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図面 (1)

課題

新規抗腫瘍活性を有す化合物要望されている。

解決手段

例えば、一般式(4)

化1

(式中、R1 は炭素数1〜3のアルキル基、R13およびR14は水素原子または炭素数1〜3のアルキル基を示す。)で表される新規アザアズレン誘導体を開示する。これらの化合物は制癌剤の有効成分として有用である。

概要

背景

悪性腫瘍は正常の制御機構からはずれて生体内で増殖を続け、治療をしなければ宿主の死を招くような細胞群を指す。悪性腫瘍は外科的な切除放射線照射、または化学療法で治療するのが一般的であるが、特に悪性固形腫瘍治療法第一選択外科的手術である。放射線療法および化学療法は、手術前後の補助療法、あるいは手術による治療が不可能と思われる悪性固形腫瘍の治療方法として用いられるのが一般的である。このように、特に化学療法が悪性固形腫瘍に対して主たる治療方法ではないことは、従来までにこれに対する極めて有効な制癌剤が存在しなかったからである。

概要

新規抗腫瘍活性を有す化合物要望されている。

例えば、一般式(4)

(式中、R1 は炭素数1〜3のアルキル基、R13およびR14は水素原子または炭素数1〜3のアルキル基を示す。)で表される新規アザアズレン誘導体を開示する。これらの化合物は制癌剤の有効成分として有用である。

目的

効果

実績

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請求項1

一般式(1)

請求項

ID=000003HE=030 WI=086 LX=0620 LY=0400(式中、R1 は、炭素数1〜6のアルキル基、または、置換基を有してもよい炭素数7〜15のアラルキル基を示す。R2 およびR3 は、互いに等しくても異なってもよい、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数7〜15のアラルキル基、または、R2 、R3 が結合して酸素を含む5〜7員環を形成するための、置換基を有してもよい炭素数1〜3のアルキレン基を示す。R4 〜R9 は、互いに等しくても異なってもよい、水素原子ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数7〜15のアラルキル基、または、炭素数1〜6のアルコキシ基、置換基を有してもよい炭素数7〜15のアラルキルオキシ基を示す。X、Yは、互いに等しくても異なってもよいハロゲン原子を示し、ここでYは医薬として許容される塩を示す)で表される化合物、一般式(2)

請求項

ID=000004HE=030 WI=063 LX=1185 LY=0800(式中、R1 およびR4 〜R9 は上記と同じ。R10は、水素原子、または、炭素数1〜6のアルコキシ基、置換基を有してもよい炭素数7〜15のアラルキルオキシ基を示す。)で表される化合物、又は、一般式(3)

請求項

ID=000005HE=040 WI=082 LX=0640 LY=1400(式中、R1 、R2 、及びR4 〜R9 は上記と同じ。R11は、水素原子、ハロゲン原子または、OR3 を示す。R3 は、一般式(1)中のR3 の定義と同じである。Zは、メチレン、又は、カルボニル基を示す)で表されるアザアズレン誘導体

請求項2

一般式(4)

請求項

ID=000006HE=030 WI=069 LX=0255 LY=2150(式中、R1 は、炭素数1〜3のアルキル基を示す。R13およびR14は、水素原子、または、炭素数1〜3のアルキル基を示す。)で表される、請求項1の化合物。

請求項3

一般式(5)

請求項

ID=000007HE=030 WI=061 LX=1195 LY=1950(式中、R1 は、炭素数1〜3のアルキル基を示す。R10は、水素原子、または、炭素数1〜3のアルコキシ基を示す。)で表される、請求項1の化合物。

請求項4

一般式(6)

請求項

ID=000008HE=030 WI=082 LX=0640 LY=0300(式中、R1 は、炭素数1〜3のアルキル基を示す。R2 は、炭素数1〜3のアルキル基を示す。R11は、水素塩素原子、又は、炭素数1〜3のアルコキシ基を示す。Zは、メチレン,またはカルボニル基を示す)で表される、請求項1の化合物。

請求項5

請求項1〜請求項4の何れかの化合物を有効成分とする医薬。

請求項6

請求項1〜請求項4の何れかの化合物を有効成分とする制癌剤

請求項7

一般式(7)

請求項

ID=000009HE=040 WI=094 LX=0580 LY=0900(式中、R1 は、炭素数1〜6のアルキル基、または、置換基を有してもよい炭素数7〜15のアラルキル基を示す。R2 およびR3 は,互いに等しくても異なってもよい、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数7〜15のアラルキル基、または、R2 ,R3 が結合して酸素を含む5〜7員環を形成するための、置換基を有してもよい炭素数1〜3のアルキレン基を示す。R4 〜R9 は、互いに等しくても異なってもよい、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数7〜15のアラルキル基、または、炭素数1〜6のアルキコキシ基、置換基を有してもよい炭素数7〜15のアラルキルオキシ基を示す。)で表される化合物を、脱水縮合剤で処理することを特徴とする、一般式(1)

請求項

ID=000010HE=030 WI=092 LX=0590 LY=1700(式中、R1 〜R9 は上記と同じである。X、Yは、互いに等しくても異なってもよいハロゲン原子を示し、ここでYは医薬として許容される塩を示す)で表される化合物、又は、一般式(8)

請求項

ID=000011HE=030 WI=086 LX=0620 LY=2150(式中、R1 ,R2 、及びR4 〜R9 は上記と同じである。R12は、ハロゲン原子または、OR3 を示す。R3 は、一般式(1)及び一般式(7)中のR3 の定義と同じである。)で表されるアザアズレン誘導体の製造法

請求項8

生成物が一般式(4)

請求項

ID=000012HE=035 WI=096 LX=0570 LY=0300(式中、R1 は、炭素数1〜3のアルキル基を示す。R13およびR14は、水素原子、または、炭素数1〜3のアルキル基を示す。)で表される、請求項7の製造法。

請求項9

生成物が一般式(9)

請求項

ID=000013HE=030 WI=067 LX=0265 LY=0900(式中、R1 は、炭素数1〜3のアルキル基を示す。R2 は、炭素数1〜3のアルキル基を示す。R11は、塩素原子、又は、炭素数1〜3のアルコキシ基を示す。)で表される、請求項7の製造法。

請求項10

脱水縮合剤がオキシ塩化リンである、請求項7〜請求項9の何れかに記載の製造法。

請求項11

一般式(10)

請求項

ID=000014HE=035 WI=088 LX=0610 LY=1200(式中、R1 は、炭素数1〜6のアルキル基、または、置換基を有してもよい炭素数7〜15のアラルキル基を示す。R4 〜R9 は、互いに等しくても異なってもよい、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数7〜15のアラルキル基、または、炭素数1〜6のアルコキシ基、置換基を有してもよい炭素数7〜15のアラルキルオキシ基を示す。R13、R14は、互いに等しくても異なってもよい、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数7〜15のアラルキル基を示す。X、Yは、互いに等しくても異なってもよいハロゲン原子を示し、ここでYは医薬として許容される塩を示す)で表される化合物を、還元剤で処理することを特徴とする、一般式(2)

請求項

ID=000015HE=035 WI=084 LX=0630 LY=1950(式中、R1 およびR4 〜R9 は上記と同じである。R10は、水素原子、または、炭素数1〜6のアルコキシ基、置換基を有してもよい炭素数7〜15のアラルキルオキシ基を示す。)で表されるアザアズレン誘導体の製造法。

請求項12

R1 が炭素数1〜3のアルキル基であり、R4 〜R9 、R13、R14が水素原子であり、R10が、水素、又は、炭素数1〜3のアルコキシ基であり、X、Yが共に塩素原子であり、還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである、請求項11の製造法。

技術分野

0001

本発明は、例えば制癌剤等の医薬品として期待されるアザアズレン誘導体、及びその製造法に関する。

背景技術

0002

悪性腫瘍は正常の制御機構からはずれて生体内で増殖を続け、治療をしなければ宿主の死を招くような細胞群を指す。悪性腫瘍は外科的な切除放射線照射、または化学療法で治療するのが一般的であるが、特に悪性固形腫瘍治療法第一選択外科的手術である。放射線療法および化学療法は、手術前後の補助療法、あるいは手術による治療が不可能と思われる悪性固形腫瘍の治療方法として用いられるのが一般的である。このように、特に化学療法が悪性固形腫瘍に対して主たる治療方法ではないことは、従来までにこれに対する極めて有効な制癌剤が存在しなかったからである。

発明が解決しようとする課題

0003

上述の通り、悪性固形腫瘍に対する主な治療方法は、現在のところ外科的手術であるが、これは癌患者に対して肉体的、精神的な苦痛が大きく、さらに腫瘍転移していれば切除は広範囲にわたることとなり、技術的にも困難を極めているのが現状である。術前あるいは術後での化学療法は、手術によって切除できない腫瘍を縮小消失させ、さらには術後の再発を予防するために必要不可欠である。以上の現状を踏まえ、悪性固形腫瘍に対して優れた抗腫瘍効果を示す制癌剤の開発が望まれる。

課題を解決するための手段

0004

本発明者らは上記作用を示す制癌剤を見出すべく鋭意研究を行った結果、本発明のアザアズレン誘導体が、in vitroにおいてヒト子宮頸癌培養細胞に対して、強い細胞増殖阻害活性を示すことを見出して、本発明を完成した。

0005

本発明は、[I]
一般式(1)

0006

0007

(式中、R1 は、炭素数1〜6のアルキル基、または、置換基を有してもよい炭素数7〜15のアラルキル基を示す。R2 およびR3 は、互いに等しくても異なってもよい、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数7〜15のアラルキル基、または、R2 、R3 が結合して酸素を含む5〜7員環を形成するための、置換基を有してもよい炭素数1〜3のアルキレン基を示す。R4 〜R9 は、互いに等しくても異なってもよい、水素原子ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数7〜15のアラルキル基、または、炭素数1〜6のアルコキシ基、置換基を有してもよい炭素数7〜15のアラルキルオキシ基を示す。X、Yは、互いに等しくても異なってもよいハロゲン原子を示し、ここでYは医薬として許容される塩を示す)で表される化合物、一般式(2)

0008

0009

(式中、R1 およびR4 〜R9 は上記と同じ。R10は、水素原子、または,炭素数1〜6のアルコキシ基、置換基を有してもよい炭素数7〜15のアラルキルオキシ基を示す。)で表される化合物、又は、一般式(3)

0010

0011

(式中、R1 、R2 、及びR4 〜R9 は上記と同じ。R11は、水素原子、ハロゲン原子または、OR3 を示す。R3 は、一般式(1)中のR3 の定義と同じである。Zは、メチレン、又は、カルボニル基を示す)で表されるアザアズレン誘導体、[II]一般式(4)

0012

0013

(式中、R1 は、炭素数1〜3のアルキル基を示す。R13およびR14は,水素原子、または、炭素数1〜3のアルキル基を示す。)で表される、[I]の化合物、[III]一般式(5)

0014

0015

(式中、R1 は、炭素数1〜3のアルキル基を示す。R10は、水素原子、または、炭素数1〜3のアルコキシ基を示す。)で表される、[I]の化合物、[IV]一般式(6)

0016

0017

(式中、R1 は、炭素数1〜3のアルキル基を示す。R2 は、炭素数1〜3のアルキル基を示す。R11は、水素塩素原子、又は、炭素数1〜3のアルコキシ基を示す。Zは、メチレン、またはカルボニル基を示す)で表される、[I]の化合物、

0018

[V]
[I]〜[IV]の何れかの化合物を有効成分とする医薬、

0019

[VI]
[I]〜[IV]の何れかの化合物を有効成分とする制癌剤、[VII]一般式(7)

0020

0021

(式中、R1 は炭素数1〜6のアルキル基、または、置換基を有してもよい炭素数7〜15のアラルキル基を示す。R2 およびR3 は、互いに等しくても異なってもよい、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数7〜15のアラルキル基、または、R2 、R3 が結合して酸素を含む5〜7員環を形成するための、置換基を有してもよい炭素数1〜3のアルキレン基を示す。R4 〜R9 は、互いに等しくても異なってもよい、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数7〜15のアラルキル基、または、炭素数1〜6のアルコキシ基、置換基を有してもよい炭素数7〜15のアラルキルオキシ基を示す。)で表される化合物を、脱水縮合剤で処理することを特徴とする、一般式(1)

0022

0023

(式中、R1 〜R9 は上記と同じである。X,Yは、互いに等しくても異なってもよいハロゲン原子を示し、ここでYは医薬として許容される塩を示す)で表される化合物、又は、一般式(8)

0024

0025

(式中、R1 、R2 、及びR4 〜R9 は上記と同じである。R12は、ハロゲン原子または、OR3 を示す。R3 は、一般式(1)及び一般式(7)中のR3 の定義と同じである。)で表されるアズレン誘導体の製造法、[VIII]生成物が一般式(4)

0026

0027

(式中、R1 は、炭素数1〜3のアルキル基を示す。R13およびR14は、水素原子、または、炭素数1〜3のアルキル基を示す。)で表される、[VII]の製造法、[IX]生成物が一般式(9)

0028

0029

(式中、R1 は、炭素数1〜3のアルキル基を示す。R2 は、炭素数1〜3のアルキル基を示す。R11は、塩素原子、又は、炭素数1〜3のアルコキシ基を示す。)で表される、[VII]の製造法、

0030

[X]脱水縮合剤がオキシ塩化リンである、[VII]〜[IX]の何れかの製造法、[XI]一般式(10)

0031

0032

(式中、R1 は、炭素数1〜6のアルキル基、または、置換基を有してもよい炭素数7〜15のアラルキル基を示す。R4 〜R9 は、互いに等しくても異なってもよい、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数7〜15のアラルキル基、または、炭素数1〜6のアルコキシ基、置換基を有してもよい炭素数7〜15のアラルキルオキシ基を示す。R13、R14は、互いに等しくても異なってもよい、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数7〜15のアラルキル基を示す。X、Yは、互いに等しくても異なってもよいハロゲン原子を示し、ここでYは医薬として許容される塩を示す)で表される化合物を、還元剤で処理することを特徴とする、一般式(2)

0033

0034

(式中、R1 およびR4 〜R9 は上記と同じである。R10は、水素原子、または、炭素数1〜6のアルコキシ基、置換基を有してもよい炭素数7〜15のアラルキルオキシ基を示す。)で表されるアザアズレン誘導体の製造法、

0035

[XII] R1 が炭素数1〜3のアルキル基であり、R4 〜R9 、R13、R14が水素原子であり、R10が、水素、又は、炭素数1〜3のアルコキシ基であり、X、Yが共に塩素原子であり、還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである、[XI]の製造法に関する。

発明を実施するための最良の形態

0036

一般式(1)〜一般式(10)中、R1 〜R14、X、及びYで表される置換基について、以下に説明する。本発明において、炭素数1〜6のアルキル基としては、メチル基エチル基ヘキシル基等の直鎖状アルキル基イソプロピル基イソブチル基、tert−ブチル基等の分岐状アルキル基、またはシクロプロピル基シクロブチル基等の環状アルキル基が挙げられる。これらの中で炭素数1〜3のアルキル基が好ましい。

0037

炭素数7〜15のアラルキル基としては、ベンジル基フェネチル基、ナフチル基等が挙げらる。アラルキル基上の置換基としては、メチル基等のアルキル基、メトキシ基等のアルコキシ基等が挙げられる。

0038

R2 、R3 が結合して酸素を含む5〜7員環を形成するための、炭素数1〜3のアルキレン基としては、メチレン基エチレン基プロピレン基が挙げられ、アルキレン基上の置換基としては、メチル基、エチル基等の低級アルキル基、ベンジル基等のアラルキル基等が挙げられる。

0039

ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子ヨウ素原子が挙げられる。これらの中でフッ素原子、塩素原子が好ましい。

0040

炭素数1〜6のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基等の直鎖状アルコキシ基イソプロポキシ基、イソブチルオキシ基、tert−ブトキシ基等の分岐状アルコキシ基、またはシクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基等の環状アルコキシ基が挙げられる。これらの中で炭素数1〜3のアルコキシ基が好ましい。

0041

炭素数7〜15のアラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、ナフチルオキシ基等が挙げられる。アラルキルオキシ基上の置換基としては、メチル基等のアルキル基、メトキシ基等のアルコキシ基等が挙げられる。

0042

本発明においてR1 で表される置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基が好ましく、メチル基が、なかでも特に好ましい。R2 、R3 で表される置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、またはR2 、R3 が結合するための置換基を有しても良いメチレン基が好ましく、メチル基または無置換のメチレン基がなかでも特に好ましい。R4 〜R9 で表される置換基としては、水素原子、または、メチル基等の炭素数1〜3のアルキル基が好ましく、水素原子がなかでも特に好ましい。

0043

R10で表される置換基としては、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数1〜3のアルコキシ基が好ましく、なかでもメトキシ基が特に好ましい。R11で表される置換基としては、水素原子、ハロゲン原子、または炭素数1〜3のアルコキシ基が好ましく、なかでも、水素原子、塩素原子、メトキシ基、エトキシ基が特に好ましい。R12で表される置換基としては、塩素原子、または、炭素数1〜3のアルコキシ基が好ましく、塩素原子、メトキシ基、または、エトキシ基がなかでも特に好ましい。X、または、Yで表されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子が好ましく、塩素原子がなかでも特に好ましい。本発明においては、好ましくはこれらの好ましい置換基の組み合わせによる化合物が好ましい。

0044

一般式(4)中、R13、R14で表される炭素数1〜3のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基が挙げられる。R13、R14としては、水素原子、または、メチル基が好ましく、水素原子がなかでも特に好ましい。

0045

本発明化合物製造法において用いられる脱水縮合剤としては、例えば、オキシ塩化リン、五塩化リン等が挙げられ、なかでも、オキシ塩化リンが特に好ましい。一般式(3)で表される化合物中、一般式(11)

0046

0047

(式中、R1 、R2 、R4 〜R9 は、一般式(3)中のR1 、R2 、R4 〜R9の定義に等しい)で表される化合物は、(VII)の製造法で製造される、一般式(12)

0048

0049

(式中、R1 、R2 、R4 〜R9 は、一般式(3)中のR1 、R2 、R4 〜R9の定義に等しい。R15は、ハロゲン原子を示す)で表される化合物を水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤で還元することにより、製造される。

0050

一般式(12)中、R15はハロゲン原子を示し、なかでも塩素原子が特に好ましい。一般式(3)で表される化合物中、一般式(13)

0051

0052

(式中、R1 〜R9 は、一般式(3)中のR1 〜R9 の定義に等しい。)で表される化合物は、(VII)の製造法で製造される、一般式(14)

0053

0054

(式中、R1 〜R9 は、一般式(3)中のR1 〜R9 の定義に等しい。)で表される化合物を水素化リチウムアルミニウム等の還元剤で還元することにより、製造される。

0055

一般式(1)で表される化合物としては、例えば次のような化合物があげられる。9−クロロ−10−メチル−6,7−メチレンジオキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレンクロリド、9−ブロモ−10−メチル−6,7−メチレンジオキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレンブロミド、ヨー化 9−ヨード−10−メチル−6,7−メチレンジオキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレン、6,7−(エチリデンジオキシ)−9−クロロ−10−メチル−10−アゾニアベンゾ[b]アズレン クロリド、9−クロロ−10−エチル−6,7−メチレンジオキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレン クロリド、9−クロロ−10−イソプロピル−6,7−メチレンジオキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレン クロリド、9−クロロ−10−シクロブチル−6,7−メチレンジオキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレン クロリド、10−ベンジル−9−クロロ−6,7−メチレンジオキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレン クロリド、

0056

9−クロロ−5,10−ジメチル−6,7−メチレンジオキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレンクロリド、9−クロロ−4−フルオロ−10−メチル−6,7−メチレンジオキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレン クロリド、3−ベンジル−9−クロロ−10−メチル−6,7−メチレンジオキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレン クロリド、9−クロロ−2−エトキシ−10−メチル−6,7−メチレンジオキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレン クロリド、1−ベンジルオキシ−9−クロロ−10−メチル−6,7−メチレンジオキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレン クロリド、

0057

9−クロロ−10−メチル−6,7−ジメトキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレンクロリド、9−ブロモ−10−メチル−6,7−ジメトキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレンブロミド、ヨー化 9−ヨード−10−メチル−6,7−ジメトキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレン、9−クロロ−6,7−ジエトキシ−10−メチル−10−アゾニアベンゾ[b]アズレン クロリド、9−クロロ−6,7−ジイソプロポキシ−10−メチル−10−アゾニアベンゾ[b]アズレン クロリド、6,7−ビス(ベンジルオキシ)−9−クロロ−10−メチル−10−アゾニアベンゾ[b]アズレン クロリド、9−クロロ−7−エトキシ−6−メトキシ−10−メチル−10−アゾニアベンゾ[b]アズレン クロリド、

0058

9−クロロ−10−エチル−6,7−ジメトキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレンクロリド、9−クロロ−10−イソプロピル−6,7−ジメトキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレン クロリド、9−クロロ−10−シクロブチル−6,7−ジメトキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレン クロリド、10−ベンジル−9−クロロ−6,7−ジメトキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレン クロリド、

0059

9−クロロ−5,10−ジメチル−6,7−ジメトキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレンクロリド、9−クロロ−4−フルオロ−10−メチル−6,7−ジメトキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレン クロリド、3−ベンジル−9−クロロ−10−メチル−6,7−ジメトキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレン クロリド、9−クロロ−2−エトキシ−10−メチル−6,7−ジメトキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレン クロリド、1−ベンジルオキシ−9−クロロ−10−メチル−6,7−ジメトキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレン クロリド。

0060

一般式(1)で表される化合物としては、なかでも次の化合物が好ましい。9−クロロ−10−メチル−6,7−メチレンジオキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレンクロリド、9−クロロ−10−エチル−6,7−メチレンジオキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレン クロリド、9−クロロ−6,7−(エチリデンジオキシ)−10−メチル−10−アゾニアベンゾ[b]アズレン クロリド。

0061

一般式(1)で表される化合物としては、なかでも特に次の化合物が好ましい。9−クロロ−10−メチル−6,7−メチレンジオキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレンクロリド。

0062

一般式(2)で表される化合物としては、例えば次のような化合物が挙げられる。6,7−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−7−メトキシ−10−メチル−5H−10−アザベンゾ[b]アズレン、7−エトキシ−6,7−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−10−メチル−5H−10−アザベンゾ[b]アズレン、6,7−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−7−イソプロポキシ−10−メチル−5H−10−アザベンゾ[b]アズレン、7−ベンジルオキシ−6,7−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−10−メチル−5H−10−アザベンゾ[b]アズレン、

0063

10−エチル−6,7−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−7−メトキシ−5H−10−アザベンゾ[b]アズレン、6,7−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−10−イソプロピル−7−メトキシ−5H−10−アザベンゾ[b]アズレン、10−シクロブチル−6,7−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−7−メトキシ−5H−10−アザベンゾ[b]アズレン、10−ベンジル−6,7−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−7−メトキシ−5H−10−アザベンゾ[b]アズレン、

0064

6,7−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−7−メトキシ−5,10−ジメチル−5H−10−アザベンゾ[b]アズレン、4−フルオロ−6,7−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−7−メトキシ−10−メチル−5H−10−アザベンゾ[b]アズレン、3−ベンジル−6,7−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−7−メトキシ−10−メチル−5H−10−アザベンゾ[b]アズレン、2−エトキシ−6,7−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−7−メトキシ−10−メチル−5H−10−アザベンゾ[b]アズレン、1−ベンジルオキシ−6,7−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−7−メトキシ−10−メチル−5H−10−アザベンゾ[b]アズレン、

0065

6,7−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−10−メチル−5H−10−アザベンゾ[b]アズレン、10−エチル−6,7−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−5H−10−アザベンゾ[b]アズレン、6,7−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−10−イソプロピル−5H−10−アザベンゾ[b]アズレン、10−シクロブチル−6,7−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−5H−10−アザベンゾ[b]アズレン、10−ベンジル−6,7−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−5H−10−アザベンゾ[b]アズレン、

0066

6,7−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−5,10−ジメチル−5H−10−アザベンゾ[b]アズレン、4−フルオロ−6,7−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−10−メチル−5H−10−アザベンゾ[b]アズレン、3−ベンジル−6,7−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−10−メチル−5H−10−アザベンゾ[b]アズレン、2−エトキシ−6,7−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−10−メチル−5H−10−アザベンゾ[b]アズレン、1−ベンジルオキシ−6,7−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−10−メチル−5H−10−アザベンゾ[b]アズレン。

0067

一般式(2)で表される化合物としては、なかでも次の化合物が好ましい。6,7−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−7−メトキシ−10−メチル−5H−10−アザベンゾ[b]アズレン、6,7−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−7−エトキシ−10−メチル−5H−10−アザベンゾ[b]アズレン、6,7−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−7−メトキシ−10−エチル−5H−10−アザベンゾ[b]アズレン、6,7−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−10−メチル−5H−10−アザベンゾ[b]アズレン、6,7−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−10−エチル−5H−10−アザベンゾ[b]アズレン。

0068

一般式(2)で表される化合物としては、なかでも特に次の化合物が好ましい。6,7−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−7−メトキシ−10−メチル−5H−10−アザベンゾ[b]アズレン、6,7−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−10−メチル−5H−10−アザベンゾ[b]アズレン。

0068

6,7−メチレンジオキシ−5,10−ジメチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、4−フルオロ−6,7−メチレンジオキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、3−ベンジル−6,7−メチレンジオキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、2−エトキシ−6,7−メチレンジオキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、1−ベンジルオキシ−6,7−メチレンジオキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン。

0069

一般式(3)で表される化合物としては、例えば次のような化合物が挙げられる。7−クロロ−6−メトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、7−ブロモ−6−メトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、7−ヨード−6−メトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、7−クロロ−10−エチル−6−メトキシ−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、7−クロロ−10−イソプロピル−6−メトキシ−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、7−クロロ−10−シクロブチル−6−メトキシ−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、10−ベンジル−7−クロロ−6−メトキシ−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、

0070

7−クロロ−6−エトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、7−クロロ−6−イソプロポキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、6−ベンジルオキシ−7−クロロ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、7−クロロ−6−メトキシ−5,10−ジメチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、7−クロロ−4−フルオロ−6−メトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、3−ベンジル−7−クロロ−6−メトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、7−クロロ−2−エトキシ−6−メトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、1−ベンジルオキシ−7−クロロ−6−メトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、

0071

6,7−ジメトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、10−エチル−6,7−ジメトキシ−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、10−イソプロピル−6,7−ジメトキシ−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、10−シクロブチル−6,7−ジメトキシ−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、10−ベンジル−6,7−ジメトキシ−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、

0072

6,7−ジエトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、6,7−ジイソプロポキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、6,7−ビス(ベンジルオキシ)−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、7−エトキシ−6−メトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、

0073

6,7−ジメトキシ−5,10−ジメチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、4−フルオロ−6,7−ジメトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、3−ベンジル−6,7−ジメトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、2−エトキシ−6,7−ジメトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、1−ベンジルオキシ−6,7−ジメトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、

0074

6,7−メチレンジオキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、10−エチル−6,7−メチレンジオキシシ−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、10−イソプロピル−6,7−メチレンジオキシ−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、10−シクロブチル−6,7−メチレンジオキシ−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、10−ベンジル−6,7−メチレンジオキシ−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、

0075

6,7−メチレンジオキシ−5,10−ジメチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、4−フルオロ−6,7−メチレンジオキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、3−ベンジル−6,7−メチレンジオキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、2−エトキシ−6,7−メチレンジオキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、1−ベンジルオキシ−6,7−メチレンジオキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、

0076

6−メトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、10−エチル−6−メトキシ−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、10−イソプロピル−6−メトキシ−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、10−シクロブチル−6−メトキシ−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、10−ベンジル−6−メトキシ−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、

0077

6−エトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、6−イソプロポキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、6−ベンジルオキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、

0078

6−メトキシ−5,10−ジメチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、4−フルオロ−6−メトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、3−ベンジル−6−メトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、2−エトキシ−6−メトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、1−ベンジルオキシ−6−メトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、

0079

6,7−ジメトキシ−10−メチル−9H−10−アザベンゾ[b]アズレン、6,7−ジエトキシ−10−メチル−9H−10−アザベンゾ[b]アズレン、6,7−ジイソプロポキシ−10−メチル−9H−10−アザベンゾ[b]アズレン、6,7−ビス(ベンジルオキシ)−10−メチル−9H−10−アザベンゾ[b]アズレン、7−エトキシ−6−メトキシ−10−メチル−9H−10−アザベンゾ[b]アズレン、10−エチル−6,7−ジメトキシ−9H−10−アザベンゾ[b]アズレン、10−イソプロピル−6,7−ジメトキシ−9H−10−アザベンゾ[b]アズレン、10−シクロブチル−6,7−ジメトキシ−9H−10−アザベンゾ[b]アズレン、10−ベンジル−6,7−ジメトキシ−9H−10−アザベンゾ[b]アズレン、

0080

6,7−ジメトキシ−5,10−ジメチル−9H−10−アザベンゾ[b]アズレン、4−フルオロ−6,7−ジメトキシ−10−メチル−9H−10−アザベンゾ[b]アズレン、3−ベンジル−6,7−ジメトキシ−10−メチル−9H−10−アザベンゾ[b]アズレン、2−エトキシ−6,7−ジメトキシ−10−メチル−9H−10−アザベンゾ[b]アズレン、1−ベンジルオキシ−6,7−ジメトキシ−10−メチル−9H−10−アザベンゾ[b]アズレン。

0081

一般式(3)で表される化合物としては、なかでも次のような化合物が好ましい。7−クロロ−6−メトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、7−クロロ−10−エチル−6−メトキシ−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、7−クロロ−6−エトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、

0082

6,7−ジメトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、10−エチル−6,7−ジメトキシ−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、6,7−ジエトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、6,7−メチレンジオキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、10−エチル−6,7−メチレンジオキシシ−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、6,7−(エチリデンジオキシ)−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、

0083

6−メトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、10−エチル−6−メトキシ−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、6−エトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、6,7−ジメトキシ−10−メチル−9H−10−アザベンゾ[b]アズレン、6,7−ジエトキシ−10−メチル−9H−10−アザベンゾ[b]アズレン、10−エチル−6,7−ジメトキシ−9H−10−アザベンゾ[b]アズレン、

0084

一般式(3)で表される化合物としては、なかでも特に次の化合物が好ましい。7−クロロ−6−メトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、6,7−ジメトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、6,7−メチレンジオキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、6−メトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、6,7−ジメトキシ−10−メチル−9H−10−アザベンゾ[b]アズレン。

0085

一般式(7)で表される化合物としては、例えば次のような化合物が挙げられる。3,4−メチレンジオキシ−6−[2−(N−ホルミル−N−メチルアミノフェニルフェノール、3,4−(エチリデンジオキシ)−6−[2−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)フェニル]フェノール 、3,4−メチレンジオキシ−6−[2−(N−ホルミル−N−エチルアミノ)フェニル]フェノール 、3,4−メチレンジオキシ−6−[2−(N−ホルミル−N−イソプロピルアミノ)フェニル]フェノール 、3,4−メチレンジオキシ−6−[2−(N−ホルミル−N−シクロブチルアミノ)フェニル]フェノール 、3,4−メチレンジオキシ−6−[2−(N−ホルミル−N−ベンジルアミノ)フェニル]フェノール 、

0086

5−メチル−3,4−メチレンジオキシ−6−[2−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)フェニル]フェノール、3,4−メチレンジオキシ−6−[6−フルオロ−2−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)フェニル]フェノール 、3,4−メチレンジオキシ−6−[5−ベンジル−2−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)フェニル]フェノール 、3,4−メチレンジオキシ−6−[4−エトキシ−2−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)フェニル]フェノール 、3,4−メチレンジオキシ−6−[3−ベンジルオキシ−2−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)フェニル]フェノール 、

0087

3,4−ジメトキシ−6−[2−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)フェニル]フェノール、3,4−ジエトキシ−6−[2−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)フェニル]フェノール 、3,4−ジイソプロポキシ−6−[2−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)フェニル]フェノール 、3,4−ビス(ベンジルオキシ)−6−[2−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)フェニル]フェノール 、3−エトキシ−4−メトキシ−6−[2−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)フェニル]フェノール 、

0088

3,4−ジメトキシ−6−[2−(N−ホルミル−N−エチルアミノ)フェニル]フェノール、3,4−ジメトキシ−6−[2−(N−ホルミル−N−イソプロピルアミノ)フェニル]フェノール 、3,4−ジメトキシ−6−[2−(N−ホルミル−N−シクロブチルアミノ)フェニル]フェノール 、3,4−ジメトキシ−6−[2−(N−ホルミル−N−ベンジルアミノ)フェニル]フェノール 、

0089

5−メチル−3,4−ジメトキシ−6−[2−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)フェニル]フェノール、3,4−ジメトキシ−6−[6−フルオロ−2−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)フェニル]フェノール 、3,4−ジメトキシ−6−[5−ベンジル−2−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)フェニル]フェノール 、3,4−ジメトキシ−6−[4−エトキシ−2−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)フェニル]フェノール 、3,4−ジメトキシ−6−[3−ベンジルオキシ−2−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)フェニル]フェノール 。

0090

一般式(7)で表される化合物としては、なかでも次の化合物が好ましい。3,4−メチレンジオキシ−6−[2−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)フェニル]フェノール、3,4−(エチリデンジオキシ)−6−[2−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)フェニル]フェノール 、3,4−メチレンジオキシ−6−[2−(N−ホルミル−N−エチルアミノ)フェニル]フェノール 、3,4−ジメトキシ−6−[2−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)フェニル]フェノール 、3,4−ジエトキシ−6−[2−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)フェニル]フェノール 、3,4−ジメトキシ−6−[2−(N−ホルミル−N−エチルアミノ)フェニル]フェノール 、3−エトキシ−4−メトキシ−6−[2−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)フェニル]フェノール 。

0091

一般式(7)で表される化合物としては、なかでも特に次の化合物が好ましい。3,4−メチレンジオキシ−6−[2−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)フェニル]フェノール、3,4−ジメトキシ−6−[2−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)フェニル]フェノール 。

0092

次に一般式(3)に含まれるが特に一般式(8)で表される化合物としては、例えば次のような化合物が挙げられる。7−クロロ−6−メトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、7−ブロモ−6−メトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、7−ヨード−6−メトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、7−クロロ−10−エチル−6−メトキシ−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、7−クロロ−10−イソプロピル−6−メトキシ−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、7−クロロ−10−シクロブチル−6−メトキシ−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、10−ベンジル−7−クロロ−6−メトキシ−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、

0093

7−クロロ−6−エトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、7−クロロ−6−イソプロポキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、6−ベンジルオキシ−7−クロロ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、7−クロロ−6−メトキシ−5,10−ジメチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、7−クロロ−4−フルオロ−6−メトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、3−ベンジル−7−クロロ−6−メトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、7−クロロ−2−エトキシ−6−メトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン,1−ベンジルオキシ−7−クロロ−6−メトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、

0094

6,7−ジメトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、10−エチル−6,7−ジメトキシ−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、10−イソプロピル−6,7−ジメトキシ−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、10−シクロブチル−6,7−ジメトキシ−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、10−ベンジル−6,7−ジメトキシ−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、

0095

6,7−ジエトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、6,7−ジイソプロポキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、6,7−ビス(ベンジルオキシ)−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、7−エトキシ−6−メトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、

0096

6,7−ジメトキシ−5,10−ジメチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、4−フルオロ−6,7−ジメトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、3−ベンジル−6,7−ジメトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、2−エトキシ−6,7−ジメトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、1−ベンジルオキシ−6,7−ジメトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、

0097

6,7−メチレンジオキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、10−エチル−6,7−メチレンジオキシシ−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、10−イソプロピル−6,7−メチレンジオキシ−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、10−シクロブチル−6,7−メチレンジオキシ−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、10−ベンジル−6,7−メチレンジオキシ−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、

0099

一般式(8)で表される化合物としては、なかでも次の化合物が好ましい。7−クロロ−6−メトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、7−クロロ−6−メトキシ−10−エチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、7−クロロ−6−メトキシ−10−イソプロピル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、7−クロロ−6−エトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、

0100

6,7−ジメトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、6,7−ジエトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、7−エトキシ−6−メトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、10−エチル−6,7−ジメトキシ−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、6,7−メチレンジオキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、10−エチル−6,7−メチレンジオキシ−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン。

0101

一般式(8)で表される化合物としては、なかでも特に次の化合物が好ましい。7−クロロ−6−メトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、6,7−ジメトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン、6,7−メチレンジオキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン。

0102

次に一般式(1)に含まれるが特に一般式(10)で表される化合物としては、例えば次のような化合物が挙げられる。9−クロロ−10−メチル−6,7−メチレンジオキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレンクロリド、9−ブロモ−10−メチル−6,7−メチレンジオキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレンブロミド、ヨー化 9−ヨード−10−メチル−6,7−メチレンジオキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレン、6,7−(エチリデンジオキシ)−9−クロロ−10−メチル−10−アゾニアベンゾ[b]アズレン クロリド、9−クロロ−10−エチル−6,7−メチレンジオキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレン クロリド、9−クロロ−10−イソプロピル−6,7−メチレンジオキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレン クロリド、9−クロロ−10−シクロブチル−6,7−メチレンジオキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレン クロリド、10−ベンジル−9−クロロ−6,7−メチレンジオキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレン クロリド、

0103

9−クロロ−5,10−ジメチル−6,7−メチレンジオキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレンクロリド、9−クロロ−4−フルオロ−10−メチル−6,7−メチレンジオキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレン クロリド、3−ベンジル−9−クロロ−10−メチル−6,7−メチレンジオキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレン クロリド、9−クロロ−2−エトキシ−10−メチル−6,7−メチレンジオキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレン クロリド、1−ベンジルオキシ−9−クロロ−10−メチル−6,7−メチレンジオキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレン クロリド。

0104

一般式(10)で表される化合物としては、なかでも次の化合物が好ましい。9−クロロ−10−メチル−6,7−メチレンジオキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレンクロリド、9−クロロ−10−エチル−6,7−メチレンジオキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレン クロリド、9−クロロ−10−メチル−6,7−(エチリデンジオキシ)−10−アゾニアベンゾ[b]アズレン クロリド。

0105

一般式(10)で表される化合物としては、なかでも特に次の化合物が好ましい。9−クロロ−10−メチル−6,7−メチレンジオキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレンクロリド。

0106

[VII]の製造法を実施するには、一般式(7)の化合物を、溶媒中、脱水縮合剤と反応させるか、あるいは、溶媒を添加することなく、過剰の脱水縮合剤として、例えばオキシ塩化リンを用いて反応を行う。好ましくは、溶媒を添加することなく、過剰のオキシ塩化リンを脱水縮合剤として反応を行う。

0107

反応温度は、0゜Cから110゜Cで行われ、好ましくは、室温から80゜C、より好ましくは、室温から60゜Cで実施される。反応時間は、通常20分〜24時間、好ましくは、30分〜10時間、より好ましくは、40分〜7時間である。

0108

本発明は、通常、一般式(7)の化合物に対し脱水縮合剤を1当量〜大過剰に用いて実施される。一般式(7)で表される化合物は、例えば、反応式(1)

0109

0110

(式中、R1 〜R9 は、先に一般式(7)で説明したとおりである。Pは、例えば、イソプロピル基等のアルキル基、ベンジル基等のアラルキル基などの、水酸基保護基を示す。R16は、例えば、イソプロピル基等のアルキル基を示す)に示す方法で製造できる。

0111

即ち、第一工程に於いて一般式(15)で表されるフェノール誘導体の水酸基を保護して一般式(16)の化合物とし、次いで第二工程で芳香環臭素化を行ってブロモベンゼン誘導体(17)とする。第三工程に於いて、臭素原子をほう素置換基に変換してほう酸誘導体(18)とし、第四工程でブロモベンゼン誘導体(19)との縮合反応を行ってビフェニル誘導体(20)とする。第五工程でアミノ基をアルキル化してN−アルキル体(21)とし、最後に第六工程で水酸基の保護基を除去することにより、一般式(7)で表される原料化合物を製造することができる。

0112

また、一般式(10)の化合物から一般式(2)の化合物を製造するには、還元剤として水素化ホウ素ナトリウム等を用い得ることができる。

0113

本発明の化合物は後で述べる薬理試験例に示されるごとく、優れた制癌効果を有する。例えば、培養された腫瘍細胞に対して増殖抑制効果を示す。従って、本発明の化合物はヒトの、例えば悪性固形腫瘍に対して有効である。

0114

本発明の化合物を医薬品として使用する場合の製剤化および投与方法は、従来の公知の種々の方法が適応できる。即ち、投与方法は、注射、経口等による投与又は座薬としての使用が可能である。

0115

製剤形態としては注射剤粉末剤顆粒剤錠剤、座剤等の形態がとり得る。製剤化に際しては、主薬に悪影響を与えない限り、医薬品に用いられる種々の補助剤、即ち、担体やその他の助剤、例えば安定化剤防腐剤無痛化剤乳化剤等が必要に応じて使用される。製剤において、本発明の化合物の含量は製剤形態により広範囲に変えることが可能であり、一般には化合物を0.1〜100%(重量)、好ましくは1〜50%(重量)含有し、残りは通常の医薬用に使用される担体やその他の助剤等の補助剤からなる。本発明の化合物の投与量は症状により異なるが、成人1人当たり50〜500mg程度である。

0116

以下に本発明化合物の製造例について、実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例によって何ら制限されるものではない。

0117

実施例1
9−クロロ−10−メチル−6,7−メチレンジオキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレンクロリドの合成
3,4−メチレンジオキシ−6−[2−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)フェニル]フェノール(47.1mg、0.17mmol)をオキシ塩化リン(0.8mL、d=1.645、8.58mmol、50mol eq.)に溶解し、50℃にて5時間撹拌する。反応終了後減圧下40−50℃でオキシ塩化リンを留去し、残渣にメタノールを加えると、橙色結晶析出する。本結晶を分取し、酢酸エチル次いでクロロホルムにて洗浄し、9−クロロ−10−メチル−6,7−メチレンジオキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレン クロリドを橙色プリズム晶として得る。収量35.0mg(65.4%)、mp150−160゜C(dec.)。

0118

1H−NMR(in CD3OD、400MHz)d:4.59(3H、s)、6.70(2H、s)、7.70(1H、t、J=7.4Hz)、8.00−8.07(2H、m)、8.56(1H、s)、8.66(1H、d、J=7.4Hz)、9.36(1H、s)。 IR(ヌジョール):顕著な特性吸収無し。FABMS m/z:274(MH+ +2)、272(MH+ )。 HRFABMS m/z:274.0478(Cald for C15H1137ClNO2:274.0449)、272.0484(Cald for C15H1135ClNO2 :272.0478)。

0119

実施例2
6,7−メチレンジオキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オンの合成
3,4−メチレンジオキシ−6−[2−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)フェニル]フェノール(50.6mg、0.19mmol)をオキシ塩化リン(0.8mL、d=1.645、8.58mmol、49mol eq.)に溶解し、50℃にて5時間撹拌する。反応終了後、減圧下40−50℃でオキシ塩化リンを留去し、残渣(黒色油状物)に水、クロロホルム、メタノールを加え、クロロホルム層を分離する。これを飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去する。得られた残渣(29.5mg)を分取用薄層クロマトグラフィーn−ヘキサン−酢酸エチル=1:1)にて精製し、6,7−メチレンジオキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン(褐色油状物、5.1mg、10.8%)を得る。

0120

1H−NMR(400MHz)d:4.39(3H、s)、5.97(2H、s)、6.84(1H、s)、7.32(1H、t like)、7.48(1H、s)、7.50−7.57(2H、m)、7.97(1H、d like)。FABMS m/z:254(MH+ )、154。

0121

実施例3
7−クロロ−6−メトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オンの合成
アルゴン雰囲気下、3,4−ジメトキシ−6−[2−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)フェニル]フェノール体(797.9mg、2.78mmol)をオキシ塩化リン(13mL、d=1.645、139.5 mmol、50 mol eq.)に溶解し、50℃にて、1時間撹拌する。反応終了後、減圧下40−50℃で、オキシ塩化リンを留去する。残渣にクロロホルム(200mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(250mL)を加え、室温にて1時間撹拌後、クロロホルム層を分取する。クロロホルム層は水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去する。得られた黄色粉末(878.9mg)をフラッシュクロマトグラフィーベンゼン:メタノール=30:1)にて精製し、7−クロロ−6−メトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オンを黄色微プリズム晶として得る。収量575.0mg(75.6%)、mp209−212.5℃。

0122

1H−NMR(in CDCl3 、400MHz)d:4.06(3H、s)、4.25(3H、s)、7.37(1H、dt、J=8.3、1.0Hz)、7.50(1H、t、J=8.3Hz)、7.58(1H、dt、J=8.3、1.0Hz)、7.58(1H、s)、7.60(1H、s)、8.04(1H、d、J=8.3Hz). IR(ヌジョール):顕著な特性吸収無し。FABMS m/z:276(MH+ +2)、274(MH+ )、273(M+ )。HRFABMS m/z:276.0615(Calcd for C15H1337ClNO2 :276.0606)、274.0636(Calcd for C15H1335ClNO2 :274.0635)。 Anal. Calcd forC15H12ClNO2 :C、65.82;H、4.42;N、5.12。 Found:C、65.66;H、4.33;N、5.08。

0123

実施例4
6,7−ジメトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オンの合成
アルゴン雰囲気下、3,4−ジメトキシ−6−[2−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)フェニル]フェノール(49.7mg、0.17mmol)をオキシ塩化リン(0.8mL、8.6mmol、50mol eq.)に溶解し、50℃にて2時間撹拌する。反応終了後、減圧下40−50℃でオキシ塩化リンを留去する。氷水を加え、クロロホルムで抽出する。クロロホルム抽出液は水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去する。得られる黄色粉末(40.6mg)を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム、2回)にて精製し、6,7−ジメトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オンを黄色微プリズム晶として得る。収量28.5mg(61.1%)、mp219.5−220.5℃。

0124

1H−NMR(in CDCl3 、400MHz)d:3.96(3H、s)、4.02(3H、s)、4.40(3H、s)、6.75(1H、s)、7.33(1H、dt、J=8.0、1.2Hz)、7.39(1H、s)、7.53(1H、dif d、J=8.0Hz)、7.55(1H、dt、J=8.0、1.0Hz)、8.03(1H、d、J=8.0Hz). IR(ヌジョール):顕著な特性吸収無し。FABMS m/z:270(MH+ )、269(M+ )。 HRFABMS m/z: 270.1119(Calcd forC16H16NO3 :270.1130)。副生成物として、7−クロロ−6−メトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン(実施例3の化合物、9.9mg)を得る。

0125

実施例5
6,7−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−10−メチル−5H−10−アザベンゾ[b]アズレンの合成
9−クロロ−10−メチル−6,7−メチレンジオキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレンクロリド(実施例1の化合物、40.4mg、0.13mmol)をメタノール(3mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(82.1mg、2.17mmol、16.7mol eq.)を氷冷下加え、室温にて1時間撹拌する。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、発熱注意しながら氷水を加え、中性にてクロロホルムで抽出する。クロロホルム抽出液は水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去する。得られる褐色オイル(28.9 mg)を分取用薄層クロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、6,7−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−10−メチル−5H−10−アザベンゾ[b]アズレン(褐色油状物、11.7mg、35.8%)を得る。

0126

1H−NMR(in CDCl3 、400MHz)d:1.88(1H、s)、2.65−2.85(2H、m)、3.22(1H、d、J=7.2 Hz)、3.31(1H、dd、J=7.2、6.0Hz)、3.71(3H、s)、4.42(1H、br s)、5.83(1H、dt、J=12.0、5.7Hz)、6.59(1H、d、J=12.0Hz)、7.09(1H、dt、J=8.0、1.2Hz)、7.21(1H、dt、J=8.0、1.0Hz)、7.26(1H、d、J=8.0Hz)、7.51(1H、d、J=8.0Hz)。IR(neat):3380(OH)。FABMS m/z:214(MH+ )、213(M+ )。 HRFABMS m/z:213.1128(Calcd for C14H15NO:213.1154)。

0127

実施例6
6,7−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−10−メチル−5H−10−アザベンゾ[b]アズレン、及び、6,7−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−7−メトキシ−10−メチル−5H−10−アザベンゾ[b]アズレンの合成
9−クロロ−10−メチル−6,7−メチレンジオキシ−10−アゾニアベンゾ[b]アズレンクロリド(実施例1の化合物、21.5mg、0.08mmol)をメタノール(1.5mL)に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(72.0mg、1.90mmol、24mol eq.)を加え、室温にて4時間撹拌する。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、発熱に注意しながら氷水を加え、中性にてクロロホルムで抽出する。クロロホルム抽出液は水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去する。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、6,7−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−10−メチル−5H−10−アザベンゾ[b]アズレン(実施例5の化合物、褐色油状物、5.7mg、33.9%)、及び、6,7−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−7−メトキシ−10−メチル−5H−10−アザベンゾ[b]アズレン(2.8mg、14.6%)を得る。

0128

6,7−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−7−メトキシ−10−メチル−5H−10−アザベンゾ[b]アズレン: 1H−NMR(400MHz)d:3.26−3.33(2H、m)、3.52(3H、s)、3.73(3H、s)、4.10(1H、br s)、4.45(1H、br s)、5.88(1H、dd、J=12.2、3.9Hz)、6.68(1H、dd、J=12.2、1.9Hz)、7.10(1H、t、J=7.1Hz)、7.21−7.27(2H、m)、7.53(1H、d、J=7.5Hz)。FABMS m/z:243(M+ )、154。

0129

実施例7
6−メトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オンの合成
7−クロロ−6−メトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン(実施例3の化合物、50.3mg、0.18mmol)をメタノール(13mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(82.5mg、2.2mmol、12mol eq.)を氷冷下加え、室温にて1.5時間撹拌する。反応終了後、発熱に注意しながら氷水を加え、クロロホルムで抽出する。クロロホルム抽出液は水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去する。得られる黄色粉末(57.2mg)を分取用薄層クロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、6−メトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オンを黄色微プリズム晶として得る。収量23.3mg(53%)、mp159−160℃。

0130

1H−NMR(in CDCl3 、400MHz)d:3.93(3H、s)、4.39(3H、s)、7.16(1H、s)、7.16(1H、d、J=1.0Hz)、7.32(1H、dt、J=8.3、1.0Hz)、7.34(1H、dif s)、7.51(1H、d、J=8.3Hz)、7.56(1H、dt、J=8.3、1.0Hz)、8.06(1H、d、J=8.3Hz)。 IR(ヌジョール):顕著な特性吸収無し。FABMS m/z:240(MH+)、239(M+ )。 HRFABMS m/z:240.1029(Calcd for C15H14NO2 :240.1043)。 Anal. Calcdfor C15H13NO2 :C、75.29;H、5.48;N、5.86。Found:C、74.91;H、5.36;N、5.71。

0131

実施例8
6,7−ジメトキシ−10−メチル−9H−10−アザベンゾ[b]アズレン
6,7−ジメトキシ−10−メチル−10−アザベンゾ[b]アズレン−9(9H)−オン(実施例4の化合物、110.5mg、0.41mmol)をテトラヒドロフラン(19mL)に溶解し、水素化リチウムアルミニウム(46.5mg、1.22mmol、3mol eq.)を加え、1時間加熱還流する。反応終了後、反応液中に水(0.06mL)を加えた後、20%水酸化ナトリウム水溶液(0.04mL)を加え、その後、再び水(0.2mL)を加え、30分放置する。生じた白沈をセライト濾過にて除去し、残渣は酢酸エチルおよびメタノールにて洗浄する。ろ液および洗液を合し、溶媒を減圧留去する。得られる残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて精製し、6,7−ジメトキシ−10−メチル−9H−10−アザベンゾ[b]アズレンを無色プリズム晶として得る。収量56.0mg(53.4%)1)、mp163−166℃。1)カラムによる精製中に、一部分解が認められた。

0132

1H−NMR(in CDCl3 、400MHz)d:3.14(3H、d、J=7.6 Hz)、3.59 (3H、s)、3.74(3H、s)、3.87(3H、s)、4.89(1H、J=7.6Hz)、6.55(1H、s)、7.13(1H、dt、J=7.6、1.1Hz)、7.19(1H、dt、J=7.6、1.1Hz)、7.28(1H、d、J=7.6Hz)、7.60(1H、d、J=7.6Hz)。 IR(ヌジョール):顕著な特性吸収無し。

0133

参考例
以下に、原料化合物である一般式(7)の化合物の製造例について、参考例として説明する。
参考例1
4−ベンジルオキシ−1,2−(メチレンジオキシ)ベンゼンの合成
セサモール(0.2985g、2.161mmol)をジメチルホルムアミド(0.75mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.3918g、2.836mmol、1.31mol eq.)およびベンジルブロミド(0.38mL、d=1.10、2.448mmol、1.10mol eq.)を加え、50゜Cで28時間攪拌する。反応終了後、水を加え、エーテルにて抽出する。エーテル抽出液は5%水酸化ナトリウムで洗浄後、無水炭酸カリウムにて乾燥する。減圧下溶媒を留去し、4−ベンジルオキシ−1,2−メチレンジオキシベンゼン(0.513g、定量的)を黄褐色オイルとして得る。

0134

1H−NMR(500MHz)d:4.99(2H、s)、5.90(2H、s)、6.39(1H、dd、J=9.0、2.5Hz)、6.56(1H、d、J=2.5Hz)、6.70(1H、d、J=9.0Hz)。 IR(neat):顕著な特性吸収無し。

0135

参考例2
4−ベンジルオキシ−5−ブロモ−1,2−(メチレンジオキシ)ベンゼンの合成
4−ベンジルオキシ−1,2−(メチレンジオキシ)ベンゼン(参考例1の化合物、100.6mg、0.441mmol)を四塩化炭素(5.0mL)に溶解し、シリカゲル1)(220 mg)を加えた後、N−ブロモスクシンイミドNBS)2)(82mg、0.461mmol、1.05mol eq.)を加え、室温にて1.5時間攪拌する。反応終了後、シリカゲルを吸引濾過し、クロロホルムで洗浄する。瀘液は10%ソジウムチオサルフェート水溶液で洗浄し、無水炭酸カリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して、4−ベンジルオキシ−5−ブロモ−1,2−(メチレンジオキシ)ベンゼン(101.3mg、74.8%)3)を褐色油状物として得る。

0136

1)Micro Bread Silica Gel 3A(100−200mesh)、FUJI SILYSIA CHEMICALLTD.を使用。2)水より再結晶したものを使用。3)このものは放置して置くと、固化(mp56−64゜C)する。1H−NMR(in CDCl3 、400MHz)d:5.06(2H、s)、5.92(2H、s)、6.57(1H、s)、7.00(1H、s)、7.25−7.46(5H、m)。 IR(neat):顕著な特性吸収無し。

0137

参考例3
2−ベンジルオキシ−4,5−(メチレンジオキシ)ベンゼンボロン酸の合成
アルゴン雰囲気下、4−ベンジルオキシ−5−ブロモ−1,2−(メチレンジオキシ)ベンゼン(参考例2の化合物、3.004g、9.78mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、−78゜Cにて15%n−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液(9.2mL、d=0.680、14.6mmol、1.5mol eq.)を20分かけて滴下後、同温度にて1.5時間攪拌する。再び反応液を−78゜Cに冷却し、ホウ酸トリイソプロピル(3.4 mL、14.7mmol、d=0.815、1.5mol eq.)を加え、10分攪拌した後、室温まで昇温し、さらに4時間攪拌する。反応終了後、反応液を水中に注加し、5%塩酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出する。酢酸エチル層は飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去する。2−ベンジルオキシ−4,5−(メチレンジオキシ)ベンゼンボロン酸(3.1722g、定量的)を得る。このものは、精製せず次の反応に使用する。

0138

参考例4
2−ベンジルオキシ−4,5−(メチレンジオキシ)−2’−(N−ホルミルアミノビフェニルの合成
アルゴン雰囲気下、2−ブロモ−N−ホルミルアニリン(1.5747g、7.87mmol)を乾燥ベンゼン(16mL)に溶解した溶液に、未精製の2−ベンジルオキシ−4,5−(メチレンジオキシ)ベンゼンボロン酸(参考例3の化合物、2.6011g、9.56mmol、1.2mol eq.)、2M炭酸ナトリウム水溶液(8mL)、そして市販のテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム(282.5 mg、0.24mmol、0.03moleq.)を順次加え、18時間加熱還流する。反応終了後、反応液を水中に注加し、酢酸エチルにて抽出する。酢酸エチル層は、飽和食塩水にて洗浄し、無水炭酸カリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られた残渣(6.6592g)をカラムクロマトグラフィ−[シリカゲル,n−ヘキサン:酢酸エチル=7:2]にて精製し、2−ベンジルオキシ−4,5−(メチレンジオキシ)−2’−(N−ホルミルアミノ)ビフェニル(1.7851g、65.3%)を無色オイルとして得る。

0139

1H−NMR(in CDCl3 、400MHz)d:4.82−4.97(2H、m)、5.91(2Hx1/9、d、J=1.2Hz)、5.95(2Hx1/9、d、J=1.2Hz)、5.98(2Hx3/9、s)、5.99(2Hx4/9、s)、6.52(1Hx3/9、d、J=8.5Hz)、6.55(1Hx1/9、d、J=8.6Hz)、6.67(1Hx4/9、s)、6.68(1Hx5/9、s)、6.70(1Hx5/9、s)、6.77(1Hx3/9、d、J=8.6Hz)、6.78(1H、1/9、d、J=8.5Hz)、7.08−7.28(total 65/9H、m)、7.30−7.45(1H、m)、7.48(1Hx1/9、br s)、7.52(1Hx3/9、br s)、7.65(1Hx1/9、d、J=11.5Hz)、7.74(1Hx4/9、d、J=11.5Hz)、8.15(1Hx3/9、d、J=8.1Hz)、8.20(1Hx3/9、d、J=1.7Hz)、8.22(1Hx1/9、d、J=0.9Hz)、8.46(1Hx4/9、d、J=11.5Hz)、8.48(1Hx1/9、d、J=11.5Hz)。 IR(クロロホルム):3356(NH)、1694(CO)。

0140

参考例5
2−ベンジルオキシ−4,5−(メチレンジオキシ)−2’−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)ビフェニルの合成
2−ベンジルオキシ−4,5−(メチレンジオキシ)−2’−(N−ホルミルアミノ)ビフェニル(参考例4の化合物、1.7801g、5.12mmol)をベンゼン(18mL)に溶解した溶液に、ベンジルトリ−(n−ブチル)アンモニウムクロリド(0.481g、1.54mmol、0.3mol eq.),20%水酸化ナトリウム水溶液(9mL)、ジメチル硫酸(1.46mL、d=1.333、15.4mmol、3.0mol eq.)を加え室温にて4時間激しく攪拌する。反応終了後、反応液に5%アンモニア水溶液を加え室温にて20分攪拌する。反応液を水中に注加し、酢酸エチルにて抽出する。酢酸エチル層は5%塩酸水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、炭酸カリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去する。2−ベンジルオキシ−4,5−(メチレンジオキシ)−2’−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)ビフェニル(1.7968g、97.0%)を無色オイルとして得る。

0141

1H−NMR(in CDCl3 、400MHz)d:2.96(3H、s)、4.88(2H、s)、5.96(2H、s)、6.60(1H、s)、6.64(1H、s)、7.07−7.10(2H、m)、7.13−7.25(1H、m)、7.23−7.27(3H、m)、7.31−7.40(3H、m)、8.042、8.044(1H、each s、CHO)。 IR(クロロホルム):1683 (CO)。

0142

参考例6
3,4−メチレンジオキシ−6−[2−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)フェニル]フェノールの合成
アルゴン雰囲気下 、2−ベンジルオキシ−4,5−(メチレンジオキシ)−2’−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)ビフェニル(参考例5の化合物、603mg、1.67mmol)を酢酸(24mL)に溶解後、1%塩化パラジウム(II)塩酸溶液(2.8mL)1)およびNorit(241mg)1)を加え、室温にて17.5時間接触還元する。反応終了後、セライトろ過し、残渣を酢酸エチルにて洗浄する。ろ液および洗液は合し、水洗後、硫酸マグネシウムにて乾燥する。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣(400.1mg)をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム:酢酸エチル=2:1)にて精製し、3,4−メチレンジオキシ−6−[2−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)フェニル]フェノール(365.9mg、80.8%)を淡褐色針状晶として得る。 mp186−189℃。1)1%塩化パラジウム(II)塩酸溶液およびNoritを10%パラジウム−活性炭素になるように調製。

0143

1H−NMR(in CDCl3 、400MHz)d:2.95(3H、s)、5.93(2H、s)、6.51(1H、s)、6.57(1H、s)、7.17−7.30(1H、m)、7.34−7.48(3H、m)、7.85(1H、s)、8.12(1H、s)。 IR(ヌジョール):3100(OH)、1683(CO)。FABMS m/z:272(MH+ )、271(M+ )。HRFABMS m/z:272.0924 (Calcd for C15H14NO4 :272.0923)、271.0840(Calcd for C15H13NO4 :271.0844)。

0144

参考例7
4−イソプロポキシ−1,2−ジメトキシベンゼンの合成
アルゴン雰囲気下、3,4−ジメトキシフェノール(46g、0.3mol)をジメチルホルムアミド(115mL)に溶解し、炭酸カリウム(62.1g、0.50mol、1.5mol eq.)およびイソプロピルブロミド(50mL、d=1.31、0.53mol、1.6mol eq.)を加え、60゜Cで9時間攪拌する。その後さらに炭酸カリウム(40g,0.30mol,1.0moleq.)およびイソプロピルブロミド(28mL、d=1.31、0.3mol、1.0mol eq.)を加え、同温度で15時間攪拌する。反応終了後、水を加え、エーテルにて抽出する。エーテル抽出液は5%水酸化ナトリウム、水、飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸カリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られるワインレッドの残渣(58.7g)を減圧蒸留(bp108−109℃/2mmHg)にて精製し、4−イソプロポキシ−1,2−ジメトキシベンゼン(53.0g、90.5%)を無色オイルとして得る。

0145

1H−NMR(270MHz)d:1.32(6H、d、J=5.9Hz)、3.83(3H、s)、3.85(3H、s)、4.45(1H、quintet、J=5.9Hz)、6.41(1H、dd、J=8.6、2.6Hz)、6.51(1H、d、J=2.6Hz)、6.77(1H、d、J=8.6Hz)。IR(neat):顕著な特性吸収無し。 Anal. Calcd forC11H16O3 :C、67.32;H、8.22。 Found:C、66.84;H、8.21。

0146

参考例8
5−ブロモ−4−イソプロポキシ−1,2−ジメトキシベンゼンの合成
4−イソプロポキシ−1,2−ジメトキシベンゼン(参考例7の化合物、98.9mg、0.51mmol)を四塩化炭素(5.5mL)に溶解し、シリカゲル1)(255.1mg)を加えた後、N−ブロモスクシンイミド(NBS)2)(101.1mg、0.56mmol、1.1mol eq.)を加え、室温にて17時間強攪拌する。反応終了後、シリカゲルを吸引濾過し、クロロホルムで洗浄する。瀘液は10%ソジウムチオサルフェート水溶液で洗浄し、無水炭酸カリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して、5−ブロモ−4−イソプロポキシ−1,2−ジメトキシベンゼン(143.3mg、定量的)3)を褐色油状物として得る。
1)Micro Bread Silica Gel 3A(100−200mesh)、FUJI SILYSIA CHEMICALLTD.を使用。
2)水より再結晶したものを使用。
3)減圧蒸留(bp172−174℃/4mmHg)にて、オレンジオイルを得、それを次の反応に使用。

0147

1H−NMR(in CDCl3 、400MHz)d:1.36(6H、d、J=6.1Hz)、3.84(3H、s)、3.85(3H、s)、4.41(1H、septet、J=6.1Hz)、6.58(1H、s)、7.01(1H、s)。FABMS m/z:276(100%)、274(100%)。IR(neat):顕著な特性吸収無し。

0148

参考例9
2−イソプロポキシ−4,5−ジメトキシベンゼンボロン酸の合成
アルゴン雰囲気下、5−ブロモ−4−イソプロポキシ−1,2−ジメトキシベンゼン(参考例8の化合物、102.6mg、0.37mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(1.1mL)に溶解し、−78゜Cにて15%n−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液(0.35mL、d=0.680、0.56mmol、1.5mol eq.)を20分かけて滴下後、同温度にて1.5時間攪拌する。再び反応液を−78゜Cに冷却し、ホウ酸トリイソプロピル(0.13mL、0.56mmol、d=0.815、1.5mol eq.)を加え、10分攪拌した後、室温まで昇温し、さらに1時間攪拌する。反応終了後、反応液を水中に注加し、5%塩酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出する。酢酸エチル層は飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去する。2−イソプロポキシ−4,5−ジメトキシベンゼンボロン酸(107.3mg、定量的)を得る。このものは、精製せず次の反応に使用する。

0149

参考例10
2−イソプロポキシ−4,5−ジメトキシ−2’−(N−ホルミルアミノ)ビフェニルの合成
アルゴン雰囲気下、2−ブロモ−N−ホルミルアニリン(2.4506g、12.3mmol)を乾燥ベンゼン(24.5mL)に溶解した溶液に、未精製の2−イソプロポキシ−4,5−ジメトキシベンゼンボロン酸(参考例9の化合物、3.5288g、14.8mmol、1.2mol eq.)、2M炭酸ナトリウム水溶液(12.3 mL)、そして市販のテトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(438.7mg、0.37mmol、0.03moleq.)を順次加え、21.5時間加熱還流する。反応終了後、反応液を水中に注加し、酢酸エチルにて抽出する。酢酸エチル層は、飽和食塩水にて洗浄し、炭酸カリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られた残渣(6.6592g)をカラムクロマトグラフィ−[シリカゲル、n−ヘキサン:酢酸エチル=5:2]にて精製し、2−イソプロポキシ−4,5−ジメトキシ−2’−(N−ホルミルアミノ)ビフェニル(3.2154g、83.2%)を無色オイルとして得る。

0150

1H−NMR(in CDCl3 、400MHz)d:0.96(6Hx1/2、d、J=6.1Hz)、1.24(6Hx1/2、d、J=6.1Hz)、3.86(3H、s)、3.92(3H、s)、4.07(1Hx1/2、sextet、J=6.1Hz)、4.17(1Hx1/2、sextet、J=6.1Hz)、6.62(1Hx1/2、s)、6.63(1Hx1/2、s)、6.73(1Hx1/2、s)、6.74(1Hx1/2、s)、7.20−7.40(3H、1Hx1/2)、8.03(1Hx1/2、br s)、8.07(1Hx1/2、d、J=8.0Hz)、8.20(1Hx1/2、d、J=11.2Hz)、8.28(1Hx1/2、d、J=0.9Hz)、8.49(1Hx1/2、d、J=11.2Hz)。 IR(クロロホルム):3334(NH)、1686(CO)。

0151

参考例11
2−イソプロポキシ−4,5−ジメトキシ−2’−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)ビフェニルの合成
2−イソプロポキシ−4,5−ジメトキシ−2’−(N−ホルミルアミノ)ビフェニル(参考例10の化合物、3.9652g、12.6mmol)をベンゼン(40mL)に溶解した溶液に、ベンジルトリ−(n−ブチル)アンモニウムクロリド(1.2011g、3.80mmol、0.3mol eq.),20%水酸化ナトリウム水溶液(20mL)、ジメチル硫酸(3.6mL、d=1.333、37.85mmol、3.0mol eq.)を加え室温にて4時間激しく攪拌する。反応終了後、反応液に5%アンモニア水溶液を加え室温にて20分攪拌する。反応液を水中に注加し、酢酸エチルにて抽出する。酢酸エチル層は5%塩酸水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、炭酸カリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して、2−イソプロポキシ−4,5−ジメトキシ−2’−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)ビフェニル(4.0754g、98.4%)を無色オイルとして得る。

0152

1H−NMR(in CDCl3 、400MHz)d:1.08(6Hx15/20、d、J=5.9Hz)、1.13(6Hx1/20、d、J=5.9Hz)、1.22(6Hx4/20、br s)、2.17(3Hx4/20、s)、2.91(3Hx15/20、s)、2.94(3Hx1/20、s)、3.48(3Hx5/20、br s)、3.79(3Hx5/20、s)、3.83(3Hx15/20、s)、3.89(3Hx15/20、s)、4.21(1H、sextet、J=5.9Hz)、6.57(1H、s)、6.68(1H、s)、7.00−7.15(1Hx5/20、br)、7.15−7.20(1Hx15/20、m)、7.32−7.42(3H、m)、8.10(1Hx1/20、s)、8.13(1Hx1/20、s)。 IR(クロロホルム):1667(CO)。FABMS m/z:330(MH+ 、100%)、329(M+ 、87.7%)、。 HRFABMS m/z:330.1672(Calcd for C19H24NO4 :330.1705)、329.1598(Calcd for C19H23NO4 :329.1627)、

0153

参考例12
3,4−ジメトキシ−6−[2−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)フェニル]フェノールの合成
アルゴン雰囲気下、2−イソプロポキシ−4,5−ジメトキシ−2’−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)ビフェニル(参考例11の化合物、380mg、1.15mmol)をクロロホルム(19mL)に溶解後、メタンスルホン酸(1.9mL、d=1.481、29.18mmol、25mol eq.)を加え、2時間加熱還流する。反応終了後、水を加え、クロロホルム層を分取する。クロロホルム層は水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去する。得られた残渣(545.3mg)をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム:酢酸エチル=4:1)にて精製し、3,4−ジメトキシ−6−[2−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)フェニル]フェノール(200mg、60.3%)を無色プリズム晶として得る。 mp153.5−155℃。

0154

1H−NMR(in CDCl3 、400MHz)d:2.94(3Hx4/5、s)、3.05(3Hx1/5、s)、3.80(3Hx1/5、s)、3.81(3Hx4/5、s)、3.83(3Hx4/5、s)、3.88(3Hx1/5、s)、6.53(1Hx4/5、s)、6.58(1Hx1/5、s)、7.02(1Hx4/5、s)、7.20−7.30(1H、m)、7.26(1Hx1/5、s)、7.38−7.50(3H、m)、8.11(1Hx1/5、s)、8.16(1Hx4/5、s)。IR(ヌジョール):3322(OH)、1646(CO)。FABMS m/z:287(M+ 、100%)。HRFABMS m/z:287.1160(Calcd for C16H17NO4 :287.1158)。Anal.Calcd for C16H17NO4 :C、66.89;H、5.96;N、4.88. Found:C、66.52;H、5.93;N、4.74。

0155

以下に薬理試験を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。

0156

実験例1 in vitroにおけるアザアズレン誘導体の細胞増殖阻害活性アザアズレン誘導体原末を、ジメチルスルホキシドに溶解し、最終濃度が0.003,0.01,0.03,0.1,0.3,1.0,3.0,10μg/mlとなるよう調整して被験薬とした。実験にはヒト子宮頸癌HeLa S3細胞を用いた。

0157

HeLa S3細胞を1x104 cells/mlに調整し、96well平底プレートに1well当たり0.2mlずつ播いた。37℃,5% CO2インキュベーターで24時間培養した後、被験薬を10μl添加し、更に72時間培養した。アスピレーターを用い、各wellの培養液抜き取り、細胞をメタノールで固定し、0.05%メチレンブルー/10mM Tris−HCl(pH8.5)溶液を0.1ml/wellずつ加え、室温で30分間染色した。次に各wellの染色液をアスピレーターを用いて抜き取った後、純水で3回洗浄し、3% HClを0.2ml/wellの割合で添加後、シール密封して24時間室温放置し、細胞から色素溶出した。各wellの660nmでの吸光度を測定し、各濃度での増殖阻害度を算出した。更に被験薬の50%阻害濃度(IC50値、μg/ml)をLitch−Field法により算出した。結果を表1に示した。

0158

表1に示すように、アザアズレン誘導体はヒト癌HeLaS3細胞に対して強い細胞増殖阻害活性を示した。

0159

表1アザアズレン誘導体の細胞増殖阻害活性
────────────────────────────
アザアズレン誘導体 IC50値、μg/ml
────────────────────────────
実施例1の化合物0.5
実施例2の化合物 1.3
実施例3の化合物 7.0
実施例5の化合物 6.7
────────────────────────────

発明の効果

0160

本発明の方法によれば、アザアズレン誘導体は悪性固形腫瘍に対して優れた細胞増殖阻害活性を示すことが明らかであり、制癌剤等の医薬品として有用である。

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