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技術 ピペリジン誘導体の製造方法

出願人 住友化学株式会社
発明者 杉潔山崎茂弥石橋太郎河田義弘
出願日 1998年4月3日 (23年2ヶ月経過) 出願番号 1998-092086
公開日 1999年10月26日 (21年7ヶ月経過) 公開番号 1999-292847
状態 特許登録済
技術分野 水添ピリジン系化合物 触媒 触媒 触媒を使用する低分子有機合成反応
主要キーワード 圧入ポンプ 耐圧容器内 水素ガス圧 水素ガス雰囲気中 トランス比 グルタル酸ジメチル 水素ガス雰囲気 耐圧容器
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この項目の情報は公開日時点(1999年10月26日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

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課題

少量の触媒を使用するだけで、ピペリジン誘導体を工業的に効率よく取得しうる製造方法を提供すること。

解決手段

還元触媒を存在させた水素ガス雰囲気中に、一般式(I):

化1

〔R1 及びR2 はそれぞれ独立して炭素数1〜5の低級アルキル基を示す〕で表されるグルタル酸アルキルエステルを導入することを特徴とする一般式(II):

化2

〔R1 は前記と同じ〕で表されるピペリジン誘導体の製造方法。

概要

背景

ピペリジン誘導体は、抗うつ剤などとして有用なパロキセチン製造中間体として用いられている。該ピペリジン誘導体の製造方法としては、2−シアノ−3−(4−フルオロフェニルグルタル酸アルキルエステル触媒とを一括仕込みしたのち、該2−シアノ−3−(4−フルオロフェニル)グルタル酸アルキルエステルを接触還元させることにより、ピペリジン誘導体を製造する方法が知られている〔特開平9−278754号公報〕。

前記方法を採用した場合には、ピペリジン誘導体を比較的収率よく得ることができるという利点がある。

しかしながら、前記方法では、一般に高価な触媒を多量に用いることが必要であるため、該触媒量をより一層低減させることができ、さらにピペリジン誘導体をより収率よく得ることができる方法の開発が待ち望まれている。

概要

少量の触媒を使用するだけで、ピペリジン誘導体を工業的に効率よく取得しうる製造方法を提供すること。

還元触媒を存在させた水素ガス雰囲気中に、一般式(I):

〔R1 及びR2 はそれぞれ独立して炭素数1〜5の低級アルキル基を示す〕で表されるグルタル酸アルキルエステルを導入することを特徴とする一般式(II):

〔R1 は前記と同じ〕で表されるピペリジン誘導体の製造方法。

目的

本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、少量の触媒を使用するだけで、ピペリジン誘導体を工業的に効率よく取得しうる製造方法を提供することを目的とする。

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

還元触媒を存在させた水素ガス雰囲気中に、一般式(I):

請求項

ID=000004HE=030 WI=072 LX=0240 LY=0500〔式中、R1 およびR2 はそれぞれ独立して炭素数1〜5の低級アルキル基を示す〕で表されるグルタル酸アルキルエステルを導入することを特徴とする一般式(II):

請求項

ID=000005HE=040 WI=072 LX=0240 LY=1000〔式中、R1 は前記と同じ〕で表されるピペリジン誘導体の製造方法。

請求項2

還元触媒を存在させた有機溶媒に、水素ガス雰囲気中でグルタル酸アルキルエステルを導入する請求項1記載のピペリジン誘導体の製造方法。

請求項3

グルタル酸アルキルエステルを有機溶媒に溶解させた溶液を使用する請求項1または2記載のピペリジン誘導体の製造方法。

技術分野

0001

本発明は、ピペリジン誘導体の製造方法に関する。さらに詳しくは、抗うつ剤などとして有用なパロキセチンなどの医薬に有用な中間体であるピペリジン誘導体の製造法に関する。

背景技術

0002

ピペリジン誘導体は、抗うつ剤などとして有用なパロキセチンの製造中間体として用いられている。該ピペリジン誘導体の製造方法としては、2−シアノ−3−(4−フルオロフェニルグルタル酸アルキルエステル触媒とを一括仕込みしたのち、該2−シアノ−3−(4−フルオロフェニル)グルタル酸アルキルエステルを接触還元させることにより、ピペリジン誘導体を製造する方法が知られている〔特開平9−278754号公報〕。

0003

前記方法を採用した場合には、ピペリジン誘導体を比較的収率よく得ることができるという利点がある。

0004

しかしながら、前記方法では、一般に高価な触媒を多量に用いることが必要であるため、該触媒量をより一層低減させることができ、さらにピペリジン誘導体をより収率よく得ることができる方法の開発が待ち望まれている。

発明が解決しようとする課題

0005

本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、少量の触媒を使用するだけで、ピペリジン誘導体を工業的に効率よく取得しうる製造方法を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

0006

すなわち、本発明の要旨は、還元触媒を存在させた水素ガス雰囲気中に、一般式(I):

0007

0008

〔式中、R1 およびR2 はそれぞれ独立して炭素数1〜5の低級アルキル基を示す〕で表されるグルタル酸アルキルエステルを導入することを特徴とする一般式(II):

0009

0010

〔式中、R1 は前記と同じ〕で表されるピペリジン誘導体の製造方法に関する。

発明を実施するための最良の形態

0011

本発明の製造方法によれば、前記したように、還元触媒を存在させた水素ガス雰囲気中に、一般式(I):

0012

0013

〔式中、R1 およびR2 はそれぞれ独立して炭素数1〜5の低級アルキル基を示す〕で表されるグルタル酸アルキルエステルを導入することにより、一般式(II):

0014

0015

〔式中、R1 は前記と同じ〕で表されるピペリジン誘導体を得ることができる。

0016

このように、本発明においては、還元触媒を存在させた水素ガス雰囲気中に、一般式(I)で表されるグルタル酸アルキルエステルを導入した場合には、還元触媒の使用量を削減することができ、しかも得られるピペリジン誘導体の収率を向上させることができるという、優れた効果が発現される。

0017

一般式(I)で表されるグルタル酸アルキルエステルにおいて、R1 およびR2 は、それぞれ独立して炭素数1〜5の低級アルキル基である。R1 およびR2の具体例としては、例えば、メチル基エチル基プロピル基ブチル基およびペンチル基があげられる。

0018

一般式(I)で表されるグルタル酸アルキルエステルの好ましい代表例としては、例えば、2−シアノ−3−(4−フルオロフェニル)グルタル酸ジメチル、2−シアノ−3−(4−フルオロフェニル)グルタル酸メチルメチル、2−シアノ−3−(4−フルオロフェニル)グルタル酸メチルエチル、2−シアノ−3−(4−フルオロフェニル)グルタル酸エチルエチル、2−シアノ−3−(4−フルオロフェニル)グルタル酸エチルメチル、2−シアノ−3−(4−フルオロフェニル)グルタル酸エチルエチルなどがあげられる。

0019

グルタル酸アルキルエステルを接触還元させるに際して、本発明においては、まず、還元触媒を水素ガス雰囲気中に存在させる。なお、還元触媒とグルタル酸アルキルエステルとが容易に接触するようにするためには、還元触媒をあらかじめ有機溶媒中に添加しておくことが好ましい。

0020

前記有機溶媒としては、例えば、メタノールエタノールイソプロパノールトルエン酢酸メチル酢酸エチルなどがあげられ、これらは単独でまたは2種以上を混合して用いることができる。該有機溶媒の使用量は、通常、グルタル酸アルキルエステル100重量部に対して、50〜1000重量部程度であればよい。

0021

還元触媒の代表例としては、例えば、ラネーコバルトラネーニッケルパラジウム炭素白金炭素酸化白金などがあげられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。

0022

還元触媒の使用量は、その種類などによって異なるので一概には決定することができないが、例えば、ラネー系の触媒を例にとるならば、通常、グルタル酸アルキルエステル100重量部に対して、グルタル酸アルキルエステルの接触還元を十分に行なう観点から、5重量部以上とすることが望ましく、また経済性の観点から、20重量部以下とすることが望ましい。このように、本発明においては、従来よりも還元触媒の使用量が少量であっても、グルタル酸アルキルエステルの接触還元を十分に行なうことができる。

0023

還元触媒を存在させた雰囲気水素ガス雰囲気とする方法としては、例えば、オートクレーブなどの耐圧容器内に、還元触媒および必要により有機溶媒を添加し、該耐圧容器内の雰囲気を水素ガス置換する方法などがあげられる。なお、水素ガス雰囲気の圧力は、通常、接触還元反応を迅速に進行させる観点から、常圧〜20kgf/cm2 程度とすることが好ましい。

0024

次に、還元触媒を存在させた水素ガス雰囲気中に、グルタル酸アルキルエステルを導入する。

0025

なお、グルタル酸アルキルエステルは、あらかじめ、有機溶媒に溶解させておくことが、還元触媒とグルタル酸アルキルエステルとの接触効率を高める観点から好ましい。該有機溶媒としては、前記と同様に、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、酢酸メチル、酢酸エチルなどがあげられ、これらは単独でまたは2種以上を混合して用いることができる。該有機溶媒の使用量は、通常、グルタル酸アルキルエステル100重量部に対して、50〜1000重量部程度であればよい。

0026

還元触媒を存在させた水素ガス雰囲気中に、グルタル酸アルキルエステルを導入する際の水素ガス雰囲気の温度は、反応を迅速に進行させる観点から、常温以上、好ましくは30℃以上とすることが望ましく、また生産性の点から、150℃以下、好ましくは120℃以下とすることが望ましい。

0027

なお、耐圧容器を用いた場合には、グルタル酸アルキルエステルは、該耐圧容器内に圧入すればよい。

0028

還元触媒を存在させた水素ガス雰囲気中にグルタル酸アルキルエステルを導入した後は、該グルタル酸アルキルエステルを十分に接触還元させるために、前記反応条件で1〜3時間程度、保持することが好ましい。

0029

グルタル酸アルキルエステルの還元の終了は、水素ガスの吸収がなくなったことにより、確認することができる。

0030

かくして、グルタル酸アルキルエステルを接触還元させることにより、一般式(II)で表されるピペリジン誘導体が得られる。

0031

反応終了後反応溶液液温反応溶媒沸点以下に冷却した後、該反応溶液に含まれている還元触媒を濾別し、有機溶媒を用いた場合には、該有機溶媒を必要により留去してもよい。得られたピペリジン誘導体は、その後、必要により、例えば、トルエンなどの有機溶媒で洗浄し、乾燥させることにより、回収することができる。

0032

本発明のピペリジン誘導体の製造方法によれば、グルタル酸アルキルエステルを還元触媒を存在させた水素ガス雰囲気中に添加することにより、効率よく該グルタル酸アルキルエステルを還元させてピペリジン誘導体とすることができるので、副生物の生成が少なく、したがって還元触媒が副生物による被毒での不活性化が少なく、結果的に触媒の使用量の削減が可能となるという利点がある。

0033

さらに、本発明の製造方法によれば、目的化合物であるピペリジン誘導体を収率よく得ることができるので、工業的に有利な方法である。

0034

次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。

0035

実施例
1L容のオートクレーブに、トルエン176ml、メタノール44mlおよびラネーコバルト〔還元触媒〕1.8mlを仕込み、該オートクレーブ内を水素ガス置換した後、内温118〜124℃、水素ガス圧16〜18kgf/cm2 とした。

0036

次に、2−シアノ−3−(4−フルオロフェニル)グルタル酸ジメチル36.70gをトルエン88mlとメタノール22mlとの混合溶媒に溶解させた溶液を50℃付近で加温した後、該溶液をオートクレーブ内に圧入ポンプを用いて約3時間でオートクレーブ中に導入した。

0037

導入終了後、さらに同条件で2時間保ったのち、65℃まで冷却し、ラネーコバルト〔還元触媒〕を濾過して除去した。

0038

得られた濾液を加熱してメタノールを留去して除き、冷却して析出した結晶を濾過し、トルエンにて洗浄した。

0039

得られた結晶を乾燥させ、(±)−シス、トランス−4−(4−フルオロフェニル)−5−メトキシカルボニルピペリジン−2−オン29.66gが得られた。収率は、2−シアノ−3−(4−フルオロフェニル)グルタル酸ジメチルに対して89.83%であった。

0040

なお、得られた4−(4−フルオロフェニル)−5−メトキシカルボニルピペリジン−2−オンのシス/トランス比モル比)は、41:59であった。

0041

比較例
500ml容のオートクレーブに、メタノール200ml、2−シアノ−3−(4−フルオロフェニル)グルタル酸ジメチル42.28g(0.151mol)およびラネーコバルト4mlを仕込んだ後、内温90〜95℃、水素ガス圧14〜16kgf/cm2 で水素ガスを添加した。

0042

次に、内容物を90〜95℃で約1時間攪拌し、水素ガスの吸収がなくなったことを確認してから、約50℃まで冷却した。

0043

得られた反応溶液から触媒を濾過することで除去し、ロータリーエバポレーターにより、溶媒を除去した。

0044

得られた濃縮残渣にトルエン100mlを添加し、生成した結晶を濾取し、乾燥させ、4−(4−フルオロフェニル)−5−メトキシカルボニルピペリジン−2−オン13.9gを得た。収率は2−シアノ−3−(4−フルオロフェニル)グルタル酸ジメチルに対して36.54%であった。

0045

以上の結果から、実施例の方法によれば、少ない還元触媒量でピペリジン誘導体を収率よく得ることができることがわかる。

発明の効果

0046

本発明の製造方法によれば、少量の触媒を使用するだけで、ピペリジン誘導体を工業的に効率よく取得しうるという効果が奏される。

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