図面 (/)

この項目の情報は公開日時点(1999年8月17日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (3)

課題

保存時の安定性が優れた塩酸アムルビシン結晶の提供。

解決手段

粉末X線回折図において下記の回折角(2θ)、相対強度を示す結晶性塩アムルビシン

表1

概要

背景

特公平3−5397号には、式:

概要

保存時の安定性が優れた塩酸アムルビシン結晶の提供。

粉末X線回折図において下記の回折角(2θ)、相対強度を示す結晶性塩アムルビシン

目的

塩酸アムルビシンに関して、医薬原体として保存する際に同一品質を維持できる優れた安定性が望まれ、また医薬品として一定の品質および一定の作用効果を確保できる特定の結晶形が望まれていた。すなわち、本発明の課題は、保存時の安定性が優れた結晶性塩酸アムルビシンおよびその製造方法を提供することにある。

効果

実績

技術文献被引用数
3件
牽制数
1件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

粉末X線回折図において下記の回折角(2θ)、相対強度を示す結晶性塩アムルビシン

請求項

ID=000004HE=055 WI=045 LX=0375 LY=0500

請求項2

塩酸アムルビシンを15℃以上の温度で結晶化させることを特徴とする請求項1記載の結晶性塩酸アムルビシンの製造方法。

請求項3

含水親水性有機溶媒から結晶化させることを特徴とする請求項2記載の製造方法。

請求項4

pHを1.5〜4に調整した塩酸アムルビシンの水または含水親水性有機溶媒の溶液を親水性有機溶媒に加えて、15〜50℃の温度範囲で結晶化させることを特徴とする請求項2記載の製造方法。

請求項5

結晶化温度が22〜40℃である請求項2、3または4記載の製造方法。

請求項6

親水性有機溶媒がアセトンイソプロパノールまたはアセトニトリルである請求項3、4または5記載の製造方法。

請求項7

請求項1記載の結晶性塩酸アムルビシンを水に溶解し、凍結乾燥することによる塩酸アムルビシン凍結乾燥製剤の製造方法。

請求項8

請求項1記載の結晶性塩酸アムルビシンおよびL−システインまたはその塩を水に溶解し、pHを2〜5に調整し、凍結乾燥することによる請求項7記載の製造方法。

請求項9

凍結乾燥製剤を製造する際の請求項1記載の結晶性塩酸アムルビシンの使用。

請求項10

請求項1記載の結晶性塩酸アムルビシンを含有する医薬組成物

技術分野

0001

本発明は、医薬品として有用な塩酸アムルビシン結晶に関するものである。

背景技術

0002

特公平3−5397号には、式:

発明が解決しようとする課題

0003

塩酸アムルビシンに関して、医薬原体として保存する際に同一品質を維持できる優れた安定性が望まれ、また医薬品として一定の品質および一定の作用効果を確保できる特定の結晶形が望まれていた。すなわち、本発明の課題は、保存時の安定性が優れた結晶性塩アムルビシンおよびその製造方法を提供することにある。

課題を解決するための手段

0004

本発明者らは、塩酸アムルビシンの結晶形に関して鋭意検討した結果、塩酸アムルビシンの数種の結晶形のうち特定の結晶が非常に優れた熱安定性を有していることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、以下のとおりである。
[1]粉末X線回折図において下記の回折角(2θ)、相対強度を示す結晶性塩酸アムルビシン(以下、β型結晶性塩酸アムルビシンと称する)。

0005

本発明のβ型結晶性塩酸アムルビシンは、塩酸アムルビシンを15℃以上の温度で結晶化させることにより製造することができる。具体的には、含水親水性有機溶媒等の塩酸アムルビシン難溶性溶媒から15℃以上の温度で結晶化させることにより製造することができる。塩酸アムルビシンを15℃以上の温度で結晶化させるには、例えば、塩酸アムルビシンの溶液を塩酸アムルビシン難溶性溶媒中に加えることにより行うことができる。具体的には、例えば、(a) 塩酸アムルビシンの水または含水親水性有機溶媒による溶液を、(b) 親水性有機溶媒に加えて、15℃以上で結晶化させることにより本発明の結晶性塩酸アムルビシンを製造することができる。塩酸アムルビシンを溶解する溶媒としては、例えば、水または含水親水性有機溶媒が用いられる。塩酸アムルビシン難溶性溶媒としては、塩酸アムルビシンを溶解する溶媒と均一に混合し得る親水性有機溶媒が好ましい。含水親水性有機溶媒としては、親水性有機溶媒と水の混合溶媒が挙げられる。含水親水性有機溶媒における水の量比としては、親水性有機溶媒に対して、例えば1重量倍以上が挙げられ、好ましくは1〜3重量倍が挙げられる。塩酸アムルビシンを溶解する溶媒の使用量としては、塩酸アムルビシンに対して、例えば5〜50重量倍が挙げられ、好ましくは10〜30重量倍が挙げられる。塩酸アムルビシン溶液は、酸を加えて、pHを約1.5〜4、特に約2〜3に調整するのが好ましい。酸としては、例えば塩酸炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖アルカン酸等が挙げられ、具体的にはギ酸酢酸プロピオン酸等が挙げられる。特に好ましい酸としては、酢酸が挙げられる。塩酸アムルビシン溶液は、溶媒中で、塩酸アムルビシンのフリー体であるアムルビシンと塩酸を混合して調製することもできる。塩酸アムルビシン溶液は、0〜20℃で調製・保存するのが好ましく、特に0〜5℃で調製・保存するのが好ましい。

0006

親水性有機溶媒としては、例えばケトン系有機溶媒アルコール系有機溶媒ニトリル有機溶媒エーテル系有機溶媒等またはこれらの混合溶媒が挙げられる。ケトン系有機溶媒としては、例えば炭素数3〜6の直鎖または分枝鎖のケトン系有機溶媒が挙げられ、具体的にはアセトン2−ブタノン3−ペンタノン、4−メチル2−ペンタノン等が挙げられ、好ましくはアセトンが挙げられる。アルコール系有機溶媒としては、例えば炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖のアルコール系有機溶媒が挙げられ、具体的にはメタノールエタノール1−プロパノール2−プロパノール等が挙げられ、好ましくは2−プロパノールが挙げられる。ニトリル系有機溶媒としては、例えば炭素数2〜6の直鎖または分枝鎖のニトリル系有機溶媒が挙げられ、具体的にはアセトニトリルプロピオニトリル等が挙げられ、好ましくはアセトニトリルが挙げられる。エーテル系有機溶媒としては、炭素数4〜6の直鎖もしくは分枝鎖のエーテル系有機溶媒、または5もしくは6員の環状エーテル系有機溶媒が挙げられ、具体的にはジエチルエーテル、メチル t−ブチルエーテルテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等が挙げられる。

0007

塩酸アムルビシン溶液を加える親水性有機溶媒(b)は、塩酸アムルビシン溶液に使用した親水性有機溶媒と同じでも異なっていてもよい。塩酸アムルビシン溶液を加える親水性有機溶媒の使用量としては、塩酸アムルビシン溶液に対して、例えば1〜100重量倍が挙げられ、好ましくは5〜50重量倍が挙げられ、特に好ましくは10〜20重量倍が挙げられる。結晶化温度は、例えば15〜50℃、好ましくは22〜40℃が挙げられ、塩酸アムルビシン溶液を加える親水性有機溶媒の温度をコントロールすることによって、上記温度範囲に保持することができる。塩酸アムルビシン溶液を親水性有機溶媒に加える時間は特に制限はないが、例えば10分〜1日が挙げられる。その後、結晶を十分析出させるために、例えば30分〜1日程保温するのが好ましく、特に1〜5時間程度保温するのが好ましい。なお、結晶化時にあらかじめ得たβ型結晶性塩酸アムルビシンの結晶を接種することにより、結晶化を速めることもできる。得られた結晶は、常法に従って、例えば、吸引濾過遠心濾過により濾取し、乾燥することにより本発明のβ型結晶性塩酸アムルビシンを得ることができる。また、塩酸アムルビシンの他の型の結晶またはそれらの混合物を上記に記載した条件で処理することにより、β型結晶性塩酸アムルビシンに変換することもできる。

0008

得られた塩酸アムルビシンの結晶が、結晶化に用いた親水性有機溶媒を噛み込む場合がある。その場合は、得られた結晶に水を吸収させた後、再度乾燥することで、その噛み込まれた親水性有機溶媒を除去することができる。結晶に水を吸収させる方法としては、通常の方法で行うことができる。例えば、高湿度の空気中で、0〜50℃で、好ましくは10〜30℃で、放置することで実施できる。高湿度の空気の相対湿度としては、例えば50〜95%が挙げられ、好ましくは80〜90%が挙げられる。放置する際の圧力としては、いかなる圧力でもよいが、例えば1mmHg〜1気圧が挙げられ、好ましくは10mmHg〜200mmHgが挙げられる。結晶中の親水性有機溶媒の残存量が所望の量となったことを確認して放置を終了すればよいが、通常1〜24時間程度で放置を終了すればよい。乾燥する方法としては、通常の方法で行うことができる。例えば、減圧下、0〜50℃で、好ましくは10〜30℃で、放置することで実施できる。放置する際の圧力としては、例えば200mmHg以下が挙げられ、好ましくは1mmHg〜50mmHgが挙げられる。結晶中の水の残存量が所望の量となったことを確認して放置を終了すればよいが、通常1〜24時間程度で放置を終了すればよい。

0009

β型結晶性塩酸アムルビシンを水に溶解し、凍結乾燥することによって、塩酸アムルビシン凍結乾燥製剤を製造することができる。好ましくは、β型結晶性塩酸アムルビシンおよびL−システインまたはその塩を水に溶解し、pH2〜5に調整し、凍結乾燥することによって、塩酸アムルビシン凍結乾燥製剤を製造することができる。具体的には、特許公報第2603480号記載の方法に準じて実施できる。L−システインの塩としては、例えば、塩酸塩硫酸塩等が挙げられる。L−システインまたはその塩の使用量としては、例えば、β型塩酸アムルビシン20mgに対して0.1〜50mgが挙げられ、好ましくは0.6〜9mgが挙げられる。β型結晶性塩酸アムルビシンおよびL−システインまたはその塩の水溶液のpHは、例えば2〜5が好ましく、特に好ましくは2.5〜3.5が挙げられる。この場合に、pHを調節するために、例えば水酸化ナトリウム炭酸ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物炭酸塩等、あるいは塩酸、硫酸等の無機酸等を加えることができる。このようにして得られたpHを調整した溶液は、例えば、続いて、必要に応じて無菌濾過した後、バイヤル瓶充填して凍結乾燥を施し粉末状態の塩酸アムルビシン凍結乾燥製剤を得ることができる。また、必要に応じて通常の製剤成分として添加されうる賦型剤等の添加物を、凍結乾燥の際またはその前後に加えることもできる。この塩酸アムルビシン凍結乾燥製剤は、使用時に注射用蒸留水等に溶解して注射剤等として使用できる。

0010

以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

0011

実施例1
β型結晶性塩酸アムルビシンの製造法
アムルビシン1.0g、水10gおよびアセトン6.7gの混合液に0〜5℃で1N塩酸2.05gと酢酸0.75gの混合液を加えpH2.5に調整し、同温度で30分攪拌し溶解した。この溶液をアセトン280g中に30〜34℃で滴下し、同温度で3時間保温した。析出した結晶を濾取し、アセトン9.8gで洗浄し、塩酸アムルビシンの湿結晶を得た。本湿結晶に再度アセトン280gおよび水11.8gを加え、30〜34℃で1時間保温し、結晶を濾取し、アセトン9.8gで洗浄後、減圧下に室温で乾燥した。結晶に噛み込まれたアセトンを除去するため、デシケーター中に、水を含ませた濾紙と共に得られた結晶を入れ、室温で50mmHgで8時間放置することによって、水を吸収させ、室温で10mmHgで、放置することによって、乾燥することにより、β型結晶性塩酸アムルビシン1.02gを得た。

0012

実施例2
β型結晶性塩酸アムルビシンの製造法
アムルビシン1.50g、水15gおよびアセトニトリル10.1gの混合液に0〜5℃で1N塩酸3.65gと酢酸1.31gの混合液を加えpH2.5に調整し、同温度で30分攪拌し溶解した。この溶液をβ型結晶性塩酸アムルビシンの種晶3mgを含むアセトニトリル420g中に30〜34℃で注入し、同温度で3時間保温した。析出した結晶を濾取し、アセトニトリルで洗浄後、減圧下に室温で乾燥した。実施例1と同様にして、結晶に噛み込まれたアセトニトリルを除去するため、得られた結晶に水を吸収させ、再度室温で減圧下に乾燥することにより、β型結晶性塩酸アムルビシン1.44gを得た。

0013

実施例3
β型結晶性塩酸アムルビシンの製造法
アムルビシン1.50g、水15gおよびイソプロパノール10.1gの混合液に0〜5℃で1N塩酸3.65gと酢酸1.31gの混合液を加えpH2.5に調整し、同温度で30分攪拌し溶解した。この溶液をβ型結晶性塩酸アムルビシンの種晶3mgを含むイソプロパノール420g中に30〜34℃で注入し、同温度で3時間保温した。析出した結晶を濾取し、イソプロパノールで洗浄後、減圧下に室温で乾燥した。実施例1と同様にして、結晶に噛み込まれたイソプロパノールを除去するため、得られた結晶に水を吸収させ、再度室温で減圧下に乾燥することにより、β型結晶性塩酸アムルビシン1.17gを得た。

0014

参考例1
他の結晶性塩酸アムルビシンの製造法
アムルビシン1.0g、水10gおよびアセトン6.7gの混合液に0〜5℃で1N塩酸2.05gと酢酸0.75gの混合液を加えpH2.5に調整し、同温度で30分攪拌し溶解した。この溶液をアセトン280g中に10〜14℃で滴下し、同温度で3時間保温した。析出した結晶を濾取し、アセトン9.8gで洗浄後、減圧下に室温で乾燥した。実施例1と同様にして、結晶に噛み込まれたアセトンを除去するため、得られた結晶に水を吸収させ、再度室温で減圧乾燥することにより、他の結晶性塩酸アムルビシン(以下、α型結晶性塩酸アムルビシンと称す)1.07gを得た。

0015

実施例4
結晶性塩酸アムルビシンの粉末X線回折図
粉末X線回折パターンは、リガ電機(株)のX線回折装置RINT2500VによりCu・Kαの1.541Åを用いて測定した。実施例1で得られたβ型結晶性塩酸アムルビシンの粉末X線回折図における回折角(2θ)、相対強度は表2に示すとおりであり、またその回折図は図1に示すとおりである。参考例1で得られたα型結晶性塩酸アムルビシンの粉末X線回折図は図2に示すとおりである。なお、回折角(2θ)の値は、標準的な精度を有しており、例えば±0.1程度の精度を有している。また、相対強度の値は、標準的な精度を有している。

0016

実施例5
結晶性塩酸アムルビシンの熱安定性
実施例1で得られたβ型結晶性塩酸アムルビシンおよび参考例1で得られたα型結晶性塩酸アムルビシンの熱安定性を、80℃、24時間保温した後に塩酸アムルビシンをHPLCを用いて定量することによって測定した(注:含量は試験開始時を100%とした)。結果を表3に示す。このように、本発明のβ型結晶性塩酸アムルビシンは、α型結晶性塩酸アムルビシンに比べて非常に熱安定性が優れていることが判った。

0017

実施例6
塩酸アムルビシン凍結乾燥製剤の製造
実施例1で得られたβ型結晶性塩酸アムルビシン20mg、L−システイン塩酸塩一水和物12mg、および賦型剤としてラクトース50mgを注射用蒸留水10mlに0〜5℃で溶解し、微量の水酸化ナトリウムおよび塩酸でpHを約2.5に微調整して無菌濾過を行い、18ml容バイヤルに充填して凍結乾燥を施し、ゴム栓をしキャップシールすることにより塩酸アムルビシン凍結乾燥製剤を得る。

0018

実施例7
塩酸アムルビシン凍結乾燥製剤の製造
実施例1で得られたβ型結晶性塩酸アムルビシン20mg、L−システイン塩酸塩一水和物3.2mg、および賦型剤としてラクトース50mgを注射用蒸留水10mlに0〜5℃で溶解し、微量の水酸化ナトリウムでpHを約3.0に微調整して無菌濾過を行い、18ml容量バイヤルに充填して凍結乾燥を施し、ゴム栓をしキャップシールすることにより塩酸アムルビシン凍結乾燥製剤を得る。

発明の効果

0019

本発明の結晶性塩酸アムルビシンは、熱安定性が極めて優れている。従って、本発明によって、塩酸アムルビシンを一定の品質に保つことができるようになり、また一定の薬理効果を保持できるようになった。

0020

図面の簡単な説明

0021

図1実施例1で得られたβ型結晶性塩酸アムルビシンの粉末X線回折図である。
図2参考例1で得られたα型結晶性塩酸アムルビシンの粉末X線回折図である。

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ