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課題

従来、ビスエトキシカルボニルイミダゾール誘導体から、メチルマグネシウムブロミドとのグリニヤール反応により、医薬品の中間体として有用な、メチルヒドロキシエチルイミダゾル誘導体を製造する方法では、純度及び収率満足すべきものではなく、従来の製法よりも高純度、高収率に目的化合物を得る工業的製法が待たれていた。

解決手段

テトラヒドロフラン或いはテトラヒドロフラン及び芳香族系溶媒の存在下、ビス(エトキシカルボニル)イミダゾール誘導体と、メチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン或いはテトラヒドロフラン及び芳香族系溶媒からなるグリニヤール試薬溶液とを反応させた後、加水分解することにより、目的化合物のメチルヒドロキシエチルイミダゾール誘導体が高純度、高収率で製造する事が出来る。

概要

背景

従来、式(1)

概要

従来、ビスエトキシカルボニルイミダゾール誘導体から、メチルマグネシウムブロミドとのグリニヤール反応により、医薬品の中間体として有用な、メチルヒドロキシエチルイミダゾル誘導体を製造する方法では、純度及び収率満足すべきものではなく、従来の製法よりも高純度、高収率に目的化合物を得る工業的製法が待たれていた。

テトラヒドロフラン或いはテトラヒドロフラン及び芳香族系溶媒の存在下、ビス(エトキシカルボニル)イミダゾール誘導体と、メチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン或いはテトラヒドロフラン及び芳香族系溶媒からなるグリニヤール試薬溶液とを反応させた後、加水分解することにより、目的化合物のメチルヒドロキシエチルイミダゾール誘導体が高純度、高収率で製造する事が出来る。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
2件
牽制数
0件

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請求項1

テトラヒドロフラン或いはテトラヒドロフラン及び芳香族系溶媒の存在下、式(1)

請求項

ID=000002HE=030 WI=069 LX=0255 LY=0500で示される、2−n−プロピル−4,5−ビスエトキシカルボニルイミダゾールと、メチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン或いはテトラヒドロフラン及び芳香族系溶媒溶液であるグリニヤール試薬溶液とを反応させた後、加水分解することを特徴とする、式(2)

請求項

ID=000003HE=030 WI=069 LX=0255 LY=1150で示される、2−n−プロピル−4−エトキシカルボニル−5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル−イミダゾールの製造法

技術分野

0001

本発明は、医薬品中間体として有用なイミダゾール誘導体製造法に関する。更に詳しくは、ビスエトキシカルボニル)イミダゾール誘導体からグリニヤール反応により、優れたアンジオテンシンII拮抗作用及び血圧降下作用等を有する、ビフェニルメチルイミダゾール誘導体中間体として有用な、ヒドロキシメチルエチルイミダゾル誘導体を製造する分野に利用することが出来る。

背景技術

0002

従来、式(1)

0003

0004

で示される、ビス(エトキシカルボニル)イミダゾール誘導体、即ち2−n−プロピル−4,5−ビス(エトキシカルボニル)イミダゾール〔或いは「2−n−プロピルイミダゾール−4,5−ジカルボン酸エチル」ともいう〕から、式(2)

0005

0006

で示される、ヒドロキシメチルエチルイミダゾール誘導体、即ち2−n−プロピル−4−エトキシカルボニル−5−(1−ヒドロキシ−1−メチル)エチル−イミダゾール〔或いは4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−n−プロピルイミダゾール−5−カルボン酸エチル」ともいう〕を製造する方法としては、式(1)

0007

0008

で示される2−n−プロピル−4,5−ビス(エトキシカルボニル)イミダゾールをメチルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液と反応させる方法(特公平7−121918号)がある。

発明が解決しようとする課題

0009

しかしながら、この従来技術では転換率が悪く、分離精製に手間がかかるため純度及び収率余り満足すべきものではなく、工業的製法としては有利な方法とはいえなかった。

課題を解決するための手段

0010

本発明者等は、かかる観点から、目的化合物である前記式(2)のメチルヒドロキシエチルイミダゾール誘導体を、高純度、高収率で製造できる工業的製造法を鋭意研究した結果、テトラヒドロフラン或いはテトラヒドロフラン及び芳香族系溶媒の存在下、式(1)

0011

0012

で示される、2−n−プロピル−4,5−ビス(エトキシカルボニル)イミダゾールと、メチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン或いはテトラヒドロフラン及び芳香族系溶媒溶液であるグリニヤール試薬溶液とを反応させた後、加水分解することにより、式(2)

0013

0014

で示される、2−n−プロピル−4−エトキシカルボニル−5−(1−ヒドロキシ−1−メチル)エチル−イミダゾールを製造する方法を見出し本発明を完成した。

0015

本発明の特徴は、従来技術中のメチルマグネシウムブロミドを、本発明では、メチルマグネシウムクロリドに代え、更に溶媒としてテトラヒドロフランばかりではなく、テトラヒドロフランと芳香族系溶媒との混合溶媒も使用出来るようにした点である。グリニヤール試薬のメチルマグネシウムブロミドを、メチルマグネシウムクロリドに代えることは僅かな相違のように思われるが、この変更により、従来技術の問題点、即ち転換率が悪く、分離精製に手間がかかるため、純度及び収率が低い等の問題点を、予想しなかったほど格段に改善出来ることを見出し本発明を完成するに至った。

0016

本発明で使用される芳香族系溶媒としては、例えば、ベンゼントルエンキシレン等が挙げられるが、最も好ましい例としては、反応性、取り扱い易さの面等からトルエンが挙げられる。

0017

テトラヒドロフランと芳香族系溶媒は、テトラヒドロフラン単独で或いはテトラヒドロフラン及び芳香族系溶媒を併用することが出来、併用する場合の割合は特に限定されないが、通常、テトラヒドロフランを芳香族系溶媒よりも等量(容量)以上使用する方がよく、さらに好ましくは、テトラヒドロフラン:芳香族系溶媒の割合(容量)が2:1〜4:1である。

0018

メチルマグネシウムクロリドの、テトラヒドロフラン或いはテトラヒドロフラン及び芳香族系溶媒溶液からなるグリニヤール試薬溶液の調製法は、従来公知の方法で行うことが出来、例えば、容器中に、テトラヒドロフラン或いはテトラヒドロフラン及び芳香族系溶媒とマグネシウムを入れ、マグネシウムの表面を活性化するために有効な、少量のヨウ素、ヨウ化メチル或いはジブロムエタン等を添加し、マグネシウムを活性化させる。

0019

次いでテトラヒドロフラン或いはテトラヒドロフラン及び芳香族系溶媒を添加、希釈し、液温を20〜50℃、好ましくは30〜40℃に維持し、そこへ塩化メチルをマグネシウムに対して1.0倍当量以上吹き込むと、マグネシウムは消失し、メチルマグネシウムクロリドのグリニヤール試薬溶液が得られる。

0020

本発明の方法を更に詳細に説明すると、先に調製したメチルマグネシウムクロリドの、テトラヒドロフラン或いはテトラヒドロフラン及び芳香族系溶媒溶液であるグリニヤール試薬溶液に、前記式(1)で示される2−n−プロピル−4,5−ビス(エトキシカルボニル)イミダゾールのテトラヒドロフラン或いはテトラヒドロフラン及び芳香族系溶媒溶液を添加し、液温5〜30℃、好ましくは10〜20℃で反応させる。その際のグリニヤール試薬の量は、式(1)の2−n−プロピル−4,5−ビス(エトキシカルボニル)イミダゾールに対して3.0倍当量以上、好ましくは3.5〜5.0倍当量であればよい。又、テトラヒドロフラン或いはテトラヒドロフラン及び芳香族系溶媒の総量は、式(1)で示される2−n−プロピル−4,5−ビス(エトキシカルボニル)イミダゾールに対して、8〜11倍重量であればよい。また、加水分解する方法としては、水又はpH7以上のアルカリ性水溶液、例えば塩化アンモニウム水溶液又は水酸化アンモニウム水溶液等のアンモニウム水溶液を用いることが出来るが、アンモニウム水溶液のような弱アルカリ性水溶液の方が好ましい。

発明を実施するための最良の形態

0021

本発明の実施に当たっては、以下の実施態様を挙げることが出来る。

0022

(1)テトラヒドロフラン及び芳香族系溶媒の存在下、式(1)

0023

0024

で示される、2−n−プロピル−4,5−ビス(エトキシカルボニル)イミダゾールと、メチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン及び芳香族系溶媒溶液であるグリニヤール試薬溶液とを反応させた後、加水分解することを特徴とする、式(2)

0025

0026

で示される、2−n−プロピル−4−エトキシカルボニル−5−(1−ヒドロキシ−1−メチル)エチル−イミダゾールの製造法。

0027

(2)テトラヒドロフラン及び芳香族系溶媒の存在下、式(1)

0028

0029

で示される、2−n−プロピル−4,5−ビス(エトキシカルボニル)イミダゾールと、メチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液であるグリニヤール試薬溶液とを反応させた後、加水分解することを特徴とする、式(2)

0030

0031

で示される、2−n−プロピル−4−エトキシカルボニル−5−(1−ヒドロキシ−1−メチル)エチル−イミダゾールの製造法。

0032

(3)テトラヒドロフランの存在下、式(1)

0033

0034

で示される、2−n−プロピル−4,5−ビス(エトキシカルボニル)イミダゾールと、メチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン及び芳香族系溶媒溶液であるグリニヤール試薬溶液とを反応させた後、加水分解することを特徴とする、式(2)

0035

0036

で示される、2−n−プロピル−4−エトキシカルボニル−5−(1−ヒドロキシ−1−メチル)エチル−イミダゾールの製造法。

0037

(4)テトラヒドロフランの存在下、式(1)

0038

0039

で示される、2−n−プロピル−4,5−ビス(エトキシカルボニル)イミダゾールと、メチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液であるグリニヤール試薬溶液とを反応させた後、加水分解することを特徴とする、式(2)

0040

0041

で示される、2−n−プロピル−4−エトキシカルボニル−5−(1−ヒドロキシ−1−メチル)エチル−イミダゾールの製造法。

0042

(5)テトラヒドロフラン:芳香族系溶媒が2:1〜4:1の存在下、式(1)

0043

0044

で示される、2−n−プロピル−4,5−ビス(エトキシカルボニル)イミダゾールと、メチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン:芳香族系溶媒が2:1〜4:1の溶液であるグリニヤール試薬溶液とを反応させた後、加水分解することを特徴とする、式(2)

0045

0046

で示される、2−n−プロピル−4−エトキシカルボニル−5−(1−ヒドロキシ−1−メチル)エチル−イミダゾールの製造法。

0047

(6)テトラヒドロフラン:芳香族系溶媒が2:1〜4:1の存在下、式(1)

0048

0049

で示される、2−n−プロピル−4,5−ビス(エトキシカルボニル)イミダゾールと、メチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液であるグリニヤール試薬溶液とを反応させた後、加水分解することを特徴とする、式(2)

0050

0051

で示される、2−n−プロピル−4−エトキシカルボニル−5−(1−ヒドロキシ−1−メチル)エチル−イミダゾールの製造法。

0052

(7)テトラヒドロフランの存在下、式(1)

0053

0054

で示される、2−n−プロピル−4,5−ビス(エトキシカルボニル)イミダゾールと、メチルマグネシウムクロリドの、テトラヒドロフラン:芳香族系溶媒が2:1〜4:1であるグリニヤール試薬溶液とを反応させた後、加水分解することを特徴とする、式(2)

0055

0056

で示される、2−n−プロピル−4−エトキシカルボニル−5−(1−ヒドロキシ−1−メチル)エチル−イミダゾールの製造法。

0057

これらの実態態様の中、好ましい実態態様としては、(1)〜(3)及び(5)〜(7)を挙げる事が出来、もっとも好ましくは(1)及び(5)を挙げることが出来る。

0058

以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。

0059

[実施例1]窒素置換した4ツ口フラスコにマグネシウム30.2g、テトラヒドロフラン45.3gを仕込み、更にヨウ化メチル0.2gを加え、50℃までゆっくり加熱し反応をスタートさせ、マグネシウムを活性化させる。次にテトラヒドロフラン276.7gとトルエン137.6gを添加し希釈する。液温を40℃に保ちながら塩化メチルガスを125ml/分の速度で合計30Lを吹き込み、グリニヤール試薬溶液を調製する。このときマグネシウムはほとんど消失する。2−n−プロピル−4,5−ビス(エトキシカルボニル)イミダゾール69.9gをテトラヒドロフラン122.4gとトルエン52.4gに溶解した液を、予め調製したグリニヤール試薬溶液に、15〜20℃で添加し15分間反応させる。得られた反応液を20%塩化アンモニウム水溶液1,068gに添加し加水分解する。有機層水洗し、濃縮再結晶し、濾過洗浄、乾燥することにより、目的化合物の2−n−プロピル−4−エトキシカルボニル−5−(1−ヒドロキシ−1−メチル)エチル−イミダゾール63g(純度97.5%,収率93.0%)を得た。

0060

[実施例2]窒素置換した4ツ口フラスコにマグネシウム30.2g、テトラヒドロフラン45.3gを仕込み、更にヨウ化メチル0.2gを加え、50℃までゆっくり加熱し反応をスタートさせ、マグネシウムを活性化させる。次にテトラヒドロフラン276.7gとトルエン137.6gを添加し希釈する。液温を40℃に保ちながら塩化メチルガスを125ml/分の速度で合計30Lを吹き込み、グリニヤール試薬溶液を調製する。このときマグネシウムはほとんど消失する。2−n−プロピル−4,5−ビス(エトキシカルボニル)イミダゾール69.9gをテトラヒドロフラン174.8gに溶解した液を、予め調製したグリニヤール試薬溶液に、15〜20℃で添加し15分間反応させる。得られた反応液を20%塩化アンモニウム水溶液1,068gに添加し、加水分解する。トルエン500mlで抽出した有機層を水洗、濃縮、再結晶し、濾過、洗浄、乾燥することにより、目的化合物の2−n−プロピル−4−エトキシカルボニル−5−(1−ヒドロキシ−1−メチル)エチル−イミダゾール62g(純度98.0%,収率92.0%)を得た。

0061

[実施例3]窒素置換した4ツ口フラスコにマグネシウム30.2g、テトラヒドロフラン45.3gを仕込み、更にヨウ化メチル0.2gを加え、50℃までゆっくり加熱し反応をスタートさせ、マグネシウムを活性化させる。次にテトラヒドロフラン414.3gを添加し希釈する。液温を40℃に保ちながら塩化メチルガスを125ml/分の速度で合計30Lを吹き込み、グリニヤール試薬溶液を調製する。このときマグネシウムはほとんど消失する。2−n−プロピル−4,5−ビス(エトキシカルボニル)イミダゾール69.9gをテトラヒドロフラン122.4gとトルエン52.4gに溶解した液を、予め調製したグリニヤール試薬溶液に、15〜20℃で添加し15分間反応させる。得られた反応液を20%塩化アンモニウム水溶液1,068gに添加し、加水分解する。有機層を水洗、濃縮、再結晶し、濾過、洗浄、乾燥することにより、目的化合物の2−n−プロピル−4−エトキシカルボニル−5−(1−ヒドロキシ−1−メチル)エチル−イミダゾール61g(純度98.5%,収率91.0%)を得た。

0062

[実施例4]窒素置換した4ツ口フラスコにマグネシウム30.2g、テトラヒドロフラン45.3gを仕込み、更にヨウ化メチル0.2gを加え、50℃までゆっくり加熱し反応をスタートさせ、マグネシウムを活性化させる。次にテトラヒドロフラン414.3gを添加し希釈する。液温を40℃に保ちながら塩化メチルガスを125ml/分の速度で合計30Lを吹き込みグリニヤール試薬溶液を調製する。このときマグネシウムはほとんど消失する。2−n−プロピル−4,5−ビス(エトキシカルボニル)イミダゾール69.9gをテトラヒドロフラン174.8gに溶解した液を予め調製したグリニヤール試薬溶液に15〜20℃で添加し15分間反応させる。得られた反応液を20%塩化アンモニウム水溶液1,068gに添加し加水分解する。トルエン500mlで抽出した有機層を水洗、濃縮、再結晶し、濾過、洗浄、乾燥することにより、目的化合物の2−n−プロピル−4−エトキシカルボニル−5−(1−ヒドロキシ−1−メチル)エチル−イミダゾール56g(純度95.0%,収率80.0%)を得た。

0063

[比較例1] (メチルマグネシウムブロミドのTHF溶液を使用する従来法)窒素置換した4ツ口フラスコにマグネシウム30.2g、テトラヒドロフラン45.3gを仕込み、更にヨウ化メチル0.2gを加え、50℃までゆっくり加熱し反応をスタートさせ、マグネシウムを活性化させる。

0064

次にテトラヒドロフラン414.3gを添加し希釈する。液温を40℃に保ちながら臭化メチルガスを125ml/分の速度で合計30Lを吹き込み、グリニヤール試薬を調製する。このときマグネシウムはほとんど消失する。2−n−プロピル−4,5−ビス(エトキシカルボニル)イミダゾール69.9gをテトラヒドロフラン174.8gに溶解した液を、予め調製したグリニヤール試薬に15〜20℃で添加し、15分間反応させる。得られた反応液を20%塩化アンモニウム水溶液1068gに添加し加水分解する。トルエン500mlで抽出した有機層を、水洗、濃縮、再結晶し、濾過、洗浄、乾燥することにより、目的化合物の2−n−プロピル−4−エトキシカルボニル−5−(1−ヒドロキシ−1−メチル)エチル−イミダゾール44g(純度75.0%,収率50.0%)を得た。この結果、転換率が悪く、分離精製に手間どり、純度及び収率が低くなった。

発明の効果

0065

本発明の製造方法によれば、転換率がよく、分離精製に手間どることなく、目的化合物を高純度、高収率で工業的に得る事が出来る。

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