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図面 (1)

課題

解決手段

下記式(IA)

で表される中間体化合物の具体的一例を示すと、次の化合物になる。(3S,4R)−7−(2−トリフルオロメタンスルホニルアミン−5−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3−フェニルメチル−2H−1−ベンゾビラ

概要

背景

ロイコトリエンB4アンタゴニストヨーロッパ特許公開第276 064号および第292 997号に記載があり、ジフェニルエーテルベンゾフェノン、および2つのフェニル基を含む他の化合物と、7−(3−アルコキシ−4−アルカノイルフェノキシ)アルコキシベンゾピラン誘導体とが各々記載されている。

概要

ロイコトリエンB4(LTB4)アンタゴニストの製造用中間体を提供する。

下記式(IA)

で表される中間体。化合物の具体的一例を示すと、次の化合物になる。(3S,4R)−7−(2−トリフルオロメタンスルホニルアミン−5−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3−フェニルメチル−2H−1−ベンゾビラ

目的

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
0件

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請求項1

式(IA)

請求項

ID=000003HE=035 WI=039 LX=0405 LY=0450の化合物。[上記式中、A1はO、CH2、S、NHまたはN(C1−C6)アルキルであり;A2は

請求項

ID=000004HE=025 WI=019 LX=0505 LY=1000であり;R5は−(CH2)nX10よりなる群から選択され;ここで、nは0、1、2または3であり;X10は次の置換されていてもよい環の1つであり:フェニルチエニルピリジルフリルナフチルキノリルイソキノリルピリミジニルまたはピラジニル;ここで、置換されていてもよい環は、フルオロクロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルコキシ、および置換されていてもよいフェニルよりなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;ここで、置換されていてもよいフェニルは、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルキルおよび(C1−C4)ペルフルオロアルコキシよりなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;R6およびR7は、各々独立して水素または(C1−C4)アルキルであるか、あるいはR6およびR7は、これらが結合している炭素原子一緒になって(C4−C7)シクロアルキルを形成し;R1は置換されたフェニルあるいは、O、SおよびNよりなる群から独立して選択される1つまたは2つの複素原子を有していてもよい置換5または6員芳香族複素環よりなる群から選択され;置換されたフェニルは、−N(H)(SO2−X7)、−N(H)(CO−X7)および−N(H)(CO−O低級アルキル)よりなる群から選択される1つの置換基で、並びにフルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルキルおよび(C1−C4)ペルフルオロアルコキシよりなる群から各々独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されており;置換5または6員芳香族複素環は、−N(H)(SO2−X7)、−N(H)(CO−X7)および−N(H)(CO−O低級アルキル)よりなる群から選択される1つの置換基で、並びにフルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルキルおよび(C1−C4)ペルフルオロアルコキシよりなる群から各々独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されており;ここで、X7は−CF3、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、または次の置換されていてもよい環の1つであり:フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニルまたはピラジニル;ここで、置換されていてもよい環は、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルコキシ、および置換されていてもよいフェニルよりなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;ここで、置換されていてもよいフェニルは、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルキルおよび(C1−C4)ペルフルオロアルコキシよりなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;R2は、水素、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルキルスルフィニルフェニルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルである。]

技術分野

オキサゾリン(1.0g、2.34mmol)を5mLのヨウ化メチルに溶解し、室温で約2日間撹拌し、ヨウ化メチルを真空中で除去した。微量の残留ヨウ化メチルを除去するために、残留物塩化メチレンに取り、濃縮した。暗赤色残留物をメタノール(5mL)に溶解し、2N NaOH(5mL)を加えた。得られた混合物を約5時間撹拌しながら加熱還流した。次に、混合物を室温に冷却し、3N HClで酸性にした。得られたスラリー酢酸エチルで3回抽出し、まとめた有機相ブライン洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去して、0.80gのカルボン酸アルコールを得た。1H−NMR(250MHz,メタノール−d4)δ:7.83(dd,1H,J=7.0,7.5),7.50(d,1H,J=7.0),7.30−7.00(m,9H×2),4.50(d,1H,J=2.0),4.41(d,1H,J=8.0),3.15(dd,1H,J=5.4,13.9),3.00−2.57(m,4H),2.42(dd,1H,J=11.4,13.5),2.09−1.35(m,5H×2)。

背景技術

0002

本発明の中間体は、LTB4の作用を阻害し、従って、慢性関節リウマチ変形性関節症炎症性腸疾患乾癬および他の皮膚疾患、例えば湿疹紅斑かゆみおよびアクネ発作および他の形の再灌流傷害移植拒絶自己免疫疾患ぜん息、および著しい好中球浸潤が生じる他の症状を含めた炎症性疾患のようなLTB4によって引き起こされる病気治療に有用である上記アンタゴニスト化合物の製造のための中間体である。

課題を解決するための手段

0003

ロイコトリエンB4アンタゴニストはヨーロッパ特許公開第276 064号および第292 997号に記載があり、ジフェニルエーテルベンゾフェノン、および2つのフェニル基を含む他の化合物と、7−(3−アルコキシ−4−アルカノイルフェノキシ)アルコキシベンゾピラン誘導体とが各々記載されている。

0004

本発明は、式I

0005

0006

の上記アンタゴニスト化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩[上記式中、A1はO、CH2、S、NHまたはN(C1−C6)アルキルであり;A2は

0007

0008

であり;R5は−(CH2)nX10よりなる群から選択され;ここで、nは0、1、2または3であり;X10は次の置換されていてもよい環の1つであり:フェニルチエニルピリジルフリルナフチルキノリルイソキノリルピリミジニルまたはピラジニル;ここで、置換されていてもよい環は、フルオロクロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルコキシ、および置換されていてもよいフェニルよりなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;ここで、置換されていてもよいフェニルは、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルキルおよび(C1−C4)ペルフルオロアルコキシよりなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;R6およびR7は、各々独立して水素または(C1−C4)アルキルであるか、あるいはR6およびR7は、これらが結合している炭素原子一緒になって(C4−C7)シクロアルキルを形成し;R1は置換されたフェニルあるいは、O、SおよびNよりなる群から独立して選択される1つまたは2つの複素原子を有していてもよい置換5または6員芳香族複素環よりなる群から選択され;置換されたフェニルは、−N(H)(SO2−X7)、−N(H)(CO−X7)および−N(H)(CO−O低級アルキル)よりなる群から選択される1つの置換基で、並びにフルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルキルおよび(C1−C4)ペルフルオロアルコキシよりなる群から各々独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されており;置換5または6員芳香族複素環は、−N(H)(SO2−X7)、−N(H)(CO−X7)および−N(H)(CO−O低級アルキル)よりなる群から選択される1つの置換基で、並びにフルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルキルおよび(C1−C4)ペルフルオロアルコキシよりなる群から各々独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されており;ここで、X7は−CF3、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、または次の置換されていてもよい環の1つであり:フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニルまたはピラジニル;ここで、置換されていてもよい環は、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルコキシ、および置換されていてもよいフェニルよりなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;ここで、置換されていてもよいフェニルは、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルキルおよび(C1−C4)ペルフルオロアルコキシよりなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;R2は、水素、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルキルスルフィニルフェニルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルである。]を製造するための中間体であって、式(IA)で表される:

0009

0010

の化合物。[上記式中、A1はO、CH2、S、NHまたはN(C1−C6)アルキルであり;A2は

0011

発明を実施するための最良の形態

0012

であり;R5は−(CH2)nX10よりなる群から選択され;ここで、nは0、1、2または3であり;X10は次の置換されていてもよい環の1つであり:フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニルまたはピラジニル;ここで、置換されていてもよい環は、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルコキシ、および置換されていてもよいフェニルよりなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;ここで、置換されていてもよいフェニルは、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルキルおよび(C1−C4)ペルフルオロアルコキシよりなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;R6およびR7は、各々独立して水素または(C1−C4)アルキルであるか、あるいはR6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって(C4−C7)シクロアルキルを形成し;R1は置換されたフェニルあるいは、O、SおよびNよりなる群から独立して選択される1つまたは2つの複素原子を有していてもよい置換5または6員芳香族複素環よりなる群から選択され;置換されたフェニルは、−N(H)(SO2−X7)、−N(H)(CO−X7)および−N(H)(CO−O低級アルキル)よりなる群から選択される1つの置換基で、並びにフルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルキルおよび(C1−C4)ペルフルオロアルコキシよりなる群から各々独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されており;置換5または6員芳香族複素環は、−N(H)(SO2−X7)、−N(H)(CO−X7)および−N(H)(CO−O低級アルキル)よりなる群から選択される1つの置換基で、並びにフルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルキルおよび(C1−C4)ペルフルオロアルコキシよりなる群から各々独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されており;ここで、X7は−CF3、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、または次の置換されていてもよい環の1つであり:フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニルまたはピラジニル;ここで、置換されていてもよい環は、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルコキシ、および置換されていてもよいフェニルよりなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;ここで、置換されていてもよいフェニルは、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルキルおよび(C1−C4)ペルフルオロアルコキシよりなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;R2は、水素、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルである。]

0013

本明細書および請求の範囲で用いる用語(C1−C6)アルキルは、1〜6個の炭素原子を有する飽和1価直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素基、例えばメチルエチルプロピル、t−ブチルヘキシル等を意味する。同様に、用語(C3−C7)シクロアルキルおよび(C3−C8)シクロアルキルは、各々3〜7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えばシクロプロピルシクロヘキシルシクロオクチル等を意味する。

0014

式Iの化合物においてA1が酸素、そしてA2が置換メチレンであるとき、化合物は3,4−ジヒドロベンゾピランまたはクロマンとして記載してもよい。

0015

上記アンタゴニスト化合物は、次式アスタリスクで示される2つの非対称炭素原子を有する:

0016

0017

立体異性体は、標準命名法によるRおよびS回転を参照して表示しうる。S,RまたはR,Sを示すとき、単一の純粋な光学的対化合物を意味し、S*,R*またはR*,S*はラセミ混合物を意味する。

0018

0019

式Iの化合物は、上記式IIIおよびIVの化合物を反応させて、CF3SO3部分が−(CH2)mCX3X4CO2X7で置き換えられた式IIIの化合物である式Vの化合物を形成し、次に還元および鹸化を行って式Iの特定の化合物を形成することによって製造される。

0020

化合物IIIおよびIVの反応は一般に溶媒中で行われる。適した溶媒はエーテル溶媒、例えばテトラヒドロフランジエチルエーテルエチレングリコールジメチルエーテルおよび1,4−ジオキサン極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドアセトニトリルジメチルスルホキシドヘキサメチルホスホアミド、N,N−ジメチルプロピレン尿素非極性芳香族溶媒、例えばキシレンベンゼンクロロベンゼンおよびトルエン、並びにハロゲン化溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンである。具体的に適した溶媒はキシレン、またはエチレングリコール、ジメチルエーテルおよびジメチルホルムアミドの同体積混合物である。反応温度使用溶媒沸点により、−78〜200℃、通常は約80〜150℃である。

0021

反応はルイス酸、例えば塩化亜鉛塩化アルミニウム臭化マグネシウム塩化スズまたは塩化チタンの存在下で行いうる。ルイス酸を存在させるとき、その量は、化合物III1モル当たり、約0.05〜約2当量である。

0022

反応は一般に、パラジウム触媒を用いて行う。適したパラジウム触媒はテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムビスベンゾニトリルパラジウムクロリドアリルパラジウムクロリド2量体塩化パラジウム酢酸パラジウム、パラジウム担持炭素、およびビスアセトニトリルパラジウムクロリドである。具体的な触媒は5重量%のアリルパラジウムクロリド2量体または5重量%のビスベンゾニトリルパラジウムクロリドである。一般に、基質1モル当たり、約0.001〜1当量の触媒を用いる。

0023

反応は一般に、使用基質1モル当たり、約0.1〜約5、好ましくは1〜2モル当量のホスフィンリガンド、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−o−トリルホスフィンまたはトリ−2−フリルホスフィンホスフィンの存在下で行う。

0024

式Vの化合物の還元は周囲温度アルコール溶媒中、硼水素化ナトリウムを用いて一般的な方法で行って、式Iの特定の化合物を形成する。

0025

式IIIの化合物は、式VIの化合物から下記のようにして製造しうる。

0026

0027

A1、A2およびR2が上記式Iで定義した通りである式VIの化合物は、トリエチルアミンの存在下、塩化メチレンのような適当な溶媒中、無水トリフルオロメタンスルホン酸(トリフリックアンヒドリドとも呼ばれる)と反応させて、相当するトリフレート化合物を形成する。

0028

R5は、−(CH2)nX10であるので、X10(CH2)n-1CHOのアルデヒドと反応させて相当するアルケン化合物を形成し、そして水素添加することを含む2工程法によって、トリフレート化合物へ導きうる。アルデヒドとの反応は、ピロリジン触媒の存在下で行うか、あるいは酢酸中の塩酸触媒を用いて行う。水素添加は水素およびパラジウム触媒を用いて一般的な方法で行う。

0029

式VIの化合物は一般に商業的に入手しうる。入手できなければ、これらは、当業者に周知の方法によって得ることができる。

0030

例えば、A1が酸素である式VIの化合物は、R2が上記式Iで定義した通りであるR2−置換2′,4′−ジヒドロキシ−3−クロロプロピオフェノン(以後、化合物1とする)から、水酸化ナトリウムでの環化によって得ることができる。化合物1は、酸、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸の存在下、R2が上記式(I)で定義した通りであるR2−置換レゾルシノール、および3−クロロプロピオン酸から製造しうる。

0031

A1が硫黄である式VIの化合物は同様に、R2が上記式Iで定義した通りであるR2−置換4′または5′−ヒドロキシ−2′−スルフィドリル−3−クロロ−プロピオフェノンから得られ、つまり、これはR2−置換3−ヒドロキシチオフェノールから得られる。
スキームI

0032

0033

A1、A2およびR2が上記式Iで定義した通りである式XIVの化合物は、式IIIの化合物と、(CH3)3SnSn(CH3)3およびパラジウム触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(Pd(PPh3)4)またはビスベンゾニトリルパラジウムクロリドとを、使用基質1モル当たり約0.1〜約5モル当量の量で、トリフェニルホスフィンのようなホスフィンリガンドの存在下で反応させることによって形成する。式XIVの化合物は、式

0034

0035

(式中、XはC、CH、N、OまたはS;K1はカルボキシテトラゾリル、−CO−N(H)(SO2−X7)、−N(H)(SO2−X7)、−N(H)(CO−X7)または−N(H)(CO−OX7);K2はF、Cl、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ペルフルオロアルキル、(C1−C4)ペルフルオロアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニル;lは1または2、そしてZはヨードブロモまたはCF3SO3である)のエステル保護化合物との反応によって、式XVの化合物へ変換する。カップリング反応はパラジウム触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムまたはビス−トリフェニルホスフィンパラジウムクロリドの存在下で進む。

0036

式XVIのヒドロキシエステルはまた、前に定義した通りのオキサゾリン含有化合物XXIIまたはその複素芳香族類似体を、アルキルリチウム試薬、好ましくはn−BuLiで,−20〜−78℃、好ましくは−78℃にて、不活性溶媒、例えばトルエン、エーテル、テトラヒドロフランまたは塩化メチレン、好ましくはトルエン中で処理して、中間体アリールリチウム試薬(表示なし)を得る、スキームIIIに記載の方法によって製造する。中間体はその後ZnCl2(エーテル溶液中またはそのまま)で処理する。アリール亜鉛試薬は、単離せずに、触媒量の触媒、特に、反応条件下でパラジウム(Pd0)を提供するパラジウム源であるパラジウム触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの存在下で反応させる。反応は通常、使用溶媒の還流温度付近、好ましくは約75℃で行う。反応時間は一般に、約1〜24時間、好ましくは約3時間であり、オキサゾリンケトンXXIVが形成する。

0037

オキサゾリン含有ケトンXXIVは、標準条件下でNaBH4と反応させる。シスおよびトランス異性体を分離し、光学的対掌体の混合物をヒドロキシエステルについて前に記載した通りに分割する。オキサゾリン部分の開裂は、ヒドロキシ類似体XXVを過剰のヨウ化メチルで23℃〜還流温度にて、1〜3日間、好ましくは2日間処理することによって行うことができる。固体イミニウム塩は、過剰のヨウ化メチルの蒸発によって単離し、水、または水と水混和性補助溶媒、例えば低級アルコールまたはTHF、好ましくはメタノールとの混合物中、アルカリ性金属塩基を用いて鹸化する。R2、A1およびA2が上記式Iで定義した通りである酸XXVIを、中間体として直接用いるか、あるいは無機塩基、好ましくはK2CO3の存在下、溶媒、例えばアセトンアクリロニトリルまたはDMF、好ましくはアセトン中,ヨウ化エチルまたはメチルでエステル化して、相当するエステルXVIを得る。
スキームII

0038

0039

式XVのケトンエステルは相当するヒドロキシル化合物XVI(式の表示はない)へまず還元し、そして式Iの相当する酸へ加水分解する。還元は、式IIのケトンの還元に関して上で記したように、硼水素化ナトリウムで進行する。

0040

シスおよびトランス異性体の分離後に得られる光学的対掌体混合物の分割は、当業界で公知の方法によって行いうる。1つの方法では、R1がカルボキシル基(COOH)を含む式Iの化合物を、d−エフェドリンのようなキラル塩基と、エーテルのような極性溶媒中で反応させてジアステレオマー塩を形成し、これらを分離し、そして水性またはメタノール性塩化水素のような酸で処理することによって光学的に純粋な酸に変換する。別の方法では、R1がカルボン酸エステル基を含む式Iの化合物を、R−マンデル酸またはN−t−ブトキシカルボニル−D−トリプトファンのような光学的に活性な酸と反応させて、ヒドロキシル基を有するジアステレオマーエステルを形成し、分離後、これらをメタノールまたはエタノール中、水酸化ナトリウムのような塩基で処理することによって光学的に純粋な酸に変換する。R1中の分割エステル基の除去およびカルボン酸エステル基の加水分解は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムのような水性塩基で、ほぼ室温ないし使用溶媒または溶媒混合物の還流温度で行うと好都合である。反応は補助溶媒、例えばメタノール、エタノールまたはテトラヒドロフランの存在下で行いうる。

0041

R1の芳香族置換基が、N(H)(CO−X7)、N(H)(SO2−X7)、またはN(H)(CO−OX7)である式Iの化合物は、R1のX5またはX6がカルボキシまたは置換芳香族もしくは複素芳香族酸とジフェニルホスホリルアジドとを、溶媒、例えばトルエン、DME、THF、ジクロロエタン中、ベンジルアルコールおよびアミン塩基、例えばピリジンジイソプロピルエチルアミン、ピロリジン、好ましくはトリエチルアミンの存在下、使用溶媒の沸点で、5〜48時間、好ましくは16時間反応させることによって得られる。この反応からの生成物を、低級アルコール溶媒中、パラジウム触媒、好ましくはPd(OH)2/Cの存在下で水素添加し、その後、適切な酸塩化物カルバモイル塩化物またはスルホニル塩化物でアシル化する。

0042

上記の合成法および次の実施例は、本発明の化合物の製造に用いうる方法について説明するものである。

0043

式Iの化合物のLTB4活性は、モルモット膜上の特異的LTB4レセプター部位に対して、本発明の化合物が放射性標識LTB4と競う活性を比較することによって測定しうる。モルモット脾膜は、Cheng等(J.Pharmacology and Experimental Therapeutics 232:80,1985)の記載のように準備する。3H−LTB4結合分析は50mMのトリス pH7.3、10mMのMgCl2、9%メタノール、0.7nMの3H−LTB4(ニューイングランドニュークリア社、約200Ci/mmol)および0.33mg/mlモルモット脾膜を含有する150μL中で行う。非標識LTB4を5μMの濃度で加えて非特異的結合を測定する。化合物を様々な濃度で加えて、3H−LTB4結合におけるそれらの効果を評価する。反応混合物は4℃で30分間インキュベートする。3H−LTB4結合膜を、ガラス繊維フィルターに通す濾過によって集め、結合量をシンチレーション計数によって測定する。化合物のIC50値は、特異的3H−LTB4結合の50%が阻害される濃度である。

0044

本発明の化合物の機能活性バイオアッセイを用いるいつかの方法で測定しうる。LTB4レセプターの高いおよび低い親和性の形は、人の白血球走性および接着分子アップレギュレション(upregulation)へ各々異なってかかわると説明されている(Sterman,J.W.;Groetzl,E.J.等,J.Immun.,1988,144,3900−3904)。人の好中球化学走性はHorvath,L等,J.Immunol.,1987,139,3055に記載のように測定する。人の好中球CD11bアップレギュレイションはMarder,P.等,Prostaglandins, Leukotriene Essent.Fatty Adics,1991,46,265−278に記載のように測定する。

0045

さらに、式Iの化合物は、LTB4をモルモットの真皮注入し、そして式Iの化合物の経口投与による好中球の皮膚への遮断を測定することによって、Pettipler,E.R.等,Brit.J.Pharmacology,1993,423−427に記載の方法と類似の方法により生体内試験を行うことができる。

0046

本発明の式(IA)の化合物は、このような式IのLTB4活性アンタゴニスト化合物の製造用中間体である。

0047

次の実施例は本発明の化合物の製造について説明するものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
実施例1
(3S,4R)−7−(2−トリフルオロメタンスルホニルアミン−5−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3−フェニルメチル−2H−1−ベンゾピラン
A. 2′,4′−ジヒドロキシ−3−クロロプロピオフェノン
レゾルシノール(200g、1.82mol)と3−クロロプロピオン酸(200g、1.84mol)との撹拌混合物へ、トリフルオロメタンスルホン酸(1kg)を一度に加えた。溶液を約80℃で、約45分かけて徐々に加熱し、次に室温に約15分かけて冷却し、そしてクロロホルム(4.0L)へ注いだ。有機部分を水(4.0L)にゆっくり注ぐと、層が分離した。水性層をクロロホルム(2×2.0L)で抽出した。まとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。真空濃縮すると、オレンジ色の半固体(244.1g)が得られ、これをそのまま次の工程で用いた。1H−NMR(300MHz,CDCl3):12.56(1H,s),7.63(1H,d,J=7.6Hz),6.37−6.46(2H,m),3.92(2H,t,J=6.3Hz),3.41(2H,t,J=6.3Hz)。
B. 7−ヒドロキシベンゾピラン−4−オン
2N水酸化ナトリウム(10.0L)の冷却(約5℃)溶液へ、実施例1Aの化合物(244.1g)を一度に加えた。温水浴を用いて溶液を室温に約2時間かけて温め、約5℃に再冷却し、6M硫酸(1.2L)でpHを2に調整した。混合物を3×3.0Lの酢酸エチルで抽出し、ブライン(1×2.0L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。真空濃縮して黄褐色固体を得た。ヘキサン中で粉砕し、濾過して、173.7g(収率58%)の実施例1Bの表題化合物を得た。融点136〜137℃。
C. 7−[トリフルオロメチルスルホニルオキシ]−ベンゾピラン−4−オン
約−78℃の、実施例1Bの化合物(173.7g、1.05mol)の塩化メチレン(3.0L)中の撹拌溶液へ、トリエチルアミン(320g、3.16mol)およびジメチルアミノピリジン(2.5g)を加えた。全て溶解した後、無水トリフルオロメタンスルホン酸(327g、1.16mol)を約20分かけて滴加し、これを約30分間約−78℃で撹拌し、そして約2時間かけて室温に温めた。反応混合物を飽和塩アンモニウム溶液(2.5L)へ注ぐと、層が分離した。水性層を2×2.0Lの塩化メチレンで抽出した。まとめた有機フラクションを水(1×1.0L)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。真空濃縮して赤色油状物を得た。溶媒を除去した後、ヘキサン:酢酸エチル(8:1)で溶離するシリカゲル(1kg)上でのクロマトグラフィーで、211.1g(収率69%)の表題生成物を得た。融点43〜44℃。
D. 7−[(トリフルオロメチルスルホニル)オキシ]−3−フェニル−メチレン−ベンゾピラン−4−オン
実施例1Cの生成物(27g、91.2mmol)のメタノール183mL中の撹拌溶液へ、ベンズアルデヒド(11.1mL、109mmol)、次いでピロリジン(9.1mL、109mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、約0℃に冷却し、濾過した。固体を50mLの氷冷メタノールで1回洗浄し、真空乾燥し、35.2g(収率75%)のこの実施例1Dの表題生成物を回収した。融点133〜135℃。1H−NMR(300MHz,CDCl3):8.11(1H,d,J=8.7Hz),7.91(1H,bs),7.40−7.51(2H,m),7.24−7.38(2H,m),6.97(1H,dd,J=8.7Hz,2.4Hz),6.91(1H,d,J=2.4Hz),5.40(1H,bs)。E. 7−[(5−フルオロ−(2−4,4−ジメチル−2−オキサゾリニル)フェニル]−3−フェニルメチレン−1−ベンゾピラン−4−オン
N2下、−78℃の、2−(4−フルオロフェニル)−4,4−ジメチル−2−オキサゾリン(テトラヒドロフラン中の1.0eq、0.5M濃度)の撹拌溶液へ、ヘキサン中のn−ブチルリチウム(1.1eq、2.5M溶液)を加えた。混合物を約−78℃で約1時間撹拌し、次にZnCl2(エーテル中の1M溶液、1.1eq)を加えた。混合物を約1時間かけて約10℃に温めて、2−(4−フルオロフェニル−2−クロロ亜鉛)−4,4−ジエチル−2−オキサゾリン(単離しない)を得た。この溶液へ、7−[((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ]−3−フェニルメチレン−1−ベンゾピラン−4−オン(1.0eq)およびPd(PPh3)4(0.02eq)を加えた。混合物を約3時間還流し(約68℃)、室温に冷却し、NH4Cl溶液へ注いだ。溶液をジエチルエーテルで3回抽出し、まとめた有機フラクションをMgSO4で乾燥した。濾過し、溶媒を真空中で除去し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、3:1ヘキサン:エーテル)にかけて、この実施例1Fの表題化合物を黄色固体として得た。収率65%、融点110〜112℃。1H−NMR(300MHz,CDCl3):8.04(1H,d),7.91(1H,s),7.78(1H,dd),7.41−7.52(3H,m),7.31(2H,d),7.06−7.18(3H,m),7.02(1H,s),5.40(2H,s),3.86(2H,s),1.31(6H,s)。
F. (3S*,4R*)−7−[5−フルオロ−(2−4,4−ジメチル−2−オキサゾリニル)フェニル]−4−ヒドロキシ−3−フェニルメチル−2H−1−ベンゾピラン
約0℃の、実施例1Eからの化合物のTHF(0.1M)中の撹拌溶液へ、LiAlH4(エーテル中の1M、2.2eq)を約10分かけて滴加した。混合物を室温に温め、約12時間撹拌した。混合物を約0℃に冷却し、ロッシェル塩急冷し、珪藻土に通して濾過した。水性層を酢酸エチルで2回抽出し、まとめた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過および溶媒の除去で黄色油状物を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン)で収率60%の白色固体を得た。融点65〜70℃(分解)。元素分析値:C27H26NO3Fとして計算された理論値:C,75.15;H,6.07;N,3.25。実測値;C,74.75;H,6.02;N,3.09。1H−NMR(300MHz,CDCl3):7.70(1H,dd),7.02−7.37(8H,m),6.96(1H,dd),7.91(1H,d),4.51(1H,d),4.23(1H,dd),4.39(1H,dd),3.87(2H,dd),2.74(1H,dd),2.55(1H,dd),2.18−2.28(1H,m),1.31(6H,d)。
G. (3S*,4R*)−7−(2−カルボキシ−5−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3−フェニルメチル−2H−1−ベンゾピラン
工程1Fからの化合物を室温のヨウ化メチル(0.5M)に溶解し、約24時間撹拌した。ヨウ化メチルを真空中で除去し、油状固体をCH2Cl2に溶解し、溶媒を真空中で除去した。この操作を繰り返して、微量のヨウ化メチルを除去した。固体をメタノール(0.5M)に溶解し、2M NaOH(0.5M)を加え、混合物を約5時間還流し、室温に冷却し、1M HClでpH2の酸性にした。混合物を酢酸エチルで2回抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過および真空中での溶媒の除去、次いでクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1の塩化メチレン:メタノール)を行って所望の酸を得た。収率93%。1H−NMR(300MHz,CDCl3):7.80(1H,dd),7.48(1H,d),7.18(7H,m),7.13(1H,dd),6.91(1H,dd),6.80(1H,d),4.52(1H,d),4.23(1H,dd),3.96(1H,dd),2.89(1H,dd),2.54(1H,dd),2.19−2.30(1H,m)。
H1. (3S,4R)−7−(2−カルボキシ−5−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3−フェニルメチル−2H−1−ベンゾピラン
工程1Gからの化合物をジエチルエーテル(0.1M)に溶解し、温めて還流した。溶液へ、ジエチルエーテル(0.1M)中のS(−)メチルベンジルアミン(1eq)を約10分にわたって滴加した。混合物を室温に冷却し、約48時間撹拌した。次に、沈殿した塩を濾過し、ジエチルエーテル(0.1M)中で約24時間再還流しながら撹拌し、濾過した。塩(融点170〜173℃)を塩化メチレンに取り、1M HClで3回、ブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。真空中での溶媒の除去および再結晶(1:1−ヘキサン:エーテル)を行って細かい白色結晶を得た。HPLC分析により99.8%以上が光学的対掌体であった。[α]D25=+23.8、CHCl3中でc=0.6、融点119〜121℃。元素分析値:C23H19O4Fとして計算された理論値:C,73.01;H,5.06。実測値;C,72.88;H,4.76。
H2. (3R,4S)−7−(2−カルボキシ−5−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3−フェニルメチル−2H−1−ベンゾピラン
実施例1Dのまとめた塩スラリーからの濾液を1M HClで3回、ブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過および溶媒の除去を行って黄色固体を得た。R(+)メチルベンジルアミンを用い実施例1Dと同様の手順を行って、所望の生成物を得た。[α]D25=−23.4(CHCl3中でc=0.6)、融点118〜120℃。元素分析値:C23H19O4Fとして計算された理論値:C,73.01;H,5.06。実測値;C,73.03;H,4.84。
I. (3S,4R)−7−(2−カルボベンジルオキシアミノ−5−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3−フェニルメチル−2H−1−ベンゾピラン
実施例1H1で製造された化合物(1mmol)の1,4−ジオキサン10mL中の溶液へ、1.05eqのジフェニルホスホリルアジド、1.1eqのベンジルアルコールおよび2.2eqのトリエチルアミンを加えた。混合物を約16時間還流し、溶媒を真空除去し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(1:1−ヘキサン:EtOAc)にかけてN−CBZ生成物を得た(収率68%)。1H−NMR(300MHz,CDCl3):8.10(1H,bs),7.48−7.28(11H,m),7.05(1H,dt,J=7.1,2.0Hz),6.97−6.83(3H,m),6.67(1H,s),5.17(2H,s),4.56(1H,s),4.27(1H,dd,J=13.1,1.8Hz),4.01(1H,dd,J=13.2,5.0Hz),2.80(1H,dd,J=14.2,7.0Hz),2.58(1H,dd,J=14.2,9.1Hz),2.40−2.22(1H,m)。
J. (3S,4R)−7−(2−トリフルオロメタンスルホニルアミン−5−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3−フェニルメチル−2H−1−ベンゾピラン
実施例1Iで製造された化合物のEtOH 10mL中の溶液へ、0.05eq(重量)のPd(OH)2を加え、スラリーを1気圧パル登録商標振盪装置で約3時間水素添加した。混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、濾液を蒸発させた。黄色油状物をCH2Cl2(10mL)に再溶解し、約0℃に冷却し、トリエチルアミン(2.2eq)、次いで無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.1eq)を加えた。約2時間撹拌した後、2eqの固体NaOMeを加え、反応混合物を約15分間撹拌し、H2Oを加えた(10mL)。混合物を0.1M HClでpH2に調整し、3×10mLのEtOAcで抽出した。まとめた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して、黄色半固体を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(1:1〜10:1のEtOAc:ヘキサン)にかけて、所望のスルホンアミドを得た。融点63〜65℃。
実施例2
3S,4R−7−(2−カルボキシ−5−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3−(4−フェニル−フェニルメチル)−2H−1−ベンゾピラン
A. 7−[(トリフルオロメチルスルホニル)オキシ]−3−(4−フェニル−フェニルメチル)−ベンゾピラン−4−オン
500mLパル(登録商標)振盪機フラスコに入った、実施例1Dに記載の手順と同様に製造された7−[(トリフルオロメチルスルホニル)オキシ]−3−(4−フェニル−フェニルメチレン)−ベンゾピラン−4−オン(30.2g、69.2mmol)の酢酸エチル250mLの溶液へ、10%パラジウム担持炭素触媒(1.3g)を加えた。約3時間後、水素の取り込みが止むまで、混合物を40psiで水素添加した。混合物をセライト(登録商標)に通して濾過して、パラジウム触媒を除去し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン−エーテル)にかけた;この実施例2Aの生成物28.4g(収率94%)。融点110℃。1H−NMR(300MHz,CDCl3):8.01(1H,d,J=8.5Hz),7.20−7.35(9H,m),6.81−6.96(2H,m),4.42(1H,dd,J=11.6,4.4Hz),4.22(1H,dd,J=11.6Hz,8.7Hz),3.26(1H,dd,J=14.0,4.4Hz),2.90−3.05(1H,m),2.70(1H,dd,J=14.0,8.7Hz)。
B. 7−(トリメチルスタニル)−3−(4−フェニル−フェニルメチル)−ベンゾピラン−4−オン
実施例2Aで製造された化合物(10.95g、25.0mmol)のジオキサン200mL中の撹拌溶液へ、塩化リチウム(3.20g、75.0mmol)、Pd(PPh3)4(1.15g、1.0mmol)、ブチル化ヒドロキシトルエン結晶、およびヘキサメチルジスズ(9.0g、27.5mmol)を加えた。混合物を約1.5時間加熱還流し、室温に冷却し、150mLの飽和水性塩化アンモニウム溶液へ注いだ。混合物を3×150mLのジエチルエーテルで抽出し、まとめた有機フラクションをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。真空蒸発で黄色半固体が得られた。これをシリカゲル上でのクロマトグラフィー(5:1 ヘキサン:エーテル)にかけて、9.8g(収率89%)のこの実施例2Bの表題生成物を得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3):7.85(1H,d,J=8.7Hz),7.18−7.37(9H,m),7.14(1H,d,J=8.7Hz),7.11(1H,s),4.38(1H,dd,J=11.6,4.5Hz),4.17(1H,dd,J=11.6Hz,8.4Hz),3.28(1H,dd,J=14.0,4.4Hz),2.84−2.95(1H,m),2.71(1H,dd,J=14.0Hz,J=11.0Hz),0.31(9H,s)。
C. 7−(2−カルボエトキシ−5−フルオロ−フェニル)−3−(4−フェニル−フェニルメチル)−ベンゾピラン−4−オン
実施例2Bの化合物(8.28g、17.5mmol)のジメチルホルムアミド(DMF)(35mL)中の撹拌溶液へ、Pd(PPh3)2Cl2(490mg、0.7mmol)、BHT3結晶、およびエチル−2−ヨード−5−フルオロベンゾエート(5.4g、19.1mmol)を加えた。混合物を約1.5時間還流しながら撹拌し、室温に冷却し、150mLの飽和水性塩化アンモニウム溶液へ注いだ。混合物を3×150mLのジエチルエーテルで抽出し、まとめた抽出物を2×100mLの水、次いでブラインで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空蒸発して、黄色油状物を得た。これをシリカゲル上でのクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン:エーテル溶出液)にかけて、6.51gのこの実施例2Cの表題生成物を粘性油状物として得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3):7.95(2H,m),7.28−7.65(9H,m),6.92−7.22(4H,m),4.49(1H,dd,J=11.6,4.5Hz),4.29(1H,dd,J=11.6,8.5Hz),4.15(2H,q),3.31(1H,dd,J=14.0Hz,4.4Hz),2.91−2.99(1H,m),2.73(1H,dd,J=14.0Hz,J=11.1Hz),1.20(3H,t)。
D. 7−(2−カルボエトキシ−5−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−3−(4−フェニル−フェニルメチル)−ベンゾピラン
室温の、実施例2Cに記載の化合物(6.60g、17.5mmol)のメタノール35mL中の撹拌溶液へ、硼水素化ナトリウム(940mg、26.0mmol)を一度に加えた。黒ずんだ混合物を室温で約2時間撹拌し、次に、飽和水性塩化アンモニウム溶液(75mL)へ注ぎ、3×75mLのジエチルエーテルで抽出した。まとめた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮してオフホワイト色の油状物を得た。4:1のヘキサン:エーテルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、まずこの実施例2Dの表題化合物のシス環異性体3.26gを、次にこの実施例2Dの表題化合物のトランス異性体1.98gを粘性油状物として得た。合計収率81%。シス環異性体:1H−NMR(300MHz,CDCl3):7.95(1H,dt),6.8−7.61(14H,m),4.58(1H,t,J=7.2Hz),4.28(1H,dd,J=9.1,2.5Hz),4.03(1H,dd,J=9.1,5.4Hz),4.15(2H,q),2.78(1H),2.77(1H,dd,J=13.7,6.2Hz),2.58(1H,dd,J=13.7,9.1Hz),2.20−2.29(1H,m),1.83(1H,d,J=7.2Hz),1.1(3H,t)。トランス環異性体:1H−NMR(300MHz,CDCl3):7.95(1H,dt),6.8−7.60(14H,m),4.56(1H,t,J=4.7,3.8Hz),4.12−4.19(2H,m),4.10(2H,q),2.90(1H,dd,J=13.6,8.4Hz),2.70(1H,dd,J=13.6,7.2Hz),2.36−2.39(1H,m),1.75(1H,d,J=4.7Hz),1.12(3H,t)。
E. N−α−t−ブトキシカルボニル−L−トリプトファン−7−[(2−カルボエトキシ−5−フルオロフェニル)−3−(4−フェニル−フェニルメチル)]−クロマン−4−イル]−エステル
実施例2Dの化合物(2.6g、6.7mmol)のCH2Cl2 70mL中の撹拌溶液へ、DMAP(897mg、7.34mmol、1.1eq),DCC(1.51g、7.34mmol、1.1eq)、およびN−t−Boc−L−トリプトファン(2.4g、8.01mmol、1.2eq)を加えた。混合物を室温で約12時間撹拌し、濾過し、1MHClおよびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン:エーテル:酢酸エチル)で、860mgのより弱い極性のジアステレオマー(Rf=0.3)および700mgのより強い極性の移動ジアステレオマー(Rf=0.2)を得た。より弱い極性の生成物(3S,4R):1H−NMR(300MHz,CDCl3):8.91(1H,s),7.92(1H,dt),7.0−7.6(15H,m),6.8−6.92(2H,m),6.22(1H,s),5.65(1H,s),5.16(1H,d,J=8.4Hz),4.68−4.82(1H,m),3.90(2H,q),3.82(1H,d),3.51(1H,d),3.39(1H,dd),3.1(1H,dd),2.45−2.61(2H,m),2.09−2.15(1H,brd s),1.49(9H,s),1.40(3H,t)。より強い極性の生成物(3R,4S):1H−NMR(300MHz,CDCl3):9.16(1H,s),7.96(1H,dt),6.85−7.65(16H,m),6.62(1H,s),5.91(1H,s),5.08(1H,d,J=8.2Hz),4.55−4.60(1H,m),4.12(2H,q),3.75−3.86(2H,m),3.5(2H,m),3.28−3.38(1H,dd),2.90(2H,s),2.42−2.60(2H,m),1.39(9H,s),1.30(3H,t)。
F. 3S,4R−7−(2−カルボキシ−5−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3−(4−フェニル−フェニルメチル)−2H−1−ベンゾピラン
実施例2Eのより弱い極性の4R,3Sトリプトファンエステル(840mg、1.08mmol)のメタノール10mL中の撹拌溶液へ、10mLの2M NaOH溶液を加えた。混合物を約8時間還流し、1M HClでpH4の酸性にした。ったエマルジョンを3×20mLの酢酸エチルで抽出し、まとめた有機フラクションをブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過および真空中での溶媒の除去を行って黄色泡状物を得た。クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン:酢酸−35:75:1)で210mgの生成物を得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3):7.97(1H,dt,J=7.8,1.7Hz),6.85−7.09(14H,m),6.8−6.92(2H,m),6.22(1H,s),5.65(1H,s),4.54(1H,d,J=4.9Hz),4.22(1H,dd,J=9.1,2.5Hz),3.97(1H,dd,J=9.1,5.4Hz),2.72(1H,dd,J=13.7,6.2Hz),2.51(1H,dd,J=13.7,9.1Hz),2.04−2.20(3H,m)。(+)異性体。

0048

より強い極性の3R,4Sトリプトファン−エステル(700mg)を上記のように鹸化して、3R,4S光学的対掌体を得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3):上と同じNMR。(−)異性体。
実施例3
1−(3−(4−フェニル−フェニルメチル)−4−ヒドロキシ−クロマン−7−イル)−(2−シクロペンテン)−カルボン酸
A. 1−(3−(4−フェニル−フェニルメチル)−4−クロマン−7−イル)酢酸エチル
ビス(アセトニトリル)パラジウム(II)クロリド(173mg、0.45mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(690mg、2.26mmol)および実施例2Aからの化合物(2.1g、4.52mmol)をジオキサン(20mL)に溶解し、約5分間撹拌した。次に、エチルトリメチルシリルケテンアセタールの全量の1/3(1.33g、4.57mmol)を、ZnCl2(2.3mL、1.13mmol)およびDMF(20mL)と共に加えた。得られた混合物を温めて還流した(浴130℃)。約15分後、第2アリコートシリルケテンアセタール(1.33g、4.57mmol)を加えた(全量の1/3)。さらに約30分後、最終アリコート(1.33g、4.57mmol)を加え、得られた混合物を約2時間、還流しながら撹拌した。得られた暗褐色溶液を冷却し、飽和NH4Cl溶液で急冷し、CH2Cl2で抽出した。まとめた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。6:1のヘキサン−酢酸エチルで溶離する残留物のフラッシュクロマトグラフィーで、180mgの所望生成物を淡黄色粘性油状物として得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3):7.91(1H,d,J=8.3Hz),7.63−7.20(9H,m),6.98(1H,d,J=8.3Hz),6.92(1H,s),4.42(1H,dd,J=10.1,5.1Hz),4.26−4.12(3H,m),3.62(2H,s),3.32(1H,dd,J=14.1,6.2Hz),3.05−2.88(1H,m),2.76(dd,J=14.1,10.0Hz),1.28(3H,t,J=7.0Hz)。
B. 1−(3−(4−フェニル−フェニルメチル)−4−ヒドロキシ−クロマン−7−イル)酢酸エチル
約0℃の、実施例3Aからのケトン(0.45mmol)のMeOH−塩化メチレン(15mL、約2:1)中の溶液へ、NaBH4(17mg、0.45mmol)を加えた。約1.5時間撹拌した後、反応混合物をNH4Cl溶液で急冷し、CH2Cl2で抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。4:1のヘキサン−酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで、160mgのシス−アルコール、次に90mgの所望のトランス−アルコールをオフホワイト色の固体として得た。トランス−1H−NMR(300MHz,CDCl3):7.65−7.23(11H,m),6.91(1H,d,J=8.0Hz),6.83(1H,s),4.54(1H,s),4.30−4.22(3H,m),4.02(12H,dd,3.5Hz),3.58(2H,s),2.77(1H,dd,J=14.0,6.8Hz),2.58(1H,dd,J=14.0,9.8Hz),2.33−2.21(1H,m),1.28(3H,t,J=7.1Hz)。
C. 1−(3−(4−フェニル−フェニルメチル)−4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−クロマン−7−イル)酢酸エチル
実施例3Bで製造されたトランス−アルコール(90mg、0.22mmol)のDMF(1.0mL)中の溶液へ、イミダゾール、次いでt−ブチルジメチルシリルクロリド(335μL、CH2Cl2中の1.0M溶液、0.335mmol)を加えた。室温で一晩撹拌した後、溶液を水で希釈し、エーテルで抽出した。まとめた抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮した。6:1のヘキサン−酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで80mgの粘性淡黄色油状物を得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3):7.66−7.21(9H,m),7.23(d,J=8.1Hz),6.87(d,J=8.2Hz),6.82(1H,s),4.45(1H,s),4.32(1H,dd,9.8,2.1Hz),4.19(2H,q,J=7.1Hz),4.06(1H,d,J=9.8Hz),3.58(2H,s),2.57(2H,d,J=8.3Hz),2.15−2.05(1H,m),1.30(1H,t,J=7.0Hz),0.88(9H,s),0.07(6H,s)。
D. 1−(3−(4−フェニル−フェニルメチル)−4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−クロマン−7−イル)−(2−シクロペンテン)−カルボン酸エチル
−78℃の、実施例3Cで製造されたエステル(70mg、0.13mmol)のTHF(4mL)中の溶液へ、カリウムt−ブトキシド(150μL、THF中の1.0M溶液、0.149mmol)、次いでDMPU(0.8mL)を加えた。混合物を約15分間撹拌し、そしてシス−1,4−ジクロロ−2−ブテン(19mg、0.149mmol)を加えた。約1時間後、追加量のカリウムt−ブトキシドを加え、得られた混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムで急冷し、塩化メチレンで抽出した。まとめた抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。8:1のヘキサン−酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで14mgの所望の生成物を得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3):7.62−7.18(9H,m),7.11(1H,d,J=8.0Hz),6.91−6.82(2H,m),5.76(2H,s),4.45(1H,s),4.30(1H,d,J=9.7Hz),4.25(2H,q,J=7.0Hz),4.20(1H,d,J=9.7Hz),3.40(2H,d,J=14.2Hz),2.77(2H,d,J=14.2Hz),2.77(2H,d,J=14.2Hz),2.57(2H,d,J=8.0Hz),1.20(3H,t,J=7.0Hz),0.87(9H,s),0.07(3H,s),0.04(3H,s)。
E. 1−(3−(4−フェニル−フェニルメチル)−4−ヒドロキシ−クロマン−7−イル)−(2−シクロペンテン)−カルボン酸
実施例3Dで製造されたエステルのメタノール(2.0mL)中の溶液へ、1N NaOH(1.0mL)溶液を加えた。混合物を約60℃で約48時間加熱し、冷却し、1N溶液で酸性にした。混合物を塩化メチレンで抽出し、まとめた抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。1%の酢酸を含有する3:1の酢酸エチル−ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで5mgの所望の酸を得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3):7.62−7.10(10H,m),6.98(1H,d,J=9.0Hz),6.90(1H,s),5.77(2H,s),4.51(1H,s),4.23(1H,dd,J=12.2,3.0Hz),4.0(1H,dd,J=12.1,5.0Hz),3.40(2H,s),2.80−2.70(3H,m),2.57(1H,dd,J=14.0,9.2Hz),2.32−2.17(1H,m)。
実施例5〜9

0049

0050

0051

製造例1
2−(6−ベンジル−5−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−4−フルオロ安息香酸
A. 2−ベンジリデン−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン
6−メトキシ−1−テトラロン(227mmol、40g)およびベンズアルデヒド(272mmol、27.5mL)のメタノール450mL中の撹拌溶液へ、ピロリジン(272mmol、23.6mL)を加えた。出発テトラロンが存在しないことをTLCが示すまで、混合物を室温で約4日間撹拌した。混合物を真空濃縮し、EtOAcに溶解し、10%HClで4回、飽和NaHCO3溶液で2回、そしてブラインで1回洗浄した。溶媒を真空中で除去し、粗油状物をジエチルエーテル中で粉砕して、38gのこの製造例1Aの表題化合物を得た。融点100〜102℃。元素分析:C18H16O2として計算された理論値:264.1146。実測値:264.1149。
B. 2−ベンジル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン
パル(登録商標)水素添加ボンベにナフタレン−1−オン(15g)、酢酸エチル(150mL)および1gの10%パラジウム担持炭を装入した。混合物をパル(登録商標)振盪機で約15時間、20psiの水素下で水素添加した。得られた混合物をセライト(登録商標)のパッドに通して濾過し、真空濃縮して赤色油状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(3:1ヘキサン/ジエチルエーテル)によって精製して14.1gのベンジルテトラロンを得た。融点50〜51℃。元素分析:C18H18O2として計算された理論値:266.1302。実測値:264.1308。
C. 2−ベンジル−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン
約−78℃の、ベンジルテトラロン(5g、19mmol)の塩化メチレン(40mL)中の撹拌溶液へ、三臭化硼素(1.95mL、21mmol)を加えた。冷却浴を除き、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、追加の1.5mLの三臭化硼素を加えた。撹拌を室温でさらに約4時間続け、そして混合物を氷水に注ぎ、約0.5時間撹拌した。水性混合物塩化ナトリウムで飽和し、塩化メチレンで4回抽出した。層を分離し、有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および真空中での溶媒の除去を行って褐色固体を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(3:2 ヘキサン/エーテル)によって精製して3gのフェノールを得た。融点160〜162℃。元素分析:C17H16O2として計算された理論値:252.1146。実測値:252.1144。
D.トリフルオロメタンスルホン酸6−ベンジル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルエステル
−78℃の、フェノール(2.75g、11mmol)、トリエチルアミン(4.56mL、33mmol)およびDMAP(0.05g)の塩化メチレン(100mL)中の撹拌溶液へ、無水トリフルオロメタンスルホン酸(2mL、12mmol)を加えた。冷却浴を除き、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。その後、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して3.9gのトリフレートを得た。融点52〜53.7℃。元素分析:C18H15O4SF3として計算された理論値:384.0638。実測値:384.0602。
E. 2−ベンジル−6−[2−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル)−5−フルオロフェニル]−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン
約−40℃の、n−ブチルリチウム(ヘキサンの2.5M溶液3.6mL、9mmol)のトルエン(10mL)中の撹拌溶液へ、アリールオキサゾリン(1.76g、9mmol)のトルエン(5mL)中の溶液をカニューレにより滴加した。混合物を約−40℃で約0.5時間撹拌し、次に、約−25℃に温め、さらに約1時間撹拌した。この混合物へ塩化亜鉛(ジエチルエーテル中の1M溶液9mL、9mmol)を加えた。冷却浴を除き、混合物を室温に温め、約1時間撹拌した。得られた混合物を、テトラロントリフレート(3.5g、9mmol)およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(0.5mmol、0.63g)のテトラヒドロフラン(15mL)中の溶液へ、カニューレにより加えた。反応混合物を約2時間加熱還流し、室温に冷却し、飽和水性塩化アンモニウム溶液へ注いだ。水性混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機相を1M HCl、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで3回洗浄した。次に、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(2:1 ジエチルエーテル/ヘキサン)によって精製して2.07gの結合生成物を得た。融点114〜115℃。元素分析:C28H26NO2Fとして計算された理論値:427.1948。実測値:427.1956。
F. 2−ベンジル−6−[2−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル)−5−フルオロフェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−オール
テトラロンオキサゾリン(1.5g、3.5mmol)のメタノール(35mL)中の撹拌溶液へ、硼水素化ナトリウム(0.20g、5.25mmol)を加えた。得られた褐色混合物を室温で約1時間撹拌し、次にブラインへ注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去して、シスおよびトランスアルコールの1:1混合物1.20gを得た。融点88〜89℃。元素分析:C28H28NO2Fとして計算された理論値:429.2087。実測値:429.2067。
G. 2−(6−ベンジル−5−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−4−フルオロ安息香酸

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