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技術 アザシクロアルカン誘導体、その製造および治療への適用

出願人 シンセラボ
発明者 ベドヤ・スリタ,マヌエルディアス・マルティン,ファン・アントニオデル・ソル・モレノ,グレゴリオマルティン・エスクデロ・ペレス,ウルピアノヒメネス・バルゲノ,マリア・ドロレスロマナチ・フェレール,マガリ
出願日 1996年4月12日 (24年10ヶ月経過) 出願番号 1996-533065
公開日 1999年5月11日 (21年9ヶ月経過) 公開番号 1999-504913
状態 未査定
技術分野 窒素含有縮合複素環(3) 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 インドール系化合物 化合物または医薬の治療活性 O,S系縮合複素環 非環式または炭素環式化合物含有医薬
主要キーワード 各分析値 塩化リチウム溶液 カルシウム原子 シクロアルカン誘導体 白色生成物 ベンゼンプロパン酸 ナトリウム原子 油状化合物
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図面 (1)

課題・解決手段

一般式(I):

[式中、R1およびR2は水素原子アルキル基またはフェニル基を表すか、またはR1およびR2が一緒になってオキソ基を形成する。R3は水素原子またはアルキル基であるか、またはR3はメチレン基を形成する。R4は芳香族基であるか、またはR3がメチレン基を形成する時には、R4はフェニレン基を表し、その炭素原子1個がYに結合し、その炭素原子に隣接する別の炭素原子が該メチレン基に結合する。R5は基OR7(ここにR7は水素原子またはベンジル基である)または基N4−メチルピペラジニルであるか、またはそうでなければ基NHR8(ここにR8はヒドロキシルピリジニルメチルまたはフェニルメチル基である)のいずれかである。Aは所望なら置換されていてもよい芳香環である。nは1または2である。XはCH、O、またはNである。およびYはCH2、OまたはSである]で示されるアザシクロアルカン誘導体、その製法および治療へのその適用。

概要

背景

概要

一般式(I):

[式中、R1およびR2は水素原子アルキル基またはフェニル基を表すか、またはR1およびR2が一緒になってオキソ基を形成する。R3は水素原子またはアルキル基であるか、またはR3はメチレン基を形成する。R4は芳香族基であるか、またはR3がメチレン基を形成する時には、R4はフェニレン基を表し、その炭素原子1個がYに結合し、その炭素原子に隣接する別の炭素原子が該メチレン基に結合する。R5は基OR7(ここにR7は水素原子またはベンジル基である)または基N4−メチルピペラジニルであるか、またはそうでなければ基NHR8(ここにR8はヒドロキシルピリジニルメチルまたはフェニルメチル基である)のいずれかである。Aは所望なら置換されていてもよい芳香環である。nは1または2である。XはCH、O、またはNである。およびYはCH2、OまたはSである]で示されるアザシクロアルカン誘導体、その製法および治療へのその適用。

目的

効果

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牽制数
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請求項1

一般式(I):ID=000004HE=042 WI=096 LX=0580 LY=0470[式中、R1およびR2は同一または相異なって、各々水素原子を表すか、直線状、分枝状または環状で炭素原子1個から6個を含むアルキル基を表すか、またはフェニル基であって、所望なら直線状または分枝状で炭素原子1個から6個を含むアルキル基により、ハロゲン原子1個または2個により、または基COOR6(ここにR6は水素原子または直線状または分枝状で炭素原子1個から6個までを含むアルキル基である)により、置換されていてもよいものを表すか、またはR1およびR2が一緒になってオキソ基を形成する。

請求項3

は水素原子を表すか、または直線状または分枝状で炭素原子1個から4個を含むアルキル基を表すか、あるいはR3はメチレン基を形成する。

請求項4

フェニルナフチルまたはピリジル基から選択した芳香族基であって、所望なら直線状または分枝状で炭素原子1個から6個を含むアルキル基により、ハロゲン原子1個または2個により、ニトロ基により、または基COOR6(ここにR6は前記定義の通りである)により、置換されていてもよいものを表すか、またはR3がメチレン基を形成しているならば、R4はフェニレン基(ここに、その炭素原子1個はYに結合し、前記炭素原子に隣接する別の炭素原子が該メチレン基に結合している)を表す。

請求項5

は基OR7(ここにR7は水素原子またはベンジル基である)であるか、基N4−メチルピペラジニルであるか、そうでなければ基NHR8(ここにR8はヒドロキシルピリジルメチルまたはフェニルメチル基である)であるか、のいずれかである。

請求項1

または2に等しい。

請求項1

個または2個により、直線状または分枝状で炭素原子1個から4個を含むアルキル基1個または2個により、ニトロ基により、基COOR6(ここにR6は前記定義の通りである)により、直線状または分枝状で炭素原子1個から6個を含むアルコキシ基1個または2個により、またはメチレンジオキシ基により、置換されていてもよい。

請求項2

、OまたはSである]で示されるアザシクロアルカン誘導体であって、純粋なエナンチオマーの形またはラセミ混合物も含むエナンチオマー混合物の形におけるものおよびその医薬的に許容される酸および塩基との付加塩

請求項2

Aが置換されているかまたたは置換されていない芳香族環であって、チオフェンベンゼンフランおよびナフタレンから構成される群から選択することを特徴とする請求項1の誘導体

請求項3

nが1に等しく、かつR5がヒドロキシル基であることを特徴とする請求項1および請求項2のいずれかの誘導体。

請求項4

式II:ID=000005HE=042 WI=078 LX=0670 LY=1745[式中、R5は請求項1で定義した通りである。

請求項9

およびR10は同一であるか相違しており、水素原子、ハロゲン原子または直線状または分枝状で炭素原子1個から4個を含むアルキル基を表す]で示される誘導体から構成されることを特徴とする請求項1から請求項3までの誘導体。

請求項5

R7がナトリウム原子またはカルシウム原子を表すようなナトリウム塩またはカルシウム塩の形で存在することを特徴とする請求項1から請求項4までの誘導体。

請求項6

γ−オキソ−α(S)−(フェニルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−ブタン酸

請求項7

γ−オキソ−α(R)−(フェニルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−ブタン酸。

請求項8

γ−オキソ−α(R,S)−(フェニルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−ブタン酸。

請求項9

5−フルオロ−γ−オキソ−α(S)−(フェニルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−ブタン酸。

請求項10

4−フルオロ−γ−オキソ−α(S)−(フェニルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−ブタン酸。

請求項11

γ−オキソ−α(S)−(フェニルメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−c]ピロール−5−ブタン酸。

請求項12

γ−オキソ−α(R,S)−(フェニルメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−c]ピロール−5−ブタン酸。

請求項13

γ−オキソ−α(S)−(フェニルメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピロール−5−ブタン酸。

請求項14

γ−オキソ−α(R)−(フェニルメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−チェノ[3,4−c]ピロール−5−ブタン酸。

請求項15

γ−オキソ−α(R,S)−(フェニルメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピロール−5−ブタン酸。

請求項16

γ−オキソ−α(S)−(フェニルメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピロール−5−ブタン酸フェニルメチルエステル

請求項17

次の段階を含むことを特徴とする請求項1から請求項16までの化合物を製造する方法:i)式(III):ID=000006HE=034 WI=069 LX=0715 LY=0300[式中、R1、R2、Aおよびnは請求項1で定義した通りである]で示される化合物に式(IV):ID=000007 HE=042 WI=067 LX=0725 LY=0810[式中、R3、R4、XおよびYは請求項1で定義した通りである。

請求項11

はハロゲン原子またはヒドロキシル基を表す。

請求項12

は直線状または分枝状で炭素原子1個から4個を含むアルコキシ基であるか、またはフェニルアルコキシ基であって、そのアルコキシ部分が炭素原子1個から4個を含む、たとえばベンジルオキシ基のような基である]で示される化合物を反応させて式(Ia):ID=000008HE=042 WI=096 LX=0580 LY=1745[式中、R1、R2、R3、R4、R12、A、n、XおよびYは前記と同意義を有する]で示される化合物を得る段階。

請求項12

基を加水素分解するか加水分解してR5がヒドロキシル基を表す式(I)で示される化合物を製造する段階。

請求項5

はN4−メチルピペラジニル基であるか、または基NHR8(ここにR8はヒドロキシル、ピリジルメチルまたはフェニルメチル基である)である]で示される化合物を式(I)[ここにR5はヒドロキシル基である]で示される化合物に式:HZ[ここにZはN4−メチルピペラジニル基または前記定義の基NHR8を表す]で示されるアミンカルボニルジイミダゾールの存在下に反応させることによって製造する段階。

請求項18

請求項1から請求項16までのアザシクロアルカン誘導体を少なくとも1種含むことを特徴とする医薬的製品

請求項19

請求項1から請求項16までのアザシクロアルカン誘導体の少なくとも1種を適当な添加剤と組み合わせて含むことを特徴とする医薬的組成物

請求項20

糖尿病高血糖症または肥満症処置を意図する医薬製品を製造するための請求項1から請求項16までのアザシクロアルカン誘導体の使用。

0001

本発明の主題アザシクロアルカン誘導体、その製法および治療、特に糖尿病
の、肥満症の、および高血糖症の、処置におけるその適用である。

0002

本発明のアザシクロアルカン誘導体は一般式(I):
[式中、

0003

R1およびR2は同一または相異なって、各々水素原子を表すか、直線状、分枝
状または環状で炭素原子1個から6個を含むアルキル基を表すか、またはフェニ
ル基であって、所望なら直線状または分枝状で炭素原子1個から6個を含むアル
キル基により、ハロゲン原子1個または2個により、または基COOR6(ここ
にR6は水素原子または直線状または分枝状で炭素原子1個から6個までを含む
アルキル基である)により、置換されていてもよいものを表すか、または
R1およびR2が一緒になってオキソ基を形成する。

0004

R3は水素原子を表すか、または直線状または分枝状で炭素原子1個から4個
を含むアルキル基を表すか、あるいはR3はメチレン基を形成する。

0005

R4はフェニルナフチルまたはピリジル基から選択した芳香族基であって、
所望なら直線状または分枝状で炭素原子1個から6個を含むアルキル基により、
ハロゲン原子1個または2個により、ニトロ基により、または基COOR6(こ
こにR6は前記定義の通りである)により、置換されていてもよいものを表すか
、または
R3がメチレン基を形成しているならば、R4はフェニレン基(ここに、その炭素
原子1個はYに結合し、その炭素原子に隣接する別の炭素原子1個がR3である
メチレン基に結合している)を表す。

0006

R5は基OR7(ここにR7は水素原子またはベンジル基である)であるか、ま
たは基N4−メチルピペラジニルであるか、またはそうでなければ基NHR8(こ
こにR8はヒドロキシルピリジルメチルまたはフェニルメチル基である)であ
るか、のいずれかである。

0007

nは1または2に等しい。

0008

Aは芳香環であって、所望ならハロゲン原子1個または2個により、直線状ま
たは分枝状で炭素原子1個から4個を含むアルキル基1個または2個により、ニ
トロ基により、基COOR6(ここにR6は前記定義の通りである)により、直線
状または分枝状で炭素原子1個から6個を含むアルコキシ基1個または2個によ
り、またはメチレンジオキシ基により、置換されていてもよい。

0009

XはCH、O、またはNである。および

0010

YはCH2、OまたはSである]
に対応する。

0011

式(I)で示される化合物医薬的に許容される酸および塩基とともに塩を形
成するが、それは本発明の一部である。本発明に従えば、好適な塩はナトリウム
塩およびカルシウム塩であって、それはR7がナトリウム原子またはカルシウム
原子を表すものである。

0012

式(I)で示される化合物は不斉炭素原子を含有する。そのため、本化合物は
エナンチオマーの形で存在できる。このエナンチオマー、ならびにラセミ混合物
を含むその混合物は本発明の一部である。

0013

本発明の観点からは、次の用語は以下の意味を有する。

0014

オキソ基は基=Oを表す。

0015

芳香族基は不飽和環から構成されるが、炭素原子3個から14個を、ならびに
所望なら硫黄酸素および窒素から構成される群から選択されたヘテロ原子を、
含み、その環は最大数不飽和結合を有し、所望の置換基を考慮に入れる。

0016

さらにその上、nが1または2に等しい時には、これは括弧内にある炭素原子
の数が1または2に等しいことを意味することに注目すべきである。nが1に等
しい時、本発明のアザシクロアルカン誘導体はジヒドロ−1H−ピロール誘導体
である。nが2に等しい時、本発明のアザシクロアルカン誘導体はテトラヒドロ
ピリジン誘導体である。

0017

本発明の好適な態様に従えば、Aはチオフェンベンゼンフランおよびナフ
タレンから構成される群から選択するが、これら芳香族基は前記のように置換体
または非置換体である。
他の有利な本発明の代表品ではnが1に等しく、R5がヒドロキシル基である。
さらにその上、好ましくはR4は非置換フェニル基である。
本発明化合物の副次的な一群として式II:
[式中、R5は式(I)での通りに定義する。

0018

R9およびR10は同一であるか相違しているが、水素原子、ハロゲン原子また
は直線状または分枝状で炭素原子1個から4個を含むアルキル基を表す]
で示されるγ−オキソ−α(フェニルメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[
3,4−c]ピロール−5−ブタン酸誘導体から構成されるものを特に指摘しう
る。純粋なエナンチオマー、ラセミ混合物を含むエナンチオマー混合物、ならび
に式(II)で示される化合物の医薬的に許容される塩は本発明の一部である。

0019

式(I)で示される化合物は補遺1の反応式1に示す製造法に従って製造でき
る。この製造法に従えば、式(III):
[式中、R1、R2、Aおよびnは式(I)での通りに定義する]
で示される化合物を一般式(IV):
[式中、R3、R4、XおよびYは式(I)での通りに定義する。

0020

R11はハロゲン原子またはヒドロキシル基を表す。

0021

R12は直線状または分枝状で炭素原子1個から4個を含むアルコキシ基である
か、またはフェニルアルコキシ基(ここに、そのアルコキシ部分は炭素原子1個
から4個を含む)、たとえばベンジルオキシ基のようなものである]
で示される化合物と反応させる。

0022

この反応は、たとえばジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミンおよ
び/または、たとえばイソブチルクロロホーメートまたはカルボニルジイミダゾ
ール(CDI)のような酸性官能基活性化する試薬の存在下に実行できる。式
(Ia)[ここにR1、R2、R3、R4、R12、A、n、XおよびYが前記の意味
を有する]で示される化合物はこのようにして製造される。R5がベンジルオキ
シ基である式(I)で示される化合物はベンジルオキシ基であるR12を選択する
ことによって直接的に製造できる。

0023

R5がヒドロキシル基である式(Ib)で示される本発明化合物は式(Ia)
で示される化合物の加水素分解または例えば水酸化ナトリウムまたは塩酸による
加水分解によって取得できる。

0024

式(I)[ここにR5はN4−メチルピペラジニル基または基NHR8(ここに
R8はヒドロキシル、ピリジルメチルまたはフェニルメチル基である)のいずれ
かである]で示される本発明の化合物は式(Ia)で示される化合物に式:HZ
[ここにZはN4−メチルピペラジニル基または前記定義の基NHR8である]で
示されるアミンカルボニルジイミダゾールの存在下に反応させることによって
も製造できる。

0025

式(III)で示される化合物は当技術分野における熟練者にはよく知られて
いる製法、特にフランス特許出願第93/07538号に記載されている製法に
従って、または例えばTetrahedron Letters、36巻:5877〜5880頁(
1995年)のような文献に記載されている製法に従って、製造できる。

0026

さらに特定的には、式(III)で示される化合物[式中、Aは置換されてい
てもよいベンゼン基である。nは1に等しい。R1およびR2は各々水素原子を表
す]は特に補遺2に記載の反応式2および反応式3に示す製法2種に従って製造
できる。

0027

反応式2の製法に従えば、式(V)[ここにR13はハロゲン原子、NO2基、
直線状または分枝状で炭素原子1個から4個を含むアルキル基を表す]で示され
る化合物を尿素と反応させて式(VI)[ここにR13は前記の意味を持つ]で示
されるイミド化合物を製造する。式(VI)で示される化合物のイミド官能基
次に三フッ化ホウ素エーテレートの存在下に、水素化ホウ素ナトリウムを用いて
還元して式(IIIa)[ここにR13は前記の意味を持つ]で示される化合物を
製造する。

0028

反応式3に従えば、式(VII)[ここにR14はハロゲン原子である]に、た
とえばテトラヒドロフランのような溶媒中、たとえばn−ブチルリチウムのよう
強塩基を、次にN,N−ジメチルホルムアミドを、次に水素化ホウ素トリ
ムを、次に最後に塩酸を、順次に反応させて式(VIII)で示される化合物を
製造する。最後の化合物を水素化ナトリウムの作用に付して、次に水の存在下に
カリウムtert−ブトキシドの作用に付して、式(IIb)で示される化合物
[ここにR14はハロゲン原子を表す]を製造する。

0029

式(IV)で示される化合物は、例えばJ.Am.Chem.Soc.、90巻:349
5〜3502頁(1968年)またはJ.Med.Chem.、36巻:2788〜27
97頁(1993年)のような文献に記載されている製法に従って製造できる。

0030

下記の実施例は本発明を例示する。各分析値は化合物の構造を確証する。
実施例1.γ−オキソ−α(R,S)−(フェニルメチル)−5,6−ジヒドロ−4H
フロ[3,4−c]ピロール−5−ブタン酸
1.1. 3,4−フランジメタノール

0031

フラン−3,4−ジカルボン酸ジエチルエステル7.2g(39ミリモル)をテ
トラヒドロフラン95mLに溶解し、0℃でこれに1M−水素化リチウムアルミ
ニウムのテトラヒドロフラン溶液を95mL(95ミリモル)加える。溶液を室
温で16時間撹拌し、次に水3.8mLおよび15%水酸化ナトリウム溶液3.8m
Lを0℃で添加する。生成した沈殿濾過し、テトラヒドロフラン100mLで
3回洗い、次に有機層を集めて食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
蒸発乾固する。油状生成物4.26gを得る。収率85%。
1.2. 3,4−ビス(クロロメチル)フラン

0032

塩化チオニル7.5mL(105.3ミリモル)のクロロホルム30mL溶液を
0℃で3,4−フランジメタノール5.3g(41.36ミリモル)のクロロホル
ム30mL溶液に添加する。この溶液を室温で2時間撹拌し、次に混合物を氷水
100mLに注入する。有機層をデカンテーションし、冷水50mLで2回洗浄
、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に蒸発乾固する。油状生成物3.97gを得る。
収率58%。
1.3. 5−ベンゾイル−5,6−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−c]ピロール

0033

水素化ナトリウム0.72g(18ミリモル)の油分散液を0℃でベンズアミ
ド0.75g(6ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド20mL溶液に添加
する。この溶液を室温で90分間撹拌し、次に3,4−ビス(クロロメチル)フラ
ン1g(6ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド20mL溶液を添加する。
この溶液を2時間撹拌し、0℃に冷却し、水を50mL加え、この溶液を酢酸
チル50mLで3回抽出する。有機層を集めて食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥し、次に蒸発乾固する。残渣を酢酸エチルヘキサン:1/4溶離混液を使
用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。白色固体0.42gを得る。
収率32%。融点:84.5〜85.5℃。
1.4. 5,6−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−c]ピロール

0034

2.5M−水酸化ナトリウム水溶液30mL(67.5ミリモル)を5−ベンゾ
イル−5,6−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−c]ピロール2.7g(12.6ミリ
モル)のエタノール20mL溶液に添加する。混合物を還流下に6.5時間撹拌す
る。エタノールを留去し、次に溶液をジクロロメタン30mLで3回抽出する。
有機層を集めて食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。油状生
成物1.25gを得て、この生成物をそのまま次の反応に使用する。
1.5. γ−オキソ−α(R,S)−(フェニルメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−
フロ[3,4−c]ピロール−5−ブタン酸フェニルメチルエステル

0035

カルボニルジイミダゾール1.48g(9ミリモル)を0℃で3−カルボキシ
−2(R,S)−(フェニルメチル)−1−プロパン酸フェニルメチルエステル2.5
g(8.3ミリモル)のテトラヒドロフラン40mL溶液に加える。溶液を室温で
90分間撹拌し、次に5,6−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−c]ピロール1g(
9ミリモル)のテトラヒドロフラン40mL溶液を添加し、2時間後に混合物を
氷水に注入して30分間撹拌する。生成した沈殿を濾過し、水20mLで2回洗
い、真空乾燥する。白色固体2.85gを得る。収率88%。融点:101〜1
02℃。
1.6. γ−オキソ−α(R,S)−(フェニルメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−
フロ[3,4−c]ピロール−5−ブタン酸

0036

エタノール10mLをγ−オキソ−α(R,S)−(フェニルメチル)−5,6−ジ
ヒドロ−4H−フロ[3,4−c]ピロール−5−ブタン酸フェニルメチルエス
ル1g(2.56ミリモル)のテトラヒドロフラン10mL溶液に0℃で加え、続
いて水酸化ナトリウム0.308g(7.7ミリモル)の水10mL溶液を添加す
る。混合物を0℃で2時間、次に室温で2時間撹拌する。得られる溶液を濃縮
、水30mLを添加し、溶液を35mLのジエチルエーテルで2回洗浄する。水層
を冷却し、次に2M−塩酸をpH2になるまで加える。生成した沈殿を濾過し、
水20mLで2回洗浄し、真空乾燥する。白色固体0.47gを得る。収率61%
。融点:135〜137℃。
実施例2.5−フルオロ−γ−オキソ−α(S)−(フェニルメチル)−2,3−ジ
ヒドロ−1H−イソインドール−2−ブタン酸
2.1. N−[(4−フルオロ−2−ホルミルフェニル)メチル]−2,2−ジメチ
ルプロパンアミド

0037

2.5M−n−ブチルリチウムのヘキサン溶液22.9mL(57.3ミリモル)
を−78℃でN−[(4−フルオロフェニル)メチル]−2,2−ジメチルプロパン
アミド5g(23.9ミリモル)のテトラヒドロフラン60mL溶液に添加する。
溶液を0℃で1時間撹拌し、−78℃に冷却し、次にN,N−ジメチルホルムア
ミド2mLを添加し、溶液を0℃で2時間撹拌する。飽和塩アンモニウム溶液
20mLを添加し、溶液を30分間室温撹拌し、次に水50mLおよび酢酸エチ
ル100mLを添加する。有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、次
に蒸発乾固する。残渣は酢酸エチル/ヘキサン混合物から結晶化する。白色固体
3gを得る。収率53%。融点:62〜64℃。
2.2. N−[[4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル]−2,
2−ジメチルプロパンアミド

0038

水素化ホウ素ナトリウム0.08g(2.1ミリモル)を0℃でN−[(4−フル
オロ−2−ホルミルフェニル)メチル]−2,2−ジメチルプロパンアミド0.5g
(2.1ミリモル)のメタノール15mL溶液に添加する。溶液を室温で4時間撹
拌し、次に溶媒を除去する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液20mLを加え、ジク
ロロメタン30mLで2回抽出する。有機層を集めて食塩水で洗い、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、次に蒸発乾固する。この生成物は酢酸エチル/ヘキサン混合物か
ら白色固体の形で結晶化する。0.27gを得る。収率54%。融点:102〜
103℃。
2.3. N−[[2−クロロメチル−4−フルオロフェニル]メチル]−2,2−ジ
メチルプロパンアミド

0039

N−[[4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル]−2,2−ジ
メチルプロパンアミド2.77g(11.57ミリモル)および濃塩酸20mLの
混合物を60℃に20時間加熱する。溶媒を除去して白色固体3gを得る。定量
的収率。融点99〜103℃。
2.4. 2−(2,2−ジメチル−1−オキソプロピル)−5−フルオロ−2,3−
ジヒドロ−1H−イソインドール

0040

水素化ナトリウム0.49g(12.3ミリモル)の60%油分散液を0℃でN
−[[2−クロロメチル−4−フルオロフェニル]メチル]−2,2−ジメチルプロ
パンアミド2.9g(11.25ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド70m
L溶液に添加する。この溶液を0℃で1時間撹拌し、次に6N−塩酸2mLを添
加する。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン:1/9溶離混液を使用し
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。白色固体2.1gを得る。
収率85%。融点:80〜82℃。
2.5. 5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール

0041

水0.3mL(16.7ミリモル)をカリウムtert−ブトキシド6.6g(54ミ
リモル)のテトラヒドロフラン140mL懸濁液に添加する。この混合物を5分
間撹拌し、次に2−(2,2−ジメチル−1−オキソプロピル)−5−フルオロ−
2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール1.8g(8.13ミリモル)を添加す
る。混合物を70℃で48時間撹拌し、セライトで濾過し、テトラヒドロフラン
50mLで2回洗浄し、次に濾液を蒸発乾固する。6N−塩酸20mLを添加して
、得られる溶液を酢酸エチル20mLで2回洗浄し、次に水層を6N−水酸化
トリウムでpH14までアルカリ性とし、酢酸エチル30mLで3回抽出する。
有機層を集めて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に蒸発乾固する。
油状生成物0.69gを得る。収率61%。
2.6. 5−フルオロ−γ−オキソ−α(S)−(フェニルメチル)−2,3−ジヒ
ドロ−1H−イソインドール−2−ブタン酸フェニルメチルエステル

0042

この化合物は実施例1の段階1.5に記載した製法に従って3−カルボキシ−
2(S)-(フェニルメチル)-1-プロパン酸フェニルメチルエステルおよび5−フ
ルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドールから油状物の形で得られた。
2.7. 5−フルオロ−γ−オキソ−α(S)−(フェニルメチル)−2,3−ジヒ
ドロ−1H−イソインドール−2−ブタン酸

0043

10%パラジウム炭150mgを5−フルオロ−γ−オキソ−α(S)−(フェニ
ルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−ブタン酸フェニルメ
チルエステル1.18g(2.83ミリモル)の酢酸エチル5mL溶液に添加し、
混合物を20psi(137921Pa)の水素圧で2.5時間水素化する。セラ
トで濾過し、溶媒を蒸発後、生成物はジエチルエーテルから結晶化する。白色固
体0.6gを得る。収率65%。融点:136〜138℃。
実施例3.5−メチル−γ−オキソ−α(S)−(フェニルメチル)−2,3−ジヒ
ドロ−1H−イソインドール−2−ブタン酸
3.1. 5−メチル−1H−イソインドール−1,3−(2H)−ジオン

0044

5−メチルイソベンゾフラン−1,3−ジオン8.1g(50ミリモル)および
尿素6g(100ミリモル)を170℃に45分間加熱する。溶融した混合物を
水に注入し、生成した沈殿を濾取し、ジクロロメタン250mLに溶解し、次に
混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、水で、および食塩水で、順次に洗浄す
る。最後に硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。微黄色固体5.7gを得る
。収率71%。融点196〜197℃。
3.2. 5−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール

0045

水素化ホウ素ナトリウム1.87g(49.6ミリモル)を5−メチル−1H−
イソインドール−1,3−(2H)−ジオン2g(12.4ミリモル)のテトラヒド
ロフラン50mL懸濁液に添加する。混合物を0℃に冷却し、三フッ化ホウ素エ
ーテレート6.25mL(49.6ミリモル)のテトラヒドロフラン15mL溶液を
添加する。混合物を5時間加熱還流し、冷却し、メタノール25mLを添加し、
混合物を室温で1時間撹拌し、次に6N−塩酸25mLを加え、この混合物を1
時間加熱還流する。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、ジエチルエーテル40mL
で2回洗浄し、蒸発乾固する。5N−水酸化ナトリウム溶液20mLを添加し、
混合物をジクロロメタン100mLで2回抽出する。有機層を食塩水で洗い、硫
酸ナトリウムで乾燥し、次に蒸発乾固する。油状生成物0.65gを得る。
3.3. 5−メチル−γ−オキソ−α(S)−(フェニルメチル)−2,3−ジヒド
ロ−1H−イソインドール−2−ブタン酸フェニルメチルエステル

0046

この化合物は実施例1の段階1.5に記載した製法に従って3−カルボキシ−
2(S)−(フェニルメチル)−1−プロパン酸フェニルメチルエステルおよび5−
メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドールから油状物の形で得られた。
3.4. 5−メチル−γ−オキソ−α(S)−(フェニルメチル)−2,3−ジヒド
ロ−1H−イソインドール−2−ブタン酸

0047

この化合物は実施例2の段階2.7に記載した製法に従って5−メチル−γ−
オキソ−α(S)−(フェニルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール
−2−ブタン酸フェニルメチルエステルから油状物の形で得られた。この化合物
ナトリウム塩は250℃以上の融点を示す。

0048

この実施例を1H−イソインドール−1,3−(2H)−ジオンを出発物質に用
いて再現することにより、γ−オキソ−α(S)−(フェニルメチル)−2,3−ジ
ヒドロ−1H−イソインドール−2−ブタン酸、γ−オキソ−α(R)−(フェニ
ルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−ブタン酸およびγ−
オキソ−α(R,S)−(フェニルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインド
ル−2−ブタン酸を製造することができた。
実施例4.α(R,S)−[[(2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル
カルボニル]アミノ]ベンゼンプロパン酸
4.1. α(R,S)−[[(2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル)カ
ルボニル]アミノ]ベンゼンプロパン酸フェニルエチルエステル

0049

α−アミノベンゼンプロパン酸フェニルメチルエステル1.09g(4.26ミ
リモル)のテトラヒドロフラン10mL溶液をカルボニルジイミダゾール0.71
g(4.39ミリモル)のテトラヒドロフラン10mL溶液に加える。30分後、
2,3−ジヒドロイソインドール0.45g(3.76ミリモル)のテトラヒドロ
フラン5mL溶液を加え、溶液を16時間60℃で撹拌する。溶媒を除去し、残
渣をジクロロメタン100mLに溶解し、溶液を2N−塩酸で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、次に蒸発乾固する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、溶離混液に酢酸エチル/ヘキサン:1/4を使用して油状化合物
.25gを得る。収率83%。
4.2. α(R,S)−[[(2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル)カ
ルボニル]アミノ]ベンゼンプロパン酸

0050

この化合物は実施例2の段階2.7に記載した製法に従ってα(R,S)−[[(2,
3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル)カルボニル]アミノ]ベンゼン
プロパン酸フェニルエチルエステルから白色固体の形で得られた。融点:185
〜187℃。
実施例5.トランス−3−[(2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イ
ル)カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸
5.1. トランス−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,3−ジカルボン
エチルエステルフェニルメチルエステル

0051

1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼン1.32g(5ミリモル)およびE−ブタ
ン−2−エン二酸エチルエステルフェニルメチルエステル3.42g(15ミリ
モル)のテトラヒドロフラン20mL溶液を1時間にわたってテトラヒドロフラ
ン20mLおよびヘキサメチルホスホトリアミド20mLの混合物に懸濁した塩
クロム1.84g(45ミリモル)の懸濁液に添加する。この混合物を48時
間撹拌し、次に1N−塩酸100mL中に注入し、酢酸エチル50mLで4回抽出
する。有機層を集めて水100mLで、5N−塩化リチウム溶液100mLで、水
100mLで、および最後に食塩水で、順次に洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム
で乾燥し、蒸発乾固し、残渣を溶離混液に酢酸エチル/ヘキサン:5/95を使
用してシリカゲルカラムクロマトグラフする。油状生成物0.91gを得る。収
率47%。
5.2.トランス−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,3−ジカルボン
酸2−エチルエステル

0052

トランス−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,3−ジカルボン酸エチ
ルエステルフェニルメチルエステル0.9g(2.7ミリモル)の溶液を10%パ
ラジウム炭0.4gの存在下、20psi(137921Pa)の圧力で5時間水素
添加する。混合物をセライトで濾過後、蒸発乾固する。白色固体0.65gを得
る。収率97%。融点:100〜103℃。
5.3. トランス−3−[(2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル)
カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸エチル
ステル

0053

塩化チオニル0.38mL(5.2ミリモル)を0℃でトランス−1,2,3,4−
テトラヒドロナフタレン−2,3−ジカルボン酸2−エチルエステル0.65g(
2.6ミリモル)のジクロロメタン10mL溶液に添加する。この溶液を室温で2
時間撹拌し、蒸発乾固する。残渣をジクロロメタン10mLに溶解し、得られる
溶液を2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール0.31g(2.6ミリモル)の
ジクロロメタン10mL溶液およびトリエチルアミン0.72mL(5.2ミリモル
)に添加し、0℃に冷却する。この混合物を室温で4時間撹拌し、水10mLを
添加し、有機層をデカンテーションし、食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し
、次に蒸発乾固する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶離混液に
酢酸エチル/ヘキサン:1/4を使用して精製する。白色固体0.55gを得る
。収率61%。融点:119〜121℃。
5.4. トランス−3−[(2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル)
カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸

0054

この化合物は実施例1の段階1.6に記載した製法に従って、トランス−3−[
(2,3−ジヒドロ-1H−イソインドール−2−イル)カルボニル]−1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸エチルエステルから白色固体の形で
得られる。融点:224〜226℃(この化合物は下記表の23番に表示する)。
実施例6.γ−オキソ−α−(フェニルメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエ
ノ[3,4−c]ピロール−5−ブタン酸フェニルメチルエステル
6.1. 2−(フェニルメチル)−1,4−ブタン二酸フェニルメチルエステル1,
1−ジメチルエチルエステル

0055

2.5M−ブチルリチウムのヘキサン溶液5mL(12ミリモル)を−5℃でジ
イソプロピルアミン1.66mL(12ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン15
mL溶液に添加する。この温度で30分後、溶液を−70℃に冷却し、次に3−
フェニルプロピオン酸フェニルメチルエステル2.40g(10ミリモル)のテ
トラヒドロフラン15mL溶液を添加する。30分後、ブロモ酢酸1,1−ジメチ
ルエチルエステル2.26mL(14ミリモル)を添加して混合物を0℃で2時間
撹拌し、それを飽和塩化アンモニウム溶液100mLに注入する。有機層をデカ
ンテーションし、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、次
に蒸発乾固する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフし、溶離混液に酢酸エ
チル/ヘキサン:1/10を使用する。油状生成物2gを得る。
6.2. 3−カルボキシ−2−(フェニルメチル)−1−プロパン酸フェニルメチ
ルエステル

0056

トリフルオロ酢酸8mLを0℃で2−(フェニルメチル)−1,4−ブタン二酸フ
ニルメチルエステル1,1−ジメチルエチルエステル2g(5.6ミリモル)のジ
クロロメタン16mL溶液に添加する。室温で7時間後、混合物を蒸発乾固し、
残渣をシクロヘキサンから再結晶する。白色生成物1.05gを得る。融点86
〜87℃。
6.3. γ−オキソ−α−(フェニルメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[
3,4−c]ピロール−5−ブタン酸フェニルメチルエステル

0057

3−カルボキシ−2−(フェニルメチル)−1−プロパン酸フェニルメチルエス
テル1.01g(3.4ミリモル)のジクロロメタン15mL溶液に0℃で塩化
オニル0.49mL(6.8ミリモル)を添加し、続いてN,N−ジメチルホルムア
ミド2滴を0℃で添加する。室温で2時間後、混合物を蒸発乾固し、残渣をジク
ロロメタン25mLに溶解する。溶液を0℃に冷却し、次に5,6−ジヒドロ−4
H−チエノ[3,4−c]ピロールトリフルオロ酢酸塩0.81g(3.4ミリモル
)およびトリエチルアミン1.42mL(10.2ミリモル)のジクロロメタン2
5mL溶液を添加する。室温で16時間後、水25mLを添加し、有機層をデカン
テーションし、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に
蒸発乾固する。溶離混液に酢酸エチル/ヘキサン:3/7を使用して残渣をシリ
ゲルカラムクロマトグラフする。白色固体0.52gを得る。融点:122〜
124℃。
実施例7.γ−オキソ−α−(フェニルメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエ
ノ[3,4−c]ピロール−5−ブタン酸

0058

エタノール15mLをγ−オキソ-α-(フェニルメチル)−5,6−ジヒドロ−4
H−チエノ[3,4−c]ピロール−5−ブタン酸フェニルメチルエステル1.22
g(3ミリモル)のテトラヒドロフラン15mL溶液に加え、続いて0℃で水酸
化ナトリウム0.36g(9ミリモル)の溶液を加える。室温で1時間後、反応
液を約15mLまで濃縮し、水15mLを添加し、次に2N−塩酸で混合物をpH
2まで酸性化し、酢酸エチル25mLで3回抽出する。有機層を集めて飽和塩化
ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。残渣をジエチ
エーテルかきまぜて白色固体0.71gを得る。融点:161〜163℃。
実施例8.5−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,4−ジオキソ−3
−(フェニルメチル)ブチル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピロ
ール

0059

カルボニルジイミダゾール0.55g(3.39ミリモル)をγ−オキソ−α−
(フェニルメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピロール−5−
ブタン酸1g(3.17ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン15mL溶液に添加
する。溶液を室温で1時間撹拌し、次に4−メチルピペラジン0.42g(3.8
ミリモル)を加え、溶液を室温で20時間撹拌する。次に混合物を蒸発乾固し、
残渣をジクロロメタン50mLに溶解し、得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液50mLで2回および飽和塩化ナトリウム溶液20mLで順次洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、次に蒸発乾固する。エタノールから再結晶後に白色固体1
gを得る。融点:156〜158℃。

0060

本発明化合物を物理的特性とともに下記の表にまとめた。前記の製法に従って
これらの化合物を製造することが可能であった。

0061

本発明化合物を様々な生物学的試験法により試験した。

0062

特にラット血糖降下作用について試験した。この試験は20時間絶食したラ
ットで行った。被験生成物は経口投与した。生成物投与の後0.5、1、2、3
、5および7時間目にH.OHNOTAによってThe Journal of Pharmacology and Exp
erimental Therapeutics誌、269巻:第2号、489頁〜495頁(1994
年)に記載された方法に従って尾部から血液試料採取する。

0063

本発明化合物は1mg/kgおよび10mg/kgの間の用量で基準血糖値を約30か
ら40%低下させる。

0064

これらの結果は本発明化合物は「生体内血糖降下性能を有することを示す。
それ故、本発明化合物は高血糖症、糖尿病および肥満症の処置における医薬品と
して使用できる。

0065

本発明化合物は、いかなる適当な添加剤との組合せにおいても、また、例えば
錠剤、硬ゼラチンカプセル剤糖被覆錠剤、または経口または注射用液剤など、
いかなる形の経口的または非経口経路に適する医薬的組成物においても、提供
しうる。

0066

本発明化合物は成人には経口的に約5mgおよび100mgの間の日用量で、また
は非経口的に1mgおよび100mgの間の日用量で、投与できる。

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