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課題

過剰のアポトーシスが原因で起こる疾患、例えばエイズ等の予防及び治療薬を提供する。

解決手段

一般式〔I〕

化1

(式中、R1は置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基を表し、R3は低級アルキル基、低級アルコキシ基シクロアルキル基、低級アルキニル基、置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基等を表し、R4は水素原子水酸基ハロゲン原子又は低級アルキル基を表し、R5は水素原子又はハロゲン原子を表すか、あるいはR4とR5が一緒になってオキソ基を表し、R21は水素原子又は低級アルキル基を表し、環Aはベンゼン環ピリジン環又はチオフェン環を表し、Wは窒素原子又はCH基を表す。)で示される化合物若しくはその医薬的に許容される塩を含有してなるアポトーシス抑制剤又は抗ウイルス剤

概要

背景

多細胞生物においては個体発生過程において多くの細胞細胞死により除去されている。この細胞死は、あらかじめ決められたプログラムによって起こっていると推測されている。また、成体においても、一方で細胞分裂により細胞数が増えると、他方で細胞死が起こり、全体の細胞数のバランスを保っていると考えられている。ワイリー(Wyllie)らは、死につつある細胞の形態を電子顕微鏡で観察し、細胞死を形態学的に二種類、即ちネクローシスアポトーシス分類した〔Int. Cytol., 68, 251-306 (1980)〕。

ネクローシスの場合には、初期の段階で細胞膜透過性が増大し、核やミトコンドリアなどの細胞内小器官膨潤し、やがてライソゾーム破壊が起き、放出した蛋白分解酵素などにより細胞が破壊する。一方、アポトーシスの場合には、ミトコンドリアやライソゾームの構造には大きな変化は認められず、初期の段階で核内で染色体凝縮し、細胞質収縮する。同時に核(DNA)がいくつかの部分に断片化されたり、細胞表面に泡のような構造が生じた後、アポトーシス小体と呼ばれるミニ細胞に分かれることもある。外的原因によって起こる、いわば受動的な死は主としてネクローシスによって起こるのに対し、発生や分化あるいは組織ターンオーバーの過程で見られるあらかじめプログラムされた細胞死はアポトーシスによって起こると考えられている。

アポトーシスのシグナル細胞外から伝える物質腫瘍壊死因子−α(tumornecrosis factor-α;TNF−α)やFasリガンド(FasL)等の物質が知られている〔サイエンス,267巻,1449〜1456頁(1995年)[Science, 267(5203), 1449-1456 (1995)]〕。FasLやTNF−αはそれぞれ特異的な受容体であるFas(APO−1、CD95とも呼ばれる)、TNFレセプター1(TNF−R1、TNFレセプターp55とも呼ばれる)、TNFレセプター2(TNF−R2、TNFレセプターp75とも呼ばれる)を介してメッセージを伝える。これらの受容体はTNF−Rスーパーファミリーと呼ばれ、いくつかの特異的な構造的特徴を示す。FasL、TNF−αは三量体のリガンドとして分泌され、受容体に結合すると受容体の三量体形成を促す。そしてその受容体複合体より細胞死のシグナルが核に伝わり、細胞死を誘導する。

FasLとTNF−αでは細胞死を誘導するまでの時間が異なり、FasLの方がTNF−αより速やかに細胞死を誘導する。しかし、これらの細胞死誘導機構は、インターロイキン1β変換酵素(interleukin-1β converting enzyme;ICE)又はICE様プロテアーゼがこれらの物質の受容体を介するアポトーシスに共通のエフェクターではないかと考えられている。

これまで、Fas/FasLを介した免疫反応は、ウイルス感染による臓器障害や、肝炎エイズ等のウイルス性疾患移植片対宿主病(GVHD)、自己免疫疾患潰瘍性大腸炎発症等に関与していることが指摘されている。又、多様なTNF−αの作用のうち、細胞障害活性抗ウイルス活性抗寄生虫活性敗血症ショック多臓器不全など、ほとんどはp55を介しているといわれている。エイズの場合、CD4陽性T細胞に誘導されるFas/FasLを介した細胞死が注目されている。ヒト免疫不全ウイルスHIV感染者末梢T細胞にFasが強く発現しており、且つ抗Fas抗体に対する感受性が高いことが報告されている〔ブラッド,83巻,5624〜5628頁(1994年)[Blood, 83, 5624-5628 (1994)]〕。又、TNF−αはHIV感染からエイズ発症に伴い血中で増加する〔アメリカジャーナルオブディシン,85巻,289〜291頁(1988年)[Am. J. Med., 85, 289-291 (1988)]〕。さらに、HIV感染者から分離したリンパ球をTNF−αで刺激するとHIV産生が高まることが示唆されている〔ランセット,1206〜1207頁(1989年)[Lancet, 1206-1207 (1989)]〕。

健常者末梢血には通常1μl当たり1000個程のCD4陽性細胞が存在するが、エイズ患者はそれが数個にまで減少してしまい、免疫機構破綻してしまう。ところが、HIV感染細胞は病態が最も進行したエイズ患者でも、末梢血リンパ球細胞の多くて1%程度、通常は0.01%程度であることが明らかにされている。そこで、CD4陽性T細胞の死の原因として考えられているのはアポトーシスである。

アメイセン(Ameisen)とカプロン(Capron)はHIV感染が、CD4陽性T細胞の活性化を引き起こし、そのことがCD4陽性細胞のアポトーシスによる死滅を引き起こすのではないかという考えを提唱している。HIV未感染のCD4陽性細胞も、感染細胞から遊離したフリーのgp120蛋白のCD4分子への結合により活性化され、HIV感染なくして死ぬことが考えられる。又、HIV感染患者細胞アポトーシスIL−2を添加することによって阻止されるとの報告〔臨床免疫,第29巻第1号,78頁〕もある。

以上のことから、過剰のアポトーシスを抑制する化合物ができるならば、このような過剰のアポトーシスが原因で起こる疾患、例えばエイズ等のウイルス疾患をはじめとして、ウイルス感染による肝炎等の臓器障害、GVHD、自己免疫疾患、あるいは敗血症ショック、多臓器不全等の疾患の治療に有用であると考えられる。

アポトーシス抑制活性を有する化合物としては、国際公開WO97/07805号明細書に、一般式

概要

過剰のアポトーシスが原因で起こる疾患、例えばエイズ等の予防及び治療薬を提供する。

一般式〔I〕

(式中、R1は置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基を表し、R3は低級アルキル基、低級アルコキシ基シクロアルキル基、低級アルキニル基、置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基等を表し、R4は水素原子水酸基ハロゲン原子又は低級アルキル基を表し、R5は水素原子又はハロゲン原子を表すか、あるいはR4とR5が一緒になってオキソ基を表し、R21は水素原子又は低級アルキル基を表し、環Aはベンゼン環ピリジン環又はチオフェン環を表し、Wは窒素原子又はCH基を表す。)で示される化合物若しくはその医薬的に許容される塩を含有してなるアポトーシス抑制剤又は抗ウイルス剤

目的

本発明は、新規なアポトーシス抑制薬、例えば抗ウイルス薬、特に抗HIV薬を提供することを目的とする。又本発明は、前記アポトーシス抑制薬の有効成分として有用な新規化合物を提供することを目的とする。さらに本発明は、過剰なアポトーシスに起因する種々の疾患、例えば肝炎等の臓器障害、GVHD、自己免疫疾患、潰瘍性大腸炎等の予防又は治療方法、並びにウイルス、特にHIVによる疾患の予防又は治療方法を提供することを目的とする。又さらに本発明は、トリアゼピン化合物又はジアゼピン化合物の新規な用途を提供することを目的とする。

効果

実績

技術文献被引用数
4件
牽制数
1件

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請求項1

Fasリガンド産生抑制作用及びTNF−α産生抑制作用を有する化合物を含有してなるアポトーシス抑制剤であって、該化合物がトリアゼピン又はジアゼピンからなる七員環と2乃至4個の窒素原子を含む五員環との縮合環化合物であることを特徴とするアポトーシス抑制剤。

請求項2

一般式〔I〕

請求項

ID=000003HE=030 WI=049 LX=0355 LY=0750〔式中、R1は置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基を表し;R2は水酸基,低級アルコキシ基アラルキルオキシ基又は

請求項

ID=000004HE=015 WI=013 LX=0535 LY=1250[ここで、R3は水素原子,低級アルキル基シクロアルキル基,低級アルキニル基シアノ基アシル基,置換されてもよいアリール基,置換されてもよいヘテロアリール基,−CR6=CR7R8 (ここで、R6,R7及びR8は同一又は異なって水素原子,ハロゲン原子,低級アルキル基又は置換されてもよいアリール基を表す。),−CR9=N−R10 (ここで、R9は水素原子又は低級アルキル基を表し、R10は低級アルキル基、水酸基又は低級アルコキシ基を表す。),−(CH2)j−OR11 (ここで、R11は低級アルキル基又は置換されてもよいアリール基を表し、jは0又は1乃至5の整数を表す。),−(CH2)j−CO2R12 (ここで、R12は水素原子,低級アルキル基,シクロアルキル基,置換されてもよいアリール基,アラルキル基又は置換されてもよいヘテロアリール基を表し、jは前記と同様の意味を表す。),−CONR25R26 <ここで、R25,R26はそれぞれ同一又は異なって水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、低級アルコキシ基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基又はR25とR26が一緒になって−(CH2)p−Z−(CH2)r− {ここで、Zは酸素原子、N−Ak (Akは前記と同様の意味を表す。)又は単結合を表し、p,rは同一又は異なって1乃至3の整数を表す。)を表す。}を表す。>,−CONHNHCHO ,

請求項

ID=000005HE=030 WI=094 LX=0580 LY=1500(ここで、R13及びR14は同一又は異なって水素原子,低級アルキル基,低級アルコキシ基,水酸基,ハロゲン原子,ニトロ基又はアミノ基を表し、Akは低級アルキル基を表し、R12は前記と同様の意味を表す。)又は−X−Y {ここで、Xは−(CH2)k− ,−CO− ,−COCH2− ,−NH−,−NHCH2− ,−CH2NH− ,−CH2NHCO− ,−OCH2− ,−(CH2)kO− 又は −CH2S− (ここで、kは1乃至4の整数を表す。)を表し、Yはハロゲン原子,シクロアルキル基,アミノ基,一若しくは二置換アミノ基,置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基又は−N2 を表す。}を表し、R4は水素原子,水酸基,ハロゲン原子又は低級アルキル基を表し、R5は水素原子又はハロゲン原子を表すか、あるいはR4とR5が一緒になってそれらが結合する炭素原子とともにカルボニル基を形成する。]を表すか、あるいはBがCH基を表すとき、

請求項

ID=000006HE=170 WI=108 LX=0510 LY=0300(ここで、Ra,Rbは同一又は異なって水素原子,低級アルキル基,シクロアルキル基,シクロアルキルアルキル基,アラルキル基,置換されてもよいアリール基,置換されてもよいヘテロアリール基,ヘテロアリールアルキル基又はアシル基を表し、Rc,Rc’は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基又はアラルキル基を表し、Rdは低級アルキル基,低級アルケニル基,低級アルキニル基,シクロアルキル基,シクロアルキルアルキル基,アラルキル基,置換されてもよいアリール基,置換されてもよいヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を表し、Uは酸素原子又は硫黄原子を表し、aは0,1又は2を表し、mは0又は1乃至6の整数を表す。)を表し;環Aは

請求項

ID=000007HE=030 WI=102 LX=0540 LY=2350{ここで、R15,R16は同一又は異なって水素原子,ハロゲン原子,低級アルキル基(該低級アルキル基はハロゲン原子,水酸基,低級アルコキシ基,カルボキシ基,シアノ基,ニトロ基,アミノ基,一若しくは二置換アミノ基,低級アルコキシカルボニル基アラルキルオキシカルボニル基カルバモイル基,一若しくは二置換アミノカルボニル基又はアシルオキシ基により置換されてもよい。),シクロアルキル基,アラルキル基,低級アルキル基で置換されたアラルキル基,低級アルケニル基,低級アルキニル基,水酸基,低級アルコキシ基,カルボキシ基,シアノ基,ニトロ基,アミノ基,一若しくは二置換アミノ基,低級アルコキシカルボニル基,アラルキルオキシカルボニル基,カルバモイル基,一若しくは二置換アミノカルボニル基,アシル基又はアシルオキシ基を表す。}を表し;Bは窒素原子又はC−R17 {ここで、R17は水素原子又は−CO2R18 (ここで、R18は水素原子,低級アルキル基,置換されてもよいアリール基又はアラルキル基を表す。)を表すか、R2と一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに

請求項

ID=000008HE=030 WI=027 LX=0465 LY=1000(ここで、R19は水素原子,低級アルキル基,シクロアルキル基,シクロアルキルアルキル基,アラルキル基,置換されてもよいアリール基,置換されてもよいヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を表し、R20は水素原子,低級アルキル基又はアラルキル基を表し、nは0又は1を表す。)を表す。}を表し;Vは窒素原子又はC−R21 (ここで、R21は水素原子又は低級アルキル基を表す。)を表し;Wは窒素原子又はCH基を表す。〕で示される化合物又はその医薬的に許容される塩を含有してなるアポトーシス抑制剤。

請求項3

一般式〔I〕のうち、Bが窒素原子である化合物又はその医薬的に許容される塩を含有してなる請求項2に記載のアポトーシス抑制剤。

請求項4

一般式〔I〕で示される化合物又はその医薬的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤

請求項5

ウイルスHIVである請求項4に記載の抗ウイルス剤。

請求項6

一般式〔II〕

請求項

ID=000009HE=045 WI=049 LX=0355 LY=2250〔式中、R21’は水素原子又は低級アルキル基を表し、R22,R23は同一又は異なって水素原子,低級アルキル基又はアリール基を表すか、R22とR23が一緒になって

請求項

ID=000010HE=020 WI=019 LX=1405 LY=0400(ここで、Z、p、rはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)を表し;R2,環A,B,V,Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。〕で示される化合物又はその医薬的に許容される塩。

請求項7

一般式〔III〕

請求項

ID=000011HE=030 WI=043 LX=1285 LY=0900〔式中、R3’は

請求項

ID=000012HE=015 WI=055 LX=1225 LY=1300[ここで、Reはピロリル基イミダゾリル基ピラゾリル基イソオキサゾリル基、低級アルキル基で置換されてもよいトリアゾリル基、[1,3,4]オキサジアゾリル基、[1,2,3]チアジアゾリル基、イミダゾリニル基オキサゾリニル基、2−オキソイミダゾリジニル基ベンズイミダゾリル基、フタルイミド基マレイミド基又は

請求項

ID=000013HE=015 WI=015 LX=1425 LY=1850(ここで、R25,R26はそれぞれ前記と同様の意味を表す。)を表し、Rf,Rgはそれぞれ水素原子を表すか又はRfとRgが一緒になってカルボニル基を表し、Tは酸素原子,硫黄原子又はNH基を表す。]を表す。〕で示される化合物又はその医薬的に許容される塩。

技術分野

0001

本発明は、トリアゼピン化合物又はジアゼピン化合物を有効成分とするアポトーシス抑制剤、より具体的にはFas拮抗剤及び抗ウイルス剤に関する。本発明はまた、Fas拮抗作用及び抗ウイルス作用を有する新規トリアゼピン化合物に関する。

背景技術

0002

多細胞生物においては個体発生過程において多くの細胞細胞死により除去されている。この細胞死は、あらかじめ決められたプログラムによって起こっていると推測されている。また、成体においても、一方で細胞分裂により細胞数が増えると、他方で細胞死が起こり、全体の細胞数のバランスを保っていると考えられている。ワイリー(Wyllie)らは、死につつある細胞の形態を電子顕微鏡で観察し、細胞死を形態学的に二種類、即ちネクローシスアポトーシス分類した〔Int. Cytol., 68, 251-306 (1980)〕。

0003

ネクローシスの場合には、初期の段階で細胞膜透過性が増大し、核やミトコンドリアなどの細胞内小器官膨潤し、やがてライソゾーム破壊が起き、放出した蛋白分解酵素などにより細胞が破壊する。一方、アポトーシスの場合には、ミトコンドリアやライソゾームの構造には大きな変化は認められず、初期の段階で核内で染色体凝縮し、細胞質収縮する。同時に核(DNA)がいくつかの部分に断片化されたり、細胞表面に泡のような構造が生じた後、アポトーシス小体と呼ばれるミニ細胞に分かれることもある。外的原因によって起こる、いわば受動的な死は主としてネクローシスによって起こるのに対し、発生や分化あるいは組織ターンオーバーの過程で見られるあらかじめプログラムされた細胞死はアポトーシスによって起こると考えられている。

0004

アポトーシスのシグナル細胞外から伝える物質腫瘍壊死因子−α(tumornecrosis factor-α;TNF−α)やFasリガンド(FasL)等の物質が知られている〔サイエンス,267巻,1449〜1456頁(1995年)[Science, 267(5203), 1449-1456 (1995)]〕。FasLやTNF−αはそれぞれ特異的な受容体であるFas(APO−1、CD95とも呼ばれる)、TNFレセプター1(TNF−R1、TNFレセプターp55とも呼ばれる)、TNFレセプター2(TNF−R2、TNFレセプターp75とも呼ばれる)を介してメッセージを伝える。これらの受容体はTNF−Rスーパーファミリーと呼ばれ、いくつかの特異的な構造的特徴を示す。FasL、TNF−αは三量体のリガンドとして分泌され、受容体に結合すると受容体の三量体形成を促す。そしてその受容体複合体より細胞死のシグナルが核に伝わり、細胞死を誘導する。

0005

FasLとTNF−αでは細胞死を誘導するまでの時間が異なり、FasLの方がTNF−αより速やかに細胞死を誘導する。しかし、これらの細胞死誘導機構は、インターロイキン1β変換酵素(interleukin-1β converting enzyme;ICE)又はICE様プロテアーゼがこれらの物質の受容体を介するアポトーシスに共通のエフェクターではないかと考えられている。

0006

これまで、Fas/FasLを介した免疫反応は、ウイルス感染による臓器障害や、肝炎エイズ等のウイルス性疾患移植片対宿主病(GVHD)、自己免疫疾患潰瘍性大腸炎発症等に関与していることが指摘されている。又、多様なTNF−αの作用のうち、細胞障害活性抗ウイルス活性抗寄生虫活性敗血症ショック多臓器不全など、ほとんどはp55を介しているといわれている。エイズの場合、CD4陽性T細胞に誘導されるFas/FasLを介した細胞死が注目されている。ヒト免疫不全ウイルスHIV感染者末梢T細胞にFasが強く発現しており、且つ抗Fas抗体に対する感受性が高いことが報告されている〔ブラッド,83巻,5624〜5628頁(1994年)[Blood, 83, 5624-5628 (1994)]〕。又、TNF−αはHIV感染からエイズ発症に伴い血中で増加する〔アメリカジャーナルオブディシン,85巻,289〜291頁(1988年)[Am. J. Med., 85, 289-291 (1988)]〕。さらに、HIV感染者から分離したリンパ球をTNF−αで刺激するとHIV産生が高まることが示唆されている〔ランセット,1206〜1207頁(1989年)[Lancet, 1206-1207 (1989)]〕。

0007

健常者末梢血には通常1μl当たり1000個程のCD4陽性細胞が存在するが、エイズ患者はそれが数個にまで減少してしまい、免疫機構破綻してしまう。ところが、HIV感染細胞は病態が最も進行したエイズ患者でも、末梢血リンパ球細胞の多くて1%程度、通常は0.01%程度であることが明らかにされている。そこで、CD4陽性T細胞の死の原因として考えられているのはアポトーシスである。

0008

アメイセン(Ameisen)とカプロン(Capron)はHIV感染が、CD4陽性T細胞の活性化を引き起こし、そのことがCD4陽性細胞のアポトーシスによる死滅を引き起こすのではないかという考えを提唱している。HIV未感染のCD4陽性細胞も、感染細胞から遊離したフリーのgp120蛋白のCD4分子への結合により活性化され、HIV感染なくして死ぬことが考えられる。又、HIV感染患者細胞アポトーシスIL−2を添加することによって阻止されるとの報告〔臨床免疫,第29巻第1号,78頁〕もある。

0009

以上のことから、過剰のアポトーシスを抑制する化合物ができるならば、このような過剰のアポトーシスが原因で起こる疾患、例えばエイズ等のウイルス疾患をはじめとして、ウイルス感染による肝炎等の臓器障害、GVHD、自己免疫疾患、あるいは敗血症ショック、多臓器不全等の疾患の治療に有用であると考えられる。

0010

アポトーシス抑制活性を有する化合物としては、国際公開WO97/07805号明細書に、一般式

0011

一方、トリアゼピン化合物としては、国際公開WO96/16062号明細書(特開平8−225546号公報)に、一般式

0012

又、ある種のトリアゼピン骨格を有する化合物に関して、抗けいれん作用、筋弛緩作用鎮静抗不安作用、精神安定作用を有することが報告されている〔米国特許明細書第4144233号、米国特許明細書第5091381号、米国特許明細書第3891666号、米国特許明細書第3880878号〕。

0013

しかしながら、これらの刊行物には本発明のようなトリアゼピン化合物がアポトーシス抑制作用及び抗ウイルス作用を有することは開示されていないし、後述の一般式〔II〕及び一般式〔III〕で表される本発明化合物は記載されていない。

0014

さらに、ジアゼピン化合物としては、国際公開WO93/07129号明細書(米国特許第5593988号明細書、ヨーロッパ特許638560号明細書)に、一般式

0015

又、ある種のトリアゾロジアゼピン化合物が細胞接着阻害作用(特開平7−179417号公報)、PAF拮抗作用(特開平5−86067号公報、特開平2−49787号公報、特開平2−256681号公報)又は冠血管拡張作用(特開昭64−79185号公報)を有することが報告されている。

0016

しかしながら、これらの刊行物には本発明のようなジアゼピン化合物がアポトーシス抑制作用及び抗ウイルス作用を有することは開示されていないし、後述の一般式〔II〕及び一般式〔III〕で表される本発明化合物は記載されていない。

発明が解決しようとする課題

0017

本発明は、新規なアポトーシス抑制薬、例えば抗ウイルス薬、特に抗HIV薬を提供することを目的とする。又本発明は、前記アポトーシス抑制薬の有効成分として有用な新規化合物を提供することを目的とする。さらに本発明は、過剰なアポトーシスに起因する種々の疾患、例えば肝炎等の臓器障害、GVHD、自己免疫疾患、潰瘍性大腸炎等の予防又は治療方法、並びにウイルス、特にHIVによる疾患の予防又は治療方法を提供することを目的とする。又さらに本発明は、トリアゼピン化合物又はジアゼピン化合物の新規な用途を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

0018

本発明者等は上記課題に鑑み、有用なアポトーシス抑制薬を探索すべく鋭意研究を行った結果、下記一般式〔I〕で示されるトリアゼピン化合物又はジアゼピン化合物が、顕著なアポトーシス抑制作用を有することを見い出し、本発明を完成した。

0019

本発明は、下記一般式〔I〕で示される化合物又はその医薬的に許容される塩を有効成分として含有するアポトーシス抑制薬、例えば抗ウイルス薬、特に抗HIV薬に関する。本発明はまた、前記アポトーシス抑制作用、例えば抗ウイルス作用、特に抗HIV作用を有する新規トリアゼピン化合物に関する。又さらに本発明は、下記一般式〔I〕で示される化合物又はその製薬上許容される塩を投与することからなる過剰なアポトーシスに起因する種々の疾患の予防又は治療方法、又はウイルスによる疾患、特にエイズの予防又は治療方法に関する。

0020

本発明における下記一般式〔I〕で示される化合物は、後述の試験例からも明らかな通り、優れた、Fasリガンド産生抑制作用、FasリガンドmRNA上昇抑制作用、TNF−α産生抑制作用、IFN−γ産生抑制作用、HIV−1増殖抑制作用、肝炎抑制作用を有し、しかもアポトーシス阻害作用を有するIL−2産生に対してはほとんど悪影響しない。よってこれらの化合物はアポトーシスが関与する種々の疾患、例えばHIV等に対する抗ウイルス剤、あるいは肝炎等の臓器障害治療剤、GVHD治療剤、自己免疫疾患治療剤潰瘍性大腸炎治療剤等として有用である。さらに特すべきは、本発明化合物はアポトーシス抑制のみならずHIVの増殖を直接抑制することである。より詳しくは、下記(1)〜(7)に示す通りである。

0021

(1) Fasリガンド産生抑制作用及びTNF−α産生抑制作用を有する化合物を含有してなるアポトーシス抑制剤であって、該化合物がトリアゼピン又はジアゼピンからなる七員環と2乃至4個の窒素原子を含む五員環との縮合環化合物であることを特徴とするアポトーシス抑制剤。

0022

(2)一般式〔I〕

0023

(3)一般式〔I〕のうち、Bが窒素原子である化合物又はその医薬的に許容される塩を含有してなる上記(2)に記載のアポトーシス抑制剤。

0024

(4)一般式〔I〕で示される化合物又はその医薬的に許容される塩を含有してなる抗ウイルス剤。

0025

(5)ウイルスがHIVである上記(4)に記載の抗ウイルス剤。

0026

(6)一般式〔II〕

0027

(7)一般式〔III〕

0028

本明細書において使用する各置換基の定義は次の通りである。「アリール基」とは、炭素数6乃至12個のフェニル基ナフチル基又はビフェニル基を表し、好ましくはフェニル基である。

0029

置換されてもよいアリール基」とは、上記「アリール基」で示したものの環上に1乃至3個の置換基を有してもよいものを表す。その置換基としてはハロゲン原子、低級アルキル基ハロアルキル基アラルキル基水酸基、低級アルコキシ基メチレンジオキシ基ハロアルキルオキシ基アラルキルオキシ基、低級アルキルチオ基シアノ基カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基アシル基ニトロ基アミノ基、一若しくは二置換アミノ基、カルバモイル基、一若しくは二置換アミノカルボニル基イミド基、低級アルキルスルホニル基環状アミスルホニル基アミジノ基アシルオキシ基ジアルキルアミノアルコキシ基、ジアルキルアミノメチルイミノ基(例えば−N=CH−NMe2 等。)、ピロリル基、2−オキソオキサゾリジニル基ジヒドロイミダゾリル基、イミダゾリル基、2−メルカプトイミダゾリル基、ピラゾリル基ジヒドロオキサゾリル基イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、アルキルトリアゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、アルキルテトラゾリル基、ベンズイミダゾリル基又はウレイド基等が挙げられる。又、同時に二種類以上で置換されてもよいが、好ましくは一置換であり、置換位置については化学的に許容されるならば特に制限されるものではない。

0030

置換基として好ましくはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロアルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、ハロアルキルオキシ基、アラルキルオキシ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アシル基、ニトロ基、アミノ基、一若しくは二置換アミノ基(特に低級アルキルで置換されたアミノ基、アシルアミノ基アルコキシカルボニルアミノ基、N−アルキル−N−アルコキシカルボニルアミノ基、N−アルキル−N−アシルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基又はビス低級アルキルスルホニルアミノ基。)、カルバモイル基、一若しくは二置換アミノカルボニル基(特に低級アルキルで置換されたアミノカルボニル基、N−アルキル−N−アルコキシアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基又はヒドラジノカルボニル基。)、イミド基、アルキルスルホニル基、環状アミノスルホニル基、アミジノ基、ジアルキルアミノアルコキシ基、−N=CH−NMe2 、1−ピロリル基、2−オキソ−1−オキサゾリジニル基、1−イミダゾリル基、2−イミダゾリル基、4,5−ジヒドロ−2−イミダゾリル基、2−メルカプト−1−イミダゾリル基、3−ピラゾリル基、4,5−ジヒドロ−2−オキサゾリル基、5−イソオキサゾリル基、3−トリアゾリル基、5−メチル−3−トリアゾリル基、1,3,4−オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、アルキルテトラゾリル基、2−ベンズイミダゾリル基又はウレイド基等である。

0031

置換基として特に好ましくはフッ素原子塩素原子臭素原子メチル基メトキシ基、メチレンジオキシ基、メチルチオ基、シアノ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ニトロ基、N−アセチル−N−メチルアミノ基、メチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基、アゼチジニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ヒドラジノカルボニル基、メチルスルホニル基、ピロリジニルスルホニル基、アミジノ基、2−オキソ−1−オキサゾリジニル基、2−イミダゾリル基、4,5−ジヒドロ−2−イミダゾリル基、4,5−ジヒドロ−2−オキサゾリル基、3−トリアゾリル基、5−メチル−3−トリアゾリル基、1,3,4−オキサジアゾリル基、3−エチル−1−ウレイド基、3,3−ジメチル−1−ウレイド基、3,3−ジエチル−1−ウレイド基、3−メチル−3−フェニル−1−ウレイド基、ピロリジニルカルボニルアミノ基又はモルホリノカルボニルアミノ基等である。

0032

R1における置換されてもよいアリール基の置換基として好ましくはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、一若しくは二置換アミノ基(特にアルコキシカルボニルアミノ基。)又はウレイド基等であり、R3における置換されてもよいアリール基の置換基として好ましくはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロアルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、ハロアルキルオキシ基、アラルキルオキシ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アシル基、ニトロ基、アミノ基、一若しくは二置換アミノ基(特に低級アルキルで置換されたアミノ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、N−アルキル−N−アルコキシカルボニルアミノ基、N−アルキル−N−アシルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基又はビス低級アルキルスルホニルアミノ基。)、カルバモイル基、一若しくは二置換アミノカルボニル基(特に低級アルキルで置換されたアミノカルボニル基、N−アルキル−N−アルコキシアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基又はヒドラジノカルボニル基。)、イミド基、アルキルスルホニル基、環状アミノスルホニル基、アミジノ基、ジアルキルアミノアルコキシ基、−N=CH−NMe2 、1−ピロリル基、2−オキソ−1−オキサゾリジニル基、1−イミダゾリル基、2−イミダゾリル基、4,5−ジヒドロ−2−イミダゾリル基、2−メルカプト−1−イミダゾリル基、3−ピラゾリル基、4,5−ジヒドロ−2−オキサゾリル基、5−イソオキサゾリル基、3−トリアゾリル基、5−アルキル−3−トリアゾリル基、1,3,4−オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、アルキルテトラゾリル基又は2−ベンズイミダゾリル基等である。

0033

R1における置換されてもよいアリール基の置換基として特に好ましくは塩素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、tert−ブトキシカルボニルアミノ基、3−エチル−1−ウレイド基、3,3−ジメチル−1−ウレイド基、3,3−ジエチル−1−ウレイド基、3−メチル−3−フェニル−1−ウレイド基、ピロリジニルカルボニルアミノ基又はモルホリノカルボニルアミノ基等であり、R3における置換されてもよいアリール基の置換基として特に好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、tert−ブチル基、トリフルオロメチル基、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、メチレンジオキシ基、トリフルオロメトキシ基ベンジルオキシ基、メチルチオ基、シアノ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、アセチル基、ニトロ基、アミノ基、ジメチルアミノ基ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基メトキシカルボニルアミノ基、N−メトキシカルボニル−N−メチルアミノ基、N−アセチル−N−メチルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、ビスメタンスルホニルアミノ基、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基、N−メトキシ−N−メチルアミノカルボニル基、アゼチジニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、4−メチルピペラジニルカルボニル基、ヒドラジノカルボニル基、スクシンイミド基、マレインイミド基、フタルイミド基、メチルスルホニル基、ピロリジニルスルホニル基、アミジノ基、2−ジメチルアミノエトキシ基、−N=CH−NMe2 、1−ピロリル基、2−オキソ−1−オキサゾリジニル基、1−イミダゾリル基、2−イミダゾリル基、4,5−ジヒドロ−2−イミダゾリル基、2−メルカプト−1−イミダゾリル基、3−ピラゾリル基、5−イソオキサゾリル基、5−メチル−3−トリアゾリル基、1,3,4−オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、1−メチルテトラゾリル基、2−メチルテトラゾリル基又は2−ベンズイミダゾリル基等である。

0034

ヘテロアリール基」とは、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を少なくとも1個環内に含む5員乃至6員の不飽和環を表し、縮合環であってもよく、一部飽和されていてもよい。例えばピリジル基ピリジン−1−オキシド基チエニル基チアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、インドリル基キノリル基フリル基ベンゾフリル基、1H−ベンズイミダゾール−2−イル基又は2−ベンゾチアゾリル基等が挙げられる。好ましくはピリジル基、ピリジン−1−オキシド基、チエニル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、インドリル基等である。

0035

「ピリジン−1−オキシド基」とは、

0036

「置換されてもよいヘテロアリール基」とは、上記「ヘテロアリール基」で示したものの環上に1乃至3個の置換基を有していてもよいものを表す。その置換基としてはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロアルキル基、アラルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、ハロアルキルオキシ基、アラルキルオキシ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アシル基、ニトロ基、アミノ基、一若しくは二置換アミノ基、カルバモイル基、一若しくは二置換アミノカルボニル基、イミド基、低級アルキルスルホニル基、環状アミノスルホニル基、アミジノ基、アシルオキシ基、ジアルキルアミノアルコキシ基、ピロリル基、2−オキソオキサゾリジニル基、ジヒドロイミダゾリル基、イミダゾリル基、2−メルカプトイミダゾリル基、ピラゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、アルキルテトラゾリル基、ベンズイミダゾリル基又はウレイド基等が挙げられる。又、同時に二種類以上で置換されてもよいが、好ましくは一置換であり、置換位置については化学的に許容されるならば特に制限されるものではない。

0037

置換基として好ましくは、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロアルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロアルキルオキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、一若しくは二置換アミノ基及びアシルオキシ基等である。

0038

ヘテロアリール基がピリジル基又はチエニル基の場合、置換基として特に好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基、水酸基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基又はアミノ基等であり、ヘテロアリール基がイソオキサゾリル基又はチアゾリル基の場合、置換基として特に好ましくは塩素原子若しくはメチル基等である。

0039

「ハロゲン原子」とは、塩素臭素フッ素又はヨウ素であり、好ましくは塩素又は臭素である。

0040

「低級アルキル基」とは、炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を表し、例えばメチル基、エチル基プロピル基イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、tert−ペンチル基又はヘキシル基等であり、好ましくは炭素数1乃至4個のメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基又はtert−ブチル基等である。

0041

「ハロアルキル基」とは、前記「低級アルキル基」で示したものが、前記「ハロゲン原子」で示したもので置換されたものを表し、例えばフルオロメチル基、クロロメチル基ブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基トリフルオロエチル基、トリクロロエチル基、ペンタフルオロプロピル基又はクロロブチル基等であり、好ましくはフルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、トリフルオロメチル基又はトリクロロメチル基等である。

0042

シクロアルキル基」とは、炭素数3乃至10個の環状アルキル部分を有するアルキル基を表し、例えばシクロプロピル基、2,3−ジメチルシクロプロピル基、シクロブチル基、3−メチルシクロブチル基、シクロペンチル基、3,4−ジメチルシクロペンチル基、シクロヘキシル基、4−メチルシクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、ノルボルニル基アダマンチル基ビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イル基又はビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル基等である。好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等である。

0043

シクロアルキルアルキル基」とは、前記「低級アルキル基」で示したものが、前記「シクロアルキル基」で示したもので置換されたものを表し、例えばシクロプロピルメチル基、2,3−ジメチルシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、3−メチルシクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、3,4−ジメチルシクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、4−メチルシクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロオクチルメチル基、2−シクロヘキシルエチル基、3−シクロヘキシルプロピル基、ノルボルニルメチル基、1−アダマンチルメチル基、ビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イルメチル基、ビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イルメチル基等である。

0044

「アラルキル基」とは、アリール部が前記「アリール基」で示したものであり、アルキル部が前記「低級アルキル基」で示したものからなるアリールアルキル基を表し、例えばベンジル基フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基又はフェニルヘキシル基等が挙げられ、アリール基上にはハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アシルオキシ基等から選ばれる1乃至3個の置換基を有してもよい。又、同時に二種類以上で置換されてもよいが、好ましくは一置換であり、置換位置については化学的に許容されるならば特に制限されるものではない。

0045

好ましくはフェニル基又は置換基としてハロゲン原子,低級アルキル基,ハロアルキル基,水酸基,低級アルコキシ基,シアノ基,ニトロ基若しくはアミノ基等を有するフェニル基及びアルキル部が炭素数1乃至4個のアルキル基を有するアラルキル基である。

0046

「低級アルキル基で置換されたアラルキル基」とは、上記「アラルキル基」で示したものが上記「低級アルキル基」で示したもので置換されたものを表し、例えば4−メチルベンジル基、4−エチルベンジル基、4−プロピルベンジル基、4−イソプロピルベンジル基、4−メチルフェニルエチル基、4−エチルフェニルエチル基又は4−プロピルフェニルエチル基等であり、好ましくは4−メチルベンジル基、4−エチルベンジル基又は4−イソプロピルベンジル基等である。

0047

ヘテロアリールアルキル基」とは、前記「低級アルキル基」で示したものが、前記「ヘテロアリール基」で置換されたものを表し、該ヘテロアリール基はハロゲン原子,低級アルキル基,トリフルオロメチル基,水酸基,低級アルコキシ基,シアノ基,ニトロ基及びアミノ基から選ばれる1乃至3個の置換基を有していてもよく、環を構成するヘテロ原子が窒素酸素あるいは硫黄等であるものである。又、アルキル部の炭素数が1乃至4個、好ましくは1乃至2個である。例えばピリジルメチル基(2−ピリジルメチル基,3−ピリジルメチル基又は4−ピリジルメチル基)、キノリルメチル基(2−キノリルメチル基又は3−キノリルメチル基等)、インドリルメチル基(2−インドリルメチル基又は3−インドリルメチル基等)、チエニルメチル基(2−チエニルメチル基又は3−チエニルメチル基)、フリルメチル基(2−フリルメチル基又は3−フリルメチル基)、ベンゾフリルメチル基(2−ベンゾフリルメチル基又は3−ベンゾフリルメチル基等)、1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル基、2−ベンゾチアゾリルメチル基、2−(2−チエニル)エチル基、2−(2−フリル)エチル基等である。

0048

「低級アルケニル基」とは、炭素数2乃至6個のアルケニル基を表し、例えばエテニル基、1−プロペニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、3−ブテニル基、2−メチル−1−プロペニル基、1−ペンテニル基、2−ペンテニル基、3−ペンテニル基、2−メチル−1−ブテニル基、3−メチル−1−ブテニル基、1−ヘキセニル基、2−ヘキセニル基、3−ヘキセニル基、4−ヘキセニル基、5−ヘキセニル基、2−メチル−1−ペンテニル基、3−メチル−1−ペンテニル基、4−メチル−1−ペンテニル基、2,3−ジメチル−1−ブテニル基又は3,3−ジメチル−1−ブテニル基等であり、好ましくは炭素数2乃至4個のエテニル基、1−プロペニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、3−ブテニル基又は2−メチル−1−プロペニル基等である。

0049

「低級アルキニル基」とは、炭素数2乃至6個のアルキニル基を表し、例えばエチニル基、1−プロピニル基、2−プロピニル基、1−ブチニル基、2−ブチニル基、3−ブチニル基、1−ペンチニル基、2−ペンチニル基、3−ペンチニル基、3−メチル−1−ブチニル基、1−ヘキシニル基、2−ヘキシニル基、3−ヘキシニル基、4−ヘキシニル基、5−ヘキシニル基、3−メチル−1−ペンチニル基、4−メチル−1−ペンチニル基又は3,3−ジメチル−1−ブチニル基等であり、好ましくは炭素数2乃至4個のエチニル基、1−プロピニル基、2−プロピニル基、1−ブチニル基、2−ブチニル基又は3−ブチニル基等である。

0050

「低級アルコキシ基」とは、炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を表し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、tert−ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等であり、好ましくは炭素数1乃至4個のメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基又はtert−ブトキシ基等である。

0051

「アラルキルオキシ基」とは、アリール部が前記「アリール基」で示したものであり、アルコキシ部が前記「低級アルコキシ基」で示したものからなるアリールアルコキシ基を表し、例えばベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基フェニルプロポキシ基、フェニルブトキシ基又はフェニルヘキシルオキシ基等が挙げられ、アリール基上にはハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アシルオキシ基等から選ばれる1乃至3個の置換基を有してもよい。又、同時に二種類以上で置換されてもよいが、好ましくは一置換であり、置換位置については化学的に許容されるならば特に制限されるものではない。

0052

「低級アルキルチオ基」とは、炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基を表し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、tert−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、tert−ペンチルチオ基又はヘキシルチオ基等であり、好ましくは炭素数1乃至4個のメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオシ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基又はtert−ブチルチオ基等である。特に好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基又はブチルチオ基等である。

0053

「低級アルコキシカルボニル基」とは、低級アルコキシ部が前記「低級アルコキシ基」で示したものを表し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基又はtert−ブトキシカルボニル基等である。好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基又はプロポキシカルボニル基等である。

0054

アラルキルオキシカルボニル基」とは、アラルキル部が前記「アラルキル基」で示したものを表し、ベンジルオキシカルボニル基、2−フェニルエトキシカルボニル基又は3−フェニルプロポキシカルボニル基等であり、置換基としてハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基又はトリフルオロメチル基等を有してもよい。

0055

「アシル基」とは、ホルミル基;アセチル基、プロピオニル基ブチリル基若しくはピバロイル基等の炭素数2乃至6個のアルカノイル基;又は、アリール基に一乃至三個の置換基を有してもよいベンゾイル基、4−クロロベンゾイル基、4−メチルベンゾイル若しくは4−メトキシベンゾイル基等のアロイル基である。好ましくはホルミル基、アセチル基、ピバロイル基又はベンゾイル基等である。

0056

「低級アルキルスルホニル基」とは、前記「低級アルキル基」で示したもので置換されたスルホニル基を表し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基又はプロピルスルホニル基等である。

0057

「一若しくは二置換アミノ基」とは、低級アルキルで置換されたアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アシルアミノ基、N−アルキル−N−アルコキシアミノ基、N−アルキル−N−アルコキシカルボニルアミノ基、N−アルキル−N−アシルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ビス低級アルキルスルホニルアミノ基又は環状アミノ基等である

0058

「低級アルキル基で置換されたアミノ基」とは、前記「低級アルキル基」で示したもので一又は二置換されたアミノ基を表し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基又はジプロピルアミノ基等である。好ましくはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基等である。

0059

「アルコキシカルボニルアミノ基」とは、前記「アルコキシ基」で示したもので置換されたアミノ基を表し、例えばメトキシカルボニルアミノ基,エトキシカルボニルアミノ基、プロピルオキシカルボニルアミノ基、イソプロピルオキシカルボニルアミノ基又はtert−ブトキシカルボニルアミノ基等である。

0060

「アシルアミノ基」とは、前記「アシル基」で示したもので置換されたアミノ基を表し、ホルミルアミノ基;アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基若しくはピバロイルアミノ基等の炭素数2乃至6個のアルカノイルアミノ基;又はアリール基上に一乃至三個の置換基を有してもよいベンゾイルアミノ基、4−クロロベンゾイルアミノ基若しくは4−メチルベンゾイルアミノ基等のアロイルアミノ基である。好ましくはホルミルアミノ基、アセチルアミノ基又はベンゾイルアミノ基等である。

0061

「N−アルキル−N−アルコキシアミノ基」とは、前記「低級アルキル基」で示したもの及び前記「低級アルコキシ基」で示したもので置換されたアミノ基を表し、例えばN−メトキシ−N−メチルアミノ基、N−エチル−N−メトキシアミノ基、N−エトキシ−N−メチルアミノ基、N−エトキシ−N−エチルアミノ基等である。

0062

「N−アルキル−N−アルコキシカルボニルアミノ基」とは、前記「低級アルキル基」で示したもの及び前記「低級アルコキシカルボニル基」で示したもので置換されたアミノ基を表し、例えばN−メトキシカルボニル−N−メチルアミノ基、N−エチル−N−メトキシカルボニルアミノ基、N−エトキシカルボニル−N−メチルアミノ基、N−エトキシカルボニル−N−エチルアミノ基等である。

0063

「N−アルキル−N−アシルアミノ基」とは、前記「低級アルキル基」で示したもの及び前記「低級アシル基」で示したもので置換されたアミノ基を表し、例えばN−ホルミル−N−メチルアミノ基、N−ホルミル−N−メチルアミノ基、N−アセチル−N−メチルアミノ基、N−アセチル−N−エチルアミノ基、N−アセチル−N−ベンゾイルアミノ基等である。

0064

「低級アルキルスルホニルアミノ基」とは、前記「低級アルキルスルホニル基」で示したもので置換されたアミノ基を表し、例えばメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基又はプロピルスルホニルアミノ基等である。

0065

「ビス低級アルキルスルホニルアミノ基」とは、前記「低級アルキルスルホニル基」で示したもので二置換されたアミノ基を表し、例えばビス(メチルスルホニル)アミノ基又はビス(エチルスルホニル)アミノ基等である。

0066

「環状アミノ基」とは、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、さらにヘテロ原子として酸素、硫黄、窒素原子を有するモルホリノ基、チオモルホリノ基又はピペラジニル基等が挙げられ、ピペラジニル基の4位窒素原子には低級アルキル基又はアラルキル基等が置換してもよい。

0067

「一若しくは二置換アミノカルボニル基」とは、低級アルキルで置換されたアミノカルボニル基、N−アルキル−N−アルコキシアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基又はヒドラジノカルボニル基等である

0068

「低級アルキル基で置換されたアミノカルボニル基」とは、前記「低級アルキル基」で示したもので一又は二置換されたアミノカルボニル基を表し、例えばメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基又はジプロピルアミノカルボニル基等である。好ましくはメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基又はジエチルアミノカルボニル基等である。

0069

「N−アルキル−N−アルコキシアミノカルボニル基」とは、前記「低級アルキル基」で示したもの及び前記「低級アルコキシ基」で示したもので置換されたアミノカルボニル基を表し、例えばN−メトキシ−N−メチルアミノカルボニル基、N−エチル−N−メトキシアミノカルボニル基、N−エトキシ−N−エチルアミノカルボニル基、N−エトキシ−N−エチルアミノカルボニル基等である。

0070

「環状アミノカルボニル基」とは、環状アミノ部が前記「環状アミノ基」で示したものを表し、例えばアゼチジニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、チオモルホリノカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基又は4−メチル−1−ピペラジニルカルボニル基等である。好ましくはピロリジニルカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基又はピペラジニルカルボニル基である。

0071

「環状アミノスルホニル基」とは、前記「環状アミノ基」で示したもので置換されたスルホニル基を表し、例えばアゼチジニルスルホニル基、ピロリジニルスルホニル基又はピペリジノスルホニル基等である。

0072

「イミド基」とは、スクシンイミド基、マレインイミド基又はフタルイミド基等を表す。

0073

「アシルオキシ基」とは、ホルミルオキシ基;アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基若しくはピバロイルオキシ基等の炭素数2乃至6個のアルカノイルオキシ基;又は、アリール基に一乃至三個の置換基を有してもよいベンゾイルオキシ基、4−クロロベンゾイルオキシ基、4−メチルベンゾイルオキシ基若しくは4−メトキシベンゾイルオキシ基等のアロイルオキシ基である。好ましくはアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ピバロイルオキシ基又はベンゾイルオキシ基等である。

0074

「アルキルテトラゾリル基」とは、1−メチル−1H−テトラゾリル基又は2−メチル−2H−テトラゾリル基等である。

0075

「ジアルキルアミノアルコキシ基」とは、前記「低級アルキル基」で示したもので二置換されたアミノ基が、前記「低級アルコキシ基」に置換したものを表し、例えば、ジメチルアミノメトキシ基、ジエチルアミノメトキシ基、ジメチルアミノエトキシ基、ジエチルアミノエトキシ基等である。

0076

「ウレイド基」とは、

発明を実施するための最良の形態

0078

本発明化合物は、国際公開WO96/16062号明細書(特開平8−225546号公報)及び国際公開WO93/07129号明細書(米国特許第5593988号明細書、ヨーロッパ特許638560号明細書)に記載の方法により製造できるが、より詳しく述べると、以下の通りである。又、各製造工程においては必要に応じて官能基保護基を導入、脱保護を行って製造を行えばよい。

0079

製造方法1
ここで述べる製造方法は、一般式〔I〕で示される化合物のうち、Bが窒素原子であり、VがC−R21 (R21は前記と同様の意味を表す。)であり、Wが窒素原子である化合物を製造するのに適する。

0080

0081

第1工程
公知の又は特開昭53−121791号公報、特開昭64−85978号公報、特開平2−256681号公報、米国特許第4144233号明細書、シンセシス,677頁(1980年)[Synthesis, 677 (1980)]及びその引用文献、ジャーナルオブオーガメタリックケミストリー,215巻,139〜150頁(1981年)[J. Organomet. Chem., 215, 139-150 (1981)]、ヘテロサイクルズ,31巻,1241頁(1990年)[Heterocycles, 31, 1241 (1990)]、ジャーナル オブ オーガニックケミストリー,56巻,3750頁(1991年)[J. Org. Chem., 56, 3750 (1991)]等に記載の方法によって得られる一般式(iii)(R1、環Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)で示される化合物をジクロロメタンクロロホルム、1,2−ジクロロエタンテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンメタノールエタノールn−プロパノールイソプロパノール酢酸エチルアセトンアセトニトリルトルエン、水等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、チオホスゲンチオカルボニルジイミダゾール、ジ−2−ピリジルチオカーボネート、ジエチルチオカルバミルクロリド又は二硫化炭素と反応させることにより、一般式(iv)(R1、環Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)で示される化合物が得られる。この反応には、上記の他にも一般的に用いられるイソチオシアネート合成法を用いることもできる。

0082

第2工程
第1工程で得られる一般式(iv)で示される化合物をジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アセトン、酢酸エチル、水等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、一般式(v)(R2は前記と同様の意味を表す。)で示されるヒドラジン化合物又はその塩と氷冷下乃至加熱下、好ましくは氷冷下乃至室温で反応させることにより一般式(vi)(R1、R2、環Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)で示される化合物が得られる。ヒドラジン化合物の塩を用いる場合は、トリエチルアミン若しくはN,N−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基又は炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を加えることが望ましい。

0083

第3工程
第2工程で得られる一般式(vi)で示される化合物をメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ベンゼン、トルエン等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、塩酸、硫酸若しくは臭化水素酸等の無機酸又はp−トルエンスルホン酸若しくはトリフルオロ酢酸等の有機酸の存在下で加熱することにより、一般式(vii)(R1、R2、環Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)で示される化合物又はその塩が得られる。

0084

第4工程
第3工程で得られる一般式(vii)で示される化合物をN,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解又は懸濁し、水素化ナトリウム等の塩基と反応させ、次いで一般式(viii)(Akは低級アルキル基を表し、Halはハロゲン原子を表す。)で示されるハロゲン化アルキルと反応させることにより、一般式(ix)(R1、R2、環A、Akはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)で示される化合物が得られる。あるいは、一般式(vii)で示される化合物をアセトン、メチルエチルケトン、トルエン、メタノール、エタノール、水等あるいはこれらの混合溶媒中、炭酸ナトリウム炭酸カリウム水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等の塩基存在下で一般式(viii)で示される化合物と反応させてもよい。

0085

第5工程
第4工程で得られる一般式(ix)で示される化合物を、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、トルエン等の溶媒に溶解又は懸濁し、一般式(x)(R21は前記と同様の意味を表す。)で示されるアシルヒドラジン化合物を加えて、加熱、好ましくは90℃〜110℃又はそれ以上の温度で反応させることにより、一般式〔I〕で示される化合物のうち、Bが窒素原子で、VがC−R21 である化合物〔I−2〕で示される化合物(R1、R2、R21、環Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。この場合、塩酸、酢酸、p−トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸等の酸を加えることが好ましい。またこれらの酸を一般式(ix)で示される化合物に対し、一当量上加えると一般式〔I−2〕で示される化合物の塩を直接得ることができる。

0086

製造方法2
ここで述べる製造方法は、一般式〔I〕で示される化合物のうち、Bが窒素原子である化合物を製造する場合に適する。

0087

第6工程
一般式〔I〕で示される化合物のうち、R2が4−メトキシベンジル基であり、Bが窒素原子である化合物〔I−3〕(R1、環A、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)をクロロホルム、1,4−ジオキサン、酢酸、トリフルオロ酢酸等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸又は臭化水素酸等の強酸存在下で反応させることにより、一般式(xi)(R1、環A、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)で示される化合物が得られる。場合によっては用いる酸それ自体を溶媒としてもよい。又、この反応においてフェノールアニソール又はチオアニソール等のベンジルカチオン捕捉剤を加えることが好ましい場合がある。この工程において酸に不安定な保護基の除去を同時に実施することもできる。例えば、カルボン酸tert−ブチルエステル化合物(R1がtert−ブトキシカルボニルフェニル基である化合物)をカルボン酸化合物(R1がカルボキシフェニル基である化合物)に変換することができる。更にこの場合アルコールを加えることによって、得られたカルボン酸化合物を、反応に用いたアルコールとのエステルに変換することができる。

0088

第7工程
第6工程で得られる一般式(xi)で示される化合物をN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、水等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジンリチウムビス(トリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミド又はナトリウムアミド等の塩基存在下、氷冷下乃至加熱下、好ましくは氷冷下乃至室温で一般式(xii)(R2、Halはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)で示されるハロゲノ化合物と反応させることにより、一般式〔I〕で示される化合物のうち、Bが窒素原子である化合物〔I−4〕(R1、R2、環A、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)で示される化合物が得られる。この反応において、反応させる一般式(xii)で示される化合物の反応性及び安定性により、用いる塩基を適宜選択し、且つ場合によってはこれら塩基を適宜組み合わせて用いてもよい。

0089

製造方法3
ここで述べる製造方法は、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R1がアリール基又はヘテロアリール基であって、該アリール基又はヘテロアリール基に、置換基としてカルボキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アミノ基又はニトロ基を有する化合物を製造するのに適する。

0090

第8工程
一般式〔I〕で示される化合物のうち、R1におけるアリール基又はヘテロアリール基に、置換基としてアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、4−メトキシベンジルオキシカルボニル基又は3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基を有する化合物〔I−5〕(R24’は低級アルキル基、ベンジル基、4−メトキシベンジル基又は3,4−ジメトキシベンジル基を表し、環Cはアリール基又はヘテロアリール基を表し、R2、環A、B、V、W、はそれぞれ前記と同様の意味を表す。)をメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、水等あるいはこれらの混合溶媒中で、水素化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の塩基を用いて反応を行う(R24’が低級アルキル基の場合。)。又は塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸若しくはメタンスルホン酸等の酸を用いて反応を行う(R24’が低級アルキル基、4−メトキシベンジル基又は3,4−ジメトキシベンジル基の場合。)。あるいはパラジウム炭素パラジウム黒又は水酸化パラジウム炭素等の触媒存在下、水素による接触還元反応を行う(R24’がベンジル基,4−メトキシベンジル基又は3,4−ジメトキシベンジル基の場合。)ことにより、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R1におけるアリール基又はヘテロアリール基に、置換基としてカルボキシ基を有する化合物〔I−6〕(R2、環A、B、環C、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。場合によっては試薬として用いる酸それ自体を溶媒としてもよい。

0091

第9工程
第8工程で得られる一般式〔I−6〕で示される化合物をベンゼン、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン等あるいはこれらの混合溶媒中、ジフェニルリン酸アジド存在下で、一般式(xiii)(R24は低級アルキル基、ベンジル基、4−メトキシベンジル基又は3,4−ジメトキシベンジル基を表す。)で示されるアルコールと反応を行うことにより、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R1におけるアリール基又はヘテロアリール基に、置換基としてアルコキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基又は4−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ基を有する化合物〔I−7〕(R2、R24、環A、B、環C、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。この反応においてはトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等の塩基を加えることが好ましい場合がある。又、場合によっては用いるアルコールそれ自体を溶媒としてもよい。

0092

第10工程
第9工程で得られる一般式〔I−7〕で示される化合物のうち、R24が低級アルキル基、4−メトキシベンジル基又は3,4−ジメトキシベンジル基である化合物をメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサン等の溶媒中で、塩化水素臭化水素、トリフルオロ酢酸又はメタンスルホン酸等の酸存在下で反応を行うか、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、水等あるいはこれらの混合溶媒中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシドナトリウムエトキシド又はカリウムtert−ブトキシド等の塩基存在下で反応を行うことにより、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R1におけるアリール基又はヘテロアリール基に、置換基としてアミノ基を有する化合物〔I−8〕(R2、環A、B、環C、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)又はその塩が得られる。又、一般式〔I−7〕で示される化合物のうち、R24がベンジル基、4−メトキシベンジル基又は3,4−ジメトキシベンジル基である化合物をメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサン等あるいはこれらの混合溶媒中で、パラジウム炭素、パラジウム黒又は水酸化パラジウム炭素等の触媒存在下、水素による接触還元を行うことにより、一般式〔I−8〕で示される化合物が得られる。

0093

第11工程
第10工程で得られる一般式〔I−8〕で示される化合物をジクロロメタン、アセトン、酢酸、トリフルオロ酢酸、水等あるいはこれらの混合溶媒中で過ホウ酸ナトリウム若しくはその水和物、過酸化水素、m−クロ過安息香酸又はモノ過硫酸化合物(monopersulfate compound; potassium peroxymonosulfate)等の酸化剤を用いて反応を行うことにより、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R1におけるアリール基又はヘテロアリール基に、置換基としてニトロ基を有する化合物〔I−9〕(R2、環A、B、環C、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0094

製造方法4
ここで述べる製造方法は、一般式〔I〕で示される化合物のうち、一般式〔II〕で示される化合物を製造するのに適する。

0095

第12工程
一般式〔I〕で示される化合物のうち、R3におけるアリール基又はヘテロアリール基に、置換基としてアミノ基を有する化合物〔I−8〕(R2、環A、B、環C、V、W、Akはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)又はその塩を、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム又はピリジン等の溶媒中、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は4−ジメチルアミノピリジン等の塩基存在下、一般式(xiv)(R22、R23、Halはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)で表される化合物と、室温乃至加熱下で反応させることにより、一般式〔II〕で示される化合物のうち、R21’が水素原子である化合物〔II−2〕が得られる。又は、上記溶媒中で一般式(xv)(R22、R23、はそれぞれ前記と同様の意味を表す。)で表される化合物と反応させることによっても、一般式〔II−2〕で示される化合物が得られる。この時、一般式〔I−8〕で示される化合物の塩を用いる場合は、上記塩基を加えることが好ましい。次いでジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン等の溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等の塩基存在下、Ak−Hal (Ak、Halはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)で表される化合物と反応させることにより、一般式〔II〕で示される化合物のうち、R21’が低級アルキル基である化合物〔II−3〕(R2、R22、R23、環A、B、環C、V、W、Akはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0096

製造方法5
ここで述べる製造方法は、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R2が

0097

第13工程
一般式〔I〕で示される化合物のうち、R3におけるアリール基又はヘテロアリール基に、置換基としてアルコキシカルボニル基を有する化合物〔I−10〕(R1、R4、R5、環A、B、環C、V、W、Akはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)を、第8工程と同様の方法を行うことにより、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R3におけるアリール基又はヘテロアリール基に、置換基としてカルボキシ基を有する化合物〔I−11〕(R1,R4,R5,環A,B,環C,V,Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0098

第14工程
第13工程で得られる一般式〔I−11〕で示される化合物をジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド等の溶媒中でトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム等の塩基存在下、クロロ炭酸エチル又はクロロ炭酸イソブチル等と反応させ、混合酸無水物を得る。又は上記溶媒中、塩化チオニル又は塩化オキザリル等のハロゲン化剤と反応させ、酸ハロゲン化物を得る。この場合、触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを加えることが好ましい場合がある。得られる混合酸無水物又は酸ハロゲン化物等のカルボン酸誘導体は、単離精製してもしなくてもよい。次いで上記溶媒中、上記塩基存在下で一般式(xvi){R25、R26は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、低級アルコキシ基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基又はR25とR26が一緒になって

0099

あるいは、一般式〔I−11〕で示される化合物をN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサン等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)又はジフェニルホスホリルアジド等の縮合剤存在下で、一般式(xvi)で表される化合物と反応させることによっても、一般式〔I−12〕で示される化合物が得られる。この場合、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は4−ジメチルアミノピリジン等の反応補助剤を加えることが好ましい場合がある。又、「ペプチド合成基礎実験」,屋信夫著,丸善(株),(1985年)に記載の方法等、公知のアミド結合形成反応を用いることができる。

0100

製造方法6
ここで述べる製造方法は、一般式〔I〕で表される化合物のうち、R2が

0101

第15工程
第14工程で得られる一般式〔I−12〕で示される化合物のうち、R25が低級アルコキシ基、R26が低級アルキル基である化合物〔I−13〕(Ak’、Ak”はそれぞれ同一又は異なって低級アルキル基を表し、R1、R4、R5、環A、B、環C、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)をジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等の溶媒中、一般式(xvii)(Ak、Halはぞれぞれ前記と同様の意味を表す。)で示されるグリニヤール試薬と反応させることにより、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R3におけるアリール基又はヘテロアリール基に、置換基としてアシル基を有する化合物〔I−14〕(R1、R4、R5、環A、B、V、W、Akはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0102

第16工程
第15工程で得られる一般式〔I−14〕で示される化合物のうち、Akがメチル基である化合物〔I−15〕(R1、R4、R5、環A、B、環C、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)をN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中で加熱下、好ましくは100℃乃至130℃で反応を行う。次いでメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサン等の溶媒中、ヒドラジン又はその塩若しくはその水和物と加熱下で反応を行うことにより、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R3におけるアリール基又はヘテロアリール基に、置換基として3−ピラゾリル基を有する化合物〔I−16〕(R1、R4、R5、環A、B、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0103

第17工程
一般式〔I−15〕で示される化合物を第16工程と同様の方法で、ヒドラジン又はその塩若しくはその水和物の代わりにヒドロキシルアミン又はその塩を用いて反応を行うことにより、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R3におけるアリール基又はヘテロアリール基に、置換基として5−イソオキサゾリル基を有する化合物〔I−17〕(R1、R4、R5、環A、B、環C、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0104

製造方法7
ここで述べる製造方法は、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R2が

0105

第18工程
一般式〔I−10〕で示される化合物をメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、N,N−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド等の溶媒中、ヒドラジン又はその水和物と反応させることにより、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R3におけるアリール基又はヘテロアリール基に、置換基としてヒドラジノカルボニル基を有する化合物〔I−18〕(R1、R4、R5、環A、B、環C、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0106

第19工程
第18工程で得られる一般式〔I−18〕で示される化合物をベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド等の溶媒中、オルソギ酸トリエチル又はオルソ酢酸トリエチル等のオルソエステルと反応させることにより、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R3におけるアリール基又はヘテロアリール基に、置換基として1,3,4−オキサジアゾリル基又は5−アルキル−1,3,4−オキサジアゾリル基を有する化合物〔I−19〕(R27は水素原子又は低級アルキル基を表し、R1、R4、R5、環A、B、環C、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0107

製造方法8
ここで述べる製造方法は、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R2が

0108

第20工程
一般式〔I−10〕で示される化合物をベンゼン又はトルエン等の溶媒中、トリメチルアルミニウムの存在下、o−フェニレンジアミンを反応させることにより、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R3におけるアリール基又はヘテロアリール基に、置換基としてベンズイミダゾリル基を有する化合物〔I−20〕(R1、R4、R5、環A、B、環C、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0109

製造方法9
ここで述べる製造方法は、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R2が

0110

第21工程
第13工程で得られる一般式〔I−11〕で示される化合物を、第9工程と同様の方法で、一般式(xviii)(Akは前記と同様の意味を表す。)で表されるアルコールと反応させることにより、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R3におけるアリール基又はヘテロアリール基に、置換基としてアルコキシカルボニルアミノ基を有する化合物〔I−21〕(R1、R4、R5、環A、B、環C、V、W、Akはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0111

第22工程
第21工程で得られる一般式〔I−21〕で示される化合物を、第4工程と同様の方法で一般式(xix)(Ak’、Halはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)で表される化合物と反応させることにより、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R3におけるアリール基又はヘテロアリール基に、置換基としてN−アルキル−N−アルコキシカルボニルアミノ基を有する化合物〔I−22〕(R1、R4、R5、環A、B、V、W、Ak、Ak’はそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0112

製造方法10
ここで述べる製造方法は、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R2が

0113

第23工程
第14工程で得られる一般式〔I−12〕で示される化合物のうち、R25,R26が共に水素原子である化合物〔I−23〕(R1、R4、R5、環A、B、環C、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)をN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール又はN,N−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール中で反応を行う。この反応で得られる化合物は単離精製しなくてもよい。次いで酢酸中でヒドラジンと、好ましくは加熱下で反応させることにより、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R3におけるアリール基又はヘテロアリール基に、置換基として3−トリアゾリル基又は5−アルキル−3−トリアゾリル基を有する化合物〔I−24〕(R1、R4、R5、R27、環A、B、環C、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0114

製造方法11
ここで述べる製造方法は、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R2が

0115

第24工程
一般式〔I〕で示される化合物のうち、R3におけるアリール基又はヘテロアリール基に、置換基としてシアノ基を有する化合物〔I−25〕(R1、R4、R5、環A、B、環C、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)をテトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサン等の溶媒中、一般式(xviii)で示されるアルコール及び塩化水素又は臭化水素等の酸存在下で反応を行う。場合によっては、用いるアルコールそれ自体を溶媒としてもよい。得られるアルコキシイミノ化合物は単離精製しなくてもよい。次いで、メタノール、エタノール、n−プロパノール又はイソプロパノール等の溶媒中、アンモニアを反応させることにより、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R3におけるアリール基又はヘテロアリール基に、置換基としてアミジノ基を有する化合物〔I−26〕(R1、R4、R5、環A、B、環C、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0116

製造方法12
ここで述べる製造方法は、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R2が

0117

第25工程
一般式〔I−25〕で示される化合物をメタノール、エタノール、n−プロパノール又はイソプロパノール等のアルコール及びテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルムあるいはこれらの混合溶媒中、塩化水素又は臭化水素等の酸存在下で反応を行う。得られるアルコキシイミノ化合物は単離精製しなくてもよい。次いでメタノール、エタノール、n−プロパノール又はイソプロパノール等の溶媒中でエチレンジアミンと反応させることにより、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R3におけるアリール基又はヘテロアリール基に、置換基としてジヒドロ−2−イミダゾリル基を有する化合物〔I−27〕(R1、R4、R5、環A、B、環C、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0118

第26工程
第25工程で得られる一般式〔I−27〕で示される化合物をテトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサン等の溶媒中、過マンガン酸カリウム三酸化クロム又は二クロム酸カリウム等の酸化剤及び酢酸ナトリウム又は酢酸カリウム等の塩基存在下で、好ましくは加熱下で酸化反応を行うことにより、一般式〔I〕で示される化合物のうちR3におけるアリール基又はヘテロアリール基に、置換基として2−イミダゾリル基を有する化合物〔I−28〕(R1、R4、R5、環A、B、環C、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0119

製造方法13
ここで述べる製造方法は、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R2が

0120

第27工程
一般式〔I−25〕で示される化合物をテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール又はn−ブタノール等の溶媒中、塩化アンモニウム、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸若しくはメタンスルホン酸等の酸又は塩化アルミニウムの存在下で、アジ化ナトリウム又はトリメチルシリルアジド等のアジド化剤と反応させることにより、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R3におけるアリール基又はヘテロアリール基に、置換基としてテトラゾリル基を有する化合物〔I−29〕(R1、R4、R5、環A、B、環C、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0121

第28工程
第27工程で得られる一般式〔I−29〕で示される化合物をメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等あるいはこれらの混合溶媒中、ジアゾメタン等のジアゾアルカンと反応させることにより、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R3におけるアリール基又はヘテロアリール基に、置換基としてアルキルテトラゾリル基を有する化合物〔I−30〕(R1、R4、R5、環A、B、環C、V、W、Akはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。この時、アルキル基の置換位置の異なるものの混合物が得られる場合があるが、シリカゲルカラムクロマトグラフィー薄層クロマトグラフィー高速液体クロマトグラフィー又は結晶化等の公知の分離手段を用いて分離することができる。

0122

製造方法14
ここで述べる製造方法は、R2が

0123

第29工程
一般式〔I〕で表される化合物のうち、R3におけるアリール基又はヘテロアリール基に、置換基として水酸基を有する化合物〔I−31〕(R1、R4、R5、環A、B、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)をテトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサン等の溶媒中、トリフェニルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシレートの存在下で一般式(xx)(sは1乃至6の整数を表し、Ak、Ak’はそれぞれ前記と同様の意味を表す。)で表されるジアルキルアミノアルコールと反応させることにより、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R3におけるアリール基又はヘテロアリール基に、置換基としてジアルキルアミノアルコキシ基を有する化合物〔I−32〕(R1、R4、R5、環A、B、環C、V、W、Ak、Ak’、sはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0124

製造方法15
ここで述べる製造方法は、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R2が

0125

第30工程
一般式〔I〕で表される化合物のうち、R3におけるアリール基又はヘテロアリール基に、置換基としてアミノ基を有する化合物〔I−33〕(R1、R4、R5、環A、B、環C、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)をテトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサン等の溶媒中、塩化チオニル存在下でN,N−ジメチルホルムアミドと反応させることにより、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R3におけるアリール基又はへテロアリール基に、置換基として−N=CH−NMe2 を有する化合物〔I−34〕(R1、R4、R5、環A、B、環C、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0126

製造方法16
ここで述べる製造方法は、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R2が

0127

第31工程
一般式〔I−33〕で示される化合物をジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド等の溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム等の塩基存在下で、クロロギ酸2−クロロエチルを反応させる。得られるカルバメート化合物は、単離精製しなくてもよい。次いでテトラヒドロフラン又はN,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で水素化ナトリウム等の塩基を用いて反応を行うことにより、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R3におけるアリール基又はヘテロアリール基に、置換基として2−オキソ−3−オキサゾリジニル基を有する化合物〔I−35〕(R1、R4、R5、環A、B、環C、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。この場合、ヨウ化カリウム等の反応補助剤を加えることが好ましい場合がある。

0128

製造方法17
ここで述べる製造方法は、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R2が

0129

第32工程
一般式〔I−33〕で示される化合物をジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はピリジン等の溶媒中、一般式(xxi)(R28、R29はそれぞれ水素原子を表すか、それらが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環を表し、

0130

製造方法18
ここで述べる製造方法は、R2が

0131

第33工程
一般式〔I−33〕で示される化合物を酢酸、プロピオン酸等の溶媒中、室温乃至加熱下、好ましくは90℃乃至110℃で2,5−ジメトキシテトラヒドロフランを反応させることにより、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R3におけるアリール基又はヘテロアリール基に、置換基として1−ピロリル基を有する化合物〔I−37〕(R1、R4、R5、環A、B、環C、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0132

製造方法19
ここで述べる製造方法は、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R2が

0133

第34工程
一般式〔I−33〕で示される化合物をN,N−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド等の溶媒中、1,1’−チオカルボニルジイミダゾール及びアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールと反応させることにより、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R3におけるアリール基又はヘテロアリール基に、置換基として2−メルカプト−1−イミダゾリル基を有する化合物〔I−38〕(R1、R4、R5、環A、B、環C、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0134

第35工程
第34工程で得られる一般式〔I−38〕で示される化合物をメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサン等の溶媒中、ラネーニッケルを用いた還元反応を行うことにより、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R3におけるアリール基又はヘテロアリール基に、置換基として1−イミダゾリル基を有する化合物〔I−39〕(R1、R4、R5、環A、B、環C、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0135

製造方法20
ここで述べる製造方法は、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R2が

0136

第36工程
一般式〔I〕で示される化合物のうちR3がピリジル基である化合物〔I−40〕(R1、R4、R5、環A、B、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)で示される化合物をジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、1,4−ジオキサン、酢酸エチル、n−ヘキサン等あるいはこれらの混合溶媒中で、m−クロロ安息香酸若しくは過酢酸等の過酸又は過酸化水素を用いて酸化反応を行うことにより、一般式〔I〕で示される化合物のうちR3がピリジン−1−オキシド基である化合物〔I−41〕(R1、R4、R5、環A、B、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)で示される化合物が得られる。

0137

製造方法21
ここで示す製造方法は、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R2が

0138

第37工程
一般式〔I〕で示される化合物のうち、R3がジメトキシメチル基である化合物〔I−42〕(R1、R4、R5、環A、B、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)をジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトン、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、水等あるいはこれらの混合溶媒中、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸又はメタンスルホン酸等の酸存在下で反応を行うことにより、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R3がホルミル基である化合物〔I−43〕(R1、R4、R5、環A、B、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。場合によっては、用いる酸それ自体を溶媒としてもよい。

0139

第38工程
第37工程で得られる一般式〔I−43〕で示される化合物をピリジン等の溶媒中、一般式(xxii)(R10は前記と同様の意味を表す。)で示されるアミン化合物と反応させることにより、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R3が−CH=N−R10 である化合物〔I−44〕(R1、R4、R5、R10、環A、B、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0140

製造方法22
ここで示す製造方法は、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R2が

0141

第39工程
一般式〔I〕で示される化合物のうち、R3がカルボキシ基である化合物〔I−45〕(R1、R4、R5、環A、B、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)を、一般式(xvi)で示されるアミン化合物と第14工程と同様の方法により反応させることによって、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R3が

0142

第40工程
第39工程で得られる一般式〔I−46〕で示される化合物のうち、R25が低級アルコキシ基、R26が低級アルキル基である化合物〔I−47〕(R1、R4、R5、環A、B、V、W、Ak’、Ak”はそれぞれ前記と同様の意味を表す。)を第15工程と同様の方法を行うことにより、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R3がアシル基である化合物〔I−48〕(R1、R4、R5、環A、B、V、W、Akはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0143

第41工程
第40工程で得られる一般式〔I−48〕で示される化合物をピリジン等の溶媒中、一般式(xxii)で表されるアミン化合物と反応させることにより、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R3が

0144

製造方法23
ここで述べる製造方法は、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R2が

0145

第42工程
一般式〔I−45〕で示される化合物をジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、ベンゼン又はトルエン等の溶媒中、ギ酸ヒドラジドと反応させることにより、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R3がホルミルヒドラジノカルボニル基である化合物〔I−50〕(R1、R4、R5、環A、B、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。又は第14工程と同様の方法によっても、一般式〔I−50〕で表される化合物が得られる。

0146

第43工程
第42工程で得られる一般式〔I−50〕で示される化合物をジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム又はアセトニトリル等の溶媒中、オキシ塩化リンを用い、好ましくは加熱下で反応させることにより、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R3が1,3,4−オキサジアゾリル基である化合物〔I−51〕(R1、R4、R5、環A、B、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。この場合、試薬として用いるオキシ塩化リンそれ自体を溶媒としてもよい。

0147

製造方法24
ここで述べる製造方法は、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R2が

0148

第44工程
一般式〔I−45〕で示される化合物を、第14工程で示した方法と同様にして、2−アミノエタノールと反応させることにより、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R3が2−ヒドロキシエチルアミノカルボニル基である化合物〔I−52〕(R1、R4、R5、環A、B、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0149

第45工程
第44工程で得られる一般式〔I−52〕で示される化合物をジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン又はN,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は4−ジメチルアミノピリジン等の塩基存在下で、塩化メタンスルホニル、塩化p−トルエンスルホニル塩化トリフルオロメタンスルホニル又は無水トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホニル化剤又は塩化チオニル等のハロゲン化剤と、冷却下乃至室温で反応させる。次いでこれを加熱下、好ましくは40℃乃至100℃で反応させることにより、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R3が4,5−ジヒドロ−2−オキサゾリル基である化合物〔I−53〕(R1、R4、R5、環A、B、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0150

製造方法25
ここで述べる製造方法は、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R2が

0151

第46工程
一般式〔I−45〕で示される化合物を、第14工程で示した方法と同様の方法で、グリシンアミド又はその塩と反応させることにより、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R3がカルバモイルメチルアミノカルボニル基である化合物〔I−54〕(R1、R4、R5、環A、B、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0152

第47工程
第46工程で得られる一般式〔I−54〕で示される化合物をピリジン等の溶媒中、オキシ塩化リンを用いて、好ましくは加熱下で反応を行うことにより、一般式〔I〕で表される化合物のうち、R3が4,5−ジヒドロ−4−オキソイミダゾリル基である化合物〔I−55〕(R1、R4、R5、環A、B、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0153

製造方法26
ここで述べる製造方法は、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R2が

0154

第48工程
一般式〔I−45〕で示される化合物をテトラヒドロフラン等の溶媒中、トリエチルアミン又はN,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、−10℃乃至室温でクロロギ酸イソブチルと反応させる。次いで0℃乃至室温でジアゾメタンと反応させることにより、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R3がジアゾメチルカルボニル基である化合物〔I−56〕(R1、R4、R5、環A、B、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0155

第49工程
第48工程で得られる一般式〔I−56〕で示される化合物をジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサン等の溶媒中、塩化水素又は臭化水素等のハロゲン化水素を0℃乃至室温で反応させることにより、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R3がハロゲノメチルカルボニル基である化合物〔I−57〕(R1、R4、R5、環A、B、V、W、Halはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0156

第50工程
第49工程で得られる一般式〔I−57〕で示される化合物をメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサン等の溶媒中、チオウレアと加熱下、好ましくは加熱還流下で反応させることにより、一般式〔I〕で表される化合物のうち、R3が2−アミノ−4−チアゾリル基である化合物〔I−58〕(R1、R4、R5、環A、B、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0157

第51工程
第50工程で得られる一般式〔I−58〕で示される化合物をジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド又はピリジン等の溶媒中、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン又はピリジン等の塩基存在下で、一般式(xxiii)(Hal’はハロゲン原子を表し、Akは前記と同様の意味を表す。)で表されるハロゲン化アシル又は一般式(xxiv)(Akは前記と同様の意味を表す。)で表される酸無水物を反応させることにより、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R3が2−アシルアミノ−4−チアゾリル基である化合物〔I−59〕(R1、R4、R5、環A、B、V、W、Akはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0158

製造方法27
ここで述べる製造方法は、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R1がアリール基又はヘテロアリール基であって、該アリール基又はヘテロアリール基に、置換基としてメチルアミノ基を有する化合物、及び一般式〔II〕で示される化合物のうちR21’がメチル基である化合物を製造するのに適する。

0159

第52工程
第9工程で得られる一般式〔I−7〕で示される化合物を、テトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサン等の溶媒中、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を用いて還元反応を行うことにより、一般式〔I〕で示される化合物のうち、R1がアリール基又はヘテロアリール基であって、該アリール基又はヘテロアリール基に、置換基としてメチルアミノ基を有する化合物〔I−60〕(R2、環A、B、環C、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0160

第53工程
第52工程で得られる一般式〔I−60〕で示される化合物を、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン又はクロロホルム等の溶媒中、ホスゲン、クロロ炭酸トリクロロメチル又はトリホスゲン等のホスゲン等価体と反応させる。次いで一般式(xxv)(R22、R23はそれぞれ前記と同様の意味を表す。)で表されるアミン化合物と反応させることによって、一般式〔II−4〕(R2、R22、R23、環A、B、環C、V、Wはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)で示される化合物が得られる。

0161

かくして得られる一般式〔I〕で示される本発明化合物はFasリガンド産生抑制作用、FasリガンドmRNA上昇抑制作用、TNF−α産生抑制作用、IFN−γ産生抑制作用、アポトーシス抑制作用、HIV増殖抑制作用、肝炎抑制作用を有する。本発明化合物をアポトーシス抑制剤、抗HIV剤等の抗ウイルス剤、肝炎治療剤、GVHD治療剤、自己免疫疾患治療剤として用いる場合、通常全身的、あるいは局所的に、経口又は非経口で投与される。

0162

投与量は年齢、体重、症状、治療効果投与方法、処理時間等により異なるが、通常成人一人当たり0.01mg乃至1gの範囲で、一日一回から数回経口あるいは非経口投与される。

0163

本発明化合物を経口投与のための固体組成物にする場合、錠剤丸剤散剤顆粒剤等の剤形が可能である。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤分散剤又は吸着剤等、例えば乳糖マンニトールブドウ等、ヒドロキシプロピルセルロース微晶性セルロース澱粉ポリビニルドリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は無水ケイ酸末等と混合される。又、組成物は常法に従って、希釈剤以外の添加剤を混合させてもよい。

0164

錠剤又は丸剤に調製する場合は、必要により白糖ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシメチルセルロースフタレート等の溶性あるいは腸溶性物質フィルム皮膜してもよいし、2以上の層で皮膜してもよい。さらに、ゼラチン又はエチルセルロースのような物質のカプセルにしてもよい。

0165

経口投与のための液体組成物にする場合は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶解剤懸濁剤シロップ剤又はエリキシル剤等の剤形が可能である。用いる希釈剤としては、例えば精製水、エタノール、植物油又は乳化剤等がある。又、この組成物は希釈剤以外に浸潤剤、懸濁剤、甘味剤風味剤芳香剤又は防腐剤等のような補助剤を混合させてもよい。

0166

非経口のための注射剤に調製する場合は、無菌水性若しくは非水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤または乳化剤を用いる。水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水生理食塩水シクロデキストリン及びその誘導体、トリエタノールアミン、ジエタノールアミンモノエタノールアミン、トリエチルアミン等の有機アミン類あるいは無機アルカリ溶液等がある。

0167

水溶性の溶液剤にする場合、例えばプロピレングリコールポリエチレングリコールあるいはオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類等を用いてもよい。又、可溶化剤として、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油蔗糖脂肪酸エステル等の界面活性剤混合ミセル形成)、又はレシチンあるいは水添レシチンリポソーム形成)等も用いられる。又、植物油等非水溶性の溶解剤と、レシチン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等からなるエマルジョン製剤にすることもできる。

0168

非経口投与のためのその他の組成物としては、一つ又はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方される外用液剤軟膏のような塗布剤、座剤又はペッサリー等にしてもよい。

0169

本発明に係る一般式[I]で示される化合物及びその製造方法を、以下の参考例、実施例によって具体的に説明する。しかしながら、本発明はこれらの実施例に限定されるものではないことは勿論である。

0170

参考例1(第1工程)
2−(4−ブロモベンゾイル)フェニルイソチオシアネート

0171

参考例2〜4(第1工程)
参考例1と同様にして、参考例2〜参考例4の化合物を得た。これらを表1に示す。

0172

参考例5(第2工程)
N−[2−(4−ブロモベンゾイル)フェニル]−1−(4−メトキシベンジル)ヒドラジンカルボチオアミド

0173

参考例6〜8(第2工程)
参考例5と同様にして、参考例6〜参考例8の化合物を得た。これらを表2に示す。

0174

参考例9(第3工程)
5−(4−ブロモフェニル)−3−(4−メトキシベンジル)−1,3−ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−チオン

0175

参考例10〜12(第3工程)
参考例9と同様にして、参考例10〜参考例12の化合物を得た。これらを表3に示す。

0176

参考例13(第4工程)
5−(4−ブロモフェニル)−3−(4−メトキシベンジル)−2−メチルチオ−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン

0177

参考例14〜16(第4工程)
参考例13と同様にして、参考例14〜参考例16の化合物を得た。これらを表4に示す。

0178

実施例1(第5工程)
6−(4−ブロモフェニル)−4−(4−メトキシベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン

0179

実施例2〜4(第5工程)
参考例14で得られた4−[3−(4−メトキシベンジル)−2−メチルチオ−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−5−イル]安息香酸terrt−ブチルエステル、参考例15で得られた5−(4−クロロフェニル)−3−(4−メトキシベンジル)−8−メチル−2−メチルチオ−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン、参考例16で得られた5−(4−クロロフェニル)−3−(4−メトキシベンジル)−2−メチルチオ−3H−ピリド[2,3−e][1,2,4]トリアゼピンより、実施例1と同様にして、実施例2〜実施例4の化合物を得た。これらを表5に示す。
実施例2
4−[4−(4−メトキシベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−6−イル]安息香酸 tert−ブチルエステル
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 1.59(9H,s), 2.61(3H,s), 3.80(3H,s), 4.85-5.12(2H,m), 6.85(2H,d,J=8.7Hz), 7.14(1H,d,J=8.0Hz), 7.31-7.36(4H,m), 7.44(2H,d,J=8.5Hz), 7.60-7.63(1H,m), 7.94(2H,d,J=8.5Hz)
実施例3
6−(4−クロロフェニル)−4−(4−メトキシベンジル)−1,9−ジメチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン
融点213.5〜216.5℃(再結晶溶媒:クロロホルム−ジエチルエーテル)
実施例4
6−(4−クロロフェニル)−4−(4−メトキシベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10,10b−ヘキサアザベンゾ[e]アズレン
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.72(3H,s), 3.80(3H,s), 4.99(2H,s), 6.86(2H,d,J=8.7Hz), 7.27-7.35(7H,m), 7.50-7.53(1H,m), 8.61-8.63(1H,m)

0180

0181

参考例17(第6工程)
4−(1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−6−イル)安息香酸メチルエステル

0182

参考例18〜20(第6工程)
参考例17と同様にして、参考例18〜参考例20の化合物を得た。これらを表6に示す。

0183

実施例5(第7工程)
4−[4−(N−アセチル−N−メチルアミノ)ベンジル]−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン

0184

実施例6(第7工程)
6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(4−メチルスルホニルベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン

0185

実施例7〜18(第7工程)
実施例5又は実施例6と同様にして、実施例7〜実施例18の化合物を得た。これらを表7及び表8に示す。
実施例7
6−(4−クロロフェニル)−4−(4−ジメチルアミノカルボニルベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.62(3H,s), 2.80-3.20(6H,m), 4.80-5.30(2H,m), 7.20-7.50(11H,m), 7.60-7.70(1H,m)
実施例8
6−(4−クロロフェニル)−4−(4−ジエチルアミノカルボニルベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン
融点175.5〜176.5℃(再結晶溶媒:酢酸エチル)
実施例9
6−(4−クロロフェニル)−4−(4−ジプロピルアミノカルボニルベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 0.60-1.10(6H,m), 1.40-1.90(4H,m), 2.62(3H,s), 3.10-3.60(4H,m), 4.80-5.30(2H,m), 7.10-7.80(12H,m)
実施例10
4−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−4−イルメチル]安息香酸メチルエステル
融点 137〜139℃(再結晶溶媒:ジエチルエーテル)
実施例11
6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(4−メチルチオベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン
融点 171.5〜173.0℃(再結晶溶媒:メタノール−ジエチルエーテル)

0186

実施例12
6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ベンジル]−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 1.08-2.00(4H,m), 2.62(3H,s), 3.43(2H,t,J=6.6Hz), 3.64(2H,t,J=6.6Hz), 4.97(1H,d,J=15.0Hz), 5.15(1H,d,J=15.0Hz), 7.20-7.49(12H,m), 7.63(1H,t,J=7.8Hz)
実施例13
6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(4−ピロリジン−1−イルスルホニルベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン
融点245.9〜247.6℃(再結晶溶媒:クロロホルム−ジエチルエーテル)
実施例14
6−(4−クロロフェニル)−4−[3−(4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)ベンジル]−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.61(3H,s), 4.05(2H,t,J=9.3Hz), 4.16(2H,t,J=9.3Hz), 4.80-5.30(2H,m), 7.10-8.10(12H,m)
実施例15
6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(2−プロピニル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.25-2.35(1H,m), 2.61(3H,s), 4.50-4.75(2H,m), 7.20-7.75(8H,m)
実施例16
4−(2−ブチニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン
融点 226.5〜229.5℃(再結晶溶媒:ジクロロメタン−ジエチルエーテル)

0187

実施例17
6−(4−クロロフェニル)−4−シアノメチル−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.63(3H,s), 4.55-4.80(2H,m), 7.30-7.60(7H,m), 7.68(1H,dt,J=8.0Hz,1.5Hz)
実施例18
6−(4−クロロフェニル)−4−(2,2−ジメトキシエチル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.60(3H,s), 3.20-3.50(6H,m), 3.80-4.30(2H,m), 4.76(1H,t,J=5.4Hz), 7.20-7.70(8H,m)

0188

0189

0190

実施例19〜30(第7工程)
特開平8−225546号公報に記載の1−メチル−6−フェニル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、参考例18で得られた6−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、特開平8−225546号公報に記載の1−メチル−6−(4−メチルフェニル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、参考例17で得られた4−(1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−6−イル)安息香酸メチルエステル、特開平8−225546号公報に記載の1,9−ジメチル−6−フェニル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、参考例19で得られた6−(4−クロロフェニル)−1,9−ジメチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレンより、実施例5又は実施例6と同様にして、実施例19〜実施例30の化合物を得た。これらを表9及び表10に示す。

0191

実施例19
4−(4−シアノベンジル)−1−メチル−6−フェニル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン
融点215〜216.5℃(再結晶溶媒:クロロホルム−ジエチルエーテル)
実施例20
4−(4−ブロモベンジル)−6−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン
融点 248.5〜249.5℃(再結晶溶媒:クロロホルム−メタノール)
実施例21
4−[4−(N−アセチル−N−メチルアミノ)ベンジル]−1−メチル−6−(4−メチルフェニル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 1.87(3H,s), 2.37(3H,s), 2.62(3H,s), 3.25(3H,s), 4.80-5.30(2H,m), 7.00-7.70(12H,m)
実施例22
1−メチル−6−(4−メチルフェニル)−4−(4−メチルスルホニルベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.36(3H,s), 2.63(3H,s), 3.06(3H,s), 4.90-5.40(2H,m), 7.10-8.00(12H,m)
実施例23
4−[1−メチル−6−(4−メチルフェニル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−4−イルメチル]安息香酸メチルエステル
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.35(3H,s), 2.65(3H,s), 3.90(3H,s), 4.90-5.30(2H,m), 7.00-8.10(12H,m)

0192

実施例24
1−メチル−6−(4−メチルフェニル)−4−[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ベンジル]−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 1.80-2.00(4H,m), 2.36(3H,s), 2.62(3H,s), 3.43(2H,t,J=6.6Hz), 3.64(2H,t,J=6.6Hz), 4.95(1H,d,J=15.0Hz), 5.14(1H,d,J=15.0Hz), 7.12(2H,d,J=7.8Hz), 7.20-7.48(9H,m), 7.62(1H,t,J=7.8Hz)
実施例25
4−[4−(4−クロロベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−6−イル]安息香酸メチルエステル
融点186〜187.5℃(再結晶溶媒:酢酸エチル)
実施例26
4−[4−(4−シアノベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−6−イル]安息香酸 メチルエステル
融点 239.5〜241℃(再結晶溶媒:酢酸エチル)
実施例27
4−(3,4−ジクロロベンジル)−1,9−ジメチル−6−フェニル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン
融点 158〜159℃(再結晶溶媒:ジエチルエーテル)
実施例28
4−(4−シアノベンジル)−1,9−ジメチル−6−フェニル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン
融点 214〜216℃(再結晶溶媒:酢酸エチル−n-ヘキサン)

0193

実施例29
6−(4−クロロフェニル)−4−(4−シアノベンジル)−1,9−ジメチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン
融点206.5〜208.0℃(再結晶溶媒:クロロホルム−ジエチルエーテル)
実施例30
6−(4−クロロフェニル)−4−(4−ジエチルアミノカルボニルベンジル)−1,9−ジメチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン
融点 195〜196℃(再結晶溶媒:クロロホルム−ジエチルエーテル−n-ヘキサン)

0194

0195

0196

実施例31〜36(第7工程)
特開平8−225546号公報に記載の2,9−ジメチル−4−フェニル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、4−(4−クロロフェニル)−2−エチル−9−メチル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、4−(4−メトキシフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレンより、実施例5又は実施例6と同様にして実施例31〜実施例36の化合物を得た。これらを表11に示す。

0197

実施例31
6−(4−クロロベンジル)−2,9−ジメチル−4−フェニル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン
融点128〜130℃(再結晶溶媒:ジエチルエーテル−n-ヘキサン)
実施例32
6−(4−シアノベンジル)−2,9−ジメチル−4−フェニル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン
融点 192〜195℃(再結晶溶媒:酢酸エチル−ジエチルエーテル)
実施例33
4−(4−クロロフェニル)−6−(4−シアノベンジル)−2−エチル−9−メチル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン
融点 199〜200℃(再結晶溶媒:酢酸エチル−ジエチルエーテル)
実施例34
4−(4−クロロフェニル)−6−(3,4−ジフルオロベンジル)−2,3,9−トリメチル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン
融点 189〜191℃(再結晶溶媒:酢酸エチル−ジエチルエーテル)
実施例35
4−(4−クロロフェニル)−6−(4−シアノベンジル)−2,3,9−トリメチル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン
融点 210〜211℃(再結晶溶媒:酢酸エチル−ジエチルエーテル)
実施例36
6−(4−シアノベンジル)−4−(4−メトキシフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン
融点 171〜172℃(再結晶溶媒:酢酸エチル−ジエチルエーテル)

0198

0199

実施例37(第7工程)
6−(4−クロロフェニル)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン

0200

実施例38〜41(第7工程)
実施例37と同様にして、実施例38〜41の化合物を得た。これらを表12に示す。
実施例38
4−(4−クロロフェニル)−6−(3,4−ジクロロベンジル)−2−エチル−9−メチル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン
融点151〜153℃(再結晶溶媒:ジエチルエーテル)
実施例39
4−(4−クロロフェニル)−6−(4−フルオロベンジル)−2,3,9−トリメチル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン
融点 242〜243℃(再結晶溶媒:ジエチルエーテル)
実施例40
6−(4−クロロベンジル)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン
融点 230〜231℃(再結晶溶媒:ジエチルエーテル)
実施例41
4−(4−クロロフェニル)−6−(3,4−ジクロロベンジル)−2,3,9−トリメチル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン
融点 191〜193℃(再結晶溶媒:ジエチルエーテル)

0201

0202

実施例42(第7工程)
4−[1−メチル−4−(4−ニトロベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−6−イル]安息香酸メチルエステル

0203

実施例43(第7工程)
6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(4−ニトロベンジル)−4H−2,3,4,5,10,10b−ヘキサアザベンゾ[e]アズレン

0204

実施例44(第8工程)
4−[4−(4−クロロベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−6−イル]安息香酸

0205

実施例45(第8工程)
[4−(4−シアノベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−6−イル]安息香酸

0206

実施例46(第8工程)
4−[1−メチル−4−(4−ニトロベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−6−イル]安息香酸

0207

実施例47(第9工程)
4−[4−(4−クロロベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−6−イル]フェニルカルバミン酸tert−ブチルエステル

0208

実施例48〜49(第9工程)
実施例45で得られた[4−(4−シアノベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−6−イル]安息香酸、実施例46で得られた4−[1−メチル−4−(4−ニトロベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−6−イル]安息香酸より、実施例47と同様にして、実施例48〜実施例49の化合物を得た。これらを表13に示す。
実施例48
4−[4−(4−シアノベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−6−イル]フェニルカルバミン酸tert−ブチルエステル
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 1.52(9H,s), 2.62(3H,s), 4.95-5.19(2H,m), 6.59(1H,s), 7.27-7.40(7H,m), 7.48(2H,d,J=8.4Hz), 7.59(2H,d,J=8.7Hz), 7.62-7.67(1H,m)
実施例49
4−[1−メチル−4−(4−ニトロベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−6−イル]フェニルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 1.51(9H,s), 2.63(3H,s), 5.03(1H,d,J=14.0Hz), 5.15(1H,d,J=14.0Hz), 6.61(1H,s), 7.20-7.42(7H,m), 7.54(2H,d,J=8.7Hz),7.60-7.69(1H,m), 8.16(2H,d,J=8.7Hz)

0209

0210

実施例50(第10工程)
4−[4−(4−クロロベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−6−イル]フェニルアミン塩酸塩

0211

実施例51〜52(第10工程)
実施例48で得られた4−[4−(4−シアノベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−6−イル]フェニルカルバミン酸tert−ブチルエステル、実施例49で得られた4−[1−メチル−4−(4−ニトロベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−6−イル]フェニルカルバミン酸 tert−ブチルエステルより、実施例50と同様にして、実施例51〜実施例52の化合物を得た。これらを表14に示した。
実施例51
4−[4−(4−シアノベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−6−イル]フェニルアミン塩酸塩
融点180〜190℃(分解、再結晶溶媒:エタノール−イソプロパノール)
実施例52
4−[1−メチル−4−(4−ニトロベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−6−イル]フェニルアミン 塩酸塩
融点 236〜237℃(再結晶溶媒:メタノール−ジエチルエーテル)

0212

0213

実施例53(第11工程)
4−(4−クロロベンジル)−1−メチル−6−(4−ニトロフェニル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン

0214

実施例54(第12工程)
3−[4−[4−(4−クロロベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−6−イル]フェニル]−1,1−ジメチウルレア

0215

実施例55〜62(第12工程)
実施例50で得られた4−[4−(4−クロロベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−6−イル]フェニルアミン塩酸塩、
実施例52で得られた4−[1−メチル−4−(4−ニトロベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−6−イル]フェニルアミン 塩酸塩より、実施例54と同様にして実施例55〜実施例62の化合物を得た。これらを表15に示す。
実施例55
1,1−ジメチル−3−[4−[1−メチル−4−(4−ニトロベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−6−イル]フェニル]ウレア
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.63(3H,s), 3.04(6H,s), 5.03(1H,d,J=15.5Hz), 5.21(1H,d,J=15.5Hz), 6.42(1H,s), 7.26-7.43(7H,m), 7.54(2H,d,J=8.8Hz),7.65(1H,dt,J=7.7, 2.1Hz), 8.16(2H,d,J=8.8Hz)
実施例56
1,1−ジエチル−3−[4−[4−(4−クロロベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−6−イル]フェニル]ウレア
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 1.23(6H,t,J=7.3Hz), 2.61(3H,s), 3.38(4H,q,J=7.3Hz), 4.86-5.09(2H,m), 6.39(1H,s), 7.18-7.39(11H,m), 7.63(1H,m)
実施例57
1−メチル−3−[4−[4−(4−クロロベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−6−イル]フェニル]−1−フェニルウレア
融点243.5〜245.0℃(再結晶溶媒:酢酸エチル−ジエチルエーテル)
実施例58
1−メチル−3−[4−[1−メチル−4−(4−ニトロベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−6−イル]フェニル]−1−フェニルウレア
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.62(3H,s), 3.34(3H,s), 5.01(1H,d,J=13.9Hz), 5.19(1H,d,J=13.9Hz), 6.34(1H,s), 7.21-7.42(11H,m), 7.47-7.54(3H,m), 7.64(1H,dt,J=7.7, 1.5Hz), 8.14(2H,d,J=8.4Hz)
実施例59
4−(4−クロロベンジル)−1−メチル−6−[4−(ピロリジン−1−イルカルボニルアミノ)フェニル]−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン
融点 158〜161℃(再結晶溶媒:酢酸エチル−ジエチルエーテル)

0216

実施例60
1−メチル−4−(4−ニトロベンジル)−6−[4−(ピロリジン−1−イルカルボニルアミノ)フェニル]−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 1.92-2.00(4H,m), 2.62(3H,s), 3.47(4H,t,J=6.6Hz), 5.00(1H,d,J=15.5Hz), 5.21(1H,d,J=15.5Hz), 6.29(1H,s), 7.20-7.45(7H,m), 7.53(2H,d,J=8.4Hz), 7.65(1H,t,J=8.4Hz), 8.16(2H,d,J=8.4Hz)
実施例61
4−(4−クロロベンジル)−1−メチル−6−(4−モルホリノカルボニルアミノフェニル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン
融点175〜176℃(再結晶溶媒:クロロホルム−ジエチルエーテル)
実施例62
1−メチル−4−(4−ニトロベンジル)−6−(4−モルホリノカルボニルアミノフェニル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.63(3H,s), 3.49(4H,t,J=5.1Hz), 3.75(4H,t,J=5.1Hz), 5.03(1H,d,J=15.5Hz), 5.21(1H,d,J=15.5Hz), 6.52(1H,s), 8.20-8.42(7H,m), 7.53(2H,d,J=8.4Hz), 7.66(1H,t,J=7.7Hz), 8.16(2H,d,J=8.4Hz)

0217

0218

実施例63(第12工程)
1−エチル−3−[4−[4−(4−クロロベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−6−イル]フェニル]ウレア

0219

実施例64(第12工程)
1−エチル−3−[4−[1−メチル−4−(4−ニトロベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−6−イル]フェニル]ウレア

0220

実施例65(第13工程)
4−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−4−イルメチル]安息香酸

0221

実施例66(第13工程)
4−[1−メチル−6−(4−メチルフェニル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−4−イルメチル]安息香酸

0222

実施例67(第14工程)
N−メチル−4−[1−メチル−6−(4−メチルフェニル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−4−イルメチル]ベンズアミド

0223

実施例68〜73(第14工程)
実施例65で得られた4−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−4−イルメチル]安息香酸より、実施例67と同様にして、実施例68〜実施例73の化合物を得た。これらを表16に示す。
実施例68
4−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−4−イルメチル]ベンズアミド
1H NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 2.51(3H,s), 4.75-5.10(2H,m), 7.10-8.00(14H,m)
実施例69
N−メチル−4−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−4−イルメチル]ベンズアミド
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.62(3H,s), 3.00(3H,d,J=4.9Hz), 4.80-5.30(2H,m), 6.10-6.30(1H,m), 7.10-7.80(12H,m)
実施例70
N−プロピル−4−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−4−イルメチル]ベンズアミド
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 0.98(3H,t,J=7.4Hz), 1.54-1.78(2H,m), 2.62(3H,s), 3.38-3.45(2H,m), 4.97(1H,d,J=12.4Hz), 5.16(1H,d,J=12.4Hz), 6.05-6.20(1H,m), 7.15-7.80(12H,m)
実施例71
6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(4−メチルピペラジノカルボニルベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.32(3H,s), 2.35-2.50(4H,m), 2.62(3H,s), 3.40-3.55(2H,m), 3.70-3.85(2H,m), 4.90-5.20(2H,m), 7.20-7.45(11H,m), 7.60-7.70(1H,m)
実施例72
N,N−ジメチル−4−[1−メチル−6−(4−メチルフェニル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−4−イルメチル]ベンズアミド
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.36(3H,s), 2.62(3H,s), 2.80-3.20(6H,m), 4.80-5.30(2H,m), 7.00-7.70(12H,m)
実施例73
N,N−ジエチル−4−[1−メチル−6−(4−メチルフェニル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−4−イルメチル]ベンズアミド
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 1.00-1.40(6H,m), 2.36(3H,s), 2.62(3H,s), 3.10-3.70(4H,m), 4.80-5.30(2H,m), 7.00-7.70(12H,m)

0224

0225

実施例74(第14工程)
N−メトキシ−N−メチル−4−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−4−イルメチル]ベンズアミド

0226

実施例75
6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(アゼチジン−1−イルカルボニルベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン

0227

実施例76(第15工程)
4−(4−アセチルベンジル)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン

0228

実施例77(第16工程)
6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−[4−(ピラゾール−3−イル)ベンジル]−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン

0229

実施例78(第17工程)
6−(4−クロロフェニル)−4−[4−(イソオキサゾール−5−イル)ベンジル]−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン

0230

実施例79(第18工程)
4−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−4−イルメチル]ベンゾイルヒドラジン

0231

実施例80(第19工程)
6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−[4−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンジル]−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン

0232

実施例81(第20工程)
4−[4−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ベンジル]−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン

0233

実施例82(第21工程)
4−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−4−イルメチル]フェニルカルバミン酸メチルエステル

0234

実施例83(第22工程)
N−[4−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−4−イルメチル]フェニル]−N−メチルカルバミン酸メチルエステル

0235

実施例84(第23工程)
6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−[4−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)ベンジル]−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン

0236

実施例85(第24工程)
3−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−4−イルメチル]フェニルアミジン

0237

実施例86(第24工程)
4−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−4−イルメチル]フェニルアミジン

0238

実施例87(第25工程)
6−(4−クロロフェニル)−4−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ−2−イル)ベンジル]−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン

0239

実施例88(第26工程)
6−(4−クロロフェニル)−4−[4−(1H−イミダゾ−2−イル)ベンジル]−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン

0240

実施例89(第27工程)
2,9−ジメチル−4−フェニル−6−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンジル]−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン

0241

実施例90、91(第28工程)
2,9−ジメチル−4−フェニル−6−[4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)ベンジル]−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン(実施例90)

0242

次いで、高極性画分を集めて濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテル−酢酸エチルの混合溶媒から結晶化させることにより、2,9−ジメチル−4−フェニル−6−[4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)ベンジル]−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン(17mg)を黄色結晶として得た。
融点180〜182℃

0243

実施例92(第29工程)
6−(4−クロロフェニル)−4−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)ベンジル]−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン

0244

実施例93(第30工程)
6−(4−クロロフェニル)−4−(4−ジメチルアミノメチリデンアミノベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン塩酸塩

0245

実施例94(第31工程)
6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−[4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンジル]−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン

0246

実施例95(第32工程)
1−[4−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−4−イルメチル]フェニル]ピロール−2,5−ジオン

0247

実施例96〜97(第32工程)
実施例95と同様にして、実施例96〜実施例97の化合物を得た。これらを表17に示す。
実施例96
1−[4−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−4−イルメチル]フェニル]ピロリジン−2,5−ジオン
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.61(3H,s), 2.89(4H,s), 4.95(1H,d,J=13.5Hz), 5.19(1H,d,J=13.5Hz), 7.15-7.40(9H,m), 7.50(2H,d,J=8.4Hz), 7.64(1H,t,J=8.4Hz)
実施例97
2−[4−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−4−イルメチル]フェニル]イソインドール−1,3−ジオン
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.62(3H,s), 4.98(1H,d,J=12.8Hz), 5.21(1H,d,J=12.8Hz), 7.20-7.48(9H,m), 7.53(2H,d,J=8.4Hz), 7.65(1H,t,J=8.4Hz), 7.73-7.84(2H,m),7.90-8.00(2H,m)

0248

0249

実施例98(第33工程)
6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−[4−(ピロール−1−イル)ベンジル]−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン

0250

実施例99(第34工程)
6−(4−クロロフェニル)−4−[4−(1−メルカプトイミダゾール−2−イル)ベンジル]−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン

0251

実施例100(第35工程)
6−(4−クロロフェニル)−4−[4−(イミダゾール−1−イル)ベンジル]−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン

0252

実施例101(第36工程)
3−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−4−イルメチル]−ピリジン−1−オキシド

0253

実施例102〜105(第36工程)
実施例101と同様にして、実施例102〜実施例103の化合物を得た。これらを表18に示す。
実施例102
3−[8−クロロ−6−(2−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−4−イルメチル]−ピリジン−1−オキシド
融点196〜197℃(結晶化溶媒:酢酸エチル−ジエチルエーテル)
実施例103
4−[2,9−ジメチル−4−フェニル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン−6−イルメチル]−ピリジン−1−オキシド
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.50(3H,s), 2.63(3H,s), 6.47(1H,s), 7.32-7.44(7H,m), 8.20(2H,d,J=4.8Hz)
実施例104
4−[4−(4−クロロフェニル)−2−エチル−9−メチル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン−6−イルメチル]−ピリジン−1−オキシド
融点 147〜150℃(結晶化溶媒:酢酸エチル−ジエチルエーテル)
実施例105
4−[4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン−6−イルメチル]−ピリジン−1−オキシド
融点 159〜162℃(結晶化溶媒:酢酸エチル−ジエチルエーテル)

0254

0255

実施例106(第37工程)
[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−4−イル]エタナール

0256

実施例107(第38工程)
6−(4−クロロフェニル)−4−[2−(N−メトキシイミノ)エチル]−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン

0257

実施例108〜109(第39工程)
後述の実施例210に記載の[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−4−イル]酢酸より、実施例67と同様にして、実施例108〜実施例109の化合物を得た。これらを表19に示す。
実施例108
[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−4−イル]−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.61(3H,s), 3.22(3H,s), 3.79(3H,s), 4.70-5.10(2H,br s), 7.25-7.62(8H,m)
実施例109
[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−4−イル]アセトアミド
1H NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 2.53(3H,s), 4.10-4.50(2H,m), 7.00-7.20(1H,m), 7.22(1H,d,J=7.2Hz), 7.30-7.60(6H,m), 7.65-7.80(2H,m)

0258

0259

実施例110(第40工程)
6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(2−オキソプロピル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン

0260

実施例111(第41工程)
6−(4−クロロフェニル)−4−[2−(N−メトキシイミノ)プロピル]−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン

0261

実施例112(第42工程)
2−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−4−イルメチルカルボニル]ヒドラジノカルボアルデヒド

0262

実施例113(第43工程)
6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン

0263

実施例114(第44工程)
4−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,5,10b−テトラアザベンゾ[e]アズレン−4−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド

0264

実施例115(第45工程)
6−(4−クロロフェニル)−4−(4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イルメチル)−1−メチル−4H−2,3,5,10b−テトラアザベンゾ[e]アズレン

0265

実施例116(第46工程)
6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−4−イルメチルカルボニルアミノグリシンアミド

0266

実施例117(第47工程)
2−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−4−イルメチル]イミダゾール−4−オン

0267

実施例118(第48工程)
3−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−4−イル]ジアゾプロパン−2−オン

0268

実施例119(第50工程)
1−クロロ−3−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−4−イル]プロパン−2−オン

0269

実施例120(第51工程)
4−(2−アミノチアゾール−4−イルメチル)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン

0270

実施例121(第52工程)
4−(2−アセトアミドチアゾール−4−イルメチル)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン

0271

実施例122〜282
特開平8−225546号公報に記載の方法と同様にして、実施例122〜実施例282の化合物を得た。これらを表20乃至表35に示す。

0272

0273

実施例138
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.62(3H,s), 5.03(1H,m), 5.11(1H,m), 7.24-7.43(7H,m), 7.54(2H,d,J=8.8Hz), 7.68(1H,m), 8.17(2H,d,J=8.8Hz)
実施例139
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.63(3H,s), 5.15(1H,m), 5.28(1H,m), 7.20-7.47(6H,m), 7.68(1H,m), 8.63(1H,d,J=2.2Hz), 8.95(1H,t,J=2.2Hz)

0274

0275

0276

0277

実施例166
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.60(3H,s), 4.81-4.85(1H,m), 5.02-5.05(1H,m), 5.06(2H,s), 5.13(2H,s), 6.72-7.00(3H,m), 7.17-7.44(17H,m), 7.60-7.66(1H,m)
実施例168
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.60(3H,s), 4.56-4.60(1H,m), 4.81-4.85(1H,m), 6.59-6.66(2H,m), 6.74-6.75(1H,m), 7.18-7.20(1H,d,J=7.4Hz), 7.42-7.51(5H,m), 7.68-7.75(2H,m)
実施例169
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 1.40(3H,t,J=7.2Hz), 2.60(3H,s), 4.02(2H,q,J=7.2Hz), 4.88-5.03(2H,m), 6.83(2H,d,J=9.0Hz), 7.18-7.64(10H,m)

0278

0279

0280

実施例185
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.63(3H,s), 4.92(1H,m), 5.09(1H,m), 7.26-7.47(9H,m), 7.70(1H,dt,J=7.8, 1.6Hz)

0281

0282

実施例198
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.60(3H,s), 4.65(2H,s), 5.38(1H,m), 5.49(1H,m), 7.18-7.41(10H,m), 7.52(2H,d,J=8.6Hz), 7.63(1H,dt,J=7.6, 1.4Hz)

0283

0284

実施例208
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.60(3H,s), 4.54(2H,d,J=6.6Hz), 6.27(1H,t,J=6.6Hz), 7.25-7.41(5H,m), 7.47-7.52(2H,m), 7.60-7.67(1H,m)

0285

0286

実施例221
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.70(3H,s), 4.23-4.42(2H,m), 7.36-7.52(5H,m), 7.62-7.65(2H,m), 7.72-7.78(1H,m)

0287

0288

実施例223
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.68(3H,s), 4.25-4.40(2H,m), 6.16-6.20(1H,m), 6.28-6.37(2H,m), 6.97-7.05(1H,m), 7.32-7.47(5H,m), 7.61-7.70(3H,m)
実施例224
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.19(3H,s), 2.67(3H,s), 4.25-4.39(2H,m), 6.42(2H,d,J=8.2Hz), 6.71(1H,s), 6.87(2H,d,J=8.2Hz), 7.31-7.44(5H,m), 7.61-7.66(3H,m)
実施例225
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.67(3H,s), 3.82(3H,s), 4.35(2H,m), 6.37(1H,m), 6.60-6.72(3H,m), 7.29-7.43(6H,m), 7.61-7.64(3H,m)
実施例226
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.67(3H,s), 3.63(3H,s), 3.77(3H,s), 4.31(2H,m), 5.98(1H,m), 6.07-6.11(1H,m), 6.60-6.62(1H,d,J=6.0Hz), 7.31-7.43(6H,m), 7.60-7.64(3H,m)
実施例227
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.69(3H,s), 3.96-4.12(2H,m), 7.03-7.76(13m)
実施例232
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.61(3H,s), 4.08(2H,m), 5.34(1H,m), 7.27-7.72(13H,m)

0289

0290

実施例233
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.63(3H,s), 5.40(2H,s), 7.28-7.67(11H,m),8.03-8.07(2H,m)
実施例237
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.61(3H,s), 3.77(3H,s), 3.89(3H,s), 5.34(2H,br s), 6.88(1H,d,J=6.0Hz), 7.04(1H,dd,J=3.0, 9.0Hz), 7.23-7.47(8H,m),7.59-7.65(1H,m)
実施例238
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.59(3H,s), 2.73-2.88(2H,m), 3.81-3.98(2H,m), 4.44-4.61(1H,m), 7.22-7.44(12H,m), 7.60-7.65(1H,t,J=7.5Hz)
実施例239
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 0.96-1.66(7H,m), 2.57(3H,s), 2.88-3.47(3H,m), 3.95-4.78(4H,m), 7.13-7.65(13H,m)
実施例240
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 1.10-1.71(5H,m), 2.57(3H,s), 3.20(1H,m), 3.54(1H,m), 3.74-3.83(4H,m), 4.04-4.08(2H,m), 4.52-4.59(1H,m), 5.42(1H,m), 6.80-7.59(12H,m)
実施例242
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.60(3H,s), 3.74(2H,s), 3.83(3H,s), 3.85(2H,s), 6.71-6.80(3H,m), 7.25-7.41(7H,m), 7.60-7.66(1H,m)

0291

0292

実施例243
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.60(3H,s), 3.72-3.74(8H,m), 4.78(2H,s), 6.71-6.77(3H,m), 7.24-7.64(8H,m)
実施例245
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.36(3H,s), 2.62(3H,s), 5.07(2H,m), 7.16(2H,d,J=9Hz), 7.25-7.68(10H,m)
実施例248
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.60(3H,s), 4.98(1H,m), 5.11(1H,m), 7.21(1H,d,J=2.4Hz), 7.25-7.31(2H,m), 7.35-7.38(3H,m), 7.42-7.48(1H,m), 7.59(1H,dd,J=8.7, 2.4Hz), 7.74(1H,dt,J=8.0, 1.8Hz), 8.53(1H,dd,J=4.8, 1.6Hz), 8.67(1H,d,J=1.8Hz)
実施例249
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.60(3H,s), 4.98(1H,m), 5.12(1H,m), 7.26-7.47(9H,m), 7.62(1H,dd,J=8.8, 2.4Hz), 8.55(1H,m), 8.56(1H,m)
実施例250
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.57(3H,s), 5.12(1H,m), 5.28(1H,m), 7.22(1H,d,J=2.0Hz), 7.38-7.54(5H,m), 7.80-7.89(2H,m), 7.94(2H,d,J=6.5Hz), 8.82(2H,d,J=5.6Hz)

0293

実施例251
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.27(3H,s), 2.55(3H,s), 5.15(1H,m), 5.30(1H,m), 7.10(2H,d,J=8.0Hz), 7.21(1H,d,J=2.5Hz), 7.38-7.52(7H,m), 7.79-7.88(2H,m), 7.95(2H,d,J=6.5Hz), 8.82(2H,d,J=6.5Hz)
実施例254
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.61(3H,s), 4.98(1H,m), 5.15(1H,m), 7.27-7.46(9H,m), 7.63(1H,dd,J=8.9, 4.0Hz), 8.55(2H,dd,J=4.5, 2.0Hz)

0294

0295

実施例262
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.47(3H,d,J=1.1Hz), 2.61(3H,s), 3.81(3H,s), 4.97(2H,s), 6.42(1H,q,J=1.1Hz), 6.85-6.90(2H,m), 7.32-7.49(7H,m)
実施例263
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 2.48(3H,d,J=1.5Hz), 2.63(3H,s), 5.05(2H,s), 6.43(1H,q,J=1.5Hz), 7.25-7.45(6H,m), 7.79(1H,dt,J=7.5, 2.0Hz), 8.53(1H,dd,J=5.0, 2.0Hz), 8.72(1H,d,J=2.0Hz)

0296

0297

0298

実施例282
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 3.79(3H,s), 4.92(2H,s), 6.83-6.87(2H,m), 6.97(1H,d,J=1.8Hz), 7.06-7.41(9H,m), 7.51-7.57(1H,m)

0299

実施例283〜298
国際公開WO93/07129号明細書に記載の方法と同様にして、実施例283〜298の化合物を得た。これらを表36乃至表37に示す。

0300

0301

実施例299(第44工程)
4−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−4−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド

0302

実施例300(第45工程)
6−(4−クロロフェニル)−4−(4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イルメチル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン

0303

実施例301(第9工程)
4−[4−(4−クロロベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−6−イル]フェニルカルバミン酸エチルエステル

0304

実施例302(第52工程)
4−(4−クロロベンジル)−1−メチル−6−(4−メチルアミノフェニル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン

0305

実施例303(第53工程)
3−[4−[4−(4−クロロベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−6−イル]フェニル]−1,1,3−トリメチルウレア

0306

試験例
次に、本発明化合物の生物活性について試験した。
試験例1
ヒトT細胞株(HPB−ALL)のFasリガンド産生抑制
HPB−ALLはヒト白血病患者から樹立された、CD4陽性、恒常的・機能的Fas陽性ヒトT細胞株である。HPB−ALLはFasリガンド様のCH−11抗体〔米原ら、ジャーナルオブエクスペリメンタル メディシン,169巻,1747〜1756頁(1989年)[J. Exp. Med., 169, 1747-1756 (1989)〕の添加により、アポトーシス型細胞死を起こす。この細胞にPMA(4-α-Phorbol-12-myristate-13-acetate)とイオノマイシン同時添加した時、顕著なFasリガンドの産生とそれに伴うアポトーシスが起きる。
ヒトFasリガンドの検出
HPB−ALL細胞を10%FCSウシ胎児血清)/RPMI1640培地で培養した。この後、試験化合物最終濃度0.01〜10μMになるように加え、PMAとイオノマイシンを各最終濃度10ng/ml、2μg/mlになるように加えた。さらにメタロプロテアーゼ阻害剤を最終濃度10μM添加した。5時間の培養後、ヒトFasリガンド特異的マウスモノクローナル抗体蛍光標識抗マウス抗体で細胞表面Fasリガンドを染色した。検出はフローサイトメーターベクトンディッキンソン(Becton Dickinson)社〕を用いて行った。この結果を表38にIC50値で示した。

0307

0308

試験例2
ヒトT細胞株(HPB−ALL)のアポトーシス抑制活性
試験化合物を最終濃度0.01〜10μMになるようにHPB−ALLに加え、PMAとイオノマイシンを各最終濃度10ng/ml、2μg/mlになるように加えた。15時間の培養後、生細胞の検出を行った。
生細胞の検出
アポトーシスの抑制活性は細胞の生存指標に行った。即ちMTT〔3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide〕と同様の機能を有するWST−1〔4-[3-(4-Iodophenyl)-2-(4-nitrophenyl)-2H-5-tetrazolio]-1,3-benzenedisulfonate、ベーリンガーマンハイム(Boehringer Mannheim)社〕を用いて行った。WST−1の添加後4時間培養し、吸収波長450nmの吸光度測定により検出した。この結果を表39にIC50値で示した。

0309

0310

試験例3
ヒト末梢血単核球細胞(PBMC;Peripheral Blood Mononuclear Cell)からのTNF−α産生抑制活性
ヒトPBMCの分離と培養
ヘパリン含有輸血バッグを用いて採血した健常人血液からFicoll-Paque〔商品名,ファルマシアバイオテック(Pharmacia Biotech)社〕を用いPBMC画分を分離した。この細胞(PBMC)を10%FCS(ウシ胎児血清)/RPMI1640培地で培養した。この後、試験化合物を最終濃度0.01〜10μMになるように加え、LPSリポポリサッカライド;lipopolysaccaride)を最終濃度10μg/mlになるように加えた。24時間培養した上清分取し、−80℃にて凍結保存した。
TNF−αの測定
測定当日培養上清解凍し、TNF−α含有量ELISAアマシャム(Amersham)社〕を用い定量した。方法はELISAキット測定法に従った。この結果を表40にIC50値で示した。

0311

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