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課題・解決手段

難治性疼痛治療のための改良された方法が本発明により提供される。この改良された方法は、エルカトニンおよび適切な薬学的キャリアを含む医薬品のくも膜下腔投与である。くも膜下腔投与されたエルカトニンは、他の経路(例えば、静脈内、筋肉内)により投与されたエルカトニンおよび/または種々の経路(硬膜外/くも膜下腔投与を含む)により投与されたアヘン製剤よりも、強力かつ延長された無痛を生じる。

概要

背景

概要

難治性疼痛治療のための改良された方法が本発明により提供される。この改良された方法は、エルカトニンおよび適切な薬学的キャリアを含む医薬品のくも膜下腔投与である。くも膜下腔投与されたエルカトニンは、他の経路(例えば、静脈内、筋肉内)により投与されたエルカトニンおよび/または種々の経路(硬膜外/くも膜下腔投与を含む)により投与されたアヘン製剤よりも、強力かつ延長された無痛を生じる。

目的

効果

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請求項1

ヒトにおける難治性疼痛治療のための、くも膜下腔投与用の医薬品の処方物における、治療的有効量のエルカトニンおよび薬学的に受容可能なビヒクルの使用。

請求項2

エルカトニンの用量が1kg体重当たり約0.2 IUから約15 IUであるように前記医薬品が投与される、請求項1に記載の使用。

請求項3

前記医薬品がくも膜下腔投与の標準的容量で処方される、請求項1に記載の使用。

請求項4

前記薬学的に受容可能なビヒクルが滅菌等張生理食塩水である、請求項1に記載の使用。

請求項5

前記難治性疼痛がガンに関連する、請求項1に記載の使用。

請求項6

前記医薬品が、単回注入としてまたは複数回ボーラス注入としてくも膜下腔経路により投与される、請求項1に記載の使用。

請求項7

前記医薬品が、約24時間から48時間の間の間隔でくも膜下腔経路により投与される、請求項1に記載の使用。

請求項8

前記医薬品が連続注入によるくも膜下腔経路により投与される、請求項1に記載の使用。

請求項9

前記医薬品がヒト血清アルブミンをさらに含む、請求項1に記載の使用。

--

0001

発明の分野
本発明の分野は、ヒトにおける疼痛、特に難治性疼痛治療の領域である。詳
細には、本発明は、くも膜下腔(intrathecal)経路により投与されるための医薬
品の処方物中のエルカトニンの使用を提供する。

背景技術

0002

カルシトニンは、ヒトにおける疼痛の治療に有効であることが示されている。
ここで、疼痛は、以下の含むがこれらに限定されない症状の結果である:骨粗鬆
症、パジェット病幻想肢痛交感神経反射性ジストロフィー骨折強直性
炎、および悪性腫瘍骨転移[例えば、GennariおよびAgnusdei(1988)Curre
nt Therapeutic Research 44: 712-721を参照のこと]。カルシトニンは、その
低カルシウム血および低リン酸血の効果のために治療用組成物に使用されている
。カルシトニンはまた、骨質量を増加させるために使用されている。

0003

モルヒネのような麻薬もまた、ヒトにおける慢性疼痛の治療のために使用され
ており、これは、嗜癖不利益およびモルヒネの非毒性用量に対する耐性の発生
を有する。

0004

従来の鎮痛治療に頼ることができない患者における疼痛治療の分野で、長く切
実な必要があった。このような疼痛治療は、著しいネガティブ副作用または毒
性を好都合に有するべきではなく;さらに、耐性の発生に関連しない疼痛治療の
必要がある。本発明は、疼痛の効果的な治療を、特に、慢性および難治性疼痛を
わずらっている患者、例えば、末期ガンに関連する難治性疼痛をわずらっている
患者に対して提供する。

発明の要旨

0005

本発明の方法は、哺乳動物における疼痛治療、特にヒトにおける難治性疼痛の
治療のための改良された治療を提供する。本発明では、エルカトニンが、疼痛を
わずらっているヒトへのくも膜下腔投与により提供される。エルカトニンは、く
も膜下腔注入に適切なビヒクル、例えば、滅菌生理的食塩水に溶解される。好ま
しくは、医薬品はさらに約0.03〜0.1%mg/mLの濃度でヒト血清アルブミンを含む
。投与量範囲は、1kg体重当たり約0.2〜約15 IUエルカトニン、より好ましくは
1kg体重当たり約1.6〜約6.4 IUエルカトニンである。投与されるための用量は
、好ましくは、くも膜下腔投与の標準的な容量中に処方される(好ましくは、単
回くも膜下腔注入には約0.5〜約2.0mL)。エルカトニンは、単回または複数回用
量で、本明細書に開示された投与量で、くも膜下腔経路により投与される。複数
回投与については、投与は24〜48時間までの間隔であり得る。投与は、ボーラス
注入によるか、あるいはくも膜下腔経路を用いる連続的または律動送達ポンプ
の使用によるものであり得る。

0006

エルカトニンのくも膜下腔投与は、強くかつ延長された鎮痛効果を提供し、こ
の効果は嗜癖のような著しく望ましくない副作用に関連せず、そして顕著な耐性
の発生がない。本発明の疼痛治療は、末期ガン患者の疼痛のような難治性および
重篤な疼痛をわずらっている患者に特に有用である。

図面の簡単な説明

0007

図1は、くも膜下腔経路により投与されたエルカトニンが、用量に関連した様
式でホットプレート潜伏時間を増加させることを示す。ホットプレート潜伏時間
(秒)は、エルカトニン投与の1時間後に測定した。

0008

図2は、0.2〜3.6 IU/kg体重の用量でのエルカトニンのくも膜下腔投与後の、
ラットホットプレート潜伏時間の増加を示す(-+-0.2 IU/kg、-*-0.8 IU/kg、
-■-1.6 IU/kg、-×-2.4 IU/kg、-◆-3.6 IU/kg、-□-生理的食塩水コントロ
ル)。

0009

図3A〜3Bは、2.4〜6.0 IU/kgの用量でのエルカトニン(a)と、37.5〜125.0
mg/kgの用量でのモルヒネ(b)との、くも膜下腔投与後のラットホットプレート
潜伏時間の増加の比較を提供する。最大潜伏時間はこれらの研究では40秒である

0010

図4は、くも膜下腔経路により投与される低用量のエルカトニン(2.4 IU/kg

-●-)、モルヒネ(37.5 mg/kg-▼-)、または生理的食塩水(-▲-)のホット
レート潜伏時間の時間経過および増加の比較を提供する。

0011

図5は、くも膜下腔経路により投与される中用量のエルカトニン(4.4 IU/kg
、-▼-)、モルヒネ(75.0 mg/kg-■-)、または生理的食塩水(-▲-)のホット
プレート潜伏時間の時間経過および増加の比較を提供する。最大の可能な潜伏
間は、これらの実験では40秒である。

0012

図6は、くも膜下腔経路により投与される高用量のエルカトニン(6.0 IU/kg
、-▼-)、モルヒネ(125 mg/kg-●-)、または生理的食塩水(-■-)(コン
ロール)のラットホットプレート潜伏時間の時間経過および増加の比較を提供す
る。

0013

図7は、4.4 IU/kg体重の用量でのエルカトニン(-■-)または生理的食塩水
(-○-)または注入(-◆-)の5日の複数回くも膜下腔投与後のラットホット
プレート潜伏時間の増加を例証する。縦の矢印はラットに注入した時間を示す。
ホットプレート潜伏時間を、研究の1、3、および5日目の注入後0、1、3、
および24時間で測定した。

0014

図8は、48時間の未処置間隔により分離した、4.4 IU/kgの用量でのエルカト
毎日の単回くも膜下腔投与後のラットホットプレート潜伏時間の増加を示す。縦
の矢印はラットに注入した時間を示す。ホットプレート潜伏時間を、研究の1、
3、5、7、9、および11日目の注入後0、1、3、および24時間で測定した。

0015

図9は、エルカトニン(4.4 IU/kgの用量で)のHSA(0.1%)との5日の複数回
くも膜下腔投与後のラットホットプレート潜伏時間の増加を示す。ホットプレ
ト潜伏時間を、研究の1、3、および5日目の注入後0、1、3、および24時間
で測定した。
発明の詳細な説明

0016

エルカトニンは、米国特許第4,086,211号(Shumpei Sakakibaraら、1976年5
月3日出願)に開示され、以下の構造を有する:

0017

エルカトニンは、N末端システイン残基、および7位のアミノ酸が、天然
カルシトニン分子中のシステイン残基間のジスルフィド結合の代わりに炭素−炭
架橋を提供するアミノスベリン酸架橋に置き換えられる点で、ウナギカルシト
ニンとは異なる。他のアミノスベリン酸架橋された分子が、米国特許第4,086,21
1号に開示され、本明細書に参考として援用される。ウナギ、ヒト、ブタサケ
、およびラットのカルシトニンのアミノ酸配列が、配列番号1、2、3、4、お
よび5にそれぞれ提供される。配列番号2〜5のカルシトニンにおけるN末端お
よび7位のシステインのアミノスベリン酸架橋による置換はまた、比較的安定な
、鎮痛効果のあるペプチド組成物を生じる。米国特許第4,977,139号(Yamadaら
、1989年10月25日出願)は、本明細書に参考として援用され、これは、光、熱、
および振動に対して改良された安定性を有する水性エルカトニン組成物を記載し
ている。

0018

米国特許第4,977,139号(Yamadaら、1989年10月25日出願)、同第5,118,667号
(Adamsら、1991年5月3日出願)、および同第4,758,550号(Cardineauxら、19
86年12月3日出願)は、種々のタイプの骨疾患および/または疼痛疾患の治療に
おけるカルシトニン組成物およびエルカトニン組成物の使用を開示しているよう
であるが、難治性疼痛の治療に対するエルカトニンのくも膜下腔投与を開示して
いないようである。

0019

Miseriaら(1989)Tumori(Italy)75:183-184は、難治性疼痛の治療のための
サケカルシトニン硬膜外投与を開示しているようであったが、このデータは鎮
痛薬としての使用を支持していないようであった。

0020

本明細書で使用されるように、鎮痛効果とは、この結果が、意識の消失なしに
、疼痛または痛い刺激もしくは有害な剌激の知覚に対して無感覚であるか、ある

はこの知覚の低減であることを意味する。無痛および抗侵害受容性は、本出願に
おいて同義的に使用される。

0021

本明細書で使用されるように、難治性疼痛は、従来の鎮痛薬応答しない疼痛
、および/またはモルヒネのような麻薬性鎮痛薬に対する耐性の発生を持続する
疼痛である。難治性疼痛は、ガン、骨折、骨粗鬆症、切断後疼痛、およびある他
医学的症状を含むがこれらに限定されない医学的症状に関連し得る。

0022

ラットは、くも膜下腔経路により投与される化合物テストするための好まし
動物モデルであり、そしてラットの鎮痛測定(analgesiometric)ホットプレー
トテストは、疼痛の潜在的に効果的な治療のための容認されたモデル系である。

0023

本明細書に開示されるように(実施例8、9;表1、2を参照のこと)、用い
られるエルカトニンのすべての用量は、ラット/ホットプレート鎮痛測定モデル
系において、注入後15分以内に徴候を示し、30〜60分でピークに達し、そして注
入後少な<とも6時間持続する、強力かつ延長された抗侵害受容性を生じた。用
いられたエルカトニンの用量は、しばしば、ホットプレートテストを使用して得
られ得る最大無痛を生じたので、0.8〜3.6 IU/kgの範囲のエルカトニンの後に得
られるホットプレート潜伏時間に明らかな差がなかった。わずかに低い応答が、
使用された最低の用量(0.2 IU/kg)で得られた。それにも関わらず、中間およ
び最少の抗侵害受容性応答でさえも、用量に関連した様式でより低い用量のエル
カトニンで得られ得た。

0024

本明細書に記載されるラットホットプレート鎮痛測定アッセイデータにおいて
、エルカトニンのくも膜下腔投与は、エルカトニンの静脈内注射と比較して、思
いがけなく改良された抗侵害受容性の結果を与えた(本明細書の実施例7を参照
のこと)。実施例9および図6〜8に示すように、くも膜下腔エルカトニンもま
た、くも膜下腔モルヒネと比較して、ラットホットプレートアッセイにおいて劇
的に改良された無痛を提供した。さらに、くも膜下腔に投与したモルヒネおよび
エルカトニンの鎮痛活性の比較において、エルカトニンはラットホットプレート
テストにおいて著しく大きな鎮痛活性を有するようであり、そしてエルカトニン
の鎮痛効果はまたモルヒネの鎮痛効果よりも長い持続期間であるようであった(
本明細書の実施例9および図3〜6を参照のこと)。

0025

以下の実施例は例証の目的で提供され、そして本明細書に開示および請求され
る発明の範囲を限定することを意図していない。すべての研究はFDAGLP規則(2
1 C.F.R.58)に従って行われた。当業者に自明である本明細書に開示された発
明の開示された実施からのあらゆる日常的な手順の改変および逸脱は、本発明の
範囲内である。
実施例
実施例1:実験動物

0026

ラットは、種々の米国および国際規格局による鎮痛活性について化合物をテス
トするための好ましい種の1つである。Spraque-Dawleyラットに関する組織学
情報は出版された文献で利用可能である。成熟雄Spraque-Dawleyラットを、Sasc
o Inc.(Oiregon、WI)から入手し、そして実験に使用する前に7日の順化期間
与えた。ラットを、受け取った1日後、および7日後または実験への割り当て前
に再度、量した。ラットを実験および処置ランダムに割り当てた。体重が群
平均体重と著しく異なる動物、体重の異常な変化を示す動物、または身体的疾
患の徴候を示す動物は、いずれも使用しなかった。テストしたラットは、320〜4
20gの範囲であった。
実施例2:動物の管理

0027

動物の管理は、Guide for the Care and Use of Laboratory Animal Resource
s、National Research Council、DHHS、出版番号NIH 85-23、1986、米国農務省
ガイドラインおよび動物保護法に従った。ラットを、18〜26℃、一般的には18〜
20℃の温度で、40〜70%の相対湿度で、および1時間当たり10回より多くの室内
空気交換で維持された環境制御された部屋に入れた。1日当たり12時間の明/暗
サイクルを維持した。動物は、水道水および(Agway Rat Chow,Agway)へ両
方とも自由にアクセスさせた。本発明者らは、実験に逆に影響し得る餌または水
のいずれかの供給に何ら夾雑物を認めなかった。

0028

排出物を、一週間に二度、または必要に応じてそれ以上の頻度ケージから除
去した。ケージまたは給餌器を、それ以上に必要としない限り、二週間毎に消毒
した。

0029

一旦カテーテルを挿入すると、ラットをステンレススチールケージに個別に入
れて、ケージ仲間によるカテーテルの損傷または破壊を避けた。各ラットを、そ
のケージに独特に割り当てた番号により同定した。
実施例3:貯蔵溶液の調製

0030

エルカトニン([des-Cys1,ASU7]-カルシトニン、ウナギ;カルバカルシトニン
)を、Bachem,Inc.(Torrance,CA)から入手した。これを光から保護して、−2
0℃で貯蔵した。くも膜下腔注入後の鎮痛活性のテストに使用するためのエルカ
トニンの貯蔵溶液(滅菌等張生理食塩水(USP)中1mg/mL)を、毎日新鮮に作製し
上で保った。注入直前に適切な希釈を行った。

0031

滅菌等張生理食塩溶液(0.9%w/v NaCl、USPグレード)を、Sigma Chemical C
o.(St.Louis,MO)から入手した。

0032

ヒト血清アルブミンを、Sigma Chemical Co.(St.Louis、MO)から入手した
。貯蔵溶液は25%(wt/vol)であった。

0033

硫酸モルヒネを、Mallinckrodt,Inc.(St.Louis、MO)から入手した。くも膜
下腔注入用のモルヒネの貯蔵溶液を毎日調製し(滅菌等張生理食塩水中I0mg/mL
)、氷上に保持した。注入直前に適切な希釈を行った。
実施例4:薬剤のくも膜下腔投与のための神経外科/カテーテル挿入

0034

くも膜下腔カテーテルを、テスト手順の5〜7日前に麻酔薬ネンブタール
30 mg/kg、腹腔内)の適用後、ラットに外科的に植え込んだ。各カテーテル(ポ
エチレンチューブ、PE 10)を環椎後頭骨膜中の細隙を介して挿入し、そして
カテーテルをクモ膜下腔7.5cmを縫うように通して、先端を腰椎腫脹吻側縁に
位置させた。各カテーテルをシアノアクリレート接着剤により頭骨に固定し、そ
して頭骨を傷クリップで閉じた。各カテーテルの自由末端を熱でアニールし;組
成物をくも膜下腔経路により注入するとき、各組成物を、封されたカテーテル中
に挿入されたHamilton針を用いてその中に導入した。テストする前のカテーテル
移植後の5〜7日の期間は、手術手順からの完全回復を可能にした。
実施例5:鎮痛活性の評価

0035

疼痛知覚を、標準的鎮痛測定ホットプレートテストを用いて評価した(Woolfe
およびMacDonald(1944)J.Pharmacol.Exp.Ther.80:300)。ホットプレート
応答を、プレキシガラスシリンダーに納めた55℃の銅のホットプレート上にラッ
トを置くことにより決定した。ホットプレート上に置くことと、後肢をなめるか
ホットプレートから飛び出るかのいずれかの応答との間の間隔(秒で測定される
)を、「ホットプレート潜伏時間」として定義した。動物が、後肢をなめるかま
たはホットプレートから飛び出ることによりホットプレートに対して応答しなか
った場合、後肢への組織損傷を防ぐために動物を40秒後に取り除き、そして割り
当てられたホットプレート潜伏時間値は40であった。

0036

これらの実験の技術的要求のため、多くとも8〜9匹のラットを所定の日にテ
ストした。十分な数の動物を、テスト条件当たり10〜11匹の評価可能なラットを
得るために研究した。研究の日に、動物をベースラインホットプレート応答につ
いてテストし、次いで、動物はテスト鎮痛薬または生理学食塩水(コントロー
ル)のボーラス注入を受けた。ホットプレート応答を、テスト化合物またはビヒ
ルコトロールのくも膜下腔注入後15分、30分、1時間、3時間、6時間、お
よび24時間に再度評価した。
実施例6:投与用量

0037

エルカトニンのすべての用量を、ボーラス注入として投与した。エルカトニン
の以下のくも膜下腔用量を、単回投与研究でテストした:0.2、0.8、1.6、2.4、
3.6、4.4、5.2、および6.0IU/kg、すなわち0.03、0.13、0.25、0.39、0.58、0.7
1、0.84、および0.97μg/kg。テストしたエルカトニンの静脈内用量は、10.0、3
0.0、100.0、および300.0IU/kg、すなわち1.61、4.83、16.1、および48.3μg/kg
であった。1マイクログラムのエルカトニンは、約6.2IUに相当する。
実施例7:投与容量

0038

すべてのくも膜下腔用量を、10μL/kgの生理学的食塩水のカテーテル洗浄を伴
う37.5μL/kgの容量で(単回投与研究)、または8μLの生理学的食塩水のカテ
テル洗浄を伴う10μLの容量で(複数回投与研究)投与した。エルカトニンの
すべての静脈内用量を、0.5 mL/kg容量で投与した。
実施例8:ラット鎮痛測定アッセイにおけるくも膜下腔エルカトニンに対する用
量応答

0039

本研究では、くも膜下腔経路により投与されるエルカトニンの用量範囲を、鎮
痛測定アッセイでテストして、鎮痛を誘導する最少およびピークの有効用量を確
立し、そして用量応答性を決定した。テストした用量は、0.2、0.8、1.6、2.4、
および3.6IU/kgであった。所望の用量を、くも膜下腔経路による10μL生理食塩
水のカテーテル洗浄を伴う37.5μL/kgの容量で注入した。ベースライン(薬物投
与前)、ならびに、薬物またはビヒクル注入後15分、30分、1時間、3時間、6
時間、および24時間での応答を決定した。11〜13匹の動物を各用量のエルカトニ
ンに使用した;21匹のコントロールビヒクル(生理食塩水)動物を本研究に使用
した。

0040

350g〜400gの体重の、合計113匹の成熟雄ラットを使用した。くも膜下腔カテ
ーテルを実施例4に記載のように外科的に植え付けた。カテーテルの外科的移植
後ではあるがテスト組成物投与前に、3匹のラットが死亡した。4番目のラット
が、0.8IU/kgエルカトニンのくも膜下腔投与の24時間後に死亡した。

0041

本研究は、くも膜下腔経路により投与されたエルカトニンが用量に関連した様
式でホットプレート潜伏時間を増加することを証明した(表1、図1を参照のこ
と)。抗傷害受容性の開始は、注入後15分以内であり、そしてこの時間の統計学
的に有意な増加が0.25〜3時間の間に生じた。著しい抗傷害受容性もまた、3つ
のより高い用量で注入6時間後で明らかであった。ほとんどのテストにおいて、
動物のホットプレート潜伏時間は、注入後24時間までにベースラインに戻った(
表1、図2を参照のこと)。

0042

データを統計学的有意性について分析し、そして点の見積もり(平均および標
偏差)を用いて、選択された時間についての薬物の各用量に対する鎮痛活性を
分析した。非母数統計量を計算して、コントロールとテスト群との間のあらゆる
差の有意性のレベルを定めた。

0043

テストした最低用量(0.2IU/kgエルカトニン)は統計学的に有意な応答を生じ
なかったが、0.8および1.6IU/kgの用量は有意な抗傷害受容性を生じ、一方、2.4
および3.6IU/kgの用量が強い抗傷害受容性を生じた(図2)。生理食塩水単独の
投与は、コントロール群でのベースライン応答を変えなかった。
実施例9:くも膜下腔エルカトニン対くも膜下腔モルヒネの鎮痛活性

0044

本研究は、ラット動物モデルにくも膜下腔経路によりそれぞれ投与されたモル
ヒネおよびエルカトニンの鎮痛活性を比較した。

0045

320g〜420gの体重の96匹のラットを本研究に使用した。カテーテルを、上記の
ように、植え込み、そして回復させた。エルカトニンの用量は、2.4、3.6、4.4
、5.2、および6.0IU/kg(それぞれ、0.39、0.58、0.71、0.84、および0.97μg/k
g)であった。硫酸モルヒネを、37.5、75.0、および125.0tLg/kgで投与した。薬
物および生理食塩水ビヒクルを、10μLの生理食塩水でのカテーテルの洗浄を伴
う37.5μL/kgの投与容量で、カテーテル中に挿入されたHamilton針を用いて投与
した。ベースライン(薬物投与前)、ならびに薬物またはビヒクル注入後15分、
30分、1時間、3時間、6時間、および24時間での応答を決定した。

0046

エルカトニン(図3A)およびモルヒネ(図3B)の両方ともホットプレート
潜伏時間を増加し、鎮痛活性を示した(表2)。エルカトニンのすべてのテスト
した用量は、注入後15分以内に徴候を示し、30〜60分でピークに達し、そして注
入後少なくとも6時間持続する、強力なおよび延長された抗傷害受容性を生じた
(表2、図3A)。用いられたエルカトニンの用量は、しばしばホットプレート
テストを使用して検出され得る最大鎮痛を生じるので、3.6〜6.0IU/kgの範囲の
エルカトニン用量の後に得られたホットプレート潜伏時間に、明らかな差がなか
った。わずかにより小さな応答が、エルカトニンの最低の用量(2.4IU/kgまたは
0.39μg/kg)を使用したときに得られた。それにも関わらず、実施例8の結果は
、中間および最少の抗傷害受容応答でさえも、用量に関連した様式で、より低用
量のエルカトニンで得られ得ることを示す。

0047

モルヒネは、用量に関連した様式でホットプレート潜伏時間を増加し、そして
鎮痛の徴候が注入後15分以内に生じた(表2、図3A)。しかし、鎮痛の期間は
、注入後3時間までの明らかに減少した効力、および特により低用量について注
入後6時間までのベースラインホットプレート潜伏時間スコアへの復帰とともに
、エルカトニンよりも短いようであった。さらに、モルヒネ注入された動物で達
成された鎮痛のピークレベルは、本研究で用いられた用量でエルカトニン注入さ

た動物で達成されたレベルよりも一般的に低かった(表2、図3A、3B)。

0048

エルカトニンおよびモルヒネの鎮痛効力を比較するために、用量をnmol/kgに
変換した。両方の薬物に対する用量応答性を、等価用量を見積もるためにいくつ
かの時点でプロットした(表2)。注入後30分には、0.12nmol/kgエルカトニン
(2.4IU/kgまたは0.39μg/kg)が、98.84nmol/kgの硫酸モルヒネ(75.0μg/kg)
と同様のホットプレート潜伏時間を生じた。そして0.18nml/kgエルカトニン(3.
6IU/kgまたは0.58μg/kg)が、164.73 nmol/kg硫酸モルヒネ(125.0μg/kg)と
ほとんど等価である。同様の効力が注入後1時間に見られる(表2)。しかし、
注入後6時間には、モルヒネの抗傷害受容活性は、エルカトニンと比較して減少
していた。その結果、エルカトニンのすべてのテストした用量(0.12〜0.30 nmol
/kg)は、この時点での硫酸モルヒネのすべてのテストした用量(49.42〜164.73
nmol/kg)よりも強力なホットプレート鎮痛を生じる(表2)。

0049

鎮痛活性の期間を比較するために、抗傷害受容性の時間経過を、エルカトニン
およびモルヒネの最低用量(図4)、エルカトニンおよびモルヒネの中用量(図
5)、およびエルカトニンおよびモルヒネの高用量(図6)について比較した。
エルカトニンがモルヒネよりも一般的に長い鎮痛活性期間を有することが明らか
であり、特に低および中用量で明らかである。ビヒクル注入はホットプレート潜
伏時間に検出可能な変化を生じなかった。

0050

体重変化は顕著ではなく、そして死亡は観察されなかった。臨床的または行動
の異常は、エルカトニンのくも膜下腔投与後24時間の観察期間内に記録されなか
った。短期間の尾(2)および後肢(1)の間代性筋痙攣症が2匹の動物で生じた(3.
6および5.2 IU/kg)。これらの実験では、有意な罹病率または臨床的および行動
の異常が、エルカトニンのくも膜下腔投与後に観察されなかった。

0051

要約すると、これらの結果は、エルカトニンがくも膜下腔経路により投与され
たときに硫酸モルヒネよりも約1000倍低いモル濃度で強力な鎮痛を生じること、
およびエルカトニンにより生じた鎮痛が、くも膜下腔投与された硫酸モルヒネと
比較して注入後少なくとも6時間までの延長された期間について持続されること
を示す。
実施例10:静脈内エルカトニンの鎮痛活性

0052

本研究は、くも膜下腔経路により投与されたエルカトニンの鎮痛に対する有効
用量を確立するために、および用量応答性を決定するために探求した。

0053

320〜420gの体重の範囲である合計24匹のラットを本研究に使用した。4〜8
匹のラットを各用量レベルに使用した。エルカトニンを、尾静脈注射により0.5m
l/mg体重の容量で投与した。用いた用量は、10、30、100、および300IU/kg(そ
れぞれ、1.61、4.83、16.1、および48.3μg/kg)であった。ベースラインホット
プレート応答、ならびに注射後15分、30分、1時間、3時間、6時間、および24
時間での応答を、上の実施例5に記載されたホットプレート鎮痛測定アッセイで
決定した。

0054

本研究の結果は、静脈内注射されたエルカトニンが、ほんの少しの鎮痛効果の
反映であるホットプレート潜伏時間でほんの少しの増加を生じたことを示した(
表3)。

0055

より低い用量範囲(10および30IU/kg)と比較して、より高い用量(100および
300IU/kg)では明らかな鎮痛効果の増加は観察されなかったが、ピーク効果は遅
れて(3〜6時間)生じたようであり、そして10IU/kg用量での30分と比較して3
0〜300IU/kg用量でわずかに延長した。ラットにおいて10〜300IU/kg体重の用量
で静脈内経路により投与されたエルカトニンでは、有意な用量応答効果が観察さ
れなかった(表3)。

0056

エルカトニンの静脈内およびくも膜下腔投与後に得られたホットプレート潜伏
時間の比較分析は、エルカトニンの最低静脈内用量(10.0IU/kg、すなわち1.61
μg/kg)が、0.5時間で、くも膜下腔経路により投与された1.6IU/kg(0.25μg/k
g)のエルカトニンにより生じたと同様のホットプレート潜伏時間を生じること
を示す(実施例8を参照のこと)。

0057

これらの実験では、エルカトニンの静脈内注入後に、顕著な体重変化、罹病率
死亡率、または臨床的および行動の異常は観察されなかった。
実施例11: エルカトニンの複数回くも膜下腔用量の鎮痛活性

0058

本研究は、くも膜下腔投与されたエルカトニンの反復用量の、鎮痛に対する有
効性を評価する。くも膜下腔カテーテルを上記のようにラットに植え込み、そし
てその後7〜10日の期間、外科的手順から完全に回復させた。

0059

18匹のラットを1群当たり6匹の3つの処置群に割り当てた。研究を1週間間
隔で2つの処置相で行う。処置群Iのラットは処置を受けない。群IIのラットは
、滅菌生理学的生理食塩水(ビヒクルコントロール)の5日間連続して毎日のく
も膜下腔用量を受ける。群IIIのラットは、エルカトニンの5日間連続して毎日
の用量を受ける(4.4IU/kg体重)。

0060

各処置について、ホットプレート潜伏時間を、上の実施例5に記載のように、
第1、第3、および第5研究日の注入後、0分(投与前、ベースライン)、1時
間、3時間、および24時間に決定する。

0061

図7の結果は、ホットプレート潜伏時間がエルカトニンの反復くも膜下腔用量
により増加したことを示し、そして各連続注入後24時間に、より長いホットプレ
ート潜伏時間、およびその期間にわたる累積鎮痛効果があることが明らかになる
。これらの実験では、エルカトニンのくも膜下腔投与後に、顕著な体重変化、罹
病率、死亡率、または臨床的および行動の異常は観察されなかった。
実施例12:ラットにおいて11日にわたるエルカトニンの10単回毎日のくも膜下腔
用量の鎮痛活性

0062

本研究は、48時間の非処置間隔により分離された2つの5日処置相の間の、ラ
ットにおけるくも膜下腔経路により投与されたエルカトニンの、10単回の連続し
て毎日の用量の反復用量の有効性を評価する。

0063

くも膜下腔カテーテルを上記のようにラットに植え込み、そしてその後7〜10
日の期間、外科的手順から完全に回復させた。9匹のラットを1群当たり3匹の
3つの処置群に割り当てた。研究を、48時間の非処置間隔により分離された2つ
の5日処置相で行う。処置群Iのラットは処置を受けない(偽注入)。各処置相
において、群IIのラットは、滅菌生理学的生理食塩水(ビヒクルコントロール)
の5日間連続して毎日のくも膜下腔用量を、研究処置当たり合計10回の注入で受
ける。各処置相において、群IIIのラットは、エルカトニンの5日間連続して毎
日の用量(4.4IU/kg体重)を、研究処置当たり合計10回の注入で受ける(表4)

0064

各処置について、ホットプレート潜伏時間を、本明細書上記の実施例5に記載
のように、第1、第3、第5、第7、第9、および第11研究日の注入後、0分(
投与前、ベースライン)、1時間、3時間、および24時間に決定する(表4)。

0065

図8の結果は、ホットプレート潜伏時間がエルカトニンの反復したくも膜下腔
用量により増加したこと、およびその期間にわたる累積鎮痛効果があることを示
す。

0066

これらの実験では、エルカトニンのくも膜下腔投与後に、顕著な体重変化、罹
病率、死亡率、または臨床的および行動の異常は観察されなかった。
実施例13ヒト血清アルブミン含有薬学的組成物

0067

本研究は、エルカトニン含有鎮痛組成物中の成分としてのヒト血清アルブミン
の効果を評価するために行われる。ヒト血清アルブミン(HSA)は、患者または
実験動物への投与前のバイアルまたはチューブなどへのエルカトニンの付着を防
ぐための候補物である。

0068

各研究日に、HSAの標準25%(wt/vol)溶液を生理学的食塩水(NaCl(USP)の0.3
%溶液)で無菌条件下で希釈して、所望の貯蔵濃度の0.2%(wt/vol)に達する。
必要な場合、エルカトニン溶液のアリコートを等量の0.2%HSAと混合して、投与
されるべきエルカトニン含有組成物中0.1%HSAの最終濃度を与える。

0069

32匹の雄ラット(320〜420g)を入手し、順応させ、カテーテルを挿入し、そ
して上記のように回復させる。群Iのラットは、4.4IU/kgの用量での生理学的食
塩水中のエルカトニンを、10μl/kgの容量でくも膜下腔に注入される。群IIのラ
ットは、4.4IU/kgの用量での0.1%HSAを含む生理学的食塩水中のエルカトニンを
、10μL/kgの容量でくも膜下腔に注入される。群IIIのラットは、0.1%HSAを含
む生理学的食塩水を、10μL/kgで注入される。各用量は、8μLの生理学的食塩
水のカテーテル洗浄を伴う。

0070

各研究週で、ホットプレート潜伏時間を、第1、第3、および第5研究日のく
も膜下腔注入後、0分(ベースライン、投与前)、1時間、3時間、6時間、お
よび24時間に決定する。図9の結果は、HSA(0.1%)中のエルカトニン(4.4IU/
kgの用量で)の5日の複数回くも膜下腔投与後にラットホットプレート潜伏時間
が増加したことを示す。

0071

これらの実験では、エルカトニンのくも膜下腔投与後に、顕著な体重変化、罹
病率、死亡率、または臨床的および行動の異常は観察されなかった。
実施例14:静脈内およびくも膜下腔投与後のラットにおける125I-エルカトニ
ンの薬物動態学

0072

選択された組織における薬物動態学/質量平衡および組織分布を、表5に記載
の研究設計に従って、21匹の雄Sprague-Dawleyラットで研究した。

0073

放射性ヨウ素化したエルカトニン(125I-エルカトニン)を、頸静脈を介して
静脈内に(IV)および外科的に植え付けたカテーテルを介してくも膜下腔に(IT
)投与した。血液、血漿、尿、、組織、および死体試料を、単回の1μg/
kg ITボーラス用量または単回の50μg/kg IVボーラス用量後の明記した時間(表
5)に収集した。

0074

総放射能ガンマカウンターを使用して測定した。さらに、血漿中のタンパク
質に結合した放射能を、トリクロロ酢酸での沈殿後に血漿タンパク質中の放射能
を測定することにより評価した。

0075

血漿中の総放射能(遊離I2およびヨウ素化タンパク質)の最終相の半減期
静脈内投与後29時間およびくも膜下腔投与後32時間であった。静脈内およびく
も膜下腔投与後のTCA沈殿し得る放射能の最終相の半減期は同様であった(40時
間であると評価された)。

0076

くも膜下腔投与後、薬物に由来する放射能は比較的速やかに組織に分布した(
1時間でCmax)。濃度のランク順は、胸腺脊髄>脳>腎臓>血液>>肝
臓であった。あらゆる特定の理論により結びつけられることを望むことなしに、
胸腺中の高濃度の放射能は、おそらく投与調製物中の遊離のI2の存在の結果で
ある。脳の血漿放射能レベルは、静脈内投与後よりもくも膜下腔投与後の方が著
しく高かった。これは血液/脳関門の乏しい交差性を示している。投与量の86%
をIV投与後に回収した。投与された放射能の約46%を最初の24時間に回収した。
排泄の主な経路は、尿を介する物であった(71%の用量)。

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