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技術 環状アミノ化合物

出願人 三共株式会社宇部興産株式会社
発明者 浅井史敏杉立収寛池田敏彦岩渕晴男黒木良明井上輝比古岩村亮柴川信彦
出願日 1999年2月26日 (20年9ヶ月経過) 出願番号 1999-049673
公開日 1999年11月9日 (20年1ヶ月経過) 公開番号 1999-310570
状態 特許登録済
技術分野 エチレンイミン系化合物、アゼチジノン系化合物 水添ピリジン系化合物 その他のN系縮合複素環1 ピロ-ル系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 非環式または炭素環式化合物含有医薬
主要キーワード スルフィニル化 微黄白色 血小板凝集測定装置 五ハロゲン化リン グリシル基 フルオロ置換アルキル アルキルスルフォニル基 四ハロゲン化炭素
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この項目の情報は公開日時点(1999年11月9日)のものです。
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課題

本発明は、優れた血小板凝集抑制作用等を有し、塞栓症血栓症若しくは動脈硬化症予防薬又は治療薬として有用である環状アミ化合物又はその薬理上許容される塩、或はそれらを含有する医薬を提供する。

解決手段

該環状アミノ化合物は、一般式

化1

[式中、R1は置換フェニル基を示し、R2は、置換可脂肪族アシル基、置換可ベンゾイル基又はアルコキシカルボニル基を示し、R3は置換基を有する縮環可環状飽和アミノ基]を有する。

概要

背景

血小板凝集抑制作用等を有する環状アミ化合物として、例えば、ヒドロピリジン誘導体が知られている[例えば、米国特許第4,051,141号、特開昭59−27895号公報(EP99802)、特開平6−41139号公報(EP542411)、WO98/08811等]。

概要

本発明は、優れた血小板凝集抑制作用等を有し、塞栓症血栓症若しくは動脈硬化症予防薬又は治療薬として有用である環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩、或はそれらを含有する医薬を提供する。

該環状アミノ化合物は、一般式

[式中、R1は置換フェニル基を示し、R2は、置換可脂肪族アシル基、置換可ベンゾイル基又はアルコキシカルボニル基を示し、R3は置換基を有する縮環可環状飽和アミノ基]を有する。

目的

本発明は、優れた血小板凝集抑制作用又は動脈硬化進展抑制作用を有する環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩、或はそれらを含有する医薬を提供する。

効果

実績

技術文献被引用数
3件
牽制数
0件

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請求項1

一般式

請求項

ID=000003HE=015 WI=036 LX=0420 LY=0450{式中、R1は、置換されていてもよいフェニル基(該置換基は、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基フルオロ置換−C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、フルオロ置換−C1−C4アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基である。)を示し、R2は、置換されていてもよいC1−C8脂肪族アシル基(該置換基は、ハロゲン原子、C1−C4アルコキシ基又はシアノ基である。);置換されていてもよいベンゾイル基(該置換基は、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基又はC1−C4アルコキシ基である。);或は(C1−C4アルコキシカルボニル基を示し、R3は、縮環されていてもよい、置換された3乃至7員環状飽和アミノ基{該置換基は、必須のものとしては、一般式−S−X−R4 を有する基[式中、R4は、置換されていてもよいフェニル基(該置換基は、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、ニトロ基又はシアノ基である。);置換されていてもよいC1−C6アルキル基[該置換基は、アミノ基、水酸基カルボキシル基、(C1−C4アルコキシ)カルボニル基、一般式 −NH−A1 を有する基(式中、A1はα−アミノ酸残基を示す。)又は一般式 −CO−A2 を有する基(式中、A2はα−アミノ酸残基を示す。)である。];或はC3−C8シクロアルキル基を示し、Xは、硫黄原子スルフィニル基又はスルフォニル基を示す。]であり、所望のものとしては、一般式 =CR5R6 を有する基[式中、R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子、C1−C4アルキル基、カルボキシル基、(C1−C4アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(C1−C4アルキル)カルバモイル基又はジ−(C1−C4アルキル)カルバモイル基を示す。]である。}を示す。}を有する環状アミ化合物又はその薬理上許容される塩。

請求項2

請求項1に於て、R1が、置換されたフェニル基(該置換基は、ハロゲン原子、メチル基エチル基ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基メトキシ基エトキシ基ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基又はニトロ基である。)である環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。

請求項3

請求項1に於て、R1が、置換されたフェニル基(該置換基は、弗素原子塩素原子臭素原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基又はニトロ基である。)である環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。

請求項4

請求項1に於て、R1が置換されたフェニル基(該置換基は、弗素原子又は塩素原子である。)である環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。

請求項5

請求項1乃至4より選択される一の請求項に於て、R1の置換されたフェニル基の置換基の数が、1乃至3である環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。

請求項6

請求項1乃至4より選択される一の請求項に於て、R1の置換されたフェニル基の置換基の数が、1又は2である環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。

請求項7

請求項1乃至4より選択される一の請求項に於て、R1の置換されたフェニル基の置換基の置換位置が、2位又は4位である環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。

請求項8

請求項1乃至7より選択される一の請求項に於て、R2が、置換されていてもよい、C2−C4アルカノイル基又は(C3−C6シクロアルキル)カルボニル基(該置換基は、弗素原子、塩素原子、メトキシ基、エトキシ基又はシアノ基である。);置換されていてもよいベンゾイル基(該置換基は、弗素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基又はエトキシ基である。);或は(C1−C4アルコキシ)カルボニル基である環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。

請求項9

請求項1乃至7より選択される一の請求項に於て、R2が、弗素原子又は塩素原子で置換されていてもよい、C2−C4アルカノイル基又は(C3−C6シクロアルキル)カルボニル基;ベンゾイル基;或は(C1−C4アルコキシ)カルボニル基である環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。

請求項10

請求項1乃至7より選択される一の請求項に於て、R2が、弗素原子で置換されていてもよい、アセチル基プロピオニル基イソブチリル基シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。

請求項11

請求項1乃至7より選択される一の請求項に於て、R2が、プロピオニル基、シクロプロピルカルボニル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。

請求項12

請求項1乃至11より選択される一の請求項に於て、R3が、3−(−S−X−R4)−1−アゼチジニル基、3−(−S−X−R4)−1−ピロリジニル基、3−若くは4−(−S−X−R4)−1−ピペリジニル基、4−(−S−X−R4)−3−(=CR5R6)−1−ピペリジニル基又は8−アザ−3−(−S−X−R4)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル基であり、R4が置換されていてもよいフェニル基(該置換基は、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ニトロ基又はシアノ基である。);置換されていてもよい直鎖状のC1−C6アルキル基[該置換基は、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、(C1−C4アルコキシ)カルボニル基、一般式−NH−A1a を有する基(式中、A1aは、グリシル基アラニル基、β−アスパルチル基若しくはγ−グルタミル基を示す。)又は一般式 −CO−A2a を有する基(式中、A2aは、グリシノ基、アラニノ基、バリノ基、ロイシノ基、フェニルグリシノ基若しくはフェニルアラニノ基を示す。)];或は、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はシクロヘプチル基であり、R5及びR6が、同一又は異なって、水素原子、C1−C4アルキル基、カルボキシル基、(C1−C4アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(C1−C4アルキル)カルバモイル基又はジ−(C1−C4アルキル)カルバモイル基であり、Xが硫黄原子、スルフィニル基又はスルフォニル基である環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。

請求項13

請求項1乃至11より選択される一の請求項に於て、R3が3−(−S−X−R4)−1−アゼチジニル基、3−(−S−X−R4)−1−ピロリジニル基、4−(−S−X−R4)−1−ピペリジニル基又は4−(−S−X−R4)−3−(=CR5R6)−1−ピペリジニル基であり、R4が置換されていてもよいフェニル基(該置換基は、弗素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基又はシアノ基である);置換されていてもよい直鎖状のC1−C4アルキル基[該置換基は、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、一般式−NH−A1b を有する基(式中、A1bは、グリシル基若しくはγ−グルタミル基を示す。)又は一般式 −CO−A2b を有する基(式中、A2bは、グリシノ基、アラニノ基若しくはバリノ基を示す。)];或はシクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、R5及びR6が、同一又は異なって、水素原子、メチル基、エチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、N,N−ジメチルカルバモイル基又はN,N−ジエチルカルバモイル基であり、Xが硫黄原子、スルフィニル基又はスルフォニル基である環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。

請求項14

請求項1乃至11より選択される一の請求項に於て、R3が3−(−S−X−R4)−1−アゼチジニル基、3−(−S−X−R4)−1−ピロリジニル基、4−(−S−X−R4)−1−ピペリジニル基又は4−(−S−X−R4)−3−(=CR5R6)−1−ピペリジニル基であり、R4が置換されていてもよいフェニル基(該置換基は、弗素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はニトロ基である。);置換されていてもよい、メチル基、エチル基又はプロピル基[該置換基は、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、一般式−NH−A1c を有する基(式中、A1cは、γ−グルタミル基を示す。)又は一般式−CO−A2c を有する基(式中、A2cは、グリシノ基を示す。)];或はシクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、R5が水素原子であり、R6が、水素原子、メチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基又はN,N−ジメチルカルバモイル基であり、Xが硫黄原子、スルフィニル基又はスルフォニル基である環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。

請求項15

請求項1乃至11より選択される一の請求項に於て、R3が3−(−S−X−R4)−1−アゼチジニル基、3−(−S−X−R4)−1−ピロリジニル基、4−(−S−X−R4)−1−ピペリジニル基又は4−(−S−X−R4)−3−(=CR5R6)−1−ピペリジニル基であり、R4が置換されていてもよいフェニル基(該置換基は、弗素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はニトロ基である。);置換されていてもよい、メチル基、エチル基又はプロピル基[該置換基は、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、一般式−NH−A1c を有する基(式中、A1cは、γ−グルタミル基を示す。)又は一般式−CO−A2c を有する基(式中、A2cは、グリシノ基を示す。)];或はシクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、R5が水素原子であり、R6が、カルボキシル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、Xが硫黄原子又はスルフォニル基である環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。

請求項16

請求項1より選択される、下記の化合物:1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−(4−メチルフェニルスルフォニルチオピペリジン、1−(2−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−4−(4−メチルフェニルスルフォニルチオ)ピペリジン、1−(2−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−4−(4−メチルフェニルスルフォニルチオ)ピペリジン、1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−(4−メチルフェニルスルフィニルチオ)ピペリジン、1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−(4−メチルフェニルジスルファニル)ピペリジン、4−(4−クロロフェニルスルフォニルチオ)−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)ピペリジン、1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−(4−フルオロフェニルスルフォニルチオ)ピペリジン、1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−(4−メトキシフェニルスルフォニルチオ)ピペリジン、1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−フェニルスルフォニルチオピペリジン、1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−(2−ニトロフェニルジスルファニル)ピペリジン、1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−(2,4−ジニトロフェニルジスルファニル)ピペリジン、1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−メチルスルフォニルチオピペリジン、1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−メチルスルフィニルチオピペリジン、1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−(2−メトキシカルボニルエチルジスルファニル)ピペリジン、1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−(4−メチルフェニルスルフォニルチオ)ピロリジン、1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−(4−メチルフェニルスルフィニルチオ)ピロリジン、1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−(4−メチルフェニルスルフォニルチオ)アゼチジン、(E)−1−(2−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−3−メトキシカルボニルメチリデン−4−(4−メチルフェニルスルフォニルチオ)ピペリジン、(E)−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン−4−(4−メチルフェニルスルフォニルチオ)ピペリジン、(E)−1−(2−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン−4−(4−メチルフェニルスルフォニルチオ)ピペリジン、又は(Z)−4−[(R)−2−アミノ−2−カルボキシエチルジスルファニル]−3−カルボキシメチリデン−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)ピペリジン或はそれらの薬理上許容される塩。

請求項17

請求項1乃至16より選択される一の請求項に記載の環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬

技術分野

0001

本発明は、優れた血小板凝集抑制作用又は動脈硬化進展抑制作用等を有し、塞栓症血栓症若しくは動脈硬化症予防剤又は治療剤として有用な環状アミ化合物又はその薬理上許容される塩或はそれらを含有する医薬に関する。

背景技術

0002

血小板凝集抑制作用等を有する環状アミノ化合物として、例えば、ヒドロピリジン誘導体が知られている[例えば、米国特許第4,051,141号、特開昭59−27895号公報(EP99802)、特開平6−41139号公報(EP542411)、WO98/08811等]。

発明が解決しようとする課題

0003

本発明者等は、長年に亘り、環状アミノ化合物の薬理作用を検討してきた。その結果、特異な環状アミノ化合物が優れた血小板凝集抑制作用又は動脈硬化進展抑制作用等(特に血小板凝集抑制作用)を有し、塞栓症、血栓症若しくは動脈硬化症(特に塞栓症又は血栓症)の予防剤又は治療剤(特に治療剤)として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。

0004

本発明は、優れた血小板凝集抑制作用又は動脈硬化進展抑制作用を有する環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩、或はそれらを含有する医薬を提供する。

課題を解決するための手段

0005

本発明の環状アミノ化合物は、一般式

0006

0007

を有する。

0008

上記式中、R1は、置換されていてもよいフェニル基(該置換基は、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基フルオロ置換−C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、フルオロ置換−C1−C4アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基である。)を示し、R2は、置換されていてもよいC1−C8脂肪族アシル基(該置換基は、ハロゲン原子、C1−C4アルコキシ基又はシアノ基である。);置換されていてもよいベンゾイル基(該置換基は、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基又はC1−C4アルコキシ基である。);或は(C1−C4アルコキシカルボニル基を示し、R3は、縮環されていてもよい、置換された3乃至7員環状飽和アミノ基{該置換基は、必須のものとしては、一般式−S−X−R4 を有する基[式中、R4は、置換されていてもよいフェニル基(該置換基は、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、ニトロ基又はシアノ基である。);置換されていてもよいC1−C6アルキル基[該置換基は、アミノ基、水酸基カルボキシル基、(C1−C4アルコキシ)カルボニル基、一般式 −NH−A1 を有する基(式中、A1はα−アミノ酸残基を示す。)又は一般式 −CO−A2 を有する基(式中、A2はα−アミノ酸残基を示す。)である。];或はC3−C8シクロアルキル基を示し、Xは、硫黄原子スルフィニル基又はスルフォニル基を示す。]であり、所望のものとしては、一般式 =CR5R6 を有する基[式中、R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子、C1−C4アルキル基、カルボキシル基、(C1−C4アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(C1−C4アルキル)カルバモイル基又はジ−(C1−C4アルキル)カルバモイル基を示す。]である。}を示す。

0009

上記に於て、R1の定義に於ける、置換されていてもよいフェニル基の置換基である「ハロゲン原子」は、例えば、弗素原子塩素原子臭素原子又は沃素原子であり得、好適には、弗素原子、塩素原子又は臭素原子であり、特に好適には、弗素原子又は塩素原子である。

0010

R1の定義に於ける、置換されていてもよいフェニル基の置換基である「C1−C4アルキル基」は、例えば、メチル基エチル基プロピル基イソプロピル基ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基又はt−ブチル基のような直鎖若しくは分岐状の炭素数1乃至4個のアルキル基であり得、好適には、メチル基又はエチル基であり、特に好適には、メチル基である。

0011

R1の定義に於ける、置換されていてもよいフェニル基の置換基である「フルオロ置換−C1−C4アルキル基」は、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2−フルオロエチル基、2−フルオロプロピル基、3−フルオロプロピル基、2−フルオロブチル基、3−フルオロブチル基又は4−フルオロブチル基のような直鎖若しくは分岐状の炭素数1乃至4個のフルオロ置換アルキル基であり得、好適には、ジフルオロメチル基又はトリフルオロメチル基であり、特に好適には、トリフルオロメチル基である。

0012

R1の定義に於ける、置換されていてもよいフェニル基の置換基である「C1−C4アルコキシ基」は、例えば、メトキシ基エトキシ基プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基イソブトキシ基、s−ブトキシ基又はt−ブトキシ基のような直鎖若しくは分岐状の炭素数1乃至4個のアルコキシ基であり得、好適には、メトキシ基又はエトキシ基であり、特に好適にはメトキシ基である。

0013

R1の定義に於ける、置換されていてもよいフェニル基の置換基である「フルオロ置換−C1−C4アルコキシ基」は、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2−フルオロエトキシ基、2−フルオロプロポキシ基、3−フルオロプロポキシ基、2−フルオロイソプロポキシ基又は4−フルオロブトキシ基のような直鎖若しくは分岐状の炭素数1乃至4個のフルオロ置換アルコキシ基であり得、好適には、ジフルオロメトキシ基又はトリフルオロメトキシ基であり、特に好適には、トリフルオロメトキシ基である。

0014

R1の定義に於ける、置換されていてもよいフェニル基の置換基は、好適には、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基又はニトロ基であり、更に好適には、弗素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基又はニトロ基であり、特に好適には、弗素原子又は塩素原子である。該置換基の数は、好適には、1乃至3であり、更に好適には、1又は2であり、特に好適には1である。また、置換位置は、好適には、2位又は4位であり、特に好適には、2位である。

0015

R2の定義に於ける、置換されていてもよいC1−C8脂肪族アシル基の「脂肪族アシル基」部分は、例えば、ホルミル基アセチル基プロピオニル基ブチリル基イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基ヘキサノイル基、ヘプタノイル基又はオクタノイル基のような直鎖若しくは分岐状のC1−C8アルカノイル基;或はシクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基又はシクロヘプチルカルボニル基のような(C3−C7シクロアルキル)カルボニル基であり得、好適には、C2−C4アルカノイル基又は(C3−C6シクロアルキル)カルボニル基であり、更に好適には、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、シクロプロピルカルボニル基又はシクロブチルカルボニル基であり、より更に好適にはプロピオニル基又はシクロプロピルカルボニル基であり、特に好適にはシクロプロピルカルボニル基である。

0016

また、脂肪族アシル基の置換基の「ハロゲン原子」及び「C1−C4アルコキシ基」は、前記R1の「置換されていてもよいフェニル基」の置換基で定義したものと同意義を示し、脂肪族アシル基の置換基は、好適には、弗素原子、塩素原子、メトキシ基、エトキシ基又はシアノ基であり、更に好適には、弗素原子又は塩素原子であり、特に好適には、弗素原子である。該置換基の数は、好適には、1乃至3であり、更に好適には、1又は2であり、特に好適には1である。

0017

「置換された脂肪族アシル基」の具体的な基は、例えば、フルオロアセチル基、ジフルオロアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、ブロモアセチル基、ヨードアセチル基、3−フルオロプロピオニル基、3−クロロプロピオニル基、3−ブロモプロピオニル基、3−ヨードプロピオニル基、4−フルオロブチリル基、4−クロロブチリル基、5−フルオロバレリル基、メトキシアセチル基、3−メトキシプロピオニル基、4−メトキシブチリル基、5−メトキシバレリル基、エトキシアセチル基、3−エトキシプロピオニル基、4−エトキシブチリル基、5−エトキシバレリル基、シアノアセチル基、3−シアノプロピオニル基、4−シアノブチリル基、5−シアノバレリル基、2−フルオロシクロプロピルカルボニル基、2,2−ジフルオロシクロプロピルカルボニル基、2−クロロシクロプロピルカルボニル基、2−ブロモシクロプロピルカルボニル基、2−フルオロシクロブチルカルボニル基、2−クロロシクロブチルカルボニル基、2−フルオロシクロペンチルカルボニル基、2−クロロシクロペンチルカルボニル基、2−フルオロシクロヘキシルカルボニル基、2−クロロシクロヘキシルカルボニル基、2−メトキシシクロプロピルカルボニル基、2−メトキシシクロブチルカルボニル基、2−メトキシシクロペンチルカルボニル基、2−メトキシシクロヘキシルカルボニル基、2−エトキシシクロプロピルカルボニル基、2−エトキシシクロブチルカルボニル基、2−エトキシシクロペンチルカルボニル基、2−エトキシシクロヘキシルカルボニル基、2−シアノシクロプロピルカルボニル基、2−シアノシクロブチルカルボニル基、2−シアノシクロペンチルカルボニル基又は2−シアノシクロヘキシルカルボニル基であり得、好適には、フルオロアセチル基、ジフルオロアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、3−フルオロプロピオニル基、3−クロロプロピオニル基、メトキシアセチル基、3−メトキシプロピオニル基、エトキシアセチル基、シアノアセチル基、3−シアノプロピオニル基、2−フルオロシクロプロピルカルボニル基、2,2−ジフルオロシクロプロピルカルボニル基、2−クロロシクロプロピルカルボニル基、2−フルオロシクロブチルカルボニル基、2−クロロシクロブチルカルボニル基、2−フルオロシクロペンチルカルボニル基、2−フルオロシクロヘキシルカルボニル基、2−メトキシシクロプロピルカルボニル基、2−エトキシシクロプロピルカルボニル基又は2−シアノシクロプロピルカルボニル基であり、更に好適には、フルオロアセチル基、ジフルオロアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、3−フルオロプロピオニル基、2−フルオロシクロプロピルカルボニル基、2−クロロシクロプロピルカルボニル基又は2−フルオロシクロブチルカルボニル基であり、特に好適には、フルオロアセチル基、ジフルオロアセチル基、トリフルオロアセチル基、3−フルオロプロピオニル基又は2−フルオロシクロプロピルカルボニル基である。

0018

R2の定義に於ける、置換されていてもよいベンゾイル基の置換基の「ハロゲン原子」、「C1−C4アルキル基」及び「C1−C4アルコキシ基」は、前記R1の「置換されていてもよいフェニル基」の置換基で定義したものと同意義を示し、ベンゾイル基の置換基は、好適には、弗素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基又はエトキシ基であり、更に好適には、弗素原子又は塩素原子であり、特に好適には、弗素原子である。該置換基の数は、好適には、1乃至3であり、更に好適には、1又は2であり、特に好適には1である。

0019

R2の定義に於ける、「(C1−C4アルコキシ)カルボニル基」は、例えば、メトキシカルボニル基エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、s−ブトキシカルボニル基又はt−ブトキシカルボニル基であり得、好適には、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、特に好適には、メトキシカルボニル基である。

0020

R3の定義に於ける、「縮環されていてもよい、置換された3乃至7員環状飽和アミノ基」の「環状飽和アミノ基」部分は、例えば、1−アジリジニル基、1−アゼチジニル基、1−ピロリジニル基、1−ピペリジニル基、2H−ヘキサヒドロアゼピン−1−イル基、7−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−7−イル基、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル基、9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル基、4−モルホリニル基、4−チオモルホリニル基又は4−ピペラジニル基のような、縮環されていてもよく、酸素窒素若しくは硫黄原子を有してもよい炭素数2乃至8個の環状飽和アミノ基であり得、好適には、1−アゼチジニル基、1−ピロリジニル基、1−ピペリジニル基、7−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−7−イル基、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル基、9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル基、4−モルホリニル基又は4−チオモルホリニル基であり、更に好適には、1−アゼチジニル基、1−ピロリジニル基、1−ピペリジニル基、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル基又は9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル基であり、更により好適には、1−アゼチジニル基、1−ピロリジニル基、1−ピペリジニル基又は8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル基であり、特に好適には、1−アゼチジニル基、1−ピロリジニル基又は1−ピペリジニル基である。尚、該基は環上の窒素原子を介して隣接する炭素原子(R1及びR2が結合している炭素原子)と結合する。

0021

R3の定義に於ける、「縮環されていてもよい、置換された3乃至7員環状飽和アミノ基」は、好適には、3−(−S−X−R4)−1−アゼチジニル基、3−(−S−X−R4)−1−ピロリジニル基、3−若くは4−(−S−X−R4)−1−ピペリジニル基、4−(−S−X−R4)−3−(=CR5R6)−1−ピペリジニル基又は8−アザ−3−(−S−X−R4)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル基であり、特に好適には、3−(−S−X−R4)−1−アゼチジニル基、3−(−S−X−R4)−1−ピロリジニル基、4−(−S−X−R4)−1−ピペリジニル基又は4−(−S−X−R4)−3−(=CR5R6)−1−ピペリジニル基である。

0022

R4の定義に於ける、「置換されていてもよいフェニル基」の置換基である「ハロゲン原子」、「C1−C4アルキル基」及び「C1−C4アルコキシ基」は、前記R1の「置換されていてもよいフェニル基」の置換基で定義したものと同意義を示し、R4の置換されていてもよいフェニル基の置換基は、好適には、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ニトロ基又はシアノ基であり、更に好適には、弗素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基又はシアノ基であり、特に好適には、弗索原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はニトロ基である。該置換基の数は、好適には、1乃至3であり、更に好適には、1又は2であり、特に好適には1である。

0023

R4の定義に於ける、「置換されていてもよいC1−C6アルキル基」の「C1−C6アルキル基」部分は、例えば、前記R1の「置換されていてもよいフェニル基」の置換基で定義したものと同意義のC1−C4アルキル基或はペンチル基イソペンチル基、2−メチルブチル基、ネオペンチル基、1−エチルプロピル基、ヘキシル基、4−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、1−メチルペンチル基、3,3−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基又は2−エチルブチル基のような直鎖若くは分岐状の炭素数1乃至6個のアルキル基であり得、好適には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基のような直鎖状のC1−C6アルキル基であり、更に好適には、メチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基のような直鎖状のC1−C4アルキル基であり、特に好適には、メチル基、エチル基又はプロピル基である。

0024

R4の定義に於ける、「置換されていてもよいC1−C6アルキル基」の置換基である「(C1−C4アルコキシ)カルボニル基」は、前記R2で定義したものと同意義を示し、好適には、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である。

0025

R4の定義に於ける、「置換されていてもよいC1−C6アルキル基」の置換基である、一般式−NH−A1 を有する基に於けるA1の「α−アミノ酸残基」は、例えば、グリシル基アラニル基、バリニル基、ロイシニル基フェニルグリシル基、フェニルアラニル基、α−アスパルチル基、β−アスパルチル基、α−グルタミル基又はγ−グルタミル基のようなα−アミノ酸のカルボキシル基からヒドロキシル基を除去した部分構造を有するアミノ酸残基であり得、好適には、グリシル基、アラニル基、β−アスパルチル基又はγ−グルタミル基であり、更に好適には、グリシル基又はγ−グルタミル基であり、特に好適には、γ−グルタミル基である。

0026

R4の定義に於ける、「置換されていてもよいC1−C6アルキル基」の置換基である、一般式−CO−A2 を有する基に於けるA2の「α−アミノ酸残基」は、グリシノ基、アラニノ基、バリノ基、ロイシノ基、フェニルグリシノ基、フェニルアラニノ基、アスパルト基又はグルタモ基のようなα−アミノ酸のアミノ基から水素原子を除去した部分構造を有するアミノ酸残基であり得、好適には、グリシノ基、アラニノ基、バリノ基、ロイシノ基、フェニルグリシノ基又はフェニルアラニノ基であり、更に好適には、グリシノ基、アラニノ基又はバリノ基であり、特に好適には、グリシノ基である。

0027

R4の「置換されていてもよいC1−C6アルキル基」の置換基は、好適には、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、(C1−C4アルコキシ)カルボニル基、一般式−NH−A1a を有する基(式中、A1aは、グリシル基、アラニル基、β−アスパルチル基又はγ−グルタミル基を示す。)或は一般式−CO−A2a を有する基(式中、A2aは、グリシノ基、アラニノ基、バリノ基、ロイシノ基、フェニルグリシノ基又はフェニルアラニノ基を示す。)であり、更に好適には、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、一般式 −NH−A1b を有する基(式中、A1bは、グリシル基又はγ−グルタミル基を示す。)或は一般式 −CO−A2b を有する基(式中、A2bは、グリシノ基、アラニノ基又はバリノ基を示す。)であり、より更に好適には、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、一般式 −NH−A1c を有する基(式中、A1cは、γ−グルタミル基を示す。)又は一般式 −CO−A2c を有する基(式中、A2cは、グリシノ基を示す。)であり、特に好適には、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、一般式 −NH−A1c を有する基(式中、A1cは、前述したものと同意義を示す。)又は一般式 −CO−A2c を有する基(式中、A2cは、前述したものと同意義を示す。)である。

0028

R4の定義に於ける、「置換されていてもよいC1−C6アルキル基」の置換基の数は、好適には、1又は2であり、置換基の数が2の場合は、アミノ基、水酸基又は一般式−NH−A1 を有する基が、カルボキシル基又は一般式−CO−A2 を有する基が結合している炭素原子と同一の炭素原子に結合したものが特に好適である。

0029

R4の定義に於ける、「C3−C8シクロアルキル基」は、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基シクロヘプチル基又はシクロオクチル基であり得、好適には、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はシクロヘプチル基であり、特に好適には、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。

0030

R5及びR6の定義に於ける、「C1−C4アルキル基」は、前記R1の「置換されていてもよいフェニル基」の置換基で定義したものと同意義を示す。

0031

R5及びR6の定義に於ける、「(C1−C4アルキル)カルバモイル基」は、例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基ブチルカルバモイル基、イソブチルカルバモイル基、s−ブチルカルバモイル基又はt−ブチルカルバモイル基であり得、好適にはメチルカルバモイル基又はエチルカルバモイル基であり、特に好適には、メチルカルバモイル基である。

0032

R5及びR6の定義に於ける、「ジ−(C1−C4アルキル)カルバモイル基」は、例えば、N,N−ジメチルカルバモイル基、N−エチル−N−メチルカルバモイル基、N,N−ジエチルカルバモイル基、N,N−ジプロピルカルバモイル基、N,N−ジイソプロピルカルバモイル基、N,N−ジブチルカルバモイル基、N,N−ジイソブチルカルバモイル基、N,N−ジ−s−ブチルカルバモイル基又はN,N−ジ−t−ブチルカルバモイル基であり得、好適には、N,N−ジメチルカルバモイル基又はN,N−ジエチルカルバモイル基であり、特に好適には、N,N−ジメチルカルバモイル基である。

0033

R5及びR6の定義に於ける、「(C1−C4アルコキシ)カルボニル基」は、前記R2で定義したものと同意義を示す。

0034

一般式=CR5R6 を有する基は、好適には、R5及びR6が、同一又は異なって、水素原子、メチル基、エチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、N,N−ジメチルカルバモイル基又はN,N−ジエチルカルバモイル基であるもの、更に好適には、R5が水素原子であり、R6が、水素原子、メチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基又はN,N−ジメチルカルバモイル基であるもの、特に好適には、R5が水素原子であり、R6が、カルボキシル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であるものを挙げることができる。

0035

Xは、好適には、硫黄原子又はスルフォニル基である。

0036

本発明の化合物(I)に於て、R1が結合している炭素原子等は不斉炭素原子であり得、それらに基づく光学異性体が存在するが、その異性体及びそれらの混合物も本発明の化合物に包含される。また、化合物(I)において、分子中に二重結合及び/又はシクロアルキル基若しくは環状アミノ基に二つの置換基が含まれる場合には、それらに基づくシス/トランス幾何異性体が存在するが、その異性体及びそれらの混合物も本発明の化合物に包含される。

0037

本発明の化合物(I)は、R5又はR6がカルボキシル基である場合、塩基で処理することにより容易に薬理上許容される塩に変換される。それらの塩としては、例えば、ナトリウム塩カリウム塩リチウム塩のようなアルカリ金属塩カルシウム塩マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩アルミニウム塩鉄塩亜鉛塩銅塩ニッケル塩コバルト塩等の金属塩アンモニウム塩のような無機塩、t−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩モルホリン塩、グルコサミン塩フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩N−メチルグルカミン塩、グアニジン塩ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、N−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩トリス(ヒドロキシメチルアミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩であり得、好適にはアルカリ金属塩(特にナトリウム塩又はカリウム塩)である。

0038

また、本発明の化合物(I)は、酸で処理することにより容易に薬理上許容される塩に変換される。それらの塩としては、例えば、塩酸塩硫酸塩、硝酸塩りん酸塩のような無機酸塩酢酸塩プロピオン酸塩酪酸塩安息香酸塩シュウ酸塩マロン酸塩コハク酸塩マレイン酸塩フマル酸塩酒石酸塩クエン酸塩メタンスルホン酸塩エタンスルホン酸塩ベンゼンスルホン酸塩p−トルエンスルホン酸塩のような有機酸塩をあげることができるが、好適には、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩又はメタンスルホン酸塩である。

0039

更に、化合物(I)又はその塩の水和物も本発明に包含される。

0040

本発明の前記一般式(I)を有する化合物に於て、好適には、(1) R1が、置換されたフェニル基(該置換基は、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基又はニトロ基である。)である化合物、(2) R1が、置換されたフェニル基(該置換基は、弗素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基又はニトロ基である。)である化合物、(3) R1が置換されたフェニル基(該置換基は、弗素原子又は塩素原子である。)である化合物、(4) R1の置換されたフェニル基の置換基の数が、1乃至3である化合物、(5) R1の置換されたフェニル基の置換基の数が、1又は2である化合物、(6) R1の置換されたフェニル基の置換基の置換位置が、2位又は4位である化合物、(7) R2が、置換されていてもよい、C2−C4アルカノイル基又は(C3−C6シクロアルキル)カルボニル基(該置換基は、弗素原子、塩素原子、メトキシ基、エトキシ基又はシアノ基である。);置換されていてもよいベンゾイル基(該置換基は、弗素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基又はエトキシ基である。);或は(C1−C4アルコキシ)カルボニル基である化合物、(8) R2が、弗素原子又は塩素原子で置換されていてもよい、C2−C4アルカノイル基又は(C3−C6シクロアルキル)カルボニル基;ベンゾイル基;或は(C1−C4アルコキシ)カルボニル基である化合物、(9) R2が、弗素原子で置換されていてもよい、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である化合物、(10) R2が、プロピオニル基、シクロプロピルカルボニル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である化合物、(11) R3が、3−(−S−X−R4)−1−アゼチジニル基、3−(−S−X−R4)−1−ピロリジニル基、3−若くは4−(−S−X−R4)−1−ピペリジニル基、4−(−S−X−R4)−3−(=CR5R6)−1−ピペリジニル基又は8−アザ−3−(−S−X−R4)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル基であり、R4が置換されていてもよいフェニル基(該置換基は、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ニトロ基又はシアノ基である。);置換されていてもよい直鎖状のC1−C6アルキル基[該置換基は、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、(C1−C4アルコキシ)カルボニル基、一般式−NH−A1a を有する基(式中、A1aは、グリシル基、アラニル基、β−アスパルチル基若しくはγ−グルタミル基を示す。)又は一般式 −CO−A2a を有する基(式中、A2aは、グリシノ基、アラニノ基、バリノ基、ロイシノ基、フェニルグリシノ基若しくはフェニルアラニノ基を示す。)];或は、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はシクロヘプチル基であり、R5及びR6が、同一又は異なって、水素原子、C1−C4アルキル基、カルボキシル基、(C1−C4アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(C1−C4アルキル)カルバモイル基又はジ−(C1−C4アルキル)カルバモイル基であり、Xが硫黄原子、スルフィニル基又はスルフォニル基である化合物、(12) R3が3−(−S−X−R4)−1−アゼチジニル基、3−(−S−X−R4)−1−ピロリジニル基、4−(−S−X−R4)−1−ピペリジニル基又は4−(−S−X−R4)−3−(=CR5R6)−1−ピペリジニル基であり、R4が置換されていてもよいフェニル基(該置換基は、弗素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基又はシアノ基である);置換されていてもよい直鎖状のC1−C4アルキル基[該置換基は、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、一般式−NH−A1b を有する基(式中、A1bは、グリシル基若しくはγ−グルタミル基を示す。)又は一般式 −CO−A2b を有する基(式中、A2bは、グリシノ基、アラニノ基若しくはバリノ基を示す。)];或はシクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、R5及びR6が、同一又は異なって、水素原子、メチル基、エチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、N,N−ジメチルカルバモイル基又はN,N−ジエチルカルバモイル基であり、Xが硫黄原子、スルフィニル基又はスルフォニル基である化合物、(13) R3が3−(−S−X−R4)−1−アゼチジニル基、3−(−S−X−R4)−1−ピロリジニル基、4−(−S−X−R4)−1−ピペリジニル基、4−(−S−X−R4)−3−(=CR5R6)−1−ピペリジニル基であり、R4が置換されていてもよいフェニル基(該置換基は、弗素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はニトロ基である。);置換されていてもよい、メチル基、エチル基又はプロピル基[該置換基は、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、一般式 −NH−A1c を有する基(式中、A1cは、γ−グルタミル基を示す。)又は一般式 −CO−A2cを有する基(式中、A2cは、グリシノ基を示す。)];或はシクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、R5が水素原子であり、R6が、水素原子、メチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基又はN,N−ジメチルカルバモイル基であり、Xが硫黄原子、スルフィニル基又はスルフォニル基である化合物、(14) R3が3−(−S−X−R4)−1−アゼチジニル基、3−(−S−X−R4)−1−ピロリジニル基、4−(−S−X−R4)−1−ピペリジニル基、4−(−S−X−R4)−3−(=CR5R6)−1−ピペリジニル基であり、R4が置換されていてもよいフェニル基(該置換基は、弗素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はニトロ基である。);置換されていてもよい、メチル基、エチル基又はプロピル基[該置換基は、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、一般式 −NH−A1c を有する基(式中、A1cは、γ−グルタミル基を示す。)又は一般式 −CO−A2cを有する基(式中、A2cは、グリシノ基を示す。)];或はシクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、R5が水素原子であり、R6が、カルボキシル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、Xが硫黄原子又はスルフォニル基である化合物、をあげることができ、R1に関しては、(1)から(3)及び(4)から(6)の順で好適な順位が上り、R2に関しては、(7)から(10)の順で好適な順位が上り、R3に関しては、(11)から(14)の順で好適な順位が上がる。

0041

また、前記一般式(I)を有する環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩或はそれらを含有する医薬としては、(1)乃至(3)、(4)乃至(6)、(7)乃至(10)及び(11)乃至(14)からなる群より2乃至4を選択し、それらを任意に組合せたものを挙げることができ、その組合せにおける好適なものとしては、例えば、(15) R1が、置換されたフェニル基(該置換基は、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基又はニトロ基である。)であり、R1の置換されたフェニル基の置換基の数が、1乃至3であり、R2が、置換されていてもよい、C2−C4アルカノイル基又は(C3−C6シクロアルキル)カルボニル基(該置換基は、弗素原子、塩素原子、メトキシ基、エトキシ基又はシアノ基である。);置換されていてもよいベンゾイル基(該置換基は、弗素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基又はエトキシ基である。);或は(C1−C4アルコキシ)カルボニル基である化合物、(16) R1が、置換されたフェニル基(該置換基は、弗素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基又はニトロ基である。)であり、R1の置換されたフェニル基の置換基の数が、1又は2であり、R2が、弗素原子又は塩素原子で置換されていてもよい、C2−C4アルカノイル基又は(C3−C6シクロアルキル)カルボニル基;ベンゾイル基;或は(C1−C4アルコキシ)カルボニル基である化合物、(17) R1が、置換されたフェニル基(該置換基は、弗素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基又はニトロ基である。)であり、R1の置換されたフェニル基の置換基の置換位置が、2位又は4位であり、R2が、弗素原子又は塩素原子で置換されていてもよい、C2−C4アルカノイル基又は(C3−C6シクロアルキル)カルボニル基;ベンゾイル基;或は(C1−C4アルコキシ)カルボニル基であり、R3が、3−(−S−X−R4)−1−アゼチジニル基、3−(−S−X−R4)−1−ピロリジニル基、3−若くは4−(−S−X−R4)−1−ピペリジニル基、4−(−S−X−R4)−3−(=CR5R6)−1−ピペリジニル基又は8−アザ−3−(−S−X−R4)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル基であり、R4が置換されていてもよいフェニル基(該置換基は、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ニトロ基又はシアノ基である。);置換されていてもよい直鎖状のC1−C6アルキル基[該置換基は、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、(C1−C4アルコキシ)カルボニル基、一般式−NH−A1a を有する基(式中、A1aは、グリシル基、アラニル基、β−アスパルチル基若しくはγ−グルタミル基を示す。)又は一般式 −CO−A2a を有する基(式中、A2aは、グリシノ基、アラニノ基、バリノ基、ロイシノ基、フェニルグリシノ基若しくはフェニルアラニノ基を示す。)];或は、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はシクロヘプチル基であり、R5及びR6が、同一又は異なって、水素原子、C1−C4アルキル基、カルボキシル基、(C1−C4アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(C1−C4アルキル)カルバモイル基又はジ−(C1−C4アルキル)カルバモイル基であり、Xが硫黄原子、スルフィニル基又はスルフォニル基である化合物、(18) R1が置換されたフェニル基(該置換基は、弗素原子又は塩素原子である。)であり、R1の置換されたフェニル基の置換基の置換位置が、2位又は4位であり、R2が、弗素原子で置換されていてもよい、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、R3が3−(−S−X−R4)−1−アゼチジニル基、3−(−S−X−R4)−1−ピロリジニル基、4−(−S−X−R4)−1−ピペリジニル基又は4−(−S−X−R4)−3−(=CR5R6)−1−ピペリジニル基であり、R4が置換されていてもよいフェニル基(該置換基は、弗素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基又はシアノ基である);置換されていてもよい直鎖状のC1−C4アルキル基[該置換基は、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、一般式−NH−A1b を有する基(式中、A1bは、グリシル基若しくはγ−グルタミル基を示す。)又は一般式 −CO−A2b を有する基(式中、A2bは、グリシノ基、アラニノ基若しくはバリノ基を示す。)];或はシクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、R5及びR6が、同一又は異なって、水素原子、メチル基、エチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、N,N−ジメチルカルバモイル基又はN,N−ジエチルカルバモイル基であり、Xが硫黄原子、スルフィニル基又はスルフォニル基である化合物、(19) R1が置換されたフェニル基(該置換基は、弗素原子又は塩素原子である。)であり、R1の置換されたフェニル基の置換基の置換位置が、2位又は4位であり、R2が、プロピオニル基、シクロプロピルカルボニル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、R3が3−(−S−X−R4)−1−アゼチジニル基、3−(−S−X−R4)−1−ピロリジニル基、4−(−S−X−R4)−1−ピペリジニル基又は4−(−S−X−R4)−3−(=CR5R6)−1−ピペリジニル基であり、R4が置換されていてもよいフェニル基(該置換基は、弗素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はニトロ基である。);置換されていてもよい、メチル基、エチル基又はプロピル基[該置換基は、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、一般式 −NH−A1c を有する基(式中、A1cは、γ−グルタミル基を示す。)又は一般式 −CO−A2cを有する基(式中、A2cは、グリシノ基を示す。)];或はシクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、R5が水素原子であり、R6が、水素原子、メチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基又はN,N−ジメチルカルバモイル基であり、Xが硫黄原子、スルフィニル基又はスルフォニル基である化合物、(20) R1が置換されたフェニル基(該置換基は、弗素原子又は塩素原子である。)であり、R1の置換されたフェニル基の置換基の置換位置が、2位又は4位であり、R2が、プロピオニル基、シクロプロピルカルボニル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、R3が3−(−S−X−R4)−1−アゼチジニル基、3−(−S−X−R4)−1−ピロリジニル基、4−(−S−X−R4)−1−ピペリジニル基又は4−(−S−X−R4)−3−(=CR5R6)−1−ピペリジニル基であり、R4が置換されていてもよいフェニル基(該置換基は、弗素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はニトロ基である。);置換されていてもよい、メチル基、エチル基又はプロピル基[該置換基は、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、一般式 −NH−A1c を有する基(式中、A1cは、γ−グルタミル基を示す。)又は一般式 −CO−A2cを有する基(式中、A2cは、グリシノ基を示す。)];或はシクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、R5が水素原子であり、R6が、カルボキシル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、Xが硫黄原子又はスルフォニル基である化合物、をあげることができ、上記に関しては、(15)から(20)の順で好適な順位が上がる。

0042

本発明の代表化合物としては、例えば、以下の表に記載する化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。

0043

尚、表中の略号は以下の通りである。

0044

Ala :アラニル基
Asp :アスパルチル基
Bu :ブチル基
c−Bu :シクロブチル基
Et :エチル基
Glu :グルタミル基
gly :グリシノ基
Gly :グリシル基
Hx :ヘキシル基
c−Hx :シクロヘキシル基
Me :メチル基
Ph :フェニル基
Pn :ペンチル基
c−Pn :シクロペンチル基
Pr :プロピル基
c−Pr :シクロプロピル基
Prop : プロピオニル基

0045

0047

化合物R1 R2 -S-X-R4
番号

1-1 2-F-Ph Prop 4-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-2 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-3 2-NO2-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-4 2-CN-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-5 2-CF3-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-6 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-7 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-8 4-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-9 2,4-diF-Ph c-BuCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-10 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-11 2-F-Ph EtOCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-12 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-13 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO-(4-Me-Ph)
1-14 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-(4-Me-Ph)
1-15 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO-(4-Me-Ph)
1-16 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO-(4-Me-Ph)
1-17 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-Me-Ph)
1-18 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-Me-Ph)
1-19 2-F-Ph MeOCO 4-S-S-(4-Me-Ph)
1-20 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-Me-Ph)
1-21 2-F-Ph Prop 4-S-SO2-(4-Cl-Ph)
1-22 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph)
1-23 2-NO2-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph)
1-24 2-CN-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph)
1-25 2-CF3-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph)
1-26 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph)
1-27 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph)
1-28 4-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph)
1-29 2,4-diF-Ph c-BuCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph)
1-30 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph)
1-31 2-F-Ph EtOCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph)
1-32 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph)
1-33 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO-(4-Cl-Ph)
1-34 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-(4-Cl-Ph)
1-35 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO-(4-Cl-Ph)
1-36 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO-(4-Cl-Ph)
1-37 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-Cl-Ph)
1-38 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-Cl-Ph)
1-39 2-F-Ph MeOCO 4-S-S-(4-Cl-Ph)
1-40 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-Cl-Ph)
1-41 2-F-Ph Prop 4-S-SO2-(4-F-Ph)
1-42 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph)
1-43 2-NO2-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph)
1-44 2-CN-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph)
1-45 2-CF3-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph)
1-46 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph)
1-47 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph)
1-48 4-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph)
1-49 2,4-diF-Ph c-BuCO 4-S-SO2-(4-F-Ph)
1-50 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-F-Ph)
1-51 2-F-Ph EtOCO 4-S-SO2-(4-F-Ph)
1-52 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-F-Ph)
1-53 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO-(4-F-Ph)
1-54 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-(4-F-Ph)
1-55 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO-(4-F-Ph)
1-56 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO-(4-F-Ph)
1-57 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-F-Ph)
1-58 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-F-Ph)
1-59 2-F-Ph MeOCO 4-S-S-(4-F-Ph)
1-60 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-F-Ph)
1-61 2-F-Ph Prop 4-S-SO2-(4-MeO-Ph)
1-62 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph)
1-63 2-NO2-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph)
1-64 2-CN-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph)
1-65 2-CF3-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph)
1-66 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph)
1-67 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph)
1-68 4-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph)
1-69 2,4-diF-Ph c-BuCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph)
1-70 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph)
1-71 2-F-Ph EtOCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph)
1-72 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph)
1-73 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO-(4-MeO-Ph)
1-74 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-(4-MeO-Ph)
1-75 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO-(4-MeO-Ph)
1-76 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO-(4-MeO-Ph)
1-77 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-MeO-Ph)
1-78 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-MeO-Ph)
1-79 2-F-Ph MeOCO 4-S-S-(4-MeO-Ph)
1-80 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-MeO-Ph)
1-81 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Ph
1-82 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Ph
1-83 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-Ph
1-84 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-Ph
1-85 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO-Ph
1-86 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-Ph
1-87 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO-Ph
1-88 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-S-Ph
1-89 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Ph
1-90 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-Ph
1-91 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-NO2-Ph)
1-92 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-NO2-Ph)
1-93 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-NO2-Ph)
1-94 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-NO2-Ph)
1-95 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO-(4-NO2-Ph)
1-96 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-(4-NO2-Ph)
1-97 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO-(4-NO2-Ph)
1-98 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-NO2-Ph)
1-99 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-NO2-Ph)
1-100 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-NO2-Ph)
1-101 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(2-NO2-Ph)
1-102 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(2-NO2-Ph)
1-103 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-(2-NO2-Ph)
1-104 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(2-NO2-Ph)
1-105 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO-(2-NO2-Ph)
1-106 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-(2-NO2-Ph)
1-107 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO-(2-NO2-Ph)
1-108 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-S-(2-NO2-Ph)
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1-140 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(2,4-diNO2-Ph)
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1-154 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-Et
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1-200 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-c-Hx
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1-240 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
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1-300 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2,4-diNO2-Ph)
1-301 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Me
1-302 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-Me
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1-304 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Me
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1-308 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Et
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1-311 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Pr
1-312 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Bu
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1-347 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NHGly
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1-362 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph)
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1-364 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-365 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-Me-Ph)
1-366 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-Me-Ph)
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1-368 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(4-Me-Ph)
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1-370 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-Cl-Ph)
1-371 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-Cl-Ph)
1-372 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-Cl-Ph)
1-373 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-Cl-Ph)
1-374 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-Cl-Ph)
1-375 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-Cl-Ph)
1-376 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(4-Cl-Ph)
1-377 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
1-378 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
1-379 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
1-380 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
1-381 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-F-Ph)
1-382 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-F-Ph)
1-383 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-F-Ph)
1-384 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(4-F-Ph)
1-385 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-MeO-Ph)
1-386 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-MeO-Ph)
1-387 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-MeO-Ph)
1-388 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-MeO-Ph)
1-389 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-MeO-Ph)
1-390 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-MeO-Ph)
1-391 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-MeO-Ph)
1-392 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(4-MeO-Ph)
1-393 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Ph
1-394 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Ph
1-395 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-Ph
1-396 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-Ph
1-397 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-Ph
1-398 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-Ph
1-399 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Ph
1-400 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-Ph
1-401 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-NO2-Ph)
1-402 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-NO2-Ph)
1-403 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-NO2-Ph)
1-404 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-NO2-Ph)
1-405 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(2-NO2-Ph)
1-406 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(2-NO2-Ph)
1-407 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2-NO2-Ph)
1-408 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2-NO2-Ph)
1-409 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(2-Cl-Ph)
1-410 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(2-Cl-Ph)
1-411 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2-Cl-Ph)
1-412 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2-Cl-Ph)
1-413 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(2-F-Ph)
1-414 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(2-F-Ph)
1-415 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2-F-Ph)
1-416 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2-F-Ph)
1-417 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
1-418 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
1-419 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2,4-diNO2-Ph)
1-420 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2,4-diNO2-Ph)
1-421 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Me
1-422 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-Me
1-423 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-Me
1-424 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Me
1-425 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Et
1-426 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-Et
1-427 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-Et
1-428 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Et
1-429 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Pr
1-430 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-Pr
1-431 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Pr
1-432 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Bu
1-433 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-Bu
1-434 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Bu
1-435 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-c-Pn
1-436 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-c-Pn
1-437 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-c-Pn
1-438 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-c-Hx
1-439 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-c-Hx
1-440 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-c-Hx
1-441 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-CH2COOH
1-442 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2COOEt
1-443 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-CH2COOH
1-444 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-CH2COOEt
1-445 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3COOH
1-446 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2COOH
1-447 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3COOH
1-448 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2COOH
1-449 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3COOMe
1-450 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2COOMe
1-451 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3COOMe
1-452 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2COOMe
1-453 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3COOEt
1-454 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2COOEt
1-455 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3COOEt
1-456 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2COOEt
1-457 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3OH
1-458 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2OH
1-459 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3OH
1-460 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2OH
1-461 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3NH2
1-462 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NH2
1-463 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3NH2
1-464 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NH2
1-465 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NHGly
1-466 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NHAla
1-467 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NHGly
1-468 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NHAla
1-469 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NH-β-Asp
1-470 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NHGlu
1-471 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NH-β-Asp
1-472 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NHGlu
1-473 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
1-474 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
1-475 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
1-476 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
1-477 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
1-478 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
1-479 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
1-480 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly

0048

0050

化合物R1 R2 -S-X-R4
番号

2-1 2-F-Ph Prop 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-2 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-3 2-NO2-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-4 2-CN-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-5 2-CF3-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-6 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-7 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-8 4-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-9 2,4-diF-Ph c-BuCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-10 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-11 2-F-Ph EtOCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-12 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-13 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-Me-Ph)
2-14 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-Me-Ph)
2-15 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-Me-Ph)
2-16 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-Me-Ph)
2-17 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-Me-Ph)
2-18 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-Me-Ph)
2-19 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(4-Me-Ph)
2-20 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-Me-Ph)
2-21 2-F-Ph Prop 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
2-22 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
2-23 2-NO2-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
2-24 2-CN-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
2-25 2-CF3-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
2-26 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
2-27 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
2-28 4-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
2-29 2,4-diF-Ph c-BuCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
2-30 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
2-31 2-F-Ph EtOCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
2-32 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
2-33 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-Cl-Ph)
2-34 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-Cl-Ph)
2-35 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-Cl-Ph)
2-36 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-Cl-Ph)
2-37 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-Cl-Ph)
2-38 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-Cl-Ph)
2-39 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(4-Cl-Ph)
2-40 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-Cl-Ph)
2-41 2-F-Ph Prop 3-S-SO2-(4-F-Ph)
2-42 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
2-43 2-NO2-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
2-44 2-CN-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
2-45 2-CF3-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
2-46 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
2-47 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
2-48 4-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
2-49 2,4-diF-Ph c-BuCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
2-50 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
2-51 2-F-Ph EtOCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
2-52 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
2-53 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-F-Ph)
2-54 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-F-Ph)
2-55 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-F-Ph)
2-56 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-F-Ph)
2-57 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-F-Ph)
2-58 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-F-Ph)
2-59 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(4-F-Ph)
2-60 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-F-Ph)
2-61 2-F-Ph Prop 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-62 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-63 2-NO2-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-64 2-CN-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-65 2-CF3-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-66 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-67 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-68 4-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-69 2,4-diF-Ph c-BuCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-70 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-71 2-F-Ph EtOCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-72 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-73 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph)
2-74 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph)
2-75 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph)
2-76 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph)
2-77 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-MeO-Ph)
2-78 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-MeO-Ph)
2-79 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(4-MeO-Ph)
2-80 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-MeO-Ph)
2-81 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Ph
2-82 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Ph
2-83 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-Ph
2-84 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-Ph
2-85 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-Ph
2-86 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Ph
2-87 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-Ph
2-88 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-Ph
2-89 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Ph
2-90 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-Ph
2-91 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-NO2-Ph)
2-92 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-NO2-Ph)
2-93 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-NO2-Ph)
2-94 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-NO2-Ph)
2-95 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-NO2-Ph)
2-96 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-NO2-Ph)
2-97 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-NO2-Ph)
2-98 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-NO2-Ph)
2-99 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-NO2-Ph)
2-100 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-NO2-Ph)
2-101 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2-NO2-Ph)
2-102 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2-NO2-Ph)
2-103 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-NO2-Ph)
2-104 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-NO2-Ph)
2-105 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-NO2-Ph)
2-106 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-NO2-Ph)
2-107 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(2-NO2-Ph)
2-108 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-NO2-Ph)
2-109 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-NO2-Ph)
2-110 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(2-NO2-Ph)
2-111 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2-Cl-Ph)
2-112 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2-Cl-Ph)
2-113 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-Cl-Ph)
2-114 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-Cl-Ph)
2-115 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-Cl-Ph)
2-116 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-Cl-Ph)
2-117 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(2-Cl-Ph)
2-118 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-Cl-Ph)
2-119 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-Cl-Ph)
2-120 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(2-Cl-Ph)
2-121 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2-F-Ph)
2-122 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2-F-Ph)
2-123 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-F-Ph)
2-124 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-F-Ph)
2-125 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-F-Ph)
2-126 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-F-Ph)
2-127 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(2-F-Ph)
2-128 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-F-Ph)
2-129 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-F-Ph)
2-130 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(2-F-Ph)
2-131 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
2-132 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
2-133 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
2-134 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
2-135 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2,4-diNO2-Ph)
2-136 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2,4-diNO2-Ph)
2-137 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(2,4-diNO2-Ph)
2-138 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(2,4-diNO2-Ph)
2-139 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2,4-diNO2-Ph)
2-140 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(2,4-diNO2-Ph)
2-141 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Me
2-142 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Me
2-143 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-Me
2-144 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-Me
2-145 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-Me
2-146 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Me
2-147 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-Me
2-148 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-Me
2-149 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Me
2-150 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-Me
2-151 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Et
2-152 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Et
2-153 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-Et
2-154 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-Et
2-155 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-Et
2-156 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Et
2-157 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-Et
2-158 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-Et
2-159 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Et
2-160 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-Et
2-161 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Pr
2-162 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Pr
2-163 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-Pr
2-164 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-Pr
2-165 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-Pr
2-166 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Pr
2-167 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-Pr
2-168 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-Pr
2-169 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Pr
2-170 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-Pr
2-171 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Bu
2-172 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Bu
2-173 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-Bu
2-174 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-Bu
2-175 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-Bu
2-176 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Bu
2-177 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-Bu
2-178 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-Bu
2-179 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Bu
2-180 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-Bu
2-181 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-c-Pn
2-182 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-c-Pn
2-183 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-c-Pn
2-184 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-c-Pn
2-185 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-c-Pn
2-186 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-c-Pn
2-187 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-c-Pn
2-188 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-c-Pn
2-189 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-c-Pn
2-190 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-c-Pn
2-191 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-c-Hx
2-192 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-c-Hx
2-193 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-c-Hx
2-194 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-c-Hx
2-195 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-c-Hx
2-196 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-c-Hx
2-197 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-c-Hx
2-198 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-c-Hx
2-199 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-c-Hx
2-200 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-c-Hx
2-201 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-CH2COOH
2-202 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2COOEt
2-203 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-CH2COOH
2-204 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-CH2COOEt
2-205 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3COOH
2-206 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2COOH
2-207 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3COOH
2-208 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2COOH
2-209 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3COOMe
2-210 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2COOMe
2-211 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3COOMe
2-212 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2COOMe
2-213 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3COOEt
2-214 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2COOEt
2-215 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3COOEt
2-216 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2COOEt
2-217 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3OH
2-218 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2OH
2-219 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3OH
2-220 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2OH
2-221 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3NH2
2-222 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NH2
2-223 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3NH2
2-224 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NH2
2-225 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NHGly
2-226 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NHAla
2-227 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NHGly
2-228 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NHAla
2-229 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NH-β-Asp
2-230 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NHGlu
2-231 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NH-β-Asp
2-232 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NHGlu
2-233 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2CH(NH2)COOH
2-234 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2CH(NH2)COOH
2-235 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NH2)COOH
2-236 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NH2)COOH
2-237 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
2-238 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
2-239 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
2-240 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
2-241 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-242 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-243 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-244 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-245 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-Me-Ph)
2-246 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-Me-Ph)
2-247 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-Me-Ph)
2-248 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(4-Me-Ph)
2-249 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-Cl-Ph)
2-250 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-Cl-Ph)
2-251 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-Cl-Ph)
2-252 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-Cl-Ph)
2-253 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-Cl-Ph)
2-254 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-Cl-Ph)
2-255 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-Cl-Ph)
2-256 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(4-Cl-Ph)
2-257 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
2-258 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
2-259 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
2-260 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
2-261 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-F-Ph)
2-262 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-F-Ph)
2-263 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-F-Ph)
2-264 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(4-F-Ph)
2-265 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-266 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-267 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-268 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-269 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-MeO-Ph)
2-270 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-MeO-Ph)
2-271 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-MeO-Ph)
2-272 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(4-MeO-Ph)
2-273 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Ph
2-274 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Ph
2-275 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-Ph
2-276 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-Ph
2-277 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-Ph
2-278 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-Ph
2-279 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Ph
2-280 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-Ph
2-281 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-NO2-Ph)
2-282 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-NO2-Ph)
2-283 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-NO2-Ph)
2-284 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-NO2-Ph)
2-285 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(2-NO2-Ph)
2-286 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(2-NO2-Ph)
2-287 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2-NO2-Ph)
2-288 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2-NO2-Ph)
2-289 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(2-Cl-Ph)
2-290 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(2-Cl-Ph)
2-291 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2-Cl-Ph)
2-292 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2-Cl-Ph)
2-293 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(2-F-Ph)
2-294 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(2-F-Ph)
2-295 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2-F-Ph)
2-296 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2-F-Ph)
2-297 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
2-298 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
2-299 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2,4-diNO2-Ph)
2-300 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2,4-diNO2-Ph)
2-301 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Me
2-302 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-Me
2-303 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-Me
2-304 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Me
2-305 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Et
2-306 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-Et
2-307 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-Et
2-308 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Et
2-309 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Pr
2-310 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-Pr
2-311 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Pr
2-312 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Bu
2-313 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-Bu
2-314 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Bu
2-315 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-c-Pn
2-316 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-c-Pn
2-317 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-c-Pn
2-318 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-c-Hx
2-319 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-c-Hx
2-320 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-c-Hx
2-321 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-CH2COOH
2-322 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2COOEt
2-323 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-CH2COOH
2-324 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-CH2COOEt
2-325 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3COOH
2-326 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2COOH
2-327 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3COOH
2-328 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2COOH
2-329 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3COOMe
2-330 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2COOMe
2-331 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3COOMe
2-332 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2COOMe
2-333 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3COOEt
2-334 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2COOEt
2-335 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3COOEt
2-336 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2COOEt
2-337 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3OH
2-338 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2OH
2-339 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3OH
2-340 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2OH
2-341 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3NH2
2-342 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NH2
2-343 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3NH2
2-344 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NH2
2-345 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NHGly
2-346 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NHAla
2-347 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NHGly
2-348 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NHAla
2-349 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NH-β-Asp
2-350 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NHGlu
2-351 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NH-β-Asp
2-352 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NHGlu
2-353 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
2-354 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
2-355 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
2-356 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
2-357 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
2-358 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
2-359 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
2-360 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly

0051

0053

化合物R1 R2 -S-X-R4
番号

3-1 2-F-Ph Prop 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
3-2 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
3-3 2-NO2-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
3-4 2-CN-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
3-5 2-CF3-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
3-6 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
3-7 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
3-8 4-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
3-9 2,4-diF-Ph c-BuCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
3-10 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
3-11 2-F-Ph EtOCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
3-12 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
3-13 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-Me-Ph)
3-14 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-Me-Ph)
3-15 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-Me-Ph)
3-16 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-Me-Ph)
3-17 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-Me-Ph)
3-18 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-Me-Ph)
3-19 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(4-Me-Ph)
3-20 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-Me-Ph)
3-21 2-F-Ph Prop 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
3-22 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
3-23 2-NO2-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
3-24 2-CN-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
3-25 2-CF3-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
3-26 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
3-27 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
3-28 4-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
3-29 2,4-diF-Ph c-BuCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
3-30 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
3-31 2-F-Ph EtOCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
3-32 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
3-33 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-Cl-Ph)
3-34 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-Cl-Ph)
3-35 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-Cl-Ph)
3-36 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-Cl-Ph)
3-37 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-Cl-Ph)
3-38 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-Cl-Ph)
3-39 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(4-Cl-Ph)
3-40 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-Cl-Ph)
3-41 2-F-Ph Prop 3-S-SO2-(4-F-Ph)
3-42 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
3-43 2-NO2-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
3-44 2-CN-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
3-45 2-CF3-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
3-46 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
3-47 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
3-48 4-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
3-49 2,4-diF-Ph c-BuCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
3-50 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
3-51 2-F-Ph EtOCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
3-52 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
3-53 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-F-Ph)
3-54 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-F-Ph)
3-55 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-F-Ph)
3-56 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-F-Ph)
3-57 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-F-Ph)
3-58 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-F-Ph)
3-59 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(4-F-Ph)
3-60 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-F-Ph)
3-61 2-F-Ph Prop 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
3-62 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
3-63 2-NO2-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
3-64 2-CN-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
3-65 2-CF3-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
3-66 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
3-67 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
3-68 4-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
3-69 2,4-diF-Ph c-BuCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
3-70 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
3-71 2-F-Ph EtOCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
3-72 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
3-73 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph)
3-74 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph)
3-75 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph)
3-76 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph)
3-77 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-MeO-Ph)
3-78 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-MeO-Ph)
3-79 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(4-MeO-Ph)
3-80 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-MeO-Ph)
3-81 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Ph
3-82 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Ph
3-83 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-Ph
3-84 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-Ph
3-85 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-Ph
3-86 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Ph
3-87 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-Ph
3-88 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-Ph
3-89 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Ph
3-90 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-Ph
3-91 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-NO2-Ph)
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3-93 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-NO2-Ph)
3-94 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-NO2-Ph)
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3-100 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-NO2-Ph)
3-101 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2-NO2-Ph)
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3-114 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-Cl-Ph)
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3-117 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(2-Cl-Ph)
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3-122 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2-F-Ph)
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3-124 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-F-Ph)
3-125 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-F-Ph)
3-126 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-F-Ph)
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3-136 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2,4-diNO2-Ph)
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3-140 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(2,4-diNO2-Ph)
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3-150 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-Me
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3-152 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Et
3-153 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-Et
3-154 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-Et
3-155 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-Et
3-156 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Et
3-157 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-Et
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3-160 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-Et
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3-162 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Pr
3-163 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-Pr
3-164 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-Pr
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3-166 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Pr
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3-194 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-c-Hx
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3-200 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-c-Hx
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3-230 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NHGlu
3-231 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NH-β-Asp
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3-239 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
3-240 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
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3-242 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph)
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3-244 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph)
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3-246 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-Me-Ph)
3-247 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-Me-Ph)
3-248 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(4-Me-Ph)
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3-250 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-Cl-Ph)
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3-252 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-Cl-Ph)
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3-254 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-Cl-Ph)
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3-260 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
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3-300 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2,4-diNO2-Ph)
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3-320 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-c-Hx
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3-354 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
3-355 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
3-356 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
3-357 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
3-358 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
3-359 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
3-360 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly

0054

0056

化合物R1 R2 -S-X-R4
番号

4-1 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph)
4-2 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph)
4-3 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph)
4-4 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph)
4-5 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-Me-Ph)
4-6 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-Me-Ph)
4-7 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-Me-Ph)
4-8 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(4-Me-Ph)
4-9 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-Cl-Ph)
4-10 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-Cl-Ph)
4-11 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-Cl-Ph)
4-12 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-Cl-Ph)
4-13 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-Cl-Ph)
4-14 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-Cl-Ph)
4-15 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-Cl-Ph)
4-16 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(4-Cl-Ph)
4-17 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
4-18 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
4-19 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
4-20 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
4-21 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-F-Ph)
4-22 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-F-Ph)
4-23 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-F-Ph)
4-24 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(4-F-Ph)
4-25 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-MeO-Ph)
4-26 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-MeO-Ph)
4-27 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-MeO-Ph)
4-28 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-MeO-Ph)
4-29 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-MeO-Ph)
4-30 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-MeO-Ph)
4-31 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-MeO-Ph)
4-32 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(4-MeO-Ph)
4-33 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Ph
4-34 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Ph
4-35 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-Ph
4-36 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-Ph
4-37 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-Ph
4-38 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-Ph
4-39 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Ph
4-40 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-Ph
4-41 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-NO2-Ph)
4-42 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-NO2-Ph)
4-43 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-NO2-Ph)
4-44 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-NO2-Ph)
4-45 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(2-NO2-Ph)
4-46 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(2-NO2-Ph)
4-47 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2-NO2-Ph)
4-48 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2-NO2-Ph)
4-49 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(2-Cl-Ph)
4-50 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(2-Cl-Ph)
4-51 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2-Cl-Ph)
4-52 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2-Cl-Ph)
4-53 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(2-F-Ph)
4-54 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(2-F-Ph)
4-55 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2-F-Ph)
4-56 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2-F-Ph)
4-57 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
4-58 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
4-59 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2,4-diNO2-Ph)
4-60 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2,4-diNO2-Ph)
4-61 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Me
4-62 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-Me
4-63 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-Me
4-64 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Me
4-65 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Et
4-66 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-Et
4-67 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-Et
4-68 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Et
4-69 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Pr
4-70 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-Pr
4-71 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Pr
4-72 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Bu
4-73 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-Bu
4-74 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Bu
4-75 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-c-Pn
4-76 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-c-Pn
4-77 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-c-Pn
4-78 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-c-Hx
4-79 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-c-Hx
4-80 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-c-Hx
4-81 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-CH2COOH
4-82 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2COOEt
4-83 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-CH2COOH
4-84 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-CH2COOEt
4-85 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3COOH
4-86 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2COOH
4-87 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3COOH
4-88 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2COOH
4-89 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3COOMe
4-90 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2COOMe
4-91 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3COOMe
4-92 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2COOMe
4-93 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3COOEt
4-94 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2COOEt
4-95 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3COOEt
4-96 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2COOEt
4-97 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3OH
4-98 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2OH
4-99 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3OH
4-100 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2OH
4-101 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3NH2
4-102 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NH2
4-103 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3NH2
4-104 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NH2
4-105 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NHGly
4-106 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NHAla
4-107 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NHGly
4-108 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NHAla
4-109 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NH-β-Asp
4-110 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NHGlu
4-111 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NH-β-Asp
4-112 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NHGlu
4-113 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
4-114 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
4-115 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
4-116 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
4-117 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
4-118 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
4-119 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
4-120 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
4-121 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
4-122 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
4-123 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
4-124 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
4-125 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-Me-Ph)
4-126 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-Me-Ph)
4-127 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-Me-Ph)
4-128 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-Me-Ph)
4-129 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
4-130 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
4-131 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
4-132 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
4-133 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-Cl-Ph)
4-134 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-Cl-Ph)
4-135 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-Cl-Ph)
4-136 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-Cl-Ph)
4-137 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
4-138 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
4-139 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
4-140 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
4-141 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-F-Ph)
4-142 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-F-Ph)
4-143 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-F-Ph)
4-144 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-F-Ph)
4-145 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
4-146 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
4-147 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
4-148 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
4-149 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph)
4-150 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph)
4-151 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-MeO-Ph)
4-152 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-MeO-Ph)
4-153 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Ph
4-154 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Ph
4-155 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-Ph
4-156 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-Ph
4-157 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Ph
4-158 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-Ph
4-159 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Ph
4-160 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-Ph
4-161 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-NO2-Ph)
4-162 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-NO2-Ph)
4-163 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-NO2-Ph)
4-164 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-NO2-Ph)
4-165 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2-NO2-Ph)
4-166 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-NO2-Ph)
4-167 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-NO2-Ph)
4-168 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-NO2-Ph)
4-169 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2-Cl-Ph)
4-170 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-Cl-Ph)
4-171 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-Cl-Ph)
4-172 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-Cl-Ph)
4-173 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2-F-Ph)
4-174 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-F-Ph)
4-175 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-F-Ph)
4-176 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-F-Ph)
4-177 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
4-178 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
4-179 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2,4-diNO2-Ph)
4-180 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2,4-diNO2-Ph)
4-181 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Me
4-182 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-Me
4-183 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Me
4-184 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Me
4-185 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Et
4-186 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-Et
4-187 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Et
4-188 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Et
4-189 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Pr
4-190 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-Pr
4-191 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Pr
4-192 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Bu
4-193 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-Bu
4-194 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Bu
4-195 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-c-Pn
4-196 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-c-Pn
4-197 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-c-Pn
4-198 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-c-Hx
4-199 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-c-Hx
4-200 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-c-Hx
4-201 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-CH2COOH
4-202 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2COOEt
4-203 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-CH2COOH
4-204 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-CH2COOEt
4-205 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3COOH
4-206 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2COOH
4-207 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3COOH
4-208 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2COOH
4-209 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3COOMe
4-210 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2COOMe
4-211 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3COOMe
4-212 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2COOMe
4-213 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3COOEt
4-214 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2COOEt
4-215 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3COOEt
4-216 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2COOEt
4-217 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3OH
4-218 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2OH
4-219 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3OH
4-220 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2OH
4-221 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3NH2
4-222 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NH2
4-223 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3NH2
4-224 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NH2
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4-227 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NHGly
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4-229 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NH-β-Asp
4-230 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NHGlu
4-231 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NH-β-Asp
4-232 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NHGlu
4-233 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2CH(NH2)COOH
4-234 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2CH(NH2)COOH
4-235 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NH2)COOH
4-236 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NH2)COOH
4-237 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
4-238 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
4-239 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
4-240 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
4-241 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(4-Me-Ph)
4-242 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(4-Me-Ph)
4-243 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO2-(4-Me-Ph)
4-244 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO2-(4-Me-Ph)
4-245 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO-(4-Me-Ph)
4-246 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO-(4-Me-Ph)
4-247 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(4-Me-Ph)
4-248 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-S-(4-Me-Ph)
4-249 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(4-Cl-Ph)
4-250 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(4-Cl-Ph)
4-251 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO2-(4-Cl-Ph)
4-252 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO2-(4-Cl-Ph)
4-253 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO-(4-Cl-Ph)
4-254 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO-(4-Cl-Ph)
4-255 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(4-Cl-Ph)
4-256 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-S-(4-Cl-Ph)
4-257 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(4-F-Ph)
4-258 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(4-F-Ph)
4-259 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO2-(4-F-Ph)
4-260 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO2-(4-F-Ph)
4-261 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO-(4-F-Ph)
4-262 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO-(4-F-Ph)
4-263 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(4-F-Ph)
4-264 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-S-(4-F-Ph)
4-265 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(4-MeO-Ph)
4-266 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(4-MeO-Ph)
4-267 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO2-(4-MeO-Ph)
4-268 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO2-(4-MeO-Ph)
4-269 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO-(4-MeO-Ph)
4-270 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO-(4-MeO-Ph)
4-271 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(4-MeO-Ph)
4-272 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-S-(4-MeO-Ph)
4-273 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-SO2-Ph
4-274 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-Ph
4-275 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO2-Ph
4-276 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO2-Ph
4-277 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO-Ph
4-278 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO-Ph
4-279 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-Ph
4-280 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-S-Ph
4-281 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(4-NO2-Ph)
4-282 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO2-(4-NO2-Ph)
4-283 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO-(4-NO2-Ph)
4-284 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(4-NO2-Ph)
4-285 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(2-NO2-Ph)
4-286 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO2-(2-NO2-Ph)
4-287 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO-(2-NO2-Ph)
4-288 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(2-NO2-Ph)
4-289 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(2-Cl-Ph)
4-290 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO2-(2-Cl-Ph)
4-291 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO-(2-Cl-Ph)
4-292 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(2-Cl-Ph)
4-293 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(2-F-Ph)
4-294 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO2-(2-F-Ph)
4-295 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO-(2-F-Ph)
4-296 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(2-F-Ph)
4-297 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
4-298 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
4-299 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO-(2,4-diNO2-Ph)
4-300 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(2,4-diNO2-Ph)
4-301 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-Me
4-302 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO2-Me
4-303 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO-Me
4-304 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-Me
4-305 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-Et
4-306 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO2-Et
4-307 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO-Et
4-308 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-Et
4-309 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-Pr
4-310 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO2-Pr
4-311 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-Pr
4-312 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-Bu
4-313 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO2-Bu
4-314 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-Bu
4-315 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-c-Pn
4-316 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO2-c-Pn
4-317 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-c-Pn
4-318 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-c-Hx
4-319 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO2-c-Hx
4-320 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-c-Hx
4-321 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-SO2-CH2COOH
4-322 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-CH2COOEt
4-323 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO2-CH2COOH
4-324 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-S-CH2COOEt
4-325 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(CH2)3COOH
4-326 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(CH2)2COOH
4-327 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO2-(CH2)3COOH
4-328 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-S-(CH2)2COOH
4-329 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(CH2)3COOMe
4-330 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(CH2)2COOMe
4-331 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO2-(CH2)3COOMe
4-332 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-S-(CH2)2COOMe
4-333 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(CH2)3COOEt
4-334 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(CH2)2COOEt
4-335 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO2-(CH2)3COOEt
4-336 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-S-(CH2)2COOEt
4-337 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(CH2)3OH
4-338 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(CH2)2OH
4-339 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO2-(CH2)3OH
4-340 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-S-(CH2)2OH
4-341 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(CH2)3NH2
4-342 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(CH2)2NH2
4-343 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO2-(CH2)3NH2
4-344 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-S-(CH2)2NH2
4-345 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-S-(CH2)2NHGly
4-346 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(CH2)2NHAla
4-347 2-F-Ph MeOCO 6-S-S-(CH2)2NHGly
4-348 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-S-(CH2)2NHAla
4-349 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-S-(CH2)2NH-β-Asp
4-350 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(CH2)2NHGlu
4-351 2-F-Ph MeOCO 6-S-S-(CH2)2NH-β-Asp
4-352 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-S-(CH2)2NHGlu
4-353 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-S-CH2CH(NH2)COOH
4-354 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-CH2CH(NH2)COOH
4-355 2-F-Ph MeOCO 6-S-S-CH2CH(NH2)COOH
4-356 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-S-CH2CH(NH2)COOH
4-357 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
4-358 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
4-359 2-F-Ph MeOCO 6-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
4-360 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly

0057

0059

化合物R1 R2 -S-X-R4 =CR5R6
番号

5-1 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCOOMe
5-2 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCOOMe
5-3 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-Me-Ph) =CHCOOMe
5-4 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-Me-Ph) =CHCOOMe
5-5 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph) =CHCOOMe
5-6 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph) =CHCOOMe
5-7 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-Cl-Ph) =CHCOOMe
5-8 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-Cl-Ph) =CHCOOMe
5-9 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCOOMe
5-10 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCOOMe
5-11 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-F-Ph) =CHCOOMe
5-12 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-F-Ph) =CHCOOMe
5-13 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHCOOMe
5-14 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHCOOMe
5-15 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-MeO-Ph) =CHCOOMe
5-16 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-MeO-Ph) =CHCOOMe
5-17 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Ph =CHCOOMe
5-18 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-Ph =CHCOOMe
5-19 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Ph =CHCOOMe
5-20 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-Ph =CHCOOMe
5-21 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-NO2-Ph) =CHCOOMe
5-22 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-NO2-Ph) =CHCOOMe
5-23 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-NO2-Ph) =CHCOOMe
5-24 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-NO2-Ph) =CHCOOMe
5-25 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Me =CHCOOMe
5-26 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-Me =CHCOOMe
5-27 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Me =CHCOOMe
5-28 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Et =CHCOOMe
5-29 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-Et =CHCOOMe
5-30 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Et =CHCOOMe
5-31 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Pr =CHCOOMe
5-32 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-Pr =CHCOOMe
5-33 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-c-Pn =CHCOOMe
5-34 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-c-Hx =CHCOOMe
5-35 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH2)2COOMe =CHCOOMe
5-36 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(CH2)2COOMe =CHCOOMe
5-37 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH2CH(NH2)COOH =CHCOOMe
5-38 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-CH2CH(NH2)COOH =CHCOOMe
5-39 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly =CHCOOMe
5-40 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly =CHCOOMe
5-41 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCOOEt
5-42 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCOOEt
5-43 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-Me-Ph) =CHCOOEt
5-44 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-Me-Ph) =CHCOOEt
5-45 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph) =CHCOOEt
5-46 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph) =CHCOOEt
5-47 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-Cl-Ph) =CHCOOEt
5-48 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-Cl-Ph) =CHCOOEt
5-49 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCOOEt
5-50 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCOOEt
5-51 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-F-Ph) =CHCOOEt
5-52 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-F-Ph) =CHCOOEt
5-53 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHCOOEt
5-54 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHCOOEt
5-55 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-MeO-Ph) =CHCOOEt
5-56 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-MeO-Ph) =CHCOOEt
5-57 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Ph =CHCOOEt
5-58 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-Ph =CHCOOEt
5-59 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Ph =CHCOOEt
5-60 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-Ph =CHCOOEt
5-61 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-NO2-Ph) =CHCOOEt
5-62 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-NO2-Ph) =CHCOOEt
5-63 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-NO2-Ph) =CHCOOEt
5-64 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-NO2-Ph) =CHCOOEt
5-65 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Me =CHCOOEt
5-66 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-Me =CHCOOEt
5-67 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Me =CHCOOEt
5-68 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Et =CHCOOEt
5-69 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-Et =CHCOOEt
5-70 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Et =CHCOOEt
5-71 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Pr =CHCOOEt
5-72 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-Pr =CHCOOEt
5-73 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-c-Pn =CHCOOEt
5-74 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-c-Hx =CHCOOEt
5-75 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH2CHCOOMe =CHCOOEt
5-76 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-CH2CHCOOMe =CHCOOEt
5-77 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH2CH(NH2)COOH =CHCOOEt
5-78 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-CH2CH(NH2)COOH =CHCOOEt
5-79 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly =CHCOOEt
5-80 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly =CHCOOEt
5-81 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCOOH
5-82 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCOOH
5-83 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-Me-Ph) =CHCOOH
5-84 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-Me-Ph) =CHCOOH
5-85 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph) =CHCOOH
5-86 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph) =CHCOOH
5-87 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-Cl-Ph) =CHCOOH
5-88 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-Cl-Ph) =CHCOOH
5-89 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCOOH
5-90 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCOOH
5-91 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-F-Ph) =CHCOOH
5-92 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-F-Ph) =CHCOOH
5-93 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHCOOH
5-94 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHCOOH
5-95 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-MeO-Ph) =CHCOOH
5-96 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-MeO-Ph) =CHCOOH
5-97 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Ph =CHCOOH
5-98 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-Ph =CHCOOH
5-99 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Ph =CHCOOH
5-100 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-Ph =CHCOOH
5-101 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-NO2-Ph) =CHCOOH
5-102 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-NO2-Ph) =CHCOOH
5-103 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-NO2-Ph) =CHCOOH
5-104 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-NO2-Ph) =CHCOOH
5-105 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Me =CHCOOH
5-106 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-Me =CHCOOH
5-107 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Me =CHCOOH
5-108 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Et =CHCOOH
5-109 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-Et =CHCOOH
5-110 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Et =CHCOOH
5-111 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Pr =CHCOOH
5-112 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-Pr =CHCOOH
5-113 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-c-Pn =CHCOOH
5-114 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-c-Hx =CHCOOH
5-115 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH2)2COOMe =CHCOOH
5-116 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(CH2)2COOMe =CHCOOH
5-117 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH2CH(NH2)COOH =CHCOOH
5-118 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-CH2CH(NH2)COOH =CHCOOH
5-119 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly =CHCOOH
5-120 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly =CHCOOH
5-121 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCONH2
5-122 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph) =CHCONH2
5-123 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCONH2
5-124 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHCONH2
5-125 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Ph =CHCONH2
5-126 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Me =CHCONH2
5-127 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH2)2COOMe =CHCONH2
5-128 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH2CH(NH2)COOH =CHCONH2
5-129 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCONHMe
5-130 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph) =CHCONHMe
5-131 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCONHMe
5-132 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHCONHMe
5-133 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Ph =CHCONHMe
5-134 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Me =CHCONHMe
5-135 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH2)2COOMe =CHCONHMe
5-136 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH2CH(NH2)COOH =CHCONHMe
5-137 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCONHEt
5-138 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph) =CHCONHEt
5-139 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCONHEt
5-140 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHCONHEt
5-141 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Ph =CHCONHEt
5-142 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Me =CHCONHEt
5-143 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH2)2COOMe =CHCONHEt
5-144 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH2CH(NH2)COOH =CHCONHEt
5-145 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCONMe2
5-146 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph) =CHCONMe2
5-147 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCONMe2
5-148 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHCONMe2
5-149 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Ph =CHCONMe2
5-150 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Me =CHCONMe2
5-151 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH2)2COOMe =CHCONMe2
5-152 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH2CH(NH2)COOH =CHCONMe2
5-153 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHMe
5-154 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph) =CHMe
5-155 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHMe
5-156 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHMe
5-157 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Ph =CHMe
5-158 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Me =CHMe
5-159 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH2)2COOMe =CHMe
5-160 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH2CH(NH2)COOH =CHMe
5-161 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCOOPr
5-162 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCOOPr
5-163 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph) =CHCOOPr
5-164 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph) =CHCOOPr
5-165 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCOOPr
5-166 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCOOPr
5-167 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHCOOPr
5-168 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHCOOPr
5-169 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Ph =CHCOOPr
5-170 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-Ph =CHCOOPr
5-171 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCOOBu
5-172 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCOOBu
5-173 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph) =CHCOOBu
5-174 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph) =CHCOOBu
5-175 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCOOBu
5-176 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCOOBu
5-177 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHCOOBu
5-178 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHCOOBu
5-179 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Ph =CHCOOBu
5-180 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-Ph =CHCOOBu
5-181 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCONHMe
5-182 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph) =CHCONHMe
5-183 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCONHMe
5-184 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHCONHMe
5-185 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-Ph =CHCONHMe
5-186 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-Me =CHCONHMe
5-187 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(CH2)2COOMe =CHCONHMe
5-188 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-CH2CH(NH2)COOH =CHCONHMe
5-189 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCONMe2
5-190 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph) =CHCONMe2
5-191 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCONMe2
5-192 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHCONMe2
5-193 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-Ph =CHCONMe2
5-194 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-Me =CHCONMe2
5-195 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(CH2)2COOMe =CHCONMe2
5-196 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-CH2CH(NH2)COOH =CHCONMe2
5-197 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(CH2)2COOMe =CHCONHMe
5-198 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-CH2CH(NH2)COOH =CHCONHMe
5-199 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(CH2)2COOMe =CHCONMe2
5-200 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-CH2CH(NH2)COOH =CHCONMe2

0060

上記表に於て、好適には、例示化合物番号1−2、1−6、1−7、1−10、1−12、1−13、1−14、1−16、1−17、1−20、1−22、1−27、1−30、1−32、1−34、1−36、1−37、1−40、1−42、1−47、1−50、1−52、1−54、1−56、1−57、1−60、1−62、1−67、1−70、1−72、1−74、1−76、1−77、1−80、1−81、1−82、1−83、1−84、1−86、1−87、1−89、1−90、1−109、1−110、1−112、1−114、1−122、1−124、1−139、1−140、1−142、1−144、1−145、1−146、1−152、1−154、1−182、1−184、1−189、1−192、1−194、1−199、1−202、1−204、1−206、1−210、1−214、1−216、1−222、1−225、1−230、1−234、1−236、1−238、1−242、1−244、1−250、1−252、1−258、1−260、1−266、1−268、1−274、1−276、1−301、1−305、1−315、1−318、1−354、1−356、2−2、2−7、2−10、2−12、2−14、2−16、2−17、2−20、2−22、2−27、2−30、2−32、2−34、2−36、2−37、2−40、2−42、2−47、2−50、2−52、2−54、2−56、2−57、2−60、2−62、2−67、2−70、2−72、2−74、2−76、2−77、2−80、2−82、2−84、2−86、2−89、2−109、2−112、2−114、2−122、2−124、2−139、2−140、2−142、2−144、2−145、2−152、2−154、2−182、2−192、2−202、2−206、2−210、2−214、2−222、2−230、2−234、2−236、2−238、3−7、3−12、3−17、3−20、3−27、3−32、3−37、3−40、3−47、3−52、3−57、3−60、3−67、3−72、3−77、3−80、3−82、3−84、3−86、3−89、3−109、3−122、3−124、3−139、3−142、3−144、3−145、3−152、3−182、3−192、3−202、3−206、3−210、3−214、3−234、3−236、3−238、4−2、4−4、4−10、4−12、4−18、4−20、4−26、4−28、4−34、4−36、4−61、4−65、4−75、4−78、4−114、4−116、5−1、5−2、5−5、5−6、5−9、5−10、5−13、5−14、5−17、5−25、5−35、5−37、5−39、5−41、5−42、5−45、5−46、5−49、5−50、5−53、5−54、5−57、5−65、5−75、5−77、5−79、5−81、5−82、5−85、5−86、5−89、5−90、5−93、5−94、5−97、5−105、5−115、5−117、5−119、5−121、5−125、5−126、5−129、5−133、5−134、5−137、5−141、5−145、5−149、5−150、5−153、5−157、5−158、5−161、5−162、5−169、5−170、5−171、5−172、5−179、5−180、5−181、5−185、5−186、5−189、5−193又は5−194を挙げることができ、更に好適には、例示化合物番号1−2、1−7、1−10、1−12、1−14、1−16、1−17、1−20、1−22、1−27、1−30、1−32、1−34、1−36、1−37、1−40、1−42、1−47、1−50、1−52、1−54、1−56、1−57、1−60、1−62、1−67、1−70、1−72、1−74、1−76、1−77、1−80、1−81、1−82、1−83、1−84、1−86、1−87、1−89、1−90、1−109、1−110、1−122、1−124、1−139、1−140、1−142、1−144、1−145、1−146、1−182、1−189、1−192、1−199、1−202、1−206、1−210、1−214、1−216、1−234、2−7、2−14、2−17、2−20、2−27、2−32、2−37、2−40、2−47、2−52、2−57、2−60、2−67、2−72、2−77、2−80、2−82、2−84、2−86、2−89、2−109、2−122、2−124、2−142、2−144、2−145、2−202、2−206、2−210、2−214、2−234、3−7、3−12、3−17、3−20、3−27、3−32、3−37、3−40、3−47、3−52、3−57、3−60、3−67、3−72、3−77、3−80、3−82、3−84、3−86、3−89、3−109、3−122、3−124、3−142、3−144、3−145、3−202、3−206、3−210、3−214、3−234、5−1、5−2、5−5、5−9、5−13、5−17、5−37、5−41、5−42、5−45、5−49、5−53、5−57、5−65、5−77、5−81、5−82、5−85、5−89、5−93、5−97、5−117、5−121、5−129、5−137、5−145、5−153、5−161、5−162、5−171、5−172、5−181又は5−189を挙げることができ、更により好適には、例示化合物番号1−7、1−10、1−12、1−14、1−17、1−27、1−32、1−34、1−37、1−47、1−52、1−54、1−57、1−67、1−72、1−74、1−77、1−82、1−84、1−86、1−109、1−139、1−142、1−145、1−146、1−189、1−199、1−210、2−7、2−14、2−27、2−32、2−47、2−52、2−67、2−72、2−82、2−142、3−7、3−12、3−27、3−32、3−47、3−52、3−67、3−72、3−82、3−142、5−2、5−5、5−9、5−13、5−17、5−41、5−42、5−45、5−49、5−53、5−57、5−65、5−81、5−82、5−85、5−89、5−93、5−97、5−117、5−129、5−145、5−171、5−172、5−181又は5−189を挙げることができ、特に好適には、
例示化合物番号1−7:1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−(4−メチルフェニルスルフォニルチオ)ピペリジン
例示化合物番号1−10:1−(2−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−4−(4−メチルフェニルスルフォニルチオ)ピペリジン、
例示化合物番号1−12:1−(2−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−4−(4−メチルフェニルスルフォニルチオ)ピペリジン、
例示化合物番号1−14:1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−(4−メチルフェニルスルフィニルチオ)ピペリジン、
例示化合物番号1−17:1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−(4−メチルフェニルジスルファニル)ピペリジン、
例示化合物番号1−27:4−(4−クロロフェニルスルフォニルチオ)−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)ピペリジン、
例示化合物番号1−47:1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−(4−フルオロフェニルスルフォニルチオ)ピペリジン、
例示化合物番号1−67:1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−(4−メトキシフェニルスルフォニルチオ)ピペリジン、
例示化合物番号1−82:1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−フェニルスルフォニルチオピペリジン、
例示化合物番号1−109:1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−(2−ニトロフェニルジスルファニル)ピペリジン、
例示化合物番号1−139:1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−(2,4−ジニトロフェニルジスルファニル)ピペリジン、
例示化合物番号1−142:1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−メチルスルフォニルチオピペリジン、
例示化合物番号1−146:1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−メチルスルフィニルチオピペリジン、
例示化合物番号1−210:1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−(2−メトキシカルボニルエチルジスルファニル)ピペリジン、
例示化合物番号2−7:1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−(4−メチルフェニルスルフォニルチオ)ピロリジン
例示化合物番号2−14:1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−(4−メチルフェニルスルフィニルチオ)ピロリジン、
例示化合物番号3−7:1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−(4−メチルフェニルスルフォニルチオ)アゼチジン
例示化合物番号5−2:(E)−1−(2−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−3−メトキシカルボニルメチリデン−4−(4−メチルフェニルスルフォニルチオ)ピペリジン、
例示化合物番号5−41:(E)−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン−4−(4−メチルフェニルスルフォニルチオ)ピペリジン、
例示化合物番号5−42:(E)−1−(2−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン−4−(4−メチルフェニルスルフォニルチオ)ピペリジン、又は
例示化合物番号5−117:(Z)−4−[(R)−2−アミノ−2−カルボキシエチルジスルファニル]−3−カルボキシメチリデン−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)ピペリジンを挙げることができる。

0061

本発明の一般式(I)を有する化合物は、以下の方法に従って容易に製造される。

0062

0063

上記式中、R1、R2、R3及びR4は、前述したものと同意義を示し、R3aは、縮環されていてもよい、置換された3乃至7員環状飽和アミノ基[該置換基は、必須のものとしては水酸基であり、所望のものとしては、一般式=CR5aR6a を有する基(式中、R5a及びR6aは、カルボキシル基を除く他、それぞれR5及びR6と同意義を示す。)である。]を示し、R3bは、R3aに含まれる水酸基が、ハロゲン原子(好適には、塩素原子又は臭素原子)、ハロゲンで置換されていてもよいC1−C4アルカンスルフォニルオキシ基(好適には、メタンスルフォニルオキシ基)又は置換されいてもよいベンゼンスルフォニルオキシ基(該置換基は、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基又はニトロ基であり、好適には、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はニトロ基であり、特に好適には、p−メチル基又はp−ニトロ基である。)に変換された他、R3aと同意義を示し、R3cは、R3aに含まれる水酸基が、一般式 −S−COR7 を有する基[式中、R7は、C1−C4アルキル基(特に好適には、メチル基である。)を示す。]に変換された他、R3aと同意義を示し、R3dは、必須の置換基がメルカプト基に変換された他、R3と同意義を示し、R3eは、縮環されていてもよい、置換された3乃至7員環状飽和アミノ基[該置換基は、必須のものとして、一般式 −S−SO2−R4 を有する基であり、所望のものとしては、一般式 =CR5aR6a (式中、R5a及びR6aは、前述したものと同意義を示す。)を有する基である。]を示し、Mは、アルカリ金属原子(例えば、リチウムナトリウムカリウムであり得、好適には、ナトリウム又はカリウム)を示す。

0064

A法は、化合物(I)を製造する方法である。

0065

第A1工程は、一般式(III)を有する化合物を製造する工程で、一般式(II)を有する化合物をハロゲン化剤又はスルフォニル化剤と反応させることにより達成される。

発明を実施するための最良の形態

0066

使用されるハロゲン化剤は、例えば、チオニルクロリド、チオニルブロミドのようなハロゲン化チオニル三塩化リン三臭化リンのような三ハロゲン化リン五塩化リン五臭化リンのような五ハロゲン化リンオキシ塩化リンオキシ臭化リンのようなオキシハロゲン化リントリフェニルホスフィン四塩化炭素、トリトリルホスフィン−四塩化炭素、トリフェニルホスフィン−四臭化炭素のようなトリ(C1−C4アルキルで置換されていてもよいフェニル)ホスフィン四ハロゲン化炭素であり得、好適には、チオニルクロリド、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、トリフェニルホスフィン−四塩化炭素、トリトリルホスフィン−四塩化炭素又はトリフェニルホスフィン−四臭化炭素であり、特に好適には、チオニルクロリド、トリフェニルホスフィン−四塩化炭素又はトリフェニルホスフィン−四臭化炭素である。使用されるスルフォニル化剤は、例えば、ハロゲンで置換されいてもよいC1−C4アルカンスルフォニルハライド、ハロゲンで置換されいてもよいC1−C4アルカンスルフォン酸無水物、置換されいてもよいベンゼンスルフォニルハライドであり得、好適には、弗素で置換されいてもよいC1−C4アルカンスルフォニルクロリド、C1−C4アルカンスルフォニルブロミド、弗素で置換されていてもよいC1−C4アルカンスルフォン酸無水物、置換されていてもよいベンゼンスルフォニルクロリド又は置換されいてもよいベンゼンスルフォニルブロミドであり、更に好適には、C1−C2アルカンスルフォニルクロリド、トリフルオロメタンスルフォニルクロリド、C1−C2アルカンスルフォン酸無水物、トリフルオロメタンスルフォン酸無水物、ベンゼンスルフォニルクロリド、トルエンスルフォニルクロリド又はニトロベンゼンスルフォニルブロミドであり、特に好適には、メタンスルフォニルクロリド、トリフルオロメタンスルフォニルクロリド、ベンゼンスルフォニルクロリド又はp−トルエンスルフォニルクロリドである。化合物(II)とハロゲン化剤との反応は、不活性溶剤の存在下又不存在下(好適には、存在下)に行われ、使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ、特に制限されず、例えば、ヘキサンベンゼン、トルエンのような炭化水素類ジクロルメタンクロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類;エーテルテトラヒドロフランジオキサンのようなエーテル類アセトンメチルエチルケトンのようなケトン類アセトニトリルのようなニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドN−メチル−2−ピロリドンヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド類ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類又はこれらの混合溶剤であり得、好適には、エーテル類又はハロゲン化炭化水素類である。反応温度は、原料化合物(II)、ハロゲン化剤及び溶剤の種類により異なるが、通常−10℃乃至200℃(好適には、0℃乃至100℃)であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、30分間乃至24時間(好適には1時間乃至12時間)である。化合物(II)とスルフォニル化剤との反応は、不活性溶剤中、塩基の存在下又は不存在下(好適には、存在下)に行われ、使用される不活性溶剤は、上記の化合物(II)とハロゲン化剤との反応に使用されるものと同様である。使用される塩基は、好適には、水酸化リチウム水酸化ナトリウム水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物炭酸リチウム炭酸ナトリウム炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩重炭酸ナトリウム重炭酸カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩リチウムメトキシドナトリウムメトキシドナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドトリエチルアミントリブチルアミンエチルジイソプロピルアミンN−メチルモルホリンピリジン、4−ジメチルアミノピリジンピコリンルチジンコリジン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセンのような有機アミン類であり得、更に好適には、アルカリ金属炭酸塩又は有機アミン類であり、特に好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン又はルチジンである。また、液体の有機アミン類を使用する場合には、溶剤を兼ねて大過剰使用することもできる。反応温度は、原料化合物(II)、スルフォニル化剤及び溶剤の種類により異なるが、通常−10℃乃至100℃(好適には、0℃乃至50℃)であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、30分間乃至24時間(好適には1時間乃至10時間)である。反応終了後、各反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合は、適宜濾去して、溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を減圧留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば、常法、例えば、再結晶カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することができる。

0067

第A2工程は、一般式(V)を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中、化合物(III)と一般式(IV)を有する化合物を反応させることにより達成される。

0068

使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ、特に制限されず、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類;アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類;酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル類メタノールエタノールプロピルアルコールイソプロピルアルコールブチルアルコールのようなアルコール類;アセトニトリルのようなニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類又はこれらの混合溶剤であり得、好適には、アルコール類、アミド類又はスルホキシド類である。反応温度は、原料化合物(III)、原料化合物(IV)及び溶剤の種類により異なるが、通常0℃乃至200℃(好適には、20℃乃至150℃)であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、30分間乃至24時間(好適には1時間乃至12時間)である。反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合は、適宜濾去して、溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を減圧留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば、常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することができる。

0069

第A3工程は、一般式(VI)を有する化合物を製造する工程であり、
反応(a):R3cに含まれる一般式 −S−COR7 を有する基(式中、R7は、前述したものと同意義を示す。)をメルカプト基に変換する反応と、所望により、
反応(b):R3cに含まれるアルコキシカルボニル基をカルボキシル基或は他のアルコキシカルボニル基に変換する反応、及び
反応(c):R3cに含まれる二重結合に基づくシス/トランス体異性化する反応を含み、適宜順序を変えて行われる。

0070

反応(a):反応(a)における一般式−S−COR7 を有する基(式中、R7は、前述したものと同意義を示す。)をメルカプト基に変換する反応は、相当する化合物を酸又はアルカリ(好適には、酸)を用いて加水分解又は加アルコール分解することにより達成され、有機合成化学でよく知られている方法で行われる。また、本加水分解の反応条件(温度、酸或はアルカリの種類と使用量及び溶媒等)を適宜選択することにより、反応(a)と後記反応(b)とを同時に行わせることもできる。使用される酸は、例えば、塩化水素硝酸塩酸、硫酸のような無機酸、酢酸トリフルオロ酢酸メタンスルフォン酸、p−トルエンスルフォン酸のような有機酸であり得、好適には、塩化水素、塩酸、硫酸又はトリフルオロ酢酸であり、特に好適には、塩化水素又は塩酸である。使用されるアルカリは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物;炭酸ナトリウム,炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩;重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩であり得、好適には、アルカリ金属水酸化物(特に、水酸化ナトリウム)である。使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ、特に制限されず、例えば、ヘキサン、ベンゼン、トルエンのような炭化水素類;ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類;エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類;アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類;メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコールのようなアルコール類;ギ酸、酢酸、プロピオン酸ブタン酸のようなカルボン酸類;水又はこれらの混合溶剤であり得、好適には、酸を用いる加水分解の場合は、アルコール類、カルボン酸類、水又はこれらの混合溶剤であり、アルカリを用いる加水分解の場合は、アルコール類又は水である。反応温度は、原料化合物(V)、酸、アルカリ及び溶剤の種類により異なるが、通常−10℃乃至70℃(好適には、0℃乃至50℃)であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、30分間乃至20日間(好適には1時間乃至12日間)である。反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合には、適宜濾去し、反応液酸性又はアルカリ性の場合には、適宜中和して、溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を減圧留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば、常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することができる。

0071

反応(b):反応(b)におけるR3cに含まれるアルコキシカルボニル基をカルボキシル基に変換する反応は、反応(a)の一般式−S−COR7 を有する基(式中、R7は、前述したものと同意義を示す。)をメルカプト基に変換する反応と同様に行われる。また、R3cとR2がともにアルコキシカルボニル基を含む場合には、加水分解条件を適切に選択することにより、或いは、両者のアルコキシ部分の種類が異なる化合物を用いることにより(例えば、R2がメトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、R3cに含まれるアルコキシカルボニル基がt−ブトキシカルボニル基である化合物を用いて、酸性条件下で反応を行うことにより)、R2のアルコキシカルボニル基と区別して、R3cに含まれるアルコキシカルボニル基のみを選択的にカルボキシル基に変換することができる。R3cに含まれるアルコキシカルボニル基を他のアルコキシカルボニル基に変換する反応は、所望のアルコールを溶媒として用い、上記と同様な条件下(好適には、酸性条件下、より好適には、塩化水素の共存下)で反応させることにより容易に行われる。一般的に、反応(b)は反応(a)よりも過酷な条件を必要とするため、化合物(V)を反応(b)の条件下で反応させることにより、反応(a)と反応(b)とを同時に行わせることが可能である。反応終了後、本反応の目的化合物は、それぞれ常法に従って、反応混合物から採取される。アルコキシカルボニル基をカルボキシル基に変換する反応では、例えば、目的化合物が析出する場合若しくは溶剤を減圧留去することによって目的化合物が析出する場合にはそれらを適宜濾取することにより、或は溶剤を減圧留去し、残留物に酸を加え溶液のpHを酸性に調整した後、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば、常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することができる。一方、アルコキシカルボニル基を他のアルコキシカルボニル基に変換する反応では、例えば、不溶物が存在する場合には、適宜濾去し、反応液が酸性又はアルカリ性の場合には、適宜中和して、溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を減圧留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば、常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することができる。

0072

反応(c):反応(c)におけるR3cに含まれる二重結合に基づくシス/トランス体を異性化する反応は、不活性溶剤中、増感剤の存在下又は不存在下(好適には、不存在下)、相当する化合物を光照射することにより行われる。使用される光照射の光源は、低圧水銀ランプ(20W乃至100W、好適には、32W)であり、増感剤は、例えば、ベンゾフェノンフルオレノン又はアントラキノンである。また、反応の促進及び/又は副反応を抑制する等の目的で、ジメチルジスルフィドジエチルジスルフィドジフェニルジスルフィドのような有機イオウ化合物を添加して、本反応を行うこともできる。使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ、特に制限されず、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類;酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル類;メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコールのようなアルコール類;アセトニトリルのようなニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類;水又はこれらの混合溶剤であり得、好適には、水、アルコール類又はニトリル類或はこれらの混合溶剤である。反応温度は、原料化合物、光源及び溶剤の種類により異なるが、通常−20℃乃至100℃(好適には、0℃乃至50℃)であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、5分間乃至8時間(好適には、10分間乃至3時間)である。反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合は、適宜濾去して、溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を減圧留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば、常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することができる。

0073

第A4工程は、一般式(I)を有する目的化合物を製造する工程であり、反応としては、
反応(d):R3dに含まれるメルカプト基をスルフォニル化してスルフォニルチオ基に変換する反応、
反応(e):R3dに含まれるメルカプト基をスルフィニル化してスルフィニルチオ基に変換する反応、及び
反応(f):R3dに含まれるメルカプト基をスルフェニル化してジスルファニル基に変換する反応に大別される。

0074

反応(d):反応(d)におけるスルフォニル化反応は、化合物(VI)と一般式R4SO2Y [式中、R4は前述したものと同意義を示し、Yはハロゲン原子(好適には、塩素又は臭素原子)を示す。]を有する化合物を、不活性溶剤中、塩基の存在下又は不存在下(好適には存在下)で反応させることにより行われる。使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ、特に制限されず、例えば、ヘキサン、ベンゼン、トルエンのような炭化水素類;ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類;エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類;アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類;アセトニトリルのようなニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類又はこれらの混合溶剤であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類、炭化水素類又はエーテル類である。使用される塩基は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩;リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド;トリエチルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセンのような有機アミン類であり得、好適には、アルカリ金属アルコキシド又は有機アミン類であり、更に好適には、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン又はピリジンであり、特に好適には、トリエチルアミン、トリブチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンである。化合物 R4SO2Y の使用量は、通常、化合物(VI)に対して、当モル乃至15倍モルであり、好適には、当モル乃至10倍モルである。反応温度は、化合物 R4SO2Y の種類等により異なるが、通常、−10℃乃至100℃(好適には、0℃乃至50℃)であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、30分乃至24時間(好適には、1時間乃至12時間)である。反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合は、適宜濾去して、溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を減圧留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば、常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することができる。

0075

反応(e):反応(e)におけるスルフィニル化反応は、化合物(VI)と一般式R4SO2H [式中、R4は前述したものと同意義を示す。]を有する化合物又は、そのアルカリ金属塩を、不活性溶剤中、縮合剤の存在下で反応させる方法或いは化合物(VI)と一般式 R4SOY [式中、R4及びYは前述したものと同意義を示す。]を有する化合物を、不活性溶剤中、塩基の存在下で反応させる方法を適宜選択して行われる。化合物(VI)と化合物 R4SO2H の反応は、通常、原料化合物(VI)に対して当モル乃至5倍モル(好適には、当モル乃至3倍モル)の化合物R4SO2H を用いて行われ、縮合剤としては、好適には、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドが用いられ、その使用量は、化合物 R4SO2H に対して当モルである。使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ、特に制限されず、例えば、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類;エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンジエトキシエタンのようなエーテル類;アセトニトリルのようなニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類又はこれらの混合溶剤であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類又はアミド類である。反応温度は、通常、−10℃乃至100℃(好適には、0℃乃至50℃)であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、30分乃至24時間(好適には、1時間乃至12時間)である。化合物(VI)と化合物 R4SOY の反応は、前記反応(d)における化合物R4SO2Y の代わりに、化合物 R4SOY を用いて、反応(d)と同様な反応条件下で行われる。反応終了後、各反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合は、適宜濾去して、溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を減圧留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば、常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することができる。

0076

反応(f):反応(f)におけるスルフェニル化反応は、化合物(VI)と一般式R4SYa [式中、R4は前述したものと同意義を示し、Yaはハロゲン原子(好適には、塩素又は臭素原子)、アルキルスルフォニル基(好適にはメチルスルフォニル基)、置換されていてもよいフェニルスルフォニル基(好適にはフェニルスルフォニル基又は4−メチルフェニルスルフォニル基)或はニトロ置換フェニルチオ基(好適には2,4−ジニトロフェニルチオ基、4−ニトロフェニルチオ基又は2−ニトロフェニルチオ基)を示す。]を有する化合物を、不活性溶剤中、塩基の存在下で反応させる方法、或いは、化合物(VI)と一般式R4SH [式中、R4は前述したものと同意義を示す。]を有する化合物を、不活性溶剤中、酸化剤の存在下で反応させる方法を適宜選択して行われる。化合物(VI)と化合物 R4SYa の反応は、前記反応(d)における化合物 R4SO2Y の代わりに、化合物 R4SYa を用いて、反応(d)と同様な反応条件下で行うことができる。また、Yaがニトロ置換フェニルチオ基である場合は、化合物(VI)を一旦銀塩に変換した後に、化合物 R4SYaと反応させることによっても容易に行うことができ、反応条件等は、例えば、ケミストリーレターズ,第813頁(1975年)[Chem.Lett.,813(1975).]記載の方法に準じて適宜選択される。化合物(VI)と化合物 R4SH の酸化剤の存在下での反応は、通常、過剰量(好適には5乃至20倍モル)の化合物 R4SH を用いて行われる。使用される酸化剤は、好適には、ヨウ素、臭素次亜塩素酸次亜臭素酸過酸化水素であり、特に好適には、ヨウ素である。酸化剤の使用量は(VI)に対して、通常、2乃至10倍モル(好適には、5乃至10倍モル)である。使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ、特に制限されず、例えば、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類;エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエトキシエタンのようなエーテル類;メタノール、エタノール、プロパノールイソプロパノールブタノールのようなアルコール類;アセトニトリルのようなニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類;水又はこれらの混合溶剤であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類、水又はこれらの混合溶剤である。反応温度は、通常、−10℃乃至100℃(好適には、0℃乃至50℃)であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、30分乃至24時間(好適には、1時間乃至12時間)である。尚、副反応を抑制するために、本反応を塩基の共存下で行うこともでき、そのような塩基としては、アルカリ金属炭酸塩(好適には、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム)或は有機アミン類(好適には、トリエチルアミン、トリブチルアミン又はエチルジイソプロピルアミン)を挙げることができる。反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合は、適宜濾去して、溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を減圧留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば、常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することができる。

0077

第A5工程は、化合物(I)に於て、Xがスルフォニル基である、一般式(Ia)を有する化合物を別途に製造する方法で、不活性溶媒中、塩基の存在下又は不存在下(好適には、存在下)、第A2工程で得られる化合物(III)と一般式(XVII)を有する化合物を反応させることにより達成され、化合物(IV)の代わりに化合物(XVII)を用いる他は、前記第A2工程と同様の条件下で行われる。

0078

化合物(I)は、光学異性体又は幾何異性体が存在する場合があり、そのような場合には、光学分割又は幾何異性体の分離された原料化合物を用いることによって、目的化合物の所望の光学異性体又は幾何異性体のみを得ることができる。

0079

また、製造工程の適宜の段階おいて、光学異性体又は幾何異性体混合物を通常の光学分割法又は分離法に従って処理し、ぞれぞれの異性体を得ることも可能である。

0080

また、化合物(I)は、常法に従って、酸で処理することによって薬理上許容し得る塩に変換することができる。例えば、不活性溶剤(好適には、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類)中、相当する酸と室温で5分間乃至1時間反応させ、溶剤を減圧で留去することによって得ることができる。

0081

本発明の原料化合物(II)は、以下の方法に従って容易に製造される。

0082

0083

0084

0085

上記式中、R1、R2、R3a、R5a及びR6aは、前述したものと同意義を示し、R8は、アミノ基の保護基で酸性条件で除去されるものを示し、R9は、アミノ基の保護基で還元条件で除去されるものを示し、Ybは、ハロゲン原子(好適には、塩素又は臭素原子)を示し、mは、0乃至3を示し、nは、1又は2を示す。

0086

R8のアミノ基の保護基で酸性条件で除去されるものは、例えば、トリチル基又はt−ブトキシカルボニル基であり、R9のアミノ基の保護基で還元条件で除去されるものは、例えば、前記の水酸基の保護基と同様な置換されていてもよいベンジル基又は置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基であり得、好適には、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−クロロベンジルベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、p−クロロベンジルオキシカルボニル基であり、特に好適には、ベンジル又はp−メトキシベンジル基である。

0087

B法は、化合物(II)を製造する方法である。

0088

第B1工程は、化合物(II)を製造する工程で、不活性溶剤中(好適には、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド類又はジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類)、塩基の存在下又は不存在下(好適には、炭酸ナトリウム,炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩の存在下)、一般式(VII) を有する化合物と一般式(VIII)を有する化合物を0℃乃至200℃(好適には、20℃乃至150℃)で、1時間乃至24時間(好適には、2時間乃至15時間)反応させることにより行われる。又、化合物(II)において、R3aにアルコシカルボニル基が含まれる化合物を前記A法第A3工程の反応(b)と同様に加水分解し、カルボン酸誘導体を製造し、次いで、得られたカルボン酸誘導体を、クロロ炭酸メチルクロロ炭酸エチル、ブロモ炭酸エチル、クロロ炭酸プロピル、クロロ炭酸ブチル、クロロ炭酸イソブチルのようなハロゲノ炭酸C1−C4アルキルと、トリエチルアミン若しくはエチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下で反応させ、活性エステル誘導体を製造し、最後に、得られた活性エステル誘導体をアンモニア又はモノ−若しくはジ−C1−C4アルキルアミンと、不活性溶剤中(好適には、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類)、−10℃乃至100℃(好適には、10℃乃至50℃)で、1時間乃至24時間(好適には、2時間乃至10時間)反応させることにより、相当するアミド誘導体を製造することができる。反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合は、適宜濾去し、反応液が酸性又はアルカリ性の場合は、適宜中和して、溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を減圧留去した後、残留物に水を加え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば、常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することができる。

0089

C法は、B法の原料化合物(VII)において、一般式=CR5aR6a (式中、R5a及びR6aは、前述したものと同意義を示す。)を有する置換基を有する化合物(VIIa)を製造する方法である。

0090

第C1工程は、一般式(X)を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中(好適には、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド類又はジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類)、塩基の存在下又は不存在下(好適には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩又はトリエチルアミン若しくはエチルジイソプロピルアミンのような有機アミン類の存在下)、一般式(IX)を有する化合物とトリチルクロリド、トリチルブロミドのようなトリチルハライド、t−ブトキシカルボニルクロリド、t−ブトキシカルボニルブロミドのようなt−ブトキシカルボニハライド又は二炭酸ジt−ブチルを、0℃乃至150℃(好適には、20℃乃至100℃)で1時間乃至24時間(好適には、2時間乃至10時間)反応させることにより行われる。

0091

第C2工程は、一般式(XII)を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中(好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類)、化合物(X)とジ−C1−C4アルキルアミン又は3乃至6員環状アミン(好適には、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリン、特に好適には、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリン)を共沸脱水しながら、60℃乃至200℃(好適には、80℃乃至150℃)で、30分間乃至15時間(好適には、1時間乃至10時間)反応させ、エナミン誘導体を製造し、次いで、このエナミン誘導体と一般式(XI)を有する化合物を、不活性溶剤中(好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類)、共沸脱水しながら、60℃乃至200℃(好適には、80℃乃至150℃)で、30分間乃至10時間(好適には、1時間乃至5時間)反応させることにより行われる。

0092

第C3工程は、一般式(XIII)を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中(好適には、メタノール、エタノールのようなアルコール類)、化合物(XII)を還元剤(好適には、水素化ホウ素ナトリウムシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素化合物)と、0℃乃至100℃(好適には、5℃乃至50℃)で10分間乃至6時間(好適には、30分間乃至3時間)反応させることにより行われる。

0093

第C4工程は、化合物(VIIa)を製造する工程で、化合物(XIII)のアミノ基の保護基を除去することにより達成され、本工程は、プロテクティブ・グループス・インオーガニックシンセシス,第2版,第309頁,T.W.グリーンアンド・P.G.M.ワッツ著,ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インク[Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, 309, T.W.Greene & P.G.M.Wuts; John Wiley & Sons, Inc.]に記載の酸(好適にはパラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸)を用いる方法を採用して行われる。反応終了後、本反応の各工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合は、適宜濾去し、反応液が酸性又はアルカリ性の場合は、適宜中和して、溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を減圧留去した後、残留物に水を加え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば、常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することができる。

0094

D法は、C法の中間体(XII)を別途に製造する方法である。

0095

第D1工程は、一般式(Xa)を有する化合物を製造する工程で、化合物(IX)と置換されていてもよいベンジルハライド又は置換されていてもよいベンジルオキシカルボニルハライド(好適には、クロリド)を前記C法第C1工程と同様に行われる。

0096

第D2工程は、一般式(XIV)を有する化合物を製造する工程で、化合物(Xa)とジ−C1−C4アルキルアミン又は3乃至6員環状アミン(好適には、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリン、特に好適には、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリン)を前記C法第C2工程の前段と同様に反応させ、エナミン誘導体を製造し、次いで、このエナミン誘導体と一般式(XI)を有する化合物を、不活性溶剤中(好適には、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類)、酸触媒の存在下(好適には、三フッ化ホウ素エーテル錯体塩化アルミニウム四塩化チタン四塩化スズのようなルイス酸)、−10℃乃至100℃(好適には、10℃乃至50℃)で、1時間乃至24時間(好適には、2時間乃至20時間)反応させることにより行われる。

0097

第D3工程は、一般式(XV)を有する化合物を製造する工程で、化合物(XIV)のアミノ基の保護基を除去することにより達成され、本工程は、前記文献”プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス,第2版(Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition)”に記載の水素還元を用いる方法を採用して行われる。

0098

第D4工程は、一般式(XVI)を有する化合物を製造する工程で、化合物(XV)のアミノ基を保護することにより達成され、本工程は、前記C法第C1工程と同様に行われる。

0099

第D5工程は、化合物(XII)を製造する工程で、化合物(XVI)を、前記A法第A1工程と同様にスルホニル化し、次いで、得られたスルホニルオキシ体を塩基(好適には、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセンのような有機アミン類)と、不活性溶剤中(好適には、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類)、−10℃乃至100℃(好適には、10℃乃至50℃)で、30分時間乃至10時間(好適には、1時間乃至5時間)反応させることにより行われる。反応終了後、本反応の各工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合は、適宜濾去し、反応液が酸性又はアルカリ性の場合は、適宜中和して、溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を減圧留去した後、残留物に水を加え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば、常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することができる。

0100

原料化合物(VIII)は、公知であるか又は公知の方法に従って製造される[例えば、特開昭59−27895号公報(EP99802)、特開平6−41139号公報(EP542411)等]。又、原料化合物(VII)は、公知であるか又は公知の方法に従って製造される[例えば、ザ・ジャーナルオブ・オーガニック・ケミストリー、第37巻、第3953頁(1972年):J. Org.Chem.,37, 3953 (1972)等]。

0101

本発明の前記一般式(I)を有する化合物は、優れた血小板凝集抑制作用又は動脈硬化進展抑制作用等を有し、毒性も弱いため、血栓症、塞栓症若しくは動脈硬化症の予防薬又は治療薬として有用である。

0102

本発明の化合物(I)及びその薬理上許容される塩類を上記疾患の治療剤又は予防剤として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤希釈剤等と混合し、錠剤カプセル剤顆粒剤散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。

0103

これらの製剤は、賦形剤(例えば、乳糖白糖葡萄糖マンニトールソルビトールのような糖誘導体トウモロコシデンプンバレイショデンプン、α澱粉デキストリンのような澱粉誘導体結晶セルロースのようなセルロース誘導体アラビアゴムデキストランプルランのような有機系賦形剤;及び、軽質無水珪酸合成珪酸アルミニウム珪酸カルシウムメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体燐酸水素カルシウムのような燐酸塩炭酸カルシウムのような炭酸塩硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸ステアリン酸カルシウムステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩タルクコロイドシリカビーズワックスゲイのようなワックス類硼酸アジピン酸硫酸ナトリウムのような硫酸塩;グリコールフマル酸安息香酸ナトリウム;DLロイシンラウリル硫酸ナトリウムラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩無水珪酸珪酸水和物のような珪酸類;及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。)、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースポリビニルピロリドンマクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。)、崩壊剤(例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースカルボキシメチルセルロースカルボキシメチルセルロースカルシウム内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体;カルボキシメチルスターチカルボキシメチルスターチナトリウム架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプンセルロース類を挙げることができる。)、乳化剤(例えば、ベントナイトビーガムのようなコロイド性粘土水酸化マグネシウム水酸化アルミニウムのような金属水酸化物;ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤;及び、ポリオキシエチレンアルキルエーテルポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。)、安定剤(メチルパラベンプロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類クロロブタノールベンジルアルコールフェニルエチルアルコールのようなアルコール類;塩化ベンザルコニウム;フェノールクレゾールのようなフェノール類チメロサールデヒドロ酢酸;及び、ソルビン酸を挙げることができる。)、矯味矯臭剤(例えば、通常使用される、甘味料酸味料香料等を挙げることができる。)、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。

0104

その使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、1回当り下限1mg(好適には、10mg)、上限1000mg(好適には、500mg)を、静脈内投与の場合には、1回当り下限0.5mg(好適には、5mg)、上限500mg(好適には、250mg)を成人に対して、1日当り1乃至6回症状に応じて投与することが望ましい。

0105

以下に、実施例、参考例、試験例及び製剤例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。

0106

実施例1
1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−(4−メチルフェニルスルフォニルチオ)ピペリジン(例示化合物番号1−7)
(a) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシピペリジン8.0g(28.9mmol)をジクロルメタン50mlに溶解し、トリエチルアミン2.92g(28.9mmol)を加え、さらにメタンスルフォニルクロライド3.31g(28.9mmol)のジクロルメタン10ml溶液氷冷下で滴下し、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、析出したトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、濾液減圧下濃縮して、粗の1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−メチルスルフォニルオキシピペリジンを得た。この粗生成物に、ジメチルスルホキシド(DMSO)50mlおよびチオ酢酸カリウム19.8g(170mmol)を加え、50℃で4時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:トルエン/酢酸エチル=19/1)に付し、赤褐色油状物を得た。ヘキサンで結晶化し、4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)ピペリジン3.6gを淡褐色結晶として得た(収率37%)。
融点:78−80℃;
NMRスペクトル(CDCl3,δ): 0.79-0.87(2H,m), 0.98-1.04(2H,m),1.66-1.80(2H,m), 1.90-2.00(2H,m), 2.16-2.22(2H,m), 2.28(3H,s), 2.32-2.35(1H,m), 2.70-2.78(1H,m), 2.80-2.88(1H,m), 3.38-3.47(1H,m), 4.62(1H,s), 7.08-7.38(4H,m) ;
マススペクトルCI,m/z):336(M++1);
IRスペクトルKBr,νmaxcm-1):1689.

0107

(b) 上記(a)で得られた4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)ピペリジン2.00g(5.97mmol)をエタノール50mlに溶解し、この溶液に塩化水素ガスを適当量吹き込み、室温で一晩放置した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をジエチルエーテルで結晶化し、1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−メルカプトピペリジン塩酸塩1.95gを微褐色結晶として得た(収率99%)。
融点:135−140℃;
元素分析値(%):C16H20FNOS・HCl・1/4H2Oとして
理論値:C,57.48% H,6.48% N,4.19%,
分析値:C,57.33% H,6.43% N,4.15%;
マススペクトル(CI,m/z):294(M++1).

0108

(c) (4−メチルフェニル)スルフォニルブロマイド0.92g(3.9mmol)を四塩化炭素50mlに溶解し、氷冷下でトリエチルアミン0.395g(3.91mmol)を滴下した。次いで、上記(b)で得られた1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−メルカプトピペリジン塩酸塩1.29g(3.91mmol)とトリエチルアミン0.49g(4.85mmol)を含む四塩化炭素30ml懸濁溶液を60分かけて滴下した。氷冷下で2時間撹拌した後、水50mlを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン/酢酸エチル=9/1)に付し、0.96gの淡黄色油状物を得た。ジイソプロピルエーテルで結晶化し、標題化合物0.85gを白色固体として得た(収率49%)。
融点:63−69℃;
NMRスペクトル(CDCl3,δ): 0.70-0.93(2H,m), 0.93-1.10(2H,m),1.45-2.38(9H,m), 2.44(3H,s), 2.57-2.85(2H,m), 3.20-3.38(1H,m), 4.61(1H,s),
7.03-7.43(6H,m), 7.78(2H,d,J=8.1Hz) ;
マススペクトル(CI,m/z):448(M++1);
IRスペクトル(KBr,νmaxcm-1): 1701, 1326, 1142.

0109

実施例2
1−(2−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−4−(4−メチルフェニルスルフォニルチオ)ピペリジン(例示化合物番号1−12)
(a) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシピペリジンの代わりに、1−(2−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−4−ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例1(a)と同様の反応を行い、4−アセチルチオ−1−(2−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル)ピペリジンを赤褐色油状物として、37%の収率で得た。
NMRスペクトル(CDCl3,δ): 1.60-1.80(2H,m), 1.85-2.00(2H,m),2.10-2.25(1H,m), 2.30(3H,s), 2.32-2.48(1H,m), 2.55-2.75(1H,m), 2.80-2.90(1H,m), 3.40-3.60(1H,m), 3.70(3H,s), 4.70(1H,s), 7.20-7.65(4H,m);
マススペクトル(CI,m/z):342(M++1).

0110

(b) 4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)ピペリジンの代わりに、上記(a)で得られた4−アセチルチオ−1−(2−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル)ピペリジンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、1−(2−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−4−メルカプトピペリジン塩酸塩を微褐色結晶として、定量的に得た。
融点:134−140℃;
マススペクトル(CI,m/z):300(M++1).

0111

(c) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−メルカプトピペリジン塩酸塩の代わりに、上記(b)で得られた1−(2−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−4−メルカプトピペリジン塩酸塩を用いて、実施例1(c)と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色油状物として得た(収率62%)。
NMRスペクトル(CDCl3,δ): 1.59-1.80(2H,m), 1.85-2.00(2H,m),2.22-2.41(2H,m), 2.44(3H,s), 2.57-2.69(1H,m), 2.72-2.85(1H,m), 3.28-3.42(1H,m), 3.67(3H,s), 4.67(1H,s), 7.21-7.55(6H,m), 7.78-7.82(2H,m);
マススペクトル(CI,m/z):454(M++1);
IRスペクトル(液膜法,νmaxcm-1): 1743, 1326, 1142.

0112

(d) 上記(c)で得られた淡黄色油状物を脱水ジエチルエーテルに溶解し、水浴撹拌しながら、塩化水素のジエチルエーテル溶液を加えた。析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテル、ヘキサンで洗浄した後、減圧乾燥して標題化合物の塩酸塩を白色固体として得た。
融点:100−115℃;
マススペクトル(CI,m/z):454(M++1).

0113

実施例3
1−(2−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−4−(4−メチルフェニルスルフォニルチオ)ピペリジン(例示化合物番号1−10)
(a) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシピペリジンの代わりに、1−(2−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−4−ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例1(a)と同様の反応を行い、4−アセチルチオ−1−(2−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル)ピペリジンを淡黄色固体アモルファス)として、45.6%の収率で得た。
NMRスペクトル(CDCl3,δ): 1.65-1.78(2H,m), 1.88-1.99(2H,m),2.20-2.33(4H,m), 2.39(1H,t,J=9.6Hz), 2.75-2.86(2H,m), 3.40-3.50(1H,m), 3.71(3H,s), 4.53(1H,s), 7.04-7.49(4H,m);
マススペクトル(CI,m/z):326(M++1).

0114

(b) 4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)ピペリジンの代わりに、上記(a)で得られた4−アセチルチオ−1−(2−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル)ピペリジンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、1−(2−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−4−メルカプトピペリジン塩酸塩を淡黄色固体(アモルファス)として、97.1%の収率で得た。
NMRスペクトル(CDCl3,δ): 1.70-2.24(3H,m), 2.47-3.13(3.5H,m), 3.21-3.36(0.5H,m), 3.38-3.72(2.5H,m), 3.83,3.84(計3H,各s), 3.92-4.02(0.5H,m), 5.21,5.24(計1H,各s), 7.20-7.93(4H,m), 12.91-13.34(1H,m);
マススペクトル(CI,m/z):284(M++1).

0115

(c) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−メルカプトピペリジン塩酸塩の代わりに、上記(b)で得られた1−(2−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−4−メルカプトピペリジン塩酸塩を用い、溶媒に塩化メチレンを用いて、実施例1(c)と同様の反応を行い、標題化合物を無色油状物として得た(収率38%)。
NMRスペクトル(CDCl3,δ): 1.62-1.82(2H,m), 1.85-2.04(2H,m),2.20-2.50(2H,m), 2.44(3H,s), 2.66-2.83(2H,m), 3.25-3.38(2H,m), 3.25-3.38(1H,m), 3.68(3H,s), 4.50(1H,s), 7.01-7.45(6H,m), 7.80(2H,d,J=8.1Hz);
マススペクトル(CI,m/z):438(M++1);
IRスペクトル(液膜法,νmaxcm-1): 1747, 1326, 1142.

0116

(d) 上記(c)で得られた1−(2−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−4−(4−メチルフェニルスルフォニルチオ)ピペリジンを用いて、実施例2(d)と同様の反応を行い、標題化合物の塩酸塩を白色固体として得た。
融点:106−109℃;
マススペクトル(CI,m/z):438(M++1).

0117

実施例4
1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−(4−メチルフェニルスルフォニルチオ)ピロリジン(例示化合物番号2−7)
(a) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシピペリジンの代わりに、1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシピロリジンを用いて、実施例1(a)と同様の反応を行い、3−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)ピロリジンを褐色油状物として、51%の収率で得た。
NMRスペクトル(CDCl3,δ): 0.78-0.85(2H,m), 0.97-1.02(2H,m),1.75-1.78(1H,m), 2.09-2.15(1H,m), 2.28(3H,s), 2.32-3.39(1H,m), 2.48-2.61(2H,m), 2.72-2.80(1H,m), 2.97-3.10(1H,m), 3.91-3.97(1H,m), 4.63,4.65(計1H,各s), 7.06-7.48(4H,m);
マススペクトル(CI,m/z):321(M++1);
IRスペクトル(液膜,νmaxcm-1):1692.

0118

(b) 4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)ピペリジンの代わりに、上記(a)で得られた3−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)ピロリジンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−メルカプトピロリジン塩酸塩を微褐色固体(アモルファス)として、74%の収率で得た。
マススペクトル(CI,m/z):280(M++1);
IRスペクトル(KBr,νmaxcm-1):1710.

0119

(c) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−メルカプトピペリジン塩酸塩の代わりに、上記(b)で得られた1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−メルカプトピロリジン塩酸塩を用い、溶媒に塩化メチレンを用いて、実施例1(c)と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色油状物として得た(収率46%)。
NMRスペクトル(CDCl3,δ): 0.71-0.88(2H,m), 0.92-1.01(2H,m),1.72-1.82(1H,m), 1.99-2.09(1H,m), 2.25-2.60(6H,m), 2.69-2.78(1H,m), 2.87-3.07(1H,m), 3.70-3.79(1H,m), 4.59-4.65(1H,m), 7.05-7.39(6H,m), 7.75-7.79(2H,m);
マススペクトル(CI,m/z):434(M++1);
IRスペクトル(液膜法,νmaxcm-1): 1705, 1326, 1142.

0120

(d) 上記(c)で得られた1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−(4−メチルフェニルスルフォニルチオ)ピロリジンを用いて、実施例2(d)と同様の反応を行い、標題化合物の塩酸塩を微ベージュ色固体として得た。
融点:98−106℃;
マススペクトル(CI,m/z):434(M++1).

0121

実施例5
1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−(4−メチルフェニルスルフォニルチオ)アゼチジン(例示化合物番号3−7)
(a) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシピペリジンの代わりに、1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシアゼチジンを用いて、実施例1(a)と同様の反応を行い、3−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)アゼチジンを淡黄色結晶として、54%の収率で得た。
融点:49−52℃;
NMRスペクトル(CDCl3,δ): 0.74-0.87(2H,m), 0.94-1.01(2H,m),1.92-1.98(1H,m), 2.28(3H,s), 3.06-3.19(2H,m), 3.62(1H,dd,J=7.3Hz,7.9Hz),3.91(1H,dd,J=7.3Hz,7.9Hz), 4.13-4.21(1H,m), 4.62(1H,s), 7.07-7.42(4H,m);
マススペクトル(CI,m/z):308(M++1);
IRスペクトル(KBr,νmaxcm-1):1695.

0122

(b) 4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)ピペリジンの代わりに、上記(a)で得られた3−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)アゼチジンを用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−メルカプトアゼチジン塩酸塩を白色固体(アモルファス)として、83%の収率で得た。
マススペクトル(CI,m/z):266(M++1);
IRスペクトル(KBr,νmaxcm-1):1709;
元素分析値(%):C14H16FNOS・HCl・1/2H2Oとして
理論値:C,54.10% H,5.84% N,4.51%,
分析値:C,53.95% H,5.68% N,4.45%.

0123

(c) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−メルカプトピペリジン塩酸塩の代わりに、上記(b)で得られた1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−メルカプトアゼチジン塩酸塩を用い、溶媒に塩化メチレンを用いて、実施例1(c)と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
NMRスペクトル(CDCl3,δ): 0.70-1.00(4H,m), 1.81-1.88(1H,m),2.44(3H,s), 3.03-3.14(2H,m), 3.46-3.53(1H,m), 3.86-3.90(1H,m), 3.96-4.03(1H,m), 4.59(1H,s), 7.07-7.17(2H,m), 7.27-7.33(4H,m), 7.74-7.77(2H,m);
マススペクトル(CI,m/z):420(M++1);
IRスペクトル(液膜法,νmaxcm-1): 1706, 1329, 1144.

0124

(d) 上記(c)で得られた1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−(4−メチルフェニルスルフォニルチオ)アゼチジンを用いて、実施例2(d)と同様の反応を行い、標題化合物の塩酸塩を白色固体として得た。
融点:80−86℃;
マススペクトル(CI,m/z):420(M++1).

0125

実施例6
(E)−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン−4−(4−メチルフェニルスルフォニルチオ)ピペリジン(例示化合物番号5−41)
(a) (E)−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン−4−ヒドロキシピペリジン3.28g(9.1mmol)を無水の塩化メチレン50mlに溶かし、室温で四臭化炭素6.02g(18.2mmol)を加え、ついでトリフェニルホスフィン2.62g(9.9mmol)を一度に加え、室温で一時間攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン/酢酸エチル=19/1)で精製し、淡黄色油状の(E)−4−ブロモ−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデンピペリジン2.00g(収率52.1%)を得た。
NMRスペクトル(CDCl3 ,δ): 0.75-0.88(2H,m), 0.97-1.11(2H,m),1.22,1.25(計3H,各t,J=6.8Hz,J=7.3Hz), 2.05-3.00(6H,m), 4.11,4.13(計2H,各q,J=6.8Hz,J=7.3Hz), 4.45,4.60(計1H,各d,J=13.6Hz,J=14.1Hz), 4.77,4.78(計1H,各s), 5.90(1H,s), 7.05-7.43(4H,m);
マススペクトル(CI,m/z):424(M++1).
無水のエタノール30mlに、チオ酢酸カリウム2.14g(18.7mmol)、上記で得られた(E)−4−ブロモ−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデンピペリジン1.98g(4.7mmol)を加え、室温で1時間攪拌し、更に50℃で5時間攪拌した。反応液を濾過して、析出した塩を除き、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン/酢酸エチル=19/1)で精製し、(E)−4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデンピペリジン0.95g(収率48.2%)を淡黄色油状物として得た。
NMRスペクトル(CDCl3,δ): 0.78-0.90(2H,m), 0.99-1.10(2H,m),1.22,1.25(計3H,各t,J=6.8Hz,J=7.3Hz), 1.82-1.94(1H,m), 2.13-2.28(2H,m), 2.30,2.31(計3H,各s), 2.35-2.90(3H,m), 3.40(1H,br.s), 4.11,4.13(計2H,各q,J=6.8Hz,J=7.3Hz), 4.25-4.40(1H,m), 4.75,4.77(計1H,各s), 5.93(1H,s), 7.08-7.38(4H,m);
マススペクトル(CI,m/z):420(M++1),350.

0126

(b) 上記(a)で得られた(E)−4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデンピペリジン0.57g(1.3mmol)を用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、(E)−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン−4−メルカプトピペリジン塩酸塩0.52g(収率92%)を淡黄白色結晶として得た。
融点:120−125℃;
NMRスペクトル(CDCl3,δ): 0.80-0.93(1H,m), 0.94-1.06(1H,m),1.23(3H,t,J=7.3Hz), 1.70-2.20(5H,m), 2.80-3.06,3.11-3.39(計1H,各m), 3.45-3.80(1H,m), 3.90-4.25(2H,m), 4.20(2H,q,J=7.3Hz), 4.58,5.05(計1H,各m), 5.49(1H,s), 6.25(1H,s), 7.15-8.10(4H,m);
マススペクトル(CI,m/z):378(M++1),308;
IRスペクトル(KBr,νmaxcm-1):1712.

0127

(c) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−メルカプトピペリジン塩酸塩の代わりに、上記(b)で得られた(E)−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン−4−メルカプトピペリジン塩酸塩を用いて、実施例1(c)と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色油状物として得た(収率74%)。
NMRスペクトル(CDCl3,δ): 0.75-0.92(2H,m), 0.94-1.10(2H,m),1.13-1.28(3H,m), 2.01-2.78(5H,m), 2.42(3H,s), 3.30(0.5H,d,J=13.5Hz), 3.35(0.5H,d,J=13.5Hz), 3.92-4.15(4H,m), 4.69,4.72(計1H,各s), 5.51(1H,s), 7.05-7.45(6H,m), 7.75(2H,d,J=8.1Hz);
マススペクトル(CI,m/z):532(M++1);
IRスペクトル(液膜法,νmaxcm-1): 1712, 1327, 1142.

0128

(d) 上記(c)で得られた(E)−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン−4−(4−メチルフェニルスルフォニルチオ)ピペリジンを用いて、実施例2(d)と同様の反応を行い、標題化合物の塩酸塩を白色固体として得た。
融点:94−103℃;
マススペクトル(CI,m/z):532(M++1).

0129

実施例7
(i) (E)−1−(2−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン−4−(4−メチルフェニルスルフォニルチオ)ピペリジン(例示化合物番号5−42)及び、(ii) (E)−1−(2−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−3−メトキシカルボニルメチリデン−4−(4−メチルフェニルスルフォニルチオ)ピペリジン (例示化合物番号 5−2)
(a) (E)−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン−4−ヒドロキシピペリジンの代わりに、(E)−1−(2−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン−4−ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例6(a)と同様の反応を行い、(E)−4−アセチルチオ−1−(2−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデンピペリジンを淡赤褐色油状物として、35.3%の収率で得た。
NMRスペクトル(CDCl3,δ): 1.21,1.23(計3H,各t,J=7.3Hz), 1.75-1.92(1H,m), 2.15-2.30(1H,m), 2.32(3H,s), 2.52-2.85(2H,m), 3.48(0.5H,d,J=13.9Hz), 3.60(0.5H,d,J=13.9Hz), 3.71,3.72(計3H,各s), 4.05-4.14(2.5H,m),4.25(0.5H,d,J=13.9Hz), 4.31-4.44(1H,m), 4.83,4.85(計1H,各s), 5.96(1H,s),7.15-7.70(4H,m);
マススペクトル(CI,m/z):426(M++1).

0130

(b) 上記(a)で得られた(E)−4−アセチルチオ−1−(2−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデンピペリジン1.22gをメタノール50mlに溶解し、この溶液に塩化水素ガスを適当量吹き込み、室温で一晩放置した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルで結晶化し、(E)−1−(2−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン−4−メルカプトピペリジン塩酸塩と(E)−1−(2−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−4−メルカプト−3−メトキシカルボニルメチリデンピペリジン塩酸塩の混合物1.25gを得た。

0131

(c) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−メルカプトピペリジンの塩酸塩の代わりに、上記(b)で得られた(E)−1−(2−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン−4−メルカプトピペリジン塩酸塩と(E)−1−(2−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−4−メルカプト−3−メトキシカルボニルメチリデンピペリジン塩酸塩の混合物1.25gを用いて、実施例1(c)と同様の反応を行い、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、(E)−1−(2−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン−4−(4−メチルフェニルスルフォニルチオ)ピペリジン0.22g(淡黄色油状物、収率13%)と(E)−1−(2−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−3−メトキシカルボニルメチリデン−4−(4−メチルフェニルスルフォニルチオ)ピペリジン0.81g(白色固体、収率48%)を得た。
(i) (E)−1−(2−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン−4−(4−メチルフェニルスルフォニルチオ)ピペリジン
NMRスペクトル(CDCl3,δ): 1.16-1.28(2H,m), 2.00-2.06(1H,m),2.14-2.20(1H,m), 2.42(3H,s), 2.60-2.71(2H,m), 3.34(0.5H,d,J=14.8Hz), 3.44(0.5H,d,J=14.8Hz), 3.68(3H,s), 4.02-4.10(3.5H,m), 4.17(0.5H,d,J=14.8Hz), 4.78,4.79(計1H,各s), 5.52(1H,s), 7.13-7.55(6H,m), 7.75(2H,d,J=8.0Hz);
マススペクトル(CI,m/z):538(M++1);
IRスペクトル(液膜法,νmaxcm-1): 1715, 1326, 1141.
(ii) (E)−1−(2−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−3−メトキシカルボニルメチリデン−4−(4−メチルフェニルスルフォニルチオ)ピペリジン
融点:144−146℃;
NMRスペクトル(CDCl3,δ): 2.00-2.07(2H,m), 2.15-2.23(2H,m),2.42(3H,s), 2.60-2.70(2H,m), 3.34(0.5H,d,J=15.2Hz), 3.45(0.5H,d,J=15.2Hz),
3.59(3H,s), 3.70(3H,s), 4.07-4.15(1.5H,m), 4.18(0.5H,d,J=15.2Hz), 4.78,4.79(計1H,各s), 5.52(1H,s), 7.16-7.55(6H,m), 7.75(2H,d,J=8.3Hz);
マススペクトル(CI,m/z): 524(M++1);
IRスペクトル(KBr,νmaxcm-1): 1720, 1326, 1141.

0132

(d) 上記(c)(i)で得られた(E)−1−(2−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン−4−(4−メチルフェニルスルフォニルチオ)ピペリジンを用いて、実施例2(d)と同様の反応を行い、(E)−1−(2−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン−4−(4−メチルフェニルスルフォニルチオ)ピペリジン塩酸塩を淡黄白色固体として得た。
融点:73−78℃;
マススペクトル(CI,m/z): 538(M++1).

0133

実施例8
1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−メチルスルフォニルチオピペリジン(例示化合物番号1−142)
4−メチルフェニルスルフォニルブロマイドの代わりに、メタンスルフォニルクロライドを用い、溶媒に塩化メチレンを用いて、実施例1(c)と同様の反応を行い、標題化合物を白色結晶として、26.2%の収率で得た。
融点:89−91℃;
NMRスペクトル(CDCl3,δ): 0.73-0.95(2H,m), 0.98-1.11(2H,m),1.43-2.45(9H,m), 2.75-2.98(2H,m), 3.31(3H,s), 3.37-3.53(1H,m), 4.68(1H,s),
7.05-7.40(4H,m);
マススペクトル(CI,m/z): 372(M++1);
IRスペクトル(KBr,νmaxcm-1): 1701, 1322, 1131.

0134

実施例9
1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−フェニルスルフォニルチオピペリジン(例示化合物番号1−82)
(a) 4−メチルフェニルスルフォニルブロマイドの代わりに、ベンゼンスルフォニルブロマイドを用い、溶媒に塩化メチレンを用いて、実施例1(c)と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色油状物として、51%の収率で得た。
NMRスペクトル(CDCl3,δ): 0.73-1.06(4H,m), 1.60-2.32(7H,m),2.55-2.80(2H,m), 3.25-3.39(1H,m), 4.61(1H,s), 7.04-7.17(2H,m), 7.21-7.35(2H,m), 7.38-7.65(3H,m), 7.86-7.94(2H,m);
マススペクトル(CI,m/z): 434(M++1);
IRスペクトル(液膜法,νmaxcm-1): 1701, 1325, 1144.

0135

(b) 上記(a)で得られた1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−フェニルスルフォニルチオピペリジンを用いて、実施例2(d)と同様の反応を行い、標題化合物の塩酸塩を微黄白色固体として得た。
融点:105−116℃;
マススペクトル(CI,m/z):434(M++1).

0136

実施例10
4−(4−クロロフェニルスルフォニルチオ)−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)ピペリジン(例示化合物番号1−27)
(a) 4−メチルフェニルスルフォニルブロマイドの代わりに、4−クロロベンゼンスルフォニルブロマイドを用い、溶媒に塩化メチレンを用いて、実施例1(c)と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色油状物として、54%の収率で得た。
NMRスペクトル(CDCl3,δ): 0.72-1.09(4H,m), 1.66-2.38(7H,m),2.63-2.82(2H,m), 3.25-3.36(1H,m), 4.62(1H,s), 7.05-7.36(4H,m), 7.45-7.55(2H,m), 7.79-7.89(2H,m);
マススペクトル(CI,m/z): 468(M++1);
IRスペクトル(液膜法,νmaxcm-1): 1701, 1329, 1145.

0137

(b) 上記(a)で得られた4−(4−クロロフェニルスルフォニルチオ)−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)ピペリジンを用いて、実施例2(d)と同様の反応を行い、標題化合物の塩酸塩を白色固体として得た。
融点:108−116℃;
マススペクトル(CI,m/z):468(M++1).

0138

実施例11
1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−(4−フルオロフェニルスルフォニルチオ)ピペリジン(例示化合物番号1−47)
(a) 4−フルオロフェニルスルフォニルクロライド2.34g(12.0mmol)を塩化メチレン40mlに溶解し、氷冷下でトリエチルアミン0.44g(4.30mmol)を添加した。次いで、1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−メルカプトピペリジン塩酸塩0.67g(2.03mmol)とトリエチルアミン0.22g(2.17mmol)を含む塩化メチレン10ml懸濁溶液を1時間かけて滴下した。氷冷下でさらに1時間撹拌した後、水を30ml加え、塩化メチレン50mlで2回抽出した。有機層を飽和食塩水20mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン/酢酸エチル=19/1)に付し、標題化合物0.42gを微黄色油状物として得た(収率46%)。
NMRスペクトル(CDCl3,δ): 0.71-1.07(4H,m), 1.59-2.34(7H,m),2.58-2.81(2H,m), 3.21-3.36(1H,m), 4.62(1H,s), 7.00-7.39(6H,m), 7.84-7.99(2H,m);
マススペクトル(CI,m/z): 452(M++1);
IRスペクトル(液膜法,νmaxcm-1): 1703, 1330, 1142.

0139

(b) 上記(a)で得られた1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−(4−フルオロフェニルスルフォニルチオ)ピペリジンを用いて、実施例2(d)と同様の反応を行い、標題化合物の塩酸塩を微黄白色固体として得た。
融点:110−121℃;
マススペクトル(CI,m/z):452(M++1).

0140

実施例12
1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−(4−メトキシフェニルスルフォニルチオ)ピペリジン(例示化合物番号1−67)
(a) 4−フルオロベンゼンスルフォニルクロライドの代わりに、4−メトキシベンゼンスルフォニルクロライドを用いて、実施例11(a)と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色油状物として、37%の収率で得た。
NMRスペクトル(CDCl3,δ): 0.72-1.07(4H,m), 1.63-2.34(7H,m),2.60-2.80(2H,m), 3.22-3.34(1H,m), 3.88(3H,s), 4.61(1H,s), 6.92-7.35(6H,m), 7.77-7.88(2H,m);
マススペクトル(CI,m/z): 464(M++1);
IRスペクトル(液膜法,νmaxcm-1): 1713, 1327, 1139.

0141

(b) 上記(a)で得られた1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−(4−メトキシフェニルスルフォニルチオ)ピペリジンを用いて、実施例2(d)と同様の反応を行い、標題化合物の塩酸塩を微黄白色固体として得た。
融点:113−122℃;
マススペクトル(CI,m/z):464(M++1).

0142

実施例13
1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−(4−メチルフェニルスルフィニルチオ)ピペリジン(例示化合物番号1−14)
(a) p−トルエンスルフィン酸0.48g(3.07mmol)を塩化メチレン15mlに溶解し、氷冷下で1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)塩酸塩0.59g(3.08mmol)を添加した。次いで、1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−メルカプトピペリジン塩酸塩1.00g(3.03mmol)とトリエチルアミン0.34g(3.37mmol)を含む塩化メチレン20ml溶液を20分かけて滴下した。氷冷下で1時間撹拌した後、水を25ml加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水30mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン/酢酸エチル=15/1)に付し、標題化合物0.80gを淡黄色油状物として得た(収率61%)。
NMRスペクトル(CDCl3,δ): 0.78-0.90(2H,m), 0.95-1.08(2H,m),1.85-2.38(7H,m), 2.41(3H,s), 2.79-2.99(2H,m), 3.40-3.50(1H,m), 4.63(1H,s), 7.05-7.18(3H,m), 7.22-7.39(3H,m), 7.58-7.62(2H,m);
マススペクトル(FAB,m/z):432(M++1);
IRスペクトル(液膜法,νmaxcm-1): 1702, 1092.

0143

(b) 上記(a)で得られた1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−(4−メチルフェニルスルフィニルチオ)ピペリジンを用いて、実施例2(d)と同様の反応を行い、標題化合物の塩酸塩を微黄白色固体として得た。
融点:110−118℃;
マススペクトル(FAB,m/z): 432(M++1).

0144

実施例14
1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−(4−メチルフェニルスルフィニルチオ)ピロリジン(例示化合物番号2−14)
(a) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−メルカプトピペリジン塩酸塩の代わりに、1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−メルカプトピロリジン塩酸塩を用いて、実施例13(a)と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色油状物として、62%の収率で得た。
NMRスペクトル(CDCl3,δ): 0.76-0.85(2H,m), 0.96-1.08(2H,m),1.90-1.94(1H,m), 2.02-2.17(2H,m), 2.40,2.41(計3H,各s), 2.53-2.67(2H,m),2.73-2.84(1.5H,m), 2.96-3.01(0.25H,m), 3.13-3.18(0.5H,m), 3.25-3.28(0.25H,m), 3.25-4.03(1H,m), 4.62,4.64,4.67,4.68(計1H,各s), 7.06-7.62(4H,m);
マススペクトル(FAB,m/z):418(M++1);
IRスペクトル(液膜法,νmaxcm-1): 1710, 1090.

0145

(b) 上記(a)で得られた1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−(4−メチルフェニルスルフィニルチオ)ピロリジンを用いて、実施例2(d)と同様の反応を行い、標題化合物の塩酸塩を微黄白色固体として得た。
融点:87−100℃;
マススペクトル(CI,m/z): 418(M++1).

0146

実施例15
1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−メチルスルフィニルチオピペリジン(例示化合物番号1−146)
(a) p−トルエンスルフィン酸の代わりに、メタンスルフィン酸ナトリウムを用いて、実施例13(a)と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色油状物として、39%の収率で得た。
NMRスペクトル(CDCl3,δ): 0.77-0.92(2H,m), 0.95-1.09(2H,m),1.82-2.40(7H,m), 2.75-3.02(2H,m), 2.98(3H,s), 3.30-3.46(1H,m), 4.64(1H,s), 7.04-7.41(4H,m) ;
マススペクトル(CI,m/z): 356(M++1);
IRスペクトル(液膜法,νmaxcm-1): 1700, 1085.

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