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技術 (S)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸を製造する方法

出願人 ワーナーランバートカンパニーリミテッドライアビリティーカンパニー
発明者 ハツカビー,ブライアン・キースソービーライ,デニス・マーテイン
出願日 1996年4月26日 (25年1ヶ月経過) 出願番号 1996-536476
公開日 1999年6月2日 (22年0ヶ月経過) 公開番号 1999-506098
状態 特許登録済
技術分野 有機低分子化合物及びその製造
主要キーワード ホフマン反応 水溶液混合物 鎮痙効果 トルエン抽出液 閾値濃度 脱カルボニル化 塩基性媒質 臭素溶液
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(1999年6月2日)のものです。
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図面 (1)

課題・解決手段

本発明はイソバレルアルデヒドアルキルシアノアセテートを結合させて2−シアノ−5−メチルヘキサ−2−エンアルキルエステルを生成させ、2−シアノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸アルキルエステルをマロン酸ジアルキルと反応させて3−イソブチルグルタル酸を生成させ、3−イソブチルグルタル酸の無水物を生成させ、その無水物とアンモニアを反応させて(±)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸を生成させ、(±)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸と(R)−(+)−α−フェニルエチルアミンと反応させて(R)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸の(R)−(+)−α−フェニルエチルアミン塩を得て、その塩と酸とを結合させて(R)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸を得、その(R)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸をホフマン試薬と反応させて(S)−(+)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸を得ることからなる(S)−(+)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸を製造する方法を提供する。

概要

背景

概要

本発明はイソバレルアルデヒドアルキルシアノアセテートを結合させて2−シアノ−5−メチルヘキサ−2−エンアルキルエステルを生成させ、2−シアノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸アルキルエステルをマロン酸ジアルキルと反応させて3−イソブチルグルタル酸を生成させ、3−イソブチルグルタル酸の無水物を生成させ、その無水物とアンモニアを反応させて(±)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸を生成させ、(±)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸と(R)−(+)−α−フェニルエチルアミンと反応させて(R)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸の(R)−(+)−α−フェニルエチルアミン塩を得て、その塩と酸とを結合させて(R)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸を得、その(R)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸をホフマン試薬と反応させて(S)−(+)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸を得ることからなる(S)−(+)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸を製造する方法を提供する。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
2件

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請求項1

(S)−(+)−3−アミノメチル−5−メチルヘキサン酸を製造する方法であって、a.イソバレルアルデヒドアルキルシアノアセテート縮合させて2−シアノ−5−メチルヘキサ−2−エンアルキルエステルを生成させ、b.2−シアノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸アルキルエステルをマロン酸ジアルキルと反応させて3−イソブチルグルタル酸を生成させ、c.3−イソブチルグルタル酸の無水物を生成させ、d.その無水物とアンモニアを反応させて(±)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸を生成させ、e.(±)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸と(R)−(+)−α−フェニルエチルアミンと反応させて(R)−(−)3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸の(R)−(+)−α−フェニルエチルアミン塩を得、f.その塩と酸とを結合させて(R)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸を得、そしてg.(R)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸をホフマン試薬と反応させて(S)−(+)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸を得ることからなる方法。

請求項2

アルキルシアノアセテートがエチルシアノアセテートである請求項1の方法。

請求項3

イソバレルアルデヒドをジ−d−プロピルアミンを使用してアルキルシアノアセテートと縮合させる請求項1の方法。

請求項4

マロン酸ジアルキルがマロン酸ジエチルである請求項1の方法。

請求項5

イソブチルグルタル酸が2−シアノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸アルキルエステルとマロン酸ジアルキルとをジ−n−プロピルアミンの存在下で反応させ、その後に塩酸溶液を添加することによって生成される請求項1の方法。

請求項6

無水物が3−イソグルタル酸と無水酢酸またはアセチルクロライドとを反応させて生成される請求項1の方法。

請求項7

ホフマン試薬が次亜臭素酸ナトリウムである請求項1の方法。

請求項8

(S)−(+)−3−アミノメチル−5−メチルヘキサン酸を製造する方法であって、a.イソバレルアルデヒドとアルキルシアノアセテートと結合させて2−シアノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸エチルエステルを生成させ、b.2−シアノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸エチルエステルをマロン酸ジエチルと反応させて3−イソブチルグルタル酸を生成させ、c.3−イソブチルグルタル酸とアセチルクロライドを反応させることによって3−イソブチルグルタル酸の無水物を生成させ、d.その無水物とアンモニアを反応させて(±)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸を生成させ、e.(±)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸と(R)−(+)−α−フェニルエチルアミンと反応させて(R)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸の(R)−(+)−α−フェニルエチルアミン塩を得、f.その塩を水に溶解して溶液を調製し、その溶液を塩酸酸性にして(R)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸を得、g.(R)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸と水酸化ナトリウム臭素を反応させて固体の(S)−(+)−3−アミノメチル−5−メチルヘキサン酸を生成させ、h.その固体の(S)−(+)−3−アミノメチル−5−メチルヘキサン酸を採取することからなる方法。

請求項9

化合物(±)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸。

請求項10

化合物(R)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸。

請求項11

化合物(S)−(+)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸。

請求項12

(R)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸の(R)−(+)−α−フェニルエチルアミン塩である化合物。

請求項13

(S)−(+)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸の(S)−(−)−α−フェニルエチルアミン塩である化合物。

請求項14

(S)−(+)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸を製造する方法であって、(R)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸を水酸化ナトリウムおよび臭素と反応させて(S)−(+)−3−アミノメチル−5−メチルヘキサン酸を作製する工程からなる方法。

請求項15

(S)−(+)−3−アミノメチル−5−メチルヘキサン酸を製造する方法であって、a.イソバレルアルデヒドとアルキルシアノアセテートと縮合させて2−シアノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸アルキルエステルを生成させ、b.2−シアノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸アルキルエステルをマロン酸ジアルキルと反応させて3−イソブチルグルタル酸を生成させ、c.3−イソブチルグルタル酸の無水物を生成させ、d.その無水物とアンモニアを反応させて(±)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸を生成させ、e.(±)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸と(S)−(−)−α−フェニルエチルアミンとを溶液中で結合させて溶液から結晶化した(S)−(+)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸の(S)−(−)−α−フェニルエチルアミン塩を得、f.その溶液から(R)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸を単離し、g.(R)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸とホフマン試薬と反応させて(S)−(+)−3−アミノメチル−5−メチルヘキサン酸を得ることからなる方法。

請求項16

アルキルシアノアセテートがエチルシアノアセテートである請求項15の方法。

請求項17

イソバレルアルデヒドをジ−d−プロピルアミンを使用してアルキルシアノアセテートと縮合させる請求項15の方法。

請求項18

マロン酸ジアルキルがマロン酸ジエチルである請求項15の方法。

請求項19

イソブチルグルタル酸が2−シアノ−5−メチルヘキ−2−エン酸アルキルエステルとマロン酸ジアルキルとをジ−n−プロピルアミンの存在下で反応させ、その後に塩酸溶液を添加することによって作製される請求項15の方法。

請求項20

無水物が3−イソグルタル酸と無水酢酸またはアセチルクロライドとを反応させて生成される請求項15の方法。

請求項21

ホフマン試薬が次亜臭素酸ナトリウムである請求項15の方法。

--

0001

(S)−3−(アミノメチル)−5−
メチルヘキサン酸を製造する方法
発明の分野
この発明は(S)−(+)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸を
製造する方法に関する。この発明は化合物(±)−3−(カルバモイルメチル
−5−メチルヘキサン酸、(R)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−
メチルヘキサン酸、(S)−(+)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチル
ヘキサン酸、(R)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサ
ン酸の(R)−(+)−α−フェニルエチルアミン塩および(S)−(+)−3
−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸の(S)−(−)−α−フェ
ニルエチルアミン塩にも関する。

背景技術

0002

(S)−(+)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸はβ−イソ
チル−γ−アミノ酪酸またはイソブチルGABAとも呼ばれており、強力な鎮痙剤
である。イソブチル−GABAは内因性抑制作用のある神経伝達物質γ−アミノ
酸またはGABAに関連し、この物質脳神経活性の制御に関与するものである。

0003

痙攣は神経伝達物質γ−アミノ酪酸の代謝を制御することによって制御するこ
とが可能であると考えられている。GABAの濃度が脳内の閾値濃度以下に減少する
ならば、痙攣が起こり(Karlsson A.など、Biochem.Pharmacol.1974;23:305
3-3061)、そのGABAの濃度が痙攣中に脳内で上昇するときには、痙攣発作が終了
する(Hayashi T.Physiol.(London),1959;145:570-578)。用語「発作」は正
常の機能を混乱させる過度
同調された神経活性を意味している。

0004

抑制作用のある神経伝達物質としてのGABAの重要性および痙攣状態とその他の
運動機能障害に対する効果ゆえに、脳内のGABAの濃度を上昇させるために多くの
アプローチが行われた。そのアプローチの一としては、L−グルタミン酸デカル
キシラーゼ(GAD)およびGABAの濃度が平行して変化し、かつGADの濃度の上昇は
GABAの濃度の上昇を結果として生ずるので、GADを活性化する化合物がGABAの濃
度を上昇させることに使用された(Janssens de Varebecck P.等,Biochem.Pha
rmacol.1983;32:2751-2755、Loscher W.,Biochem.Pharamacol.1982;31:
837-842、Phillips N.など、Biochem.Pharmacol.1982;31:2257-2261)。
例えば、化合物(±)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸、GAD活
性物質運動失調の望ましくない副作用を回避しながら発作を抑える機能を持っ
ている。

0005

イソブチル−GABAの鎮痙効果立体特異的であることが発見されている。すな
わち、イソブチル−GABAのS−立体異性体はR−立体異性体よりはより良い鎮痙
効果を示す。例えば、Yuen等、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,19
94;vol.4(6):823-826参照。したがって、イソブチル−GABAのS−立体異性体
の合成のための効果的な方法を持つことは有利である。

0006

現在(S)−(+)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸は2合成ル
ートで合成されている。これらのルート各々はn−ブチルリチウムを必要とする
反応を使用しており、かつ両ルートは注意深くコントロールされた条件下で低温
(≦−35℃)で実施しなくてはならない工程を含んでいる。最終生成物に必要な
立体化学的配置を導入するためには、これらの合成ルートキラル補助剤として
(4R,5S)−4−メチル−5−
フェニル−2−オキサゾリジノンの使用を含んでいる。例えば、米国特許出願番
号08/064,285を参照のために本明細書に引用しているので、参照すること。こ
れらのルートは高い対掌体純度で目的とする化合物を提供するにもかかわらず、
両ルートを大規模に実施することは困難であり、しかも処理が困難で高価な試薬
を使用している。

0007

本発明はイソブチル−GABAのS−立体異性体の効果的な立体選択的製法を提供
するものであり、本発明の製法によれば上記の問題を避け、より少ない工程数
実施することができる。
発明の概要

0008

本発明は、イソバレルアルデヒドアルキルシアノアセテートと結合させて2
シアノ−5−メチルヘキサ−2−エンアルキルエステルを生成させ、2−シ
アノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸アルキルエステルをマロン酸ジアルキルと
反応させて3−イソブチルグルタル酸を生成させ、3−イソブチルグルタル酸の
無水物を作り、その無水物とアンモニアを反応させて(±)−3−(カルバモイ
ルメチル)−5−メチルヘキサン酸を生成させ、(±)−3−(カルバモイル
チル)−5−メチルヘキサン酸と(R)−(+)−α−フェニルエチルアミンと
反応させて(R)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン
酸の(R)−(+)−α−フェニルエチルアミン塩を得、その塩と酸とを混合し
て(R)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸を得、
(R)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸をホフマ
ン試薬と反応させて(S)−(+)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサ
ン酸を得ることをからなる(S)−(+)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘ
キサン酸を製造する方法を提供している。

0009

本発明は新規な化合物(±)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキ
サン酸、(R)−(−)3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸、
(S)−(+)3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸、(R)−
(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸の(R)−(+)
−α−フェニルエチルアミン塩および(S)−(+)−3−(カルバモイルメチ
ル)−5−メチルヘキサン酸の(S)−(−)−α−フェニルエチルアミン塩に
も関する。
本発明の詳細な説明

0010

下記のスキームIに従って、本発明はイソブチル−GABAのS−立体異性体を製
造するための効率的な立体選択性のある方法を提供する。

0011

スキームIの方法は一般的にはイソバレルアルデヒド(I)とアルキルシアノ
アセテート(II)と結合させて2−シアノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸アル
キルエステル(IIa)を生成させ、2−シアノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸
アルキルエステルをマロン酸ジアルキルと反応させて3−イソブチルグルタル酸
(III)を生成させ、3−イソブチル
グルタル酸の無水物(IV)を生成させ、その無水物とアンモニアを反応させて(
±)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸(V)を生成させ、
(±)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸と(R)−(+)
−α−フェニルエチルアミンと反応させて(R)(−)−3−(カルバモイルメ
チル)−5−メチルヘキサン酸(VI)の(R)−(+)−α−フェニルエチル
ミン塩を得、その塩と酸とを混合して(R)−(−)−3−(カルバモイルメチ
ル)−5−メチルヘキサン酸(VII)を得、その(R)−(−)−3−(カルバ
モイルメチル)−5−メチルヘキサン酸をホフマン試薬と反応させて(S)−(
+)−3−アミノメチル−5−メチルヘキサン酸(VIII)を得ることからなる。

0012

本方法の1工程では、イソバレルアルデヒドをアルキルシアノアセテートと縮
合させて2−シアノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸アルキルエステルを生成さ
せる。一般的にこの反応はジ−n−プロピルアミンジエチルアミンジイソ
ピルアミンまたはピペリジンのような塩基、ジ−n−プロイルアミン酢酸
ような酸と塩基の組み合わせの存在中に、ヘキサンヘプタントルエンなどの
ような不活性溶媒の中で行われる。用語「不活性溶媒」は反応が出発物質または
生成物に有害な作用を及ぼさないように行われる液体を意味する。しかしながら
、反応が溶媒なしで進行することも注意すべきである。さらに加えて、得られた
2−シアノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸アルキルエステルは2−シアノ−5
−メチルヘキサ−3−エン酸アルキルエステルも含むことが出来る。

0013

スキームIのなかのアルキルシアノアセテートのアルキル基Rは好ましくは分
鎖状または直鎖状のC1−C6アルキルであり、C3ないしC6シク
ロアルキル基またはベンジルである。C1−C6アルキル基の代表例はメチル、エチ
ル、プロピルイソプロピルブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチルおよ
ヘキシルを含んでいる。C3ないしC6シクロアルキル基の代表例はシクロプロピ
ル、シクロブチルシクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。好ましくはC1
−C6アルキルはエチルである。

0014

一般的にはイソバレルアルデヒドとアルキルシアノアセテートは塩基を含む不
活性溶媒中、還流下で結合させる。発生した水分を共沸混合物によって採取する
。反応が完了したように見えた場合には、溶媒を除いて、先ず2−シアノ−5−
メチルヘキサ−2−エン酸アルキルエステルを得る。一般的には、生成した2−
シアノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸アルキルエステルは単離または精製され
ずに、未精製のままで次の工程で使用することができる。反応が溶媒なしで進行
することと2−シアノ−5−メチルヘキサ−3−エン酸アルキルエステルが反応
中に生ずることも注意すべきである。

0015

3−イソグルタル酸は、2−シアノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸アルキル
エステルとマロン酸ジアルキルとを反応させ、その後加水分解および脱炭酸する
ことによって2−シアノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸アルキルエステルから
得られる。マロン酸ジアルキルのアルキル基は同一または異なっていてもよい。
適当なアルキル基の例は上記のC1−C6アルキル基およびC3−C6シクロアルキル
ベンジルを包含する。好ましいマロン酸ジアルキルはマロン酸ジエチルである。

0016

一般的には、2−シアノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸アルキルエステルは
直接マロン酸ジアルキルおよび塩基と反応させる。すなわち、反応は不活性溶媒
中で行う必要がない。反応混合物硫酸水溶液塩酸水溶液臭化水素酸水溶液
のような酸性の水溶液に加え、還流して加水
分解と脱カルボキシル化を促進させる。反応の進行は1H-NMRまたは当業者に公知
のその他の方法でモニターしても良く、3−イソブチルグルタル酸を当業者に公
知の方法で分離する。反応はヘキサン、エタノールまたはメタノールのような溶
媒中で行うこともできる。使用することができる塩基はジエチルアミン、ナトリ
ウムメトキシドナトリウムエトキシドカリウムt−ブトキシドおよびジ−n
プロピルアミンを含むが、これに限定されない。

0017

3−イソブチルグルタル酸無水物は酸の無水物をつくるための当業者に公知の
方法を使って3−イソブチルグルタル酸から作成してよい。例えば、3−イソブ
チル酸無水物は3−イソブチルグルタル酸と一緒アセチルクロライドまたは無
水酢酸を還流し、その後にその混合物蒸溜することによって得ることができる
。3−イソブチルグルタル酸無水物を単離および精製する必要がなく、未精製物
のままで直接次の工程で使用することができることに注意すべきである。

0018

この方法のもう1つの工程では、3−イソグルタル酸無水物をアンモニアと反
応させて、(±)−3−(カルバモイルメチル)−5−ヘキサン酸を得る。この
工程では、環状無水物開環し、カルボニルグループアミド転換される。(
±)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸をエチルアセテート
、水、クロロフォルムおよび2−ブタノンを含む多くの溶媒から再結晶化させる
ことが出来る。

0019

3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸のR−立体異性体は(±
)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸を(R)−(+)−α−フ
ェニルエチルアミンと反応させて、(R)−(−)3−(カルバモイルメチル)−5−
メチルヘキサン酸と、(R)−(+)−α−フェニルエチルアミン塩とを生成さ
せ、これらは分離されうる。その
塩はクロロフォルム、アセトニトリル、エチルアセテートおよびテトラヒドロ
ランのような多くの溶媒を使って再結晶化することができる。

0020

(R)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸は水中
でその塩を溶解し、その溶液酸性化することによって得ることができる。好ま
しくは分割はクロロフォルムのような有機溶媒の中で行われて、(±)−3−(
カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサンアに関して1モル当量未満の(R)
−(+)−α−フェニルエチルアミンが使用される。

0021

または(R)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸
は(±)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸と(S)−(−
)−α−フェニルエチルアミンを溶液中で混合させることによって、(S)−(
+)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸の(S)−(−)−
α−フェニルエチルアミン塩を得、このものは溶液から結晶化し、(R)−(−
)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸に富んだ溶液が残る。
その後に(R)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸
は当業者に公知の方法で溶液から単離することができる。

0022

この方法のもう1つの工程においては、(S)−(+)−3−(アミノメチル
)−5−メチルヘキサン酸は(R)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5
−メチルヘキサン酸から当業者に公知であるホフマン反応を経て得られる。ホフ
マン反応を実施することができる条件は当業者には公知であり、当業者に公知の
そのようないかなる条件も(R)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−
メチルヘキサン酸から(S)−(+)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサ
ン酸を得るために使用しても良い。適当なホフマン試薬は、アルカリ金属次亜
ハロゲン
元素酸塩であり、これは水酸化ナトリウムのような塩基を臭素のようなハロゲン
とを結合させることによって製造することができる。他のアルカリ金属またはア
カリ土類金属の塩基またはその他のハロゲンも使用することができる。使用す
ることができるその他のホフマン試薬はI,I−ビストリフルオロアセトキシ
ヨードベンゼンギ酸ヨードソベンゼン、[ヒドロキシトシルオキシ)ヨ
ード]ベンゼン、I,I−ビス(アセトキシ)ヨードベンゼン、テトラアセーテー
ト鉛、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド、(水酸化カリウム溶液
のような)塩基性媒質の中でのN−ブロモスクシンイミドおよび酢酸水銀(II)
または酢酸銀の存在中のN−ブロモスクシンイミドを包含するが、これに限定さ
れない。

0023

ホフマン反応が行われた後の(S)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキ
サン酸の単離は鏡像異性体の混合物を単離することより容易である。その理由は
塩化ナトリウム塩または臭化ナトリウム塩は鏡像異性体の混合物の場合には生成
物と一緒に結晶化する傾向があるからである。対照的に、本方法では塩化物また
臭化物は生成物と一緒には結晶化しない。ハロゲン化物分析は未精製物(結晶
化していない)の中に約11重量%のハロゲン化物(塩化物として計算)を示して
おり、その未精製物は本法の生成物中に鏡像異性体を約0.1重量%含有している

0024

更に、(S)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸
は塩酸水溶液中の還流で容易に加水分解することができ、3−イソブチルグル
ル酸を生じ、これは追加の(R)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−
メチルヘキサン酸を製造することに使用することができる。

0025

本方法の化合物にはまた水和物または溶媒和物の形態で見出し得るか、
または単離し得るものも意図され、これらは本発明の範囲内に入るものであると
考えられる。

0026

以下の実施例は発明の特定の実施態様を示すことを目的としており、いかなる
方法でも請求の範囲を含めて明細書を限定することを意図するものではない。
実施例
3−イソブチルグルタル酸の製造

0027

エチルシアノアセテート(62.4g)、ヘキサン(70ml)、イソバレルアルデヒ
ド(52.11g)およびジ−n−プロピルアミン(0.55g)の混合物を還流させる。
水分を水分離剤を使用して共沸的に採取した。反応物からこれ以上の水分が全く
採取されなくなったならば、反応物を冷却し、かつ溶媒を除去するために真空
溜に掛ける。マロン酸ジエチル(105.7g)およびジ−n−プロピルアミン(5.6g)
残留している油分(主に2−シアノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸エチルエ
テル)に添加する。混合物を50℃で1時間攪拌して、2−シアノ−4−エト
シカルボニル−3−イソブチルペンタン二酸ジエチルエステルを生成させ、更に
その後に該混合物を塩酸溶液の水溶液(6Nの300ml)に注ぐ。混合物を還流させ
る。1H-NMRが加水分解および脱カルボニル化が完全である(約72時間)ことを示
すまで、反応を還流させて維持する。反応物を70−80℃に冷却し、水溶液混合物
をトルエンで抽出する(250mlで1回、150mlで1回)。トルエン抽出液は混合し
、溶媒を蒸溜して除去し、イソブチルグルタル酸88.7gが油分として生ずる。精
製すれば、3−イソグルタル酸は約40℃ないし約42℃の範囲に融点を有する固体
である。

0028

1H NMR(CDCl3,200MHz):δ0.92(d,6H,J=6.6Hz)、1.23(dd,2H,J1=6
.6Hz,J2=6.5Hz)、1.64(m,1H)、2.25-2.40(m,1H)、2.40-
2.55(m,4H)。

0029

13C NMR(CDCl3):δ22.4、25.1、29.5、38.4、43.4、179.2

0030

IR(KBr):680.7、906.4、919.9、1116.6、1211.1、1232.3、1249.6、1301.7
、1409.7、1417.4、1448.3、1463.7、1704.8、2958.3、3047.0cm-1
3−イソブチルグルタル酸無水物の製造

0031

3−イソブチルグルタル酸(156g)とアセチルクロライド(130g)を混合し
、16時間還流した。135℃の蒸溜物の還流温度に到達するまで、混合物を大気圧
で蒸溜した。その後に混合物を冷却し、真空蒸溜して3−イソブチルグルタル酸
無水物(沸点127−128℃,1mmHg)を得た。

0032

1H NMR(CDCl3,200MHz):δ0.91(d,6H,J=6.6Hz)、1.20-1.24(m,2H)
、1.52-1.78(m,1H)、2.10-2.45(m,3H)、2.79-2.91(m,2H)

0033

13C NMR(CDCl3,50MHz):δ166.53、43.99、36.48、26.79、25.08、22.57

0034

IR(neat):559.3、592.0、609.4、659.5、837.0、954.6、1033.7、1070.3、
1184.1、1241.9、1288.2、1369.2、1388.5、1411.6、1425.1、1469.5、1760.7、
1810.8、2873.4、2958.3、3552.2cm-1
(+)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸の製造

0035

アンモニア水(28%の水酸化アンモニウム308g,5.06モル)、水(431g)および
メチルt−ブチルエーテル(200g)を混合し、15℃に冷却した。3−イソブチル
グルタル酸無水物を添加し、この反応混合物を50ないし60℃に加熱する。反応混
合物を20−25℃に冷却する。溶媒を蒸発させ、溶液のpHを濃塩酸で1.0に調節す
る。水(200ml)を添加し、混合物を濾過する。その固体を水(200ml)で洗浄し、
固体を減圧乾燥し、灰色
の固体として(±)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸408
gを得た。(±)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸は約10
7.5ないし約108.5℃の範囲内の融点を有する。

0036

1H NMR(DMSO-d6,200MHz):δ0.84(d,6H,J=6.5Hz)、1.07−1.17(m,2H)
、1.50-1.72(m,1H)、1.98-2.25(m,5H)、6.75(s,1H)、7.30(s,1H)、11.6
(s,1H).

0037

IR(KBr):592.0、655.7、700.0、1010.5、1133.9、1214.9、1241.9、1278.6
、1294.0、1427.1、1461.8、1585.2、1668.1、1700.9、2514.7、2622.7、2962.1
、3220.5、3367.1cm-1
(+)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸の製造(3−イソブ
チルグルタル酸無水物の単離および精製を行わない)

0038

3−イソブチルグルタル酸(68.8kg)と無水酢酸(44.5kg)を混合し、2.5時
間還流した。この混合物を大気圧で蒸溜し、その後に酢酸および無水酢酸を除去
するために真空蒸溜した。蒸溜されなかった3−イソブチルグルタル酸無水物を
メチルt−ブチルエーテル(63kg)に溶解し、アンモニア水(28%の水酸化アン
モニウム49kg)と水(92kg)の溶液に25℃以下で添加した。混合物を35分間攪拌
し、層を分離した。水溶液層を真空蒸溜して残留している揮発性非水溶媒を除
去した。濃塩酸(51kg)を水溶液混合物に添加し、pHを1.5にした。混合物を0−1
0℃に冷却し、濾過した。固体を水(50l)で洗浄し、減圧下で乾燥した。その
後にその固体を熱エチルアセテート(70℃)(237kg)で溶解し、濾過した。溶
液を冷却し(0−5℃)、生成物を濾過によって採取した。固体を冷エチルアセ
テート(45kg)で洗浄し、減圧下で乾燥し、47.5kgの灰色の固体として(±)−
3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸を得た。この固体は106な
いし約108℃の範囲内の融点を持っている。
(R)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸(R)−(+)
−α−フェニルエチルアミン塩の製造、

0039

(±)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸(17.0g)をクロ
フォルム(292g)に入れ、エタノール(3.2g)を添加した。その混合物を55
℃に加熱し、(R)−(+)−α−フェニルエチルアミン(6.0g)を添加した
。溶液形成後に、追加の(R)−(+)−α−フェニルエチルアミン(2.0g)お
よび(R)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸の種
結晶(50mg)を添加した。混合物を32℃に冷却し、濾過した。固体をクロロフォ
ルム(32ml)で洗浄した。固体を減圧下で乾燥し、白色の固体として(R)−(
−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸のR−(+)−α−
フェニルエチルアミン塩10.5gを得た。この固体は約123℃ないし約126℃の範囲
内の融点を持っている。

0040

1H NMR(DMSO-d6,200MHz):δ0.83(d,6H,J=6.4Hz)、1.1-1.4(m,2H)
、1.32(d,3H,6.6Hz)、1.50-1.75(m,1H)、2.0-2.3(m,5H)、4.11(q,1
H,J=6.6Hz)、6.0(s,(ブロード),3H)、6.72(s,1H)、7.2−7.5(m,6H)

0041

IR(KBr):700.0、763.7、1091.5、1270.9、1400.1、1523.5、1633.4、1660.4
、2869.6、2933.2、2956.3、3187.8、3386.7cm-1

0042

キラルHPLC(キラルセルOD-H(Chiral Technologies Inc.Exton,ペンシル
ニア)ヘキサン/イソプロパノール/ギ酸96:4:0.1)エナンチオマー純度
99%(R)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸
(R)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸の製造

0043

(R)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸の(R)
−(+)−α−フェニルエチルアミン塩(10.9g)を水(35L)の中に入れ、その
混合物を31℃で濃塩酸でpH 1.7に酸性にする。その混合物を4℃に冷却し、濾過
した。その固体を1Mの冷(4℃)塩酸(10ml)で洗浄し、減圧下で乾燥し、白色固
体として(R)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸6.
2gを得た。この固体は約130℃ないし約133℃の範囲内の融点を持っている。

0044

1H-NMR(DMSO-d6,200MHz):δ0.84(d,6H,J=6.5Hz)、1.09-1.15(m,2H)、
1.50-1.65(m,1H)、2.01-2.27(m,5H)、6.76(s,1H)、7.30(s,1H)、12
.0(s,1H)

0045

IR(KBr):624.8、954.6、1168.7、1207.2、1236.1、1294.0、1411.6、1592.9
、1643.1、1712.5、2873.4、2931.3、2958.3、3224.4、3332.4、3434.6cm-1

0046

キラルHPLC(キラルセルOD-Hヘキサン/イソプロパノール/ギ酸96:4:0.1)
エナンチオマー純度>99%(R)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メ
チルヘキサン酸
(S)−(+)−3−アミノメチル−5−メチルヘキサン酸の製造

0047

(R)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸(30g)を
水(28g)と50%の水酸化ナトリウム溶液(12.6g)に溶解し、5℃に冷却した。
別のフラスコ中で水(85g)、50%の水酸化ナトリウム溶液(53g)および臭素
(30.6g)を10℃未満の温度を維持しながら混合した。この臭素溶液を(R)−
(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸の溶液に添加し、
その温度が80℃に到達するまで、加温した。その溶液を45℃に冷却し、37%の塩
酸溶液(42g)に流し込んで急冷した。混合物を加熱(89℃)して、その後に3
℃に冷却し
た。混合物を濾過し、その固体を水(30ml)で洗浄した。その固体を減圧下で乾
燥し、(S)−(+)−3−アミノメチル−5−メチルヘキサン酸16.7gを得た

0048

HPLCエナンチオマー分析:1−フルオロ−2,3−ジニトロフェニル−5−L−
アラニンアミド(Hypersil BDS Keystone Scientfic Inc.Bellefronteペンシル
バニア)による誘導体、0.05Mトリエチルアミン燐酸/アセトニトリル62/38
でpH3に調節)エナンチオマー異性体純度99.8%(S)−(+)−3−アミノメチ
ル−5−メチルヘキサン酸。

0049

固体(16.3g)をイソプロパノール(54g)および水(54g)の混合物から再
結晶化し、再結晶化した(S)−(+)−3−アミノメチル−5−メチルヘキサ
ン酸14.7gを得た。この固体は約184℃ないし約186℃の範囲内の融点(分解)を
持っている。

0050

1H-NMR(D2o,200MHz):δ0.88(d,3H,J=6.5Hz)、0.90(d,3H,J=6.5Hz
)、1.21(t,2H,J=7Hz)、1.52-1.75(m,1H)、2.1-2.4(m,3H)、2.89-3.0
6(m,2H)

0051

IR(KBr):700.0、823.5、860.1、1278.6、1334.5、1369.2、1417.4、1645.0、
2210.0、2603.4、2690.2、2775.1、2844.5、2873.4、2896.4、2923.6cm-1
(R)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸の製造およ
び分割、その後の(S)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキ
サン酸からの3−イソブチルグルタル酸の再生

0052

(±)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸(47kg,251モル
)をクロロフォルム(807kg)およびエタノール(8.8kg)に混合した。その混合物
を55℃に加熱し、(R)−(+)−α−フェニルエチルアミン(16.7kg)を添加
した。溶液形成後に追加の(R)−(+)−
α−フェニルエチルアミン(5.5kg)および(R)−(−)−3−(カルバモイ
ルメチル)−5−メチルヘキサン酸の種結晶(100g)を添加した。混合物を32℃
に冷却し、濾過した。その固体をクロロフォルム(100kg)で洗浄し、減圧下で
乾燥し、(R)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸
の(R)−(+)−α−フェニルエチルアミン塩を生じた。その固体を水(138.
5kg)に溶解し、濃塩酸(9.4kg)を添加した。混合物を0−10℃に冷却し、濾過
した。その固体を冷水(201)で洗浄し、減圧下で乾燥し、(R)−(−)−3−
(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸17.7kgを白色固体として得た。

0053

クロロフォルム濾液水酸化ナトリウム水溶液(106kgの水に50%水酸化ナトリ
ウム25kgを溶解した)で抽出した。水溶液の抽出液を濃塩酸(94kg)で酸性にし
て、ほぼ24時間還流しながら加熱した。水溶液混合物をメチルt−ブチルエーテ
ル(70.5kg)で抽出した。メチルt−ブチルエーテル溶液を減圧下で濃縮して、
3−イソブチルグルタル酸を得た(27.4kg)。

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