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技術 ビトロネクチン受容体拮抗剤、その製造およびその使用

出願人 ヘキスト・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツングジエネンテツク・インコーポレイテツド
発明者 フオルクマル・ヴエーナーハンス・ウルリヒ・シユテイルツアヌーシルヴアーン・パイマンヨーヒエン・クノレジヤン-マリ・リユクセデニ・カルニアトジヤン-ミシエル・ルフランスワトマス・リチヤード・ガーデクロバート・マクダウエル
出願日 1997年12月22日 (22年11ヶ月経過) 出願番号 1997-365529
公開日 1999年6月2日 (21年5ヶ月経過) 公開番号 1999-147867
状態 特許登録済
技術分野 その他のIN系複素環式化合物 非環式または炭素環式化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 1,3-ジアジン系化合物 他の環と縮合した1,3ージアゾール環 その他のN系縮合複素環2 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 有機低分子化合物及びその製造 窒素含有縮合複素環(3)
主要キーワード シーリング領域 相互作用過程 制限環 ツイスタ 不定形粉末 連結法 目標分子 骨シアロ蛋白
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この項目の情報は公開日時点(1999年6月2日)のものです。
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課題

一般式

A−B−D−E−F−G

(式中、A〜Gは特許請求の範囲に定義された通りのものである)で示される化合物の提供。

解決手段

上記化合物はビトロネクチン受容体拮抗作用を有する。

概要

背景

概要

一般式

A−B−D−E−F−G

(式中、A〜Gは特許請求の範囲に定義された通りのものである)で示される化合物の提供。

上記化合物はビトロネクチン受容体拮抗作用を有する。

目的

効果

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請求項1

全ての立体異性体およびあらゆる比率のその混合物、およびその生理学的に許容しうる塩としての、下記式I:A−B−D−E−F−G (I)〔式中、A=A1またはA2であり、ここで、A1=R2R3N−C(=NR2)NR2C(O)−、R2R3N−C(=NR2)NR2C(S)−、R2R3N−C(=NR2)NR2S(O)n−、

請求項

ID=000002HE=020 WI=108 LX=0510 LY=0600であり、そして、

請求項

ID=000003HE=020 WI=051 LX=0345 LY=0900であり、ここでA1およびA2における

請求項

ID=000004HE=020 WI=015 LX=0525 LY=1200は、基

請求項

ID=000005HE=020 WI=011 LX=0545 LY=1500を含み、さらに、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子1〜4個を有することができる5員〜10員の単環または多環芳香族または非芳香族の環系であり、そして適切には、R12、R13、R14およびR15で1回あるいは1回以上置換されていることができ;Bは直接結合、(C1−C8)−アルカンジイル、−CR2=CR3−、(C5−C10)−アリーレン、(C3−C8)−シクロアルキレン、−C≡C−であり、これらは各々(C1−C8)−アルキルにより1回または2回置換されるていることができ;Dは直接結合、(C1−C8)−アルカンジイル、(C5−C10)−アリーレン、−O−、−NR2−、−CO−NR2−、−NR2−CO−、−NR2−C(O)−NR2−、−NR2−C(S)−NR2−、−OC(O)−、−C(O)O−、−CO−、−CS−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2−NR2−、−S(O)−NR2−、−NR2−S(O)−、−NR2−S(O)2−、−S−、−CR2=CR3−、−C≡C−、−NR2−N=CR2−、−N=CR2、−R2C=N−、−CH(OH)−であり、これらは各々(C1−C8)−アルキル、−CR2=CR2−または(C5−C6)−アリールにより1回または2回置換されるていることができるが、Bが直接結合の場合、Dは直接結合またはDで定義した通り1回または2回置換されいおり、そしてこれらの置換基の1つを介してBに連結されており;Eは一連フィブリノーゲン受容体拮抗剤から選択されるテンプレートであり;FはDと同様に定義され;Gは

請求項

ID=000006HE=030 WI=059 LX=1205 LY=1050であり;R2およびR3は相互に独立してH、(C1−C10)−アルキルであり、これらは場合によりフッ素、(C3−C12)−シクロアルキル、(C3−C12)−シクロアルキル−(C1−C8)−アルキル、(C5−C14)−アリール、(C5−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキル、R8OC(O)R9、R8R8NC(O)R9またはR8C(O)R9で1回あるいは1回以上置換されており;R4、R5、R6およびR7は相互に独立してH、フッ素、OH、(C1−C8)−アルキル、(C3−C14)−シクロアルキル、(C3−C14)−シクロアルキル−(C1−C8)−アルキルまたはR8OR9、R8SR9、R8CO2R9、R8OC(O)R9、R8−(C5−C14)−アリール−R9、R8N(R2)R9、R8R8NR9、R8N(R2)C(O)OR9、R8S(O)nN(R2)R9、R8OC(O)N(R2)R9、R8C(O)N(R2)R9、R8N(R2)C(O)N(R2)R9、R8N(R2)S(O)nN(R2)R9、R8S(O)nR9、R8SC(O)N(R2)R9、R8C(O)R9、R8N(R2)C(O)R9またはR8N(R2)S(O)nR9であり;R8はH、(C1−C8)−アルキル、(C3−C14)−シクロアルキル、(C3−C14)−シクロアルキル−(C1−C8)−アルキル、(C5−C14)−アリールまたは(C5−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキルであり、ここでアルキル基はフッ素により1回あるいは1回以上置換されていることができ;R9は直接結合または(C1−C8)−アルカンジイルであり;R10はC(O)R11、C(S)R11、S(O)nR11、P(O)(R11)nまたはN、OおよびSから選択されるヘテロ原子1、2、3または4個を有する4員〜8員の飽和または不飽和の複素環であり;R11はOH、(C1−C8)−アルコキシ、(C5−C14)−アリール−(C1−C8)−アルコキシ、(C5−C14)−アリールオキシ、(C1−C8)−アルキルカルボニルオキシ−(C1−C4)−アルコキシ、(C5−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキルカルボニルオキシ−(C1−C6)−アルコキシ、NH2、モノ−またはジ−((C1−C8)−アルキル)−アミノ、(C5−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキルアミノ、(C1−C8)−ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ、(C5−C14)−アリール−(C1−C8)−ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシまたは(C5−C14)−アリールアミノまたはL−アミノ酸またはD−アミノ酸の基であり;R12、R13、R14およびR15は相互に独立してH、(C1−C10)−アルキルであり、これらは場合によりフッ素、(C3−C12)−シクロアルキル、(C3−C12)−シクロアルキル−(C1−C8)−アルキル、(C5−C14)−アリール、(C5−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキル、、H2N、R8ONR9、R8OR9、R8OC(O)R9、R8R8NR9、R8−(C5−C14)−アリール−R9、HO−(C1−C8)−アルキル−N(R2)R9、R8N(R2)C(O)R9、R8C(O)N(R2)R9、R8C(O)R9、R2R3N−C(=NR2)−NR2、R2R3N−C(=NR2)、=Oまたは=Sで1回あるいは1回以上置換されており;ここでR12〜R15のうちの隣接する2置換基は一緒になって−OCH2O−、−OCH2CH2O−または−OC(CH3)O−を形成することもでき;nは1または2であり;pおよびqは相互に独立して0または1である〕の式Iの化合物、ただし、Eが、a) N原子4個までを有することができ同じかまたは異なる任意の置換基1〜4個で置換されることのできる6員の芳香族環系、または、b) 4−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−H−1,4−ベンゾジアゼピン、である化合物を除く、上記化合物。

請求項2

A=A1またはA2であり、ここでA1=R2R3N−C(=NR2)NR2C(O)−または

請求項

ID=000007HE=020 WI=027 LX=0465 LY=2200であり、そして、

請求項

ID=000008HE=020 WI=051 LX=0345 LY=2500であり、ここでA1およびA2における

請求項

ID=000009HE=020 WI=015 LX=1425 LY=0300は、基

請求項

ID=000010HE=020 WI=011 LX=1445 LY=0600を含み、さらに、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子1〜4個を有することができる5員〜10員の単環または多環の芳香族または非芳香族の環系であり、そして適当な場合には、R12、R13、R14およびR15で1回あるいは1回以上置換されていることができ;Bは直接結合、−NH−、−O−、(C1−C6)−アルカンジイル、(C5−C8)−アリーレン、(C5−C6)−シクロアルキレン、−CR2=CR3−、−C≡C−であり、これらは各々(C1−C6)−アルキルにより1回または2回置換されていることができ;Dは直接結合、(C1−C8)−アルカンジイル、(C5−C10)−アリーレン、−O−、−NR2−、−CO−NR2−、−NR2−CO−、−NR2−C(O)−NR2−、−NR2−C(S)−NR2−、−OC(O)−、−C(O)O−、−CO−、−S(O)2−、−S(O)2−NR2−、−NR2−S(O)2−、−S−、−CR2=CR3−、−C≡C−、−N=CR2−、−R2C=N−であり、これらは各々(C1−C8)−アルキル、−CR2=CR3−または(C5−C6)−アリールにより1回または2回置換されていることができるが、Bが直接結合の場合、Dも直接結合またはDで定義した基であることが可能であり、その基はDで定義した通り1回または2回置換されており、そしてこれらの置換基の1つを介してBに連結されており;FはDと同様に定義され;Gは

請求項

ID=000011HE=030 WI=069 LX=1155 LY=2050であり;R2およびR3は相互に独立してH、(C1−C10)−アルキルであり、これらは場合によりフッ素、(C3−C8)−シクロアルキル、(C3−C8)−シクロアルキル−(C1−C6)−アルキル、(C5−C12)−アリール、(C5−C12)−アリール−(C1−C6)−アルキル、R8OC(O)R9、R8R8NC(O)R9またはR8C(O)R9で1回あるいは1回以上置換されており;R4、R5、R6およびR7は相互に独立してH、フッ素、OH、(C1−C8)−アルキル、(C5−C14)−シクロアルキル、(C5−C14)−シクロアルキル−(C1−C8)−アルキルまたはR8OR9、R8SR9、R8CO2R9、R8OC(O)R9、R8−(C5−C14)−アリール−R9、R8N(R2)R9、R8R8NR9、R8N(R2)C(O)OR9、R8S(O)nN(R2)R9、R8OC(O)N(R2)R9、R8C(O)N(R2)R9、R8N(R2)C(O)N(R2)R9、R8N(R2)S(O)nN(R2)R9、R8S(O)nR9、R8SC(O)N(R2)R9、R8C(O)R9、R8N(R2)C(O)R9またはR8N(R2)S(O)nR9であり;R8はH、(C1−C6)−アルキル、(C5−C14)−シクロアルキル、(C5−C14)−シクロアルキル−(C1−C6)−アルキル、(C5−C12)−アリールまたは(C5−C12)−アリール−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキル基はフッ素により1回あるいは1回以上置換されていることができ;R9は直接結合または(C1−C6)−アルカンジイルであり;R10はC(O)R11、C(S)R11、S(O)nR11、P(O)(R11)nまたはN、OおよびSから選択されるヘテロ原子1、2、3または4個を有する4員〜8員の飽和または不飽和の複素環であり;R11はOH、(C1−C6)−アルコキシ、(C5−C12)−アリール−(C1−C6)−アルコキシ、(C5−C12)−アリールオキシ、(C1−C6)−アルキルカルボニルオキシ−(C1−C4)−アルコキシ、(C5−C12)−アリール−(C1−C6)−アルキルカルボニルオキシ−(C1−C6)−アルコキシ、NH2、モノ−またはジ−((C1−C6)−アルキル)−アミノ、(C5−C12)−アリール−(C1−C6)−アルキルアミノ、(C1−C6)−ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシであり;R12、R13、R14およびR15は相互に独立してH、(C1−C8)−アルキルであり、これらは場合によりフッ素、(C3−C8)−シクロアルキル、(C3−C8)−シクロアルキル−(C1−C6)−アルキル、(C5−C12)−アリール、(C5−C12)−アリール−(C1−C6)−アルキル、、H2N、R8ONR9、R8OR9、R8OC(O)R9、R8−(C5−C12)−アリール−R9、R8R8NR9、HO−(C1−C8)−アルキル−N(R2)R9、R8N(R2)C(O)R9、R8C(O)N(R2)R9、R8C(O)R9、R2R3N−C(=NR2)、R2R3N−C(=NR2)−NR2、=Oまたは=Sで1回あるいは1回以上置換されており;またはここでR12〜R15のうちの隣接する2置換基は一緒になって−OCH2O−、−OCH2CH2O−または−OC(CH3)2O−を形成することもでき;nは1または2であり;pおよびqは相互に独立して0または1でり;そしてEは請求項1と同様に定義される、全ての立体異性体およびあらゆる比率のその混合物、およびその生理学的に許容しうる塩としての、請求項1記載式Iの化合物。

請求項3

A=A1またはA2であり、ここで、

請求項

ID=000012HE=020 WI=092 LX=0590 LY=1600であり、そして

請求項

ID=000013HE=020 WI=055 LX=0325 LY=1900であり、ここでA1およびA2における基

請求項

ID=000014HE=020 WI=017 LX=1415 LY=1850

請求項

ID=000015HE=155 WI=094 LX=0580 LY=0300

請求項

ID=000016HE=050 WI=102 LX=0540 LY=1900〔式中Y=NR2、OまたはSである〕から選択される基であり;Bは直接結合、(C1−C6)−アルカンジイル、(C5−C6)−アリーレン、−CR2=CR3−であり、これらは各々(C1−C6)−アルキルにより1回または2回置換されていることができ;Dは直接結合、(C1−C6)−アルカンジイル、(C5−C6)−アリーレン、−O−、−NR2−CO−、−NR2−C(O)−NR2−、−NR2C(S)−NR2−、−OC(O)−、−CO−、−S(O)2−NR2−、−NR2−S(O)2−、−NR2−S(O)−、−NR2−S(O)2−または−CR2=CR3−であり、これらは各々(C1−C6)−アルキル、−CH=CH−またはフェニルによりにより1回または2回置換されていることができるが、Bが直接結合の場合Dも直接結合またはDで定義した基であることが可能であり、その基はDで定義した通り1回または2回置換されており、そしてこれらの置換基の1つを介してBに連結されており;Eは、a) 下記式:

請求項

ID=000017HE=030 WI=106 LX=0520 LY=0400

請求項

ID=000018HE=030 WI=086 LX=0620 LY=0750〔式中、R1a、R2a、R20a、R21aおよびR22aについては:R1aおよびR2aは相互に独立して、水素ハロゲンシアノ、カルボキサミドカルバモイルオキシホルミルオキシ、ホルミル、アジドニトロ、ウレイドチオウレイドヒドロキシルメルカプトまたはスルホンアミドよりなる群、あるいは、C1−C12−アルキル、C2−C12−アルケニル、C3−C12−アルキニル、C3−C12−シクロアルキル、C6−C14−アリール、C6−C10−アリール−C1−C8−アルキル、C1−C12−アルキルオキシ、C6−C14−アリールオキシおよびC1−C12−アシルアミノよりなる群から選択される場合により置換された基、ただし置換基はハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、スルホンアミド、ウレイド、チオウレイド、カルボキサミド、カルバモイルオキシ、ホルミルオキシ、ホルミル、C1−C4−アルコキシ、フェニルおよびフェノキシよりなる群から選択される基であるものから選択される1〜3個の基であり;R20aは水素、ハロゲン(フッ素、塩素臭素またはヨウ素)、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキル、フェニル、ベンジルまたはハロゲン−C1−C4−アルキルであり;R21aおよびR22aは相互に独立して、1.水素、2.(C1−C12)−アルキル、3.(C6−C14)−アリール、4.(C3−C14)−シクロアルキル、5.(C1−C12)−アルキル−(C6−C14)−アリール、6.(C1−C12)−アルキル−(C3−C14)−シクロアルキル、ここで2〜6に定義した基は、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素またはヨウ素);ニトロ;ヒドロキシル;カルボキシルテトラゾールヒドロキサメート;スルホンアミド;トリフルオロイミドホスホネート;C1−C6−アルキル;C6−C14−アリール;ベンジル;C3−C14−シクロアルキル;COR24aまたはCONR25R26よりなる群から選択される基1つまたはそれ以上で置換されていることができるもの;ただしここで、R24aはC1−C8−アルコキシ;C3−C12−アルケンオキシ;C6−C12−アリールオキシ;ジ−C1−C8−アルキルアミノ−C1−C8−アルコキシ;アシルアミノ−C1−C8−アルコキシ;アセチルアミノエトキシニコチノイルアミノエトキシスクシンアミドエトキシ;ピバロイルエトキシ;またはC6−C12−アリール−C1−C8−アルコキシよりなる群から選択される基であり、ここでアリール基は場合により、ニトロ、ハロゲン、C1−C4−アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C2−C8−アルコキシまたはジヒドロキシ−C3−C8−アルコキシよりなる群から選択される1〜3つの基で置換されていることのでき;R25およびR26は相互に独立して水素、C1−C10−アルキル、C3−C10−アルケニル、C6−C14−アリールまたはC1−C6−アルキル−C6−C10−アリールであるか、またはR25とR26は一緒になってトリメチレンテトラメチレンペンタメチレンまたは3−オキソペンタメチレン基を形成するもの;7.Q2−L3、ただし、Q2は水素またはQ1であり;そして、L3は化学結合、L1またはL2であり;Q1は置換または未置換の、正荷電の、窒素含有基であり、L1はメチレン基3〜9個を有する2価の基であり、ここで1〜全てのメチレン基はアルケン基アルキン基、アリール基、または、N、OまたはSから選択されるヘテロ原子を有する官能基1つまたはそれ以上で置き換えられていることができ、そして、L2は場合により置換された2価の基であるもの;であり;そして、R22bは、1.水素、2.(C1−C12)−アルキル、3.(C6−C14)−アリール、4.(C3−C14)−シクロアルキル、5.(C1−C12)−アルキル−(C6−C14)−アリール、6.(C1−C12)−アルキル−(C3−C14)−シクロアルキル、ここで2〜6に定義した基は、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素またはヨウ素);ニトロ;ヒドロキシル;カルボキシル;テトラゾール;ヒドロキサメート;スルホンアミド;トリフルオロイミド;ホスホネート;C1−C6−アルキル;C6−C14−アリール;ベンジル;C3−C14−シクロアルキル;COR24aまたはCONR25R26よりなる群から選択される基1つまたはそれ以上で置換されることができるもの;ただしここで、R24aはC1−C8−アルコキシ;C3−C12−アルケンオキシ;C6−C12−アリールオキシ;ジ−C1−C8−アルキルアミノ−C1−C8−アルコキシ;アシルアミノ−C1−C8−アルコキシ;アセチルアミノエトキシ;ニコチノイルアミノエトキシ;スクシンアミドエトキシ;ピバロイルエトキシ;またはC6−C12−アリール−C1−C8−アルコキシよりなる群から選択される基であり、ここでアリール基は場合により、ニトロ、ハロゲン、C1−C4−アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C2−C8−アルコキシまたはジヒドロキシ−C3−C8−アルコキシよりなる群から選択される1〜3つの基で置換されていることができ;R25およびR26は相互に独立して水素、C1−C10−アルキル、C3−C10−アルケニル、C6−C14−アリールまたはC1−C6−アルキル−C6−C10−アリールであるか、またはR25とR26は一緒になってトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンまたは3−オキソペンタメチレン基を形成するもの;7.Q2−L3、ただし、Q2は水素またはQ1であり;そして、L3は化学結合、L1またはL2であり;Q1は置換または未置換の、正荷電の、窒素含有基であり、L1はメチレン基3〜9個を有する2価の基であり、ここで1〜全てのメチレン基はアルケン基、アルキン基、アリール基、または、N、OまたはSから選択されるヘテロ原子を有する官能基1つまたはそれ以上で置き換えられていることができ、そして、L2は場合により置換された2価の基であるもの;であるもの;である〕の基か、または、b) 下記式:

請求項

ID=000019HE=105 WI=110 LX=0500 LY=1400

請求項

ID=000020HE=120 WI=108 LX=0510 LY=0300〔式中、R1bおよびR2bについては:R1bおよびR2bは相互に独立して、水素、ハロゲン、シアノ、カルボキサミド、カルバモイルオキシ、ホルミルオキシ、ホルミル、アジド、ニトロ、ウレイド、チオウレイド、ヒドロキシル、メルカプトまたはスルホンアミドよりなる群、あるいは、C1−C12−アルキル、C2−C12−アルケニル、C3−C12−アルキニル、C3−C12−シクロアルキル、C6−C14−アリール、C6−C10−アリール−C1−C8−アルキル、C1−C12−アルキルオキシ、C6−C14−アリールオキシおよびC1−C12−アシルアミノよりなる群から選択される場合により置換された基、ただし置換基はハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、スルホンアミド、ウレイド、チオウレイド、カルボキサミド、カルバモイルオキシ、ホルミルオキシ、ホルミル、C1−C4−アルコキシ、フェニルおよびフェノキシよりなる群から選択される基であるもの、から選択される1〜3個の基であり;R25bおよびR26bは相互に独立して水素、C1−C10−アルキル、C3−C10−アルケニル、C6−C14−アリールまたはC1−C6−アルキル−C6−C10−アリールであるか、またはR25bとR26bは一緒になってトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンまたは3−オキソペンタメチレン基を形成する〕の基か、またはc) 下記式:

請求項

ID=000021HE=100 WI=108 LX=0510 LY=0300〔式中(R2)pは6員の環の炭素原子1つまたはそれ以上に結合しており、相互に独立して、H、アルキル、ハロゲン置換アルキルヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アラルコキシカルバモイル、アミノ、置換アミノアシル、シアノ、ハロゲン、ニトロおよびスルホよりなる群から選択される基であり;Rは(C1−C4)−アルキルであり、pは1〜3の整数である〕の基か、または、d) 下記式:

請求項

ID=000022HE=050 WI=102 LX=0540 LY=1600〔式中R3′は水素、(C1−C6)−アルキルまたはアリール−C1−C6−アルキルである〕の基か、または、e) 1.

請求項

ID=000023HE=030 WI=027 LX=0465 LY=2300〔式中、VはCR7aまたはNであり、そしてDaはCH2、CH2−CH2、CH2C(R7a)2CH2であるか

請求項

ID=000024HE=030 WI=047 LX=1265 LY=2100である〕;2.

請求項

ID=000025HE=020 WI=037 LX=1315 LY=2550〔式中、XはCR3aまたはNであり、ここでR3aはCN、C(O)N(R7a)R8a、

請求項

ID=000026HE=050 WI=096 LX=0570 LY=0350である〕;3.

請求項

ID=000027HE=020 WI=025 LX=0475 LY=1000〔式中、VはCR7aまたはNであり、そしてDaはCH2、CH2−CH2、CH2C(R7a)2CH2であるか

請求項

ID=000028HE=030 WI=047 LX=0365 LY=1350である〕;4.

請求項

ID=000029HE=020 WI=031 LX=0445 LY=1800〔式中、XはCR3aまたはNであり、ここで、R3aはCN、C(O)N(R7a)R8a、

請求項

ID=000030HE=015 WI=069 LX=0255 LY=2150である〕;5.

請求項

ID=000031HE=030 WI=031 LX=0445 LY=24506.

請求項

ID=000032HE=025 WI=031 LX=1345 LY=0900および7.

請求項

ID=000033HE=030 WI=025 LX=1375 LY=1300〔式中Y3はOまたはH2であり、そして、R7aは水素;OHまたは(C1−C4)−アルコキシで場合により置換されたC1−C4−アルキル;(C1−C4)−アルコキシで場合により置換されたC2−C6−アルケニル;またはOH(C1−C4)−アルキルアリール;またはハロゲン、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシルまたは(C1−C4)−アルキルよりなる群から選択される同じかまたは異なる基で場合により置換されたアリールであり、R8aは水素またはC1−C4−アルキルであり、nは0〜7の整数であり、そしてn′は0〜3の整数である〕の基か、または、f)

請求項

ID=000034HE=025 WI=047 LX=1265 LY=2300〔式中X′は酸素イオウまたは窒素原子であるかまたは−NR2b−基であり、ここで、R2bは水素原子、炭素原子1〜15個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、各々炭素原子3〜10個を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル基ただし二重結合または三重結合が直接窒素原子に連結されていないもの、シクロアルキル部分に炭素原子3〜7個を各々有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基、アリール基、R3bO、(R3b)2N−、R4bCO−NR3b−、アルキルスルホニル−NR3b−、アリールスルホニル−NR3b−、アルキルスルフェニルアルキルスルフィニル、アルキルスルホニルまたはR5b基により−NR2b−基の窒素原子に対してβ位以降で置換されている炭素原子2〜6個を有するアルキル基、または、アリール基、R6bOCO−、(R3b)2NCO−、R5b−CO−、R3bO−CO−アルキレン−NR3−CO−、(R3b)2N−CO−アルキレン−NR3b−CO−またはR5bCO−アルキレン−NR3b−CO−基の1つまたは2つで置換されている炭素原子1〜6個を有するアルキル基(ここでR3bおよびR5bは後に定義する通りであり、R6bは水素原子、炭素原子1〜6個を有するアルキル基、炭素原子5〜7個を有するシクロアルキル基またはアラルキル基である)であり、Y′はNO−基、窒素原子または場合によりアルキル基で置換されたメチン基であり、Z1、Z2、Z3およびZ4は同じかまたは異なっていて、メチン基、炭素原子、イミノ基または窒素原子であり、ここで基Z1〜Z4の少なくとも1つは炭素原子を有し、そして窒素原子に隣接するメチン基1つまたは2つは各々カルボニル基で置き換えられることができ、Z5およびZ6は各々、炭素原子であるか、または基Z5およびZ6の一方は窒素原子でありZ5およびZ6のもう一方は炭素原子であり、R3bは水素原子、炭素原子1〜6個を有するアルキル基、またはアリール、アラルキル、カルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキル基であり、R4bは水素原子、炭素原子1〜6個を各々有するアルキルまたはアルコキシ基、またはアルキル部分に炭素原子1〜6個を有するアリールまたはアラルキル基であり、そして、R5bはアゼチジノ、ピロリジノヘキサメチレンイミノまたはヘプタメチレンイミノ基であるか、または、4位のメチレン基が酸素原子によるか、スルフェニル、スルフィニルまたはスルホニル基によるか、またはR3、R4CO−、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基(R3およびR4は上記の通り定義される)で置換されているイミノ基により、置き換えられていることのできるピペリジノ基である〕の基であり;Fは直接結合、(C1−C6)−アルカンジイル、−O−、−CO−NR2−、−NR2−CO−、−NR2−C(O)−NR2−、−OC(O)−、−C(O)O−、−CO−、−S(O)2−、−S(O)2−NR2−、−NR2−S(O)2−、−CR2=CR3−、−C≡C−であり、これらは各々(C1−C6)−アルキルにより1回または2回置換されることができ;Gは

請求項

ID=000035HE=030 WI=059 LX=1205 LY=0350であり;R2およびR3は相互に独立してH、(C1−C6)−アルキルであり、これらは場合によりフッ素、(C5−C6)−シクロアルキル、(C5−C6)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル、(C5−C10)−アリール、(C5−C10)−アリール−(C1−C4)−アルキル、R8OC(O)R9、R8R8NC(O)R9またはR8C(O)R9で1回あるいは1回以上置換されており;R4、R5、R6およびR7は相互に独立してH、フッ素、OH、(C1−C6)−アルキル、(C5−C14)−シクロアルキル、(C5−C14)−シクロアルキル−(C1−C6)−アルキルまたはR8OR9、R8CO2R9、R8OC(O)R9、R8−(C5−C10)−アリール−R9、R8NHR9、R8R8NR9、R8NHC(O)OR9、R8S(O)nNHR9、R8OC(O)NHR9、R8C(O)NHR9、R8C(O)R9、R8NHC(O)NHR9、R8NHS(O)nNHR9、R8NHC(O)R9またはR8NHS(O)nR9であり、ここでR4、R5、R6およびR7のうち少なくとも1つの基は親油性の基であり;R8はH、(C1−C6)−アルキル、(C5−C14)−シクロアルキル、(C5−C14)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル、(C5−C10)−アリールまたは(C5−C10)−アリール−(C1−C4)−アルキルであり、ここでアルキル基はフッ素原子1〜6個で置換されていることができ;R9は直接結合または(C1−C6)−アルカンジイルであり;R10はC(O)R11であり;R11はOH、(C1−C6)−アルコキシ、(C5−C10)−アリール−(C1−C6)−アルコキシ、(C5−C10)−アリールオキシ、(C1−C6)−アルキルカルボニルオキシ−(C1−C4)−アルコキシ、(C5−C10)−アリール−(C1−C4)−アルキルカルボニルオキシ−(C1−C4)−アルコキシ、NH2、モノ−またはジ−((C1−C6)−アルキル)−アミノであり;R12はH、(C1−C6)−アルキルであり、これらは場合によりフッ素、(C3−C6)−シクロアルキル、(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル、(C5−C10)−アリール、(C5−C10)−アリール−(C1−C4)−アルキル、H2N、R8OR9、R8OC(O)R9、R8−(C5−C10)−アリール−R9、R8R8NR9、R8NHC(O)R9、R8C(O)NHR9、H2N−C(=NH)−、H2N−C(=NH)−NH−または=Oで1回あるいは1回以上置換されており;ここでR12の隣接する2置換基はまた−OCH2O−または−OCH2CH2O−であることができ;nは1または2であり;そして、pおよびqは相互に独立して0または1である、全ての立体異性体およびあらゆる比率のその混合物、およびその生理学的に許容しうる塩としての、請求項1および/または2記載の式Iの化合物。

請求項4

A=A1またはA2であり、ここで、

請求項

ID=000036HE=020 WI=092 LX=0590 LY=0500であり、そして

請求項

ID=000037HE=020 WI=051 LX=0345 LY=0800であり、ここでA1およびA2における基

請求項

ID=000038HE=020 WI=019 LX=1405 LY=0750

請求項

ID=000039HE=050 WI=106 LX=0520 LY=1050から選択される基であり;Bは(C1−C4)−アルカンジイル、フェニレンピリジニルチオフェンジイルフランジイルまたは−CR2=CR3−であり、これらは各々(C1−C4)−アルキルにより1回または2回置換されていることができ;Dは直接結合、(C1−C4)−アルカンジイル、−O−、−NR2−、−NR2−CO−、−C(O)−NR2−、−NR2−C(O)−NR2−、−C(O)−または−CR2=CR3−であり、これらは各々(C1−C4)−アルキルにより1回または2回置換されていることができ;Eは、a) 下記式:

請求項

ID=000040HE=030 WI=088 LX=0610 LY=1850〔式中、R1a、R20a、R21a、R22aおよびR22bについては:R1aは相互に独立して、水素およびハロゲン(フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)よりなる群から選択される1〜3個の基であり;R20aは水素であり;R21aおよびR22aは相互に独立して、1.水素、2.(C1−C6)−アルキル、3.(C6−C12)−アリール、4.(C6−C12)−シクロアルキル、5.(C1−C6)−アルキル−(C6−C12)−アリール、6.(C1−C6)−アルキル−(C6−C12)−シクロアルキル、ここで2〜6に定義した基は、フッ素、塩素、ヒドロキシル、ヒドロキサメート、スルホンアミド、(C1−C6)−アルキル、(C6−C12)−アリール、ベンジルまたは(C6−C12)−シクロアルキルよりなる群から選択される基1つまたはそれ以上で置換されていることができるもの;R22bは、1.水素、2.(C1−C12)−アルキル、3.(C6−C14)−アリール、4.(C3−C14)−シクロアルキル、5.(C1−C12)−アルキル−(C6−C14)−アリール、6.(C1−C12)−アルキル−(C3−C14)−シクロアルキル、ここで2〜6に定義した基は、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素またはヨウ素);ニトロ;ヒドロキシル;カルボキシル;テトラゾール;ヒドロキサメート;スルホンアミド、トリフルオロイミド;ホスホネート;C1−C6−アルキル;C6−C14−アリール;ベンジル;C3−C14−シクロアルキル;COR24aまたはCONR25R26よりなる群から選択される基1つまたはそれ以上で置換されていることができるもの;ただしここで、R24aはC1−C8−アルコキシ;C3−C12−アルケンオキシ;C6−C12−アリールオキシ;ジ−C1−C8−アルキルアミノ−C1−C8−アルコキシ;アシルアミノ−C1−C8−アルコキシ;アセチルアミノエトキシ;ニコチノイルアミノエトキシ;スクシンアミドエトキシ;ピバロイルエトキシ;またはC6−C12−アリール−C1−C8−アルコキシよりなる群から選択される基であり、ここでアリール基は場合により、ニトロ、ハロゲン、C1−C4−アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C2−C8−アルコキシおよびジヒドロキシ−C3−C8−アルコキシよりなる群から選択される1〜3つの基で置換されていることができ;R25およびR26は相互に独立して水素、C1−C10−アルキル、C3−C10−アルケニル、C6−C14−アリールまたはC1−C6−アルキル−C6−C10−アリールであるか、またはR25とR26は一緒になってトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンまたは3−オキソペンタメチレン基を形成するもの;7.Q2−L3、ただし、Q2は水素またはQ1であり;そして、L3は化学結合またはL1であり;Q1はアミノ、アミジノアミノアルキレンイミノ、イミノアルキレンアミノまたはグアニジノ基、好ましくはアミジノ基であり;L1はC6−C14−アリール−C2−C4−アルキニレン;C6−C14−アリール−C1−C3−アルキレン;C6−C14−アリール−C1−C3−アルキルオキシエンまたは−R14c−CO−NR6cR15cであり、ここで、R6cは水素、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルまたはハロゲン−C1−C4−アルキルであり;R14cは化学結合、C1−C8−アルキル、C3−C7−シクロアルキレン、C2−C5−アルケニレン、C3−C5−アルキニレン、C6−C10−アリーレン、C1−C3−アルキル−C6−C12−アリーレン、C1−C2−アルキル−C6−C10−アリール−C1−C2−アルキレン、C6−C10−アリール−C1−C2−アルキレンまたはC6−C10−アリールオキシ−C1−C2−アルキレンであり、そして、R15cは化学結合、C1−C4−アルキレン、C2−C4−アルケニレン、C2−C4−アルキニレン、C6−C10−アリーレンまたはC1−C3−アルキル−C6−C12−アリーレンである〕の基であるか、または、b) 下記式:

請求項

ID=000041HE=075 WI=100 LX=0550 LY=1550〔式中、R1b、R2b、R25bおよびR26bについては:R1bおよびR2bは相互に独立して、水素およびハロゲン(フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)よりなる群から選択される1〜3個の基であり;そしてR25bおよびR26bは相互に独立して水素、C1−C10−アルキル、C3−C10−アルケニル、C6−C14−アリールまたはC1−C6−アルキル−C6−C10−アリールであるか、またはR25bとR26bは一緒になってトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンまたは3−オキソペンタメチレン基を形成する〕の基か、または、c) 下記式:

請求項

ID=000042HE=085 WI=096 LX=0570 LY=0300の基か、または、d) 下記式:

請求項

ID=000043HE=015 WI=078 LX=0210 LY=1300の基か、または、e) 下記式:

請求項

ID=000044HE=050 WI=108 LX=0510 LY=1450〔式中、Y3、VおよびDaは前述した通りである〕の基か、または、f) 下記式:

請求項

ID=000045HE=020 WI=037 LX=0415 LY=2150〔式中X′は酸素、イオウまたは窒素原子であるかまたは−NR2b−基であり、ここで、R2bは水素原子、炭素原子1〜15個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、各々炭素原子3〜10個を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル基ただし二重結合または三重結合が直接窒素原子に連結されていないもの、シクロアルキル部分に炭素原子3〜7個を各々有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基、アリール基、R3bO、(R3b)2N−、R4bCO−NR3b−、アルキルスルホニル−NR3b−、アリールスルホニル−NR3b−、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルまたはR5b基により−NR2b−基の窒素原子に対してβ位以降で置換されている炭素原子2〜6個を有するアルキル基、または、アリール基、R6bOCO−、(R3b)2NCO−、R5b−CO−、R3bO−CO−アルキレン−NR3b−CO−、(R3b)2N−CO−アルキレン−NR3b−CO−またはR5bCO−アルキレン−NR3b−CO−基の1つまたは2つで置換されている炭素原子1〜6個を有するアルキル基(ここでR3bおよびR5bは後に定義する通りであり、R6bは水素原子、炭素原子1〜6個を有するアルキル基、炭素原子5〜7個を有するシクロアルキル基またはアラルキル基である)であり、Y′はNO−基、窒素原子または場合によりアルキル基で置換されたメチン基であり、Z1、Z2、Z3およびZ4は同じかまたは異なっていて、メチン基、炭素原子、イミノ基または窒素原子であり、ここで基Z1〜Z4の少なくとも1つは炭素原子を有し、そして窒素原子に隣接するメチン基1つまたは2つは各々カルボニル基で置き換えられることができ、Z5およびZ6は各々、炭素原子であるか、または基Z5およびZ6の一方は窒素原子でありZ5およびZ6のもう一方は炭素原子であり、R3bは水素原子、炭素原子1〜6個を有するアルキル基、またはアリール、アラルキル、カルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキル基であり、R4bは水素原子、炭素原子1〜6個を各々有するアルキルまたはアルコキシ基、またはアルキル部分に炭素原子1〜6個を有するアリールまたはアラルキル基であり、そして、R5bはアゼチジノ、ピロリジノ、ヘキサメチレンイミノまたはヘプタメチレンイミノ基であるか、または、4位のメチレン基が酸素原子によるか、スルフェニル、スルフィニルまたはスルホニル基によるか、またはR3b、R4bCO−、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基(R3bおよびR4bは上記の通り定義される)で置換されているイミノ基により、置き換えられていることのできるピペリジノ基である〕の基であり;Fは直接結合、(C1−C6)−アルカンジイル、−O−、−CO−NR2−、−NR2−CO−、−NR2−C(O)−NR2−、−S(O)2−NR2−、−NR2−S(O)2−、−CR2=CR3−または−C≡C−であり、これらは各々(C1−C4)−アルキルにより1回または2回置換されていることができ;Gは

請求項

ID=000046HE=025 WI=035 LX=0425 LY=1750であり;R2およびR3は相互に独立してH、(C1−C4)−アルキルであり、トリフルオロメチルペンタフルオロエチル、(C5−C6)−シクロアルキル、(C5−C6)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル、フェニルまたはベンジルであり;R4は(C10−C14)−シクロアルキル、(C10−C14)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキルまたはR16OR9、R16NHR9、R16NHC(O)OR9、R16S(O)nNHR9、R16OC(O)NHR9、R16C(O)NHR9、R16C(O)R9、R16NHC(O)R9またはR16NHS(O)nR9であり;R5はH、(C1−C6)−アルキル、(C5−C6)−シクロアルキル、(C5−C6)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、フェニルまたはベンジルであり;R8はH、(C1−C4)−アルキル、(C5−C6)−シクロアルキル、(C5−C6)−シクロアルキル−(C1−C2)−アルキル、フェニル、ベンジル、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり;R9は直接結合または(C1−C4)−アルカンジイルであり;R10はC(O)R11であり;R11はOH、(C1−C6)−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、(C1−C4)−アルキルカルボニルオキシ−(C1−C4)−アルコキシ、NH2またはモノ−またはジ−((C1−C6)−アルキル)−アミノであり;R12はH、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、(C5−C6)−シクロアルキル、(C5−C6)−シクロアルキル−(C1−C2)−アルキル、(C5−C6)−アリール、(C5−C6)−アリール−(C1−C2)−アルキル、H2N、R8R8NR9、R8NHC(O)R9、H2N−C(=NH)またはH2N−C(=NH)−NH−であり;ここでR12の隣接する2置換基は−OCH2O−または−OCH2CH2O−であることもでき;R16は(C10−C14)−シクロアルキル、(C10−C14)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキルであり、これらは場合により、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、(C1−C4)−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、=Oまたはモノ−またはジ−((C1−C4)−アルキル)−アミノで1回または2回置換されることができ、ここでシクロアルキル基は好ましくは1−アダマンチルまたは2−アダマンチルであり、これは上記した通り置換されていることができ;nは1または2であり;そして、qは0または1である;全ての立体異性体およびあらゆる比率のその混合物、およびその生理学的に許容しうる塩としての、請求項1〜3の1つ以上に記載の式Iの化合物。

請求項5

R10と最初のN原子との間の距離が、原子の間の最短経路に沿って、A1では12〜13、A2では11〜12共有結合である、全ての立体異性体およびあらゆる比率のその混合物、およびその生理学的に許容しうる塩としての請求項1〜4の1つ以上に記載の式Iの化合物。

請求項6

式Iからレトロ合成的に誘導できるフラグメント2個以上をフラグメント縮合により連結することを包含する請求項1〜5の1つ以上に記載の式Iの化合物の調製方法

請求項7

医薬として使用するための請求項1〜5の1つ以上に記載の式Iの化合物および/または生理学的に許容しうるその塩。

請求項8

破骨細胞による骨吸収抑制剤腫瘍生育または腫瘍転移の抑制剤、炎症抑制剤として使用するための、心臓血管疾患治療または予防のため、神経病または網膜症の治療または予防のための、または、細胞−細胞または細胞−マトリックス相互作用過程においてビトロネクチン受容体とそのリガンドとの間の相互作用に基づく疾患の治療または予防のためのビトロネクチン受容体拮抗剤としての、請求項1〜5の1つ以上に記載の式Iの化合物および/または生理学的に許容しうるその塩。

請求項9

製薬上許容しうる担体および補助剤とともに請求項1〜5の1つ以上に記載の式Iの化合物および/または生理学的に許容しうるその塩の少なくとも1種を含有する製剤。

ビトロネクチン受容体αvβ3のαvおよびβ3サブユニットDNA配列でコトランスフェクトしたヒト胚腎細胞系統293細胞から高い発現率(>500,000αvβ3受容体/細胞)を有するものをFACS法を用いて選択する。選択された細胞を培養しFACSで再検索し、これにより細胞当たり>1,000,000コピーのαvβ3の発現率を有する安定な細胞系統(15D)を得る。平らな底部を有するLimbroの96ウエル組織培養プレートリン酸塩緩衝塩ナトリウム溶液PBS)中ヒトビトロネクチン(0.01mg/ml、0.05ml/ウエル)で一夜4℃でコーティングし、次に0.5%BSAでブロックする。10-10〜2×10-3モルリットルの濃度の試験物質溶液グルコース含有DMEM培地中に調製し、各溶液0.5ml/ウエルをプレートに添加する。αvβ3を高水準発現する細胞(例えば15D)をグルコース含有DMEM培地に懸濁し、懸濁液を25,000細胞/0.05ml培地含有量に調節する。次にこの細胞懸濁液0.05mlを各々ウエルに添加し、プレートを90分間37℃でインキュベートする。プレートを3回温PBSで洗浄することにより未結合細胞を除去する。結合細胞を0.25%トリトンX−100含有クエン酸塩緩衝液(25mM、pH5.0)中で溶解する。次にヘキソースアミダーゼ基質であるp−ニトロフェニル−N−アセチル−β−D−グルコミニドを添加し、プレートを90分間37℃でインキュベートする。グリシン(50mM)/EDTA(5m)緩衝液(pH10.4)で反応を停止し、各ウエルの吸収を405〜650nmで測定する。フィブリノーゲン受容体αIIbβ3に対する本発明の化合物拮抗作用は、特に選択性に関して調べるためには、US 5 403 836号p237の記載に従って確認することができる。

0001

本発明は下記式:
A−B−D−E−F−G (I)
〔式中、A、B、D、E、FおよびGは後述する意味を有する〕の化合物、生理学的に許容しるその塩、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびその調製、並びに、細胞−細胞または細胞マトリックス相互作用過程においてビトロネクチン受容体とそのリガンドとの間の相互作用に基づく疾患、例えば、炎症、ガン腫瘍転移動脈硬化症または再狭窄のような心臓血管疾患網膜症および腎臓病、および望ましくない程度の骨吸収による疾患、例えば骨粗鬆症治療または予防のためのビトロネクチン受容体拮抗剤としての使用に関する。ヒトの骨では骨吸収および骨合成を含む連続的で動的な再構築過程で進行している。これらの過程はこのような目的のための特有な細胞の種類により調節されている。骨合成は骨芽細胞による骨マトリックスの付着によるものであり、一方骨吸収は破骨細胞による骨マトリックスの崩壊による。大部分の骨疾患骨形成と骨吸収との間の平衡状態不均衡が生じるために起こる。骨粗鬆症は骨マトリックスの損失により特徴づけられる。活性化された破骨細胞は400μmまでの直径を有し、骨マトリックスを崩壊させる多核細胞である。活性化された破骨細胞は骨マトリックス表面に連結され、蛋白分解酵素および酸をいわゆるシーリング領域、すなわち、その細胞膜と骨マトリックスと間の領域に分泌する。酸性の環境と蛋白分解酵素が骨を分解する。研究によれば破骨細胞の骨への連結は破骨細胞表面上のインテグリン受容体により調節されている。インテグリンは、特に血小板上のフィブリノーゲン受容体αIIbβ3およびビトロネクチン受容体αvβ3を含む受容体のスーパーファミリーである。ビトロネクチン受容体αvβ3は、内皮細胞、血管の平滑筋細胞、破骨細胞および腫瘍細胞のような多数の細胞の表面上に発現される膜糖蛋白である。破骨細胞膜上に発現されたビトロネクチン受容体αvβ3は骨への連結および骨吸収の過程を調節し、その結果、骨粗鬆症の原因となる。その際αvβ3は、トリペプチドモチーフArg−Gly−Asp(またはRGD)を含有するオステオポンチン骨シアロ蛋白およびトロンボスポンチンのような骨マトリックス蛋白と結合する。ビトロネクチン受容体拮抗剤としての式Iの新規化合物は破骨細胞による骨吸収を抑制する。新規化合物が使用できる骨疾患は、特に、骨粗鬆症、高カルシウム血症、例えば転移歯科疾患上皮小体機能亢進症慢性関節リューマチにおける関節周囲侵食、およびPaget病などにより起こるオステオペニアが挙げられる。更に、式Iの化合物はグルココルチコイドステロイドまたはコルチコステロイド療法により、あるいは、性ホルモン欠損により生じる骨疾患の軽減、回避または治療のために用いてよい。これらの疾患は全て、骨合成と骨分解との間の不均衡による骨の損失という特徴を有する。

0002

Horton等は破骨細胞による歯の崩壊と破骨細胞の移動を抑制するRGDペプチドおよび抗ビトロネクチン受容体抗体(23C6)を記載している(Horton等、Exp. Cell. Res. 1991, 195, 368)。J. Cell Biol. 1990, 111, 1713においてSato等は、ヘビ毒由来RGDペプチドであるエキスタチンが培養細胞における骨吸収の強力な抑制剤であり、骨への破骨細胞の連結の抑制剤であることを報告している。Fischer等(Endocrinology, 1993, 132, 1411)はエキスタチンがラットにおいて骨吸収をin vivoで抑制したと報告している。ヒト大動脈血管平滑筋細胞上のビトロネクチン受容体αVβ3は、これらの細胞が新内膜に移動するのを促進することにより、最終的に動脈硬化血管形成術後の再狭窄をもたらす(Brown等、Cardiovascular Res. 1994, 28, 1815)。Brooks等(Cell 1994, 79, 1157)によれば、αVβ3に対する抗体またはαVβ3拮抗剤血管新生の間の血管細胞アポプトーシスを誘発することにより腫瘍収縮させることができる。Cheresh等(Science 1995, 270, 1500)は、網膜症の治療に有用な特性である、ラットの眼bFGF誘発血管新生過程の抑制を示す抗αVβ3抗体またはαVβ3拮抗剤を記載している。特許出願WO 94/12181号は置換された芳香族または非芳香族の環系を記載しており、WO 94/08577号は置換複素環を記載しており、これらはフィブリノーゲン受容体拮抗剤であり血小板凝集の抑制剤である。EP−A−0 528 586号およびEP−A−0 528 587号はアミノアルキル置換または複素置換フェニルアラニン誘導体を、そしてWO 95/32710号はアリール誘導体を開示しており、これらは破骨細胞による骨吸収の抑制剤である。WO 96/00574号およびWO 96/26190号はそれぞれビトロネクチン受容体拮抗剤およびインテグリン受容体拮抗剤であるベンゾジアゼピンを記載している。WO 96/00730号はフィブリノーゲン受容体拮抗剤テンプレート、特に、ビトロネクチン受容体拮抗剤である窒素含有員環に連結したベンゾジアゼピンを記載している。ドイツ特許出願P 19629816.4、P 19629817.2およびP 19610919.1並びにEP−A−0796 855号は、ビトロネクチン受容体拮抗剤である置換芳香族環系または5員環複素環を記載している。

0003

本発明は、全ての立体異性体およびあらゆる比率のその混合物、およびその生理学的に許容しうる塩としての、下記式I:
A−B−D−E−F−G (I)
〔式中、A=A1またはA2であり、ここで、A1=R2R3N−C(=NR2)NR2C(O)−、R2R3N−C(=NR2)NR2C(S)−、R2R3N−C(=NR2)NR2S(O)n−、

0004

Eは、
a)一連のフィブリノーゲン受容体拮抗剤から選択され、そして下記の特許出願、特許明細書または参考文献:
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0008

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Karl Thomae/Boehringer Ingelheim
EP 0483667, May 6, 1992, Himmelsbach, F., et al..
EP 0496378, Jan. 22, 1992, Himmelsbach, F., et al..
EP 0503548, Sep. 16, 1992, Himmelsbach, F., et al..
AU A-86926/91, May 7, 1992, Himmelsbach, F., et al..
EP 0528369, Feb. 24, 1993, Austel, V., et al..
EP 0537696, Apr. 21, 1993, Linz, G., et al..
DE 4124942, Jan. 28, 1993, Himmelsbach, F., et al..
DE 4129603, March 11, 1993, Pieper, H., et al..
EP 0547517 A1,(Der 93-198544) June 23, 1993, Soyka, R., et al..
EP 0567966, Nov. 3, 1993, Himmelsbach, F., et al..
EP 0567967, Nov. 3, 1993, Weisenberger, J., et al..
EP 0567968, Nov. 3, 1993, Linz, G., et al..
EP 0574808, June 11, 1993, Pieper, H., et al..
Der 93-406657/51, Austel, V., et al..
EP 587134,(Der 94-085077/11)Mar. 16, 1994, Himmelsbach, F., et al..
EP 589874, Apr. 6, 1994, Grell, W., et al..
(P534005), DE 4234295, Apr. 14, 1994, Pieper, H., et al..
EP 0592949, Apr. 20, 1994, Pieper, H. D., et al..
EP 0596326, May 11, 1994, Maier, R., et al..
DE 4241632, June 15, 1994, Himmelsbach, F., et al..
EP 0525629, July 22, 1992, Himmelsbach, F., et al..
EP 0531883, Sep. 3, 1992, Austel, V., et al..
EP 0604800 A, July 6, 1994, Himmelsbach, F., et al..
DE 4302051, (Der 94-235999/29) July 28, 1994.
EP 0608858 A, Aug. 3, 1994, Linz, G.D., et al..
DE 4304650, (Der 94-256165/32), Aug. 18, 1994, Austel, V., et al..
EP 611660, Aug. 24, 1994, Austel, V., et al..
EP 0612741, Feb. 21, 1994, Himmelsbach, F., et al..
DE 4305388,(Der 94-264904/33), Aug. 25, 1994, Himmelsbach, F.,et al..
EP 612741,(Der 94-265886/33), Aug. 31, 1994, Himmelsbach, F.,et al..
EP 0639575 A, Feb. 22, 1995, Linz, G., et al..
DE 4324580, Jan. 26, 1995, Linz, G., et al..
EP 0638553, Feb. 15, 1995, Himmelsbach, F., et al..
WO 95/24405, Sep. 14, 1995, Himmelsbach, F., et al..
WO 96/02514, Feb. 1, 1996, Himmelsbach, F., et al..
WO 96/02504, Feb. 1, 1996, Himmelsbach, F., et al..
DE 4427838, Feb. 8, 1996, Himmelsbach, F., et al..
WO 96/05194, Feb. 22, 1996, Himmelsbach, F., et al..
DE 4431868, March 14, 1996, Pieper, H., et al..
DE 4429079, Feb. 22, 1996, Himmelsbach, F., et al..
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WO 93/09795,(Der 93-182236/22), Lido, O., et al..
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WO 9422834, Oct. 13, 1994, Wayne, M. G., et al..
WO 9422835, Oct. 13, 1994, Wayne, M. G., et al..
EP 632016, Jan. 4, 1995, Brewster, A.G., et al..
EP 632019, Jan. 4, 1995, Brown, G., Shute, R. E..
EP 632020, Jan. 4, 1995, Brown, G., Shute, R. E..
WO 95/00472, Jan. 5, 1995, Brewster, A. G., et al..
から得ることのできるテンプレート:または、

0009

b)一連のフィブリノーゲン受容体拮抗剤から選択されるテンプレートと同様に定義され、そして特許出願:
Smithkline Beecham Corp.
WO 96/00574, Jan. 11, 1996, Cousins, R. D., et al..
Fujisawa Pharmaceutical Co.
WO 95/29907, Nov. 9, 1995, Kawai, Y., et al..
Eli Lilly
US 5 488 058, Jan. 30, 1996, Palkowitz, A. D., et al.、
US 5 484 798, Jan. 16, 1996, Bryant, H. U., et al.。
から得ることのできるテンプレート、または、上記特許出願、特許明細書および公報に記載されたテンプレートから構造的誘導できるテンプレートの1つであり;FはDと同様に定義され;

0010

Gは

0011

a) N原子4個までを有することができ、同じかまたは異なる任意の置換基1〜4個で置換されていることのできる6員の芳香族環系、または、
b) 4−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−H−1,4−ベンゾジアゼピン、である化合物を除く、上記化合物に関する。一連のフィブリノーゲン受容体拮抗剤から選択されるテンプレートは、フィブリノーゲン受容体拮抗剤の場合には、塩基性の基および酸性の基がスペーサーを介して結合されている(フィブリノーゲン受容体拮抗剤の)分子構造の中央部分を指すものとし、塩基性および/または酸性の基は適宜保護された形態(プロドラッグ)で存在する。フィブリノーゲン受容体拮抗剤において、塩基性の基は一般的にアミジンまたはグアニジンのようなN−含有基であり、酸性の基は一般的にカルボキシル官能基であるが、塩基性の基および酸性の基が保護された形態で各々存在することも可能である。フィブリノーゲン受容体拮抗剤は血小板受容体GP IIbIIIaへのフィブリノーゲンの結合を抑制する活性化合物である。フィブリノーゲン受容体拮抗剤は、塩基性の基および酸性の基がスペーサーを介して連結される中央部(テンプレート)を有し、塩基性および/または酸性の基は適宜保護された形態(プロドラッグ)で存在する。アルキル基は直鎖または分枝鎖であってよい。このことは、それらが置換基を有していたり、他の基、例えばアルコキシアルコキシカルボニルまたはアラルキル基のような別の基の置換基として存在する場合にもあてはまるものとする。適当な(C1−C10)−アルキル基の例は、メチル、エチルプロピルブチルペンチル、ヘキシルヘプチルオクチル、デシルイソプロピルイソペンチルネオペンチルイソヘキシル、3−メチルペンチル、2,3,5−トリメチルヘキシル、s−ブチルおよびt−ペンチルである。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s−ブチルおよびt−ブチルである。

0012

アルケニルおよびアルキニル基も直鎖または分枝鎖であってよい。アルケニル基の例はビニル、1−プロペニルアリル、ブテニルおよび3−メチル−2−ブテニルであり、アルキニル基の例はエチニル、1−プロピニルまたはプロパルギルである。シクロアルキル基は単環または多環式、例えば、2環または3環式であってよい。単環式シクロアルキル基の例はシクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチルシクロオクチルおよびシクロドデシルであるが、これらは例えば(C1−C4)−アルキルで置換されていることもできる。4−メチルシクロヘキシルおよび2,3−ジメチルシクロペンチルが置換シクロアルキル基の例として挙げられる。シクロデカンおよびシクロドデカンは、R4、R5、R6およびR7における単環式(C10−C14)−シクロアルキル基の親物質の例である。2環および3環式シクロアルキル基は、未置換であるか、または、オキソ基1つ以上および/または同じか異なる(C1−C4)−アルキル基、例えばメチル基またはイソプロピル基、好ましくはメチル基1つ以上で何れかの適当な位置で置換されていてよい。2環または3環式基遊離結合手は分子内の何れかの位置にあることもでき、その結果、基は橋頭原子を介してまたは架橋内原子を介して結合していることもできる。遊離の結合手はまた何れの立体化学位置、例えば、エキソ位またはエンド位に位置することもできる。2環式環系の例はデカリンデカヒドロナフタレン)であり、オキソ基で置換された系の例は2−デカノンである。2環式環系の親物質の例は、ノルボルナン(=ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン)、ビシクロ〔2.2.2〕オクタンおよびビシクロ〔3.2.1〕オクタンである。オキソ基で置換されている系の例は、カンファー(=1,7,7−トリメチル−2−オキソビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン)である。

0013

環式系の親物質の例は、ツイスタン(=トリシクロ〔4.4.0.03.8〕デカン)、アダマンタン(=トリシクロ〔3.3.1.13.7〕デカン)、ノルアダマンタン(=トリシクロ〔3.3.1.03.7〕ノナン)、トリシクロ〔2.2.1.02.6〕ヘプタン、トリシクロ〔5.3.2.04.9〕ドデカン、トリシクロ〔5.4.0.02.9〕ウンデカンまたはトリシクロ〔5.5.1.03.11〕トリデカンである。R4、R5、R6およびR7における3環式(C10−C14)−シクロアルキル基の親物質の例は、ツイスタン(=トリシクロ〔4.4.0.03.8〕デカン)、アダマンタン(=トリシクロ〔3.3.1.13.7〕ノナン、トリシクロ〔5.3.2.04.9〕ドデカン、トリシクロ〔5.4.0.02.9〕ウンデカンまたはトリシクロ〔5.5.1.03.11〕トリデカンである。ハロゲンとはフッ素塩素臭素またはヨウ素である。6員の芳香族環系の例はフェニルピリジルピリダジニルピリミジニルピラジニル、1,3,5−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,2,3−トリアジニルおよびテトラニルである。

0014

アリールは、例えば、フェニル、ナフチルビフェニリルアントリルまたはフルオレニルであり、1−ナフチル、2−ナフチル、および特にフェニルが好ましい。アリール基、特にフェニル基は、1回以上、好ましくは1回、2回または3回、(C1−C8)−アルキル、特に(C1−C4)−アルキル、(C1−C8)−アルコキシ、特に(C1−C4)−アルコキシ、ハロゲン例えばフッ素、塩素および臭素、ニトロ、アミノトリフルオロメチルヒドロキシルメチレンジオキシ、−OCH2CH2O−、−OC(CH3)2O−、シアノ、ヒドロキシカルボニルアミノカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシベンジルベンジルオキシ、(R17O)2P(O)、(R17O)2P(O)−O−またはテトラゾリルよりなる群から選択される同じかまたは異なる基で置換されていてよく、ここでR17はH、(C1−C10)−アルキル、(C6−C14)−アリールまたは(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキルである。

0015

モノ置換フェニル基において、置換基は2、3または4位に位置することができ、3および4位が好ましい。フェニル基が2回置換される場合は、置換基は相互に1,2、1,3または1,4の位置にあることができる。2回置換されているフェニル基の2つの置換基は連結部位に対して3および4位に配置されるのが好ましい。アリール基は炭素原子1〜5個がヘテロ原子1〜5個で置き換えられている単環または多環式芳香族環系、例えば、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピロリル、フリルチエニルイミダゾリルピラゾリルオキサゾリルイソキサゾリルチアゾリルイソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリルフタラジニル、キノリルイソキノリルキノキサリニルキナゾリニルシンノリニルもしくはβ−カルボリニル、またはこれらの基のベンゾ縮合シクロペンタ−、シクロヘキサ−もしくはシクロヘプタ縮合誘導体であることもできる。これらの複素環は上記炭素環式アリール系の場合と同様の置換基で置換されていることができる。これらのアリール基のうち、好ましいものは、N、OおよびSよりなる群から選択されるヘテロ原子1〜3個を有し、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、F、Cl、NO2、NH2、CF3、OH、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシまたはベンジルよりなる群から選択される置換基1〜3個で置換されていることのできる単環または2環式の芳香族環系である。この場合、特に好ましいものは、N、OおよびSよりなる群から選択されるヘテロ原子1〜3個を有し、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルまたはベンジルオキシよりなる群から選択される置換基1〜2個で置換されていることのできる単環または2環式の芳香族の5員〜10員の環系である。

0016

L−またはD−アミノ酸は、天然または非天然のアミノ酸であることができる。α−アミノ酸が好ましい。以下に例を記載する(Houben-Weyl, Methoden derorganischen Chemie(有機化学の方法)、 XV/1および2巻、Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974参照)。Aad, Abu, γAbu, ABz, 2ABz, εAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βAib, Ala, βAla, ΔAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu,Aze, Azi, Bai, Bph, Can,Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, βLys,ΔLys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orm, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg,Pic, Pro, ΔPro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi,βThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, t−ブチルグリシン(Tbg)、ネオペンチルグリシン(Npg)、シクロヘキシルグリシン(Chg)、シクロヘキシルアラニン(Cha)、2−チエニルアラニン(Thia)、2,2−ジフェニルアミノ酢酸、2−(p−トリル)−2−フェニルアミノ酢酸および2−(p−クロロフェニルアミノ酢酸;および:ピロリジン−2−カルボン酸ピペリジン−2−カルボン酸;1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸;デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸;オクタヒドロインドール−2−カルボン酸;デカヒドロキノリン−2−カルボン酸;オクタヒドロシクロペンタ〔b〕ピロール−2−カルボン酸;2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−3−カルボン酸;2−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−3−カルボン酸;2−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン−3−カルボン酸;2−アザスピロ〔4.4〕ノナン−3−カルボン酸;2−アザスピロ〔4.5〕デカン−3−カルボン酸;スピロ(ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン)−2,3−ピロリジン−5−カルボン酸;スピロ(ビシクロ〔2.2.2〕オクタン)−2,3−ピロリジン−5−カルボン酸;2−アザトリシクロ〔4.3.0.16.9〕デカン−3−デカン酸;デカヒドロシクロヘプタ〔b〕ピロール−2−カルボン酸;デカヒドロシクロオクタ〔c〕ピロール−2−カルボン酸;オクタヒドロシクロペンタ〔c〕ピロール−2−カルボン酸;オクタヒドロイソインドール−1−カルボン酸;2,3,3a,4,6a−ヘキサヒドロシクロペンタ〔b〕ピロール−2−カルボン酸;2,3,3a,4,5,7a−ヘキサヒドロインドール−2−カルボン酸;テトラヒドロチアゾール−4−カルボン酸;イソキサゾリジン−3−カルボン酸;ピラゾリジン−3−カルボン酸およびヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸、ただしこれらは全て場合により置換されている(以下の式参照):

0017

0018

式Iの新しい化合物は、相互に独立してR型またはS型であることができる光学活性炭素原子を有する場合があり、これらは結果として純粋なエナンチオマーもしくは純粋なジアステレオマーの形態で、またはエナンチオマー混合物もしくはジアステレオマー混合物の形態で存在してよい。本発明は純粋なエナンチオマーおよびあらゆる比率のエナンチオマー混合物、並びに、ジアステレオマーおよびあらゆる比率のジアステレオマー混合物の両方に関する。式Iの新しい化合物は相互に独立してE/Z異性体混合物として存在してよい。本発明は純粋なEおよびZ異性体、並びにE/Z異性体混合物の両方に関する。E/Z異性体を包含するジアステレオマーは、クロマトグラフィーにより個々の異性体に分離できる。ラセミ体キラル相上のクロマトグラフィーによるか、またはラセミ体分割により2種のエナンチオマーに分離できる。更に式Iの新しい化合物は可動水素原子を含んでいてよく、すなわち、それらは種々の互変異体として存在してよい。本発明は全ての互変異体に関する。特にフィブリノーゲン受容体との関連において選択的ビトロネクチン受容体拮抗剤であるような、すなわち、フィブリノーゲン受容体よりもビトロネクチン受容体に対してより強力な抑制剤であるような式Iの化合物が好ましい。選択的ビトロネクチン受容体拮抗剤であり、例えば、以下に例示するとおり、R10とAにおける最初のN原子との間の距離がこれらの原子の間の最短経路に沿ってA1では12〜13、A2では11〜12共有結合である式Iの化合物が特に好ましい。

0019

ID=000054HE=075 WI=100 LX=0550 LY=1550
また基R4、R5、R6およびR7のうち少なくとも1つが親油性の基である式Iの化合物が好ましい。基R4、R5、R6およびR7内の親油性基の例は、ネオペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、シクロヘキシル−(C1−C8)−アルキル、アダマンチル−(C1−C8)−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−(C1−C8)−アルキル、ナフチル−(C1−C8)−アルキル、シクロヘキシルメチルカルボニルアミノ、1−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノまたはベンジルオキシカルボニルアミノ、あるいは、一般的に、R8が例えばネオペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、シクロヘキシル−(C1−C8)−アルキル、アダマンチル−(C1−C8)−アルキル、フェニル、ナフチルまたはフェニル−(C1−C8)−アルキルまたはナフチル−(C1−C8)−アルキルであるような基である。更に好ましい式Iの化合物は、A=A1またはA2であり、ここで、A1=R2R3N−C(=NR2)NR2C(O)−または

0020

Eはフィブリノーゲン受容体拮抗剤から選択されるテンプレートであり、そのテンプレートは文献:
WO 93/08174, Oct. 15, 1991, Blackburn, B. K., et al.,
US 5 250 679, Oct. 5, 1993, Blackburn, B. K. et al.,
US 5 403 836, Apr. 4, 1995, Blackburn, B. K. et al.,
WO 95/04057, Feb. 9, 1995, Blackburn, B. K. et al.,
EP 0 655 439, Nov. 9, 1994, Denney, M. L. et al.,
WO 94/18981, Sep. 1, 1994, Claremon, D. A. et al.,
WO 94/08962, Apr. 28, 1994, Harmann, G. D. et al.,
EP 0 668 278, Feb. 14, 1995, Juraszyk, H. et al.,
WO 94/12478, June 9, 1994, Keenan, B. Mc. C. et al.,
EP 0 531 883, Sep. 3, 1992, Austel, V., et al.
から得られるものであり;FはDと同様に定義され;Gは

0021

特に好ましい式Iの化合物は、A=A1またはA2であり、ここで、

0022

R21aおよびR22aは相互に独立して、
1.水素
2.(C1−C12)−アルキル、
3.(C6−C14)−アリール、
4.(C3−C14)−シクロアルキル
5.(C1−C12)−アルキル−(C6−C14)−アリール、
6.(C1−C12)−アルキル−(C3−C14)−シクロアルキル、ここで2〜6に定義した基は、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素またはヨウ素);ニトロ;ヒドロキシル;カルボキシルテトラゾールヒドロキサメートスルホンアミドトリフルオロイミドホスホネート;C1−C6−アルキル;C6−C14−アリール;ベンジル;C3−C14−シクロアルキル;COR24aまたはCONR25R26よりなる群から選択される基1つ以上で置換されていることができるもの;ただしここで、R24aはC1−C8−アルコキシ;C3−C12−アルケンオキシ;C6−C12−アリールオキシ;ジ−C1−C8−アルキルアミノ−C1−C8−アルコキシ;アシルアミノ−C1−C8−アルコキシ、例えばアセチルアミノエトキシニコチノイルアミノエトキシスクシンアミドエトキシまたはピバロイルエトキシ;またはC6−C12−アリール−C1−C8−アルコキシよりなる群から選択される基であり、ここでアリール基は場合により、ニトロ、ハロゲン、C1−C4−アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C2−C8−アルコキシまたはジヒドロキシ−C3−C8−アルコキシよりなる群から選択される1〜3つの基で置換されていることができ;R25およびR26は相互に独立して水素、C1−C10−アルキル、C3−C10−アルケニル、C6−C14−アリールまたはC1−C6−アルキル−C6−C10−アリールであるか、またはR25とR26は一緒になってトリメチレンテトラメチレンペンタメチレンまたは3−オキソペンタメチレン基を形成するものであり;
7.Q2−L3、ただし、Q2は水素またはQ1であり;そして、L3は化学結合、L1またはL2であり;Q1は置換または未置換の、正荷電の、窒素含有基であり、L1はメチレン基3〜9個を有する二価の基であり、ここで1〜全てのメチレン基はアルケン基アルキン基、アリール基、または、N、OまたはSから選択されるヘテロ原子を有する官能基1つ以上で置き換えられていることができ、そして、L2は場合により置換された二価の基であるもの;であり;ここでQ1、L1およびL2の好ましい基は、US 5,403,836号の249欄、27行〜251欄の6行(Q1)、251欄の7行〜252欄の18行(L1)、および252欄の19行〜45行(L2)に記載の基であり;そしてR22bはUS 5,565,449号、296欄、38行〜297欄の38行におけるR22と同様に定義され、そして

0023

1.水素、
2.(C1−C12)−アルキル、
3.(C6−C14)−アリール、
4.(C3−C14)−シクロアルキル、
5.(C1−C12)−アルキル−(C6−C14)−アリール、
6.(C1−C12)−アルキル−(C3−C14)−シクロアルキル、ここで2〜6に定義した基は、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素またはヨウ素);ニトロ;ヒドロキシル;カルボキシル;テトラゾール;ヒドロキサメート;スルホンアミド;トリフルオロイミド;ホスホネート;C1−C6−アルキル;C6−C14−アリール;ベンジル;C3−C14−シクロアルキル;COR24aまたはCONR25R26よりなる群から選択される基1つ以上で置換されていることができるもの;ただしここで、R24aはC1−C8−アルコキシ;C3−C12−アルケンオキシ;C6−C12−アリールオキシ;ジ−((C1−C8)−アルキル)アミノ−(C1−C8)−アルコキシ;アシルアミノ−(C1−C8)−アルコキシ、例えばアセチルアミノエトキシ、ニコチノイルアミノエトキシ、スクシンアミドエトキシまたはピバロイルエトキシ;または(C6−C12)−アリール−(C1−C8)−アルコキシよりなる群から選択される基であり、ここでアリール基は場合により、ニトロ、ハロゲン、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C2−C8−アルコキシまたはジヒドロキシ−C3−C8−アルコキシよりなる群から選択される1〜3つの基で置換されていることができ;R25およびR26は相互に独立して水素、C1−C10−アルキル、C3−C10−アルケニル、C6−C14−アリールまたはC1−C6−アルキル−C6−C10−アリールであるか、またはR25とR26は一緒になってトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンまたは3−オキソペンタメチレン基を形成するもの;
7.Q2−L3、ただし、Q2は水素またはQ1であり;そして、L3は化学結合、L1またはL2であり;Q1は置換または未置換の、正荷電の、窒素含有基であり、L1はメチレン基3〜9個を有する二価の基であり、ここで1〜全てのメチレン基はアルケン基、アルキン基、アリール基、または、N、OもしくはSから選択されるヘテロ原子を有する官能基1つ以上で置き換えられていることができ、そして、L2は場合により置換された二価の基であるもの;であるものであり、ここでQ1、L1およびL2の好ましい基は、US 5,403,836号の289欄、9行〜293欄、17行(Q1)、293欄、18行〜295欄、28行(L1)および295欄、29行〜296欄、11行(L2)に記載の基である〕の基か、または、

0024

b) WO 95/04057号に記載のテンプレート、特に下記式:

0025

d) WO 94/12478に記載のテンプレートであり、特に下記式:

0026

f) EP−A 0 531 883号に記載のテンプレート、特に、下記式、

0027

Gは

0028

極めて好ましい式Iの化合物は、A=A1またはA2であり、ここで、

0029

R21aおよびR22aは相互に独立して、
1.水素、
2.(C1−C6)−アルキル、
3.(C6−C12)−アリール、
4.(C6−C12)−シクロアルキル、
5.(C1−C6)−アルキル−(C6−C12)−アリール、
6.(C1−C6)−アルキル−(C6−C12)−シクロアルキル、ここで2〜6に定義した基は、フッ素、塩素、ヒドロキシル、ヒドロキサメート、スルホンアミド、(C1−C6)−アルキル、(C6−C12)−アリール、ベンジルまたは(C6−C12)−シクロアルキルよりなる群から選択される基1つ以上で置換されていることができるもの;R22bは、
1.水素、
2.(C1−C12)−アルキル、
3.(C6−C14)−アリール、
4.(C3−C14)−シクロアルキル、
5.(C1−C12)−アルキル−(C6−C14)−アリール、
6.(C1−C12)−アルキル−(C3−C14)−シクロアルキル、ここで2〜6に定義した基は、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素またはヨウ素);ニトロ;ヒドロキシル;カルボキシル;テトラゾール;ヒドロキサメート;スルホンアミド;トリフルオロイミド;ホスホネート;C1−C6−アルキル;C6−C14−アリール;ベンジル;C3−C14−シクロアルキル;COR24aまたはCONR25R26よりなる群から選択される基1つ以上で置換されていることができるもの;ただしここで、R24aはC1−C8−アルコキシ;C3−C12−アルケンオキシ;C6−C12−アリールオキシ;ジ−C1−C8−アルキルアミノ−C1−C8−アルコキシ;アシルアミノ−C1−C8−アルコキシ、例えばアセチルアミノエトキシ、ニコチノイルアミノエトキシ、スクシンアミドエトキシまたはピバロイルエトキシ;またはC6−C12−アリール−C1−C8−アルコキシよりなる群から選択される基であり、ここでアリールは場合により、ニトロ、ハロゲン、C1−C4−アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C2−C8−アルコキシおよびジヒドロキシ−C3−C8−アルコキシよりなる群から選択される1〜3つの基で置換されていることができ;R25およびR26は相互に独立して水素、C1−C10−アルキル、C3−C10−アルケニル、C6−C14−アリールまたはC1−C6−アルキル−C6−C10−アリールであるか、またはR25とR26は一緒になってトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンまたは3−オキソペンタメチレン基を形成するもの;
7.Q2−L3、ただし、Q2は水素またはQ1であり;そして、L3は化学結合またはL1であり;Q1はアミノ、アミジノアミノアルキレンイミノ、イミノアルキレンアミノまたはグアニジノ基、好ましくはアミジノ基であり、L1はC6−C14−アリール−C2−C4−アルキニレン;C6−C14−アリール−C1−C3−アルキレン;C6−C14−アリール−C1−C3−アルキルオキシエンまたは−R14c−CO−NR6cR15c−であり、ここで、R6cは水素、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルまたはハロゲン−C1−C4−アルキルであり;R14cは化学結合、C1−C8−アルキレン、C3−C7−シクロアルキレン、C2−C5−アルケニレン、C3−C5−アルキニレン、C6−C10−アリーレン、C1−C3−アルキル−C6−C12−アリーレン、C1−C2−アルキル−C6−C10−アリール−C1−C2−アルキレン、C6−C10−アリール−C1−C2−アルキレンまたはC6−C10−アリールオキシ−C1−C2−アルキレンであり、そして、R15cは化学結合、C1−C4−アルキレン、C2−C4−アルケニレン、C2−C4−アルキニレン、C6−C10−アリーレンまたはC1−C3−アルキル−C6−C12−アリーレンである〕の基であるか、または、

0030

b) WO 95/04057号記載のテンプレート、特に下記式:

0031

R5bはアゼチジノ、ピロリジノヘキサメチレンイミノまたはヘプタメチレンイミノ基であるか、または、4位のメチル基が酸素原子によるか、スルフェニルスルフィニルまたはスルホニル基によるか、またはR3b、R4bCO−、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基(R3bおよびR4bは上記の通り定義される)で置換されているイミノ基により、置き換えられていることのできるピペリジノ基である〕の基であり;Fは直接結合、(C1−C6)−アルカンジイル、−O−、−CO−NR2−、−NR2−CO−、−NR2−C(O)−NR2−、−S(O)2−NR2−、−NR2−S(O)2−、−CR2=CR3−または−C≡C−であり、これらは各々(C1−C4)−アルキルにより1回または2回置換されていることができ;Gは

0032

A、B、D、FおよびGが式Iの極めて好ましい化合物に関して上記定義したものであり、EがWO 95/04057号、EP 0 655 439号、WO94/18981号、WO 94/08962号、EP 0 668 278号、WO 94/12478号またはEP 0 531 883号に記載のテンプレートである式Iの化合物が好ましく、後者は好ましくは式Iの特に好ましい化合物に関して定義した通りであり、そして、特に好ましくは、式Iの極めて好ましい化合物に関して定義した通りである。本発明のこの他の主題は、R10と最初のN原子との間の距離がこれらの原子の間の最短距離に沿ってA1で12〜13、A2で11〜12共有結合であるような式Iの通り定義される基A−B−Dとフィブリノーゲン受容体拮抗剤の(スペーサーを有する)塩基性の基とを置き換えることにより、それ自体知られているフィブリノーゲン受容体拮抗剤を選択的ビトロネクチン受容体拮抗剤に変換できる点である。一般的に、式Iの化合物は例えば集中的な合成の過程の間に式Iからレトロ合成的に誘導できるフラグメント2つ以上を連結することにより調製できる。式Iの化合物を調製する際には一般的な方法においては合成の過程の間に当業者の知る通り、特定の合成段階において望ましくない反応や副反応をもたらす可能性のある官能基を一時的にブロックするために合成上の問題点に沿った保護基の使用が必要となる。フラグメント連結の方法は後述する実施例には限定されず、一般的に式Iの化合物の合成に適用されるものである。

0033

例えば、下記式I:
A−B−D−E−C(O)NR2−G
〔式中F=C(O)NR2である〕の化合物は、下記式II:
A−B−D−E−M II
〔式中Mはヒドロキシカルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニルまたは活性カルボン酸誘導体、例えば酸クロリド活性エステルまたは混合無水物である〕の化合物をHNR2−Gと縮合させることにより調製できる。アミド結合を形成しながら2つのフラグメントを縮合させるためには、ペプチド化学においてそれ自体知られているカップリング方法好都合に使用することができる(例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie〔有機化学の方法〕、15/1および15/2巻、Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974参照)。このためには通則として存在する非反応アミノ基を縮合の間可逆的保護基で保護する必要がある。同様のことが反応に関与しないカルボキシル基にもあてはまるが、このカルボキシル基は好ましくは(C1−C6)−アルキル、ベンジルまたはt−ブチルエステルとして使用する。形成される予定のアミノ基がこの時点でなおニトロまたはシアノ基として存在し、カップリング反応が起こった後に水素化により形成されるものである場合は、アミノ基を保護する必要はない。カップリングが起こった後、存在する保護基を適当な方法で除去する。例えば、NO2基(グアニジノ保護)、ベンジルオキシカルボニル基およびベンジルエステルは水素化により除去できる。t−ブチル型の保護基は酸性条件下除去するが、9−フレオレニルメチルオキシカルボニル基は第2アミンを用いて除去する。

0034

R10=SO2R11である式Iの化合物は例えば文献既知(Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie、E12/2巻、Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1985, pp 1058 ff参照)の方法を用いてR10=SHである式Iの化合物を酸化し、R10=SO3Hである式Iの化合物とし、これから、直接、またはエステル化またはアミド結合の形成により相当するスルホニルハライドを介して、R10=SO2R11(R11≠OH)である式Iの化合物とすることにより調製する。アミノ、アミジノまたはグアニジノ基のような分子中の酸化感受性基は、必要に応じて適当な保護基で保護した後に酸化を行う。R10=S(O)R11である式Iの化合物を調製するには、例えば、R10=SHの式Iの化合物を相当するスルフィド(R10=S-)に変換し、次いでm−クロ過安息香酸で酸化してスルフィン酸(R10=SO2H)とし(Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie、E11/1巻、Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1985, pp 618f参照)、これから文献既知の方法を用いて相当するスルフィン酸エステルまたはアミドR10=S(O)R11(R11≠OH)を調製できる。一般的な方法においては、文献既知の別の方法を用いてR10=S(O)nR11(n=1または2)の式Iの化合物を調製することができる(Houben-Weyl, Methodender Organischen Chemie、E11/1巻、Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1985, pp 618fまたはE11/2巻、Stuttgart, 1985, pp 1055fF参照)。R10=P(O)(R11)n(n=1または2)の式Iの化合物は適当な前駆体から、文献既知の方法(Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie、E1およびE2巻、Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1982参照)を用いて合成するが、その際、目標分子に応じて合成方法を適宜選択する必要がある。R10=C(S)R11の式Iの化合物は、文献既知の方法を用いて調製できる(Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie、E5/1およびE5/2巻、Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1985参照)

0035

R10=S(O)nR11(n=1または2)、P(O)(R11)n(n=1または2)またはC(S)R11の式Iの化合物は当然ながら上記した通りフラグメント連結法により調製することもできるが、この方法は例えば(市販の)アミノスルホン酸、アミノスルフィン酸、アミノホスホン酸またはアミノホスフィン酸またはエステルまたはアミドのようなこれらの誘導体が式IのF−G中に存在する場合に推奨される。A=A1=R2R3N−C(=NR2)−NR2−C(O)−または下記型

0036

式IIIの活性化カルボン酸誘導体プロトン性または非プロトン性極性の、ただし不活性の有機溶媒中、それ自体知られた方法で対応するグアニジン(誘導体)と反応させる。その際、20℃〜溶媒沸点温度で、メタノールイソプロパノールまたはテトラヒドロフラン(THF)を使用することが、メチルエステル(Q=Me)を対応するグアニジンと反応させる場合に好都合であることが解っている。塩非含有グアニジンと式IIIの化合物の反応の大部分はTHF、ジメトキシエタンおよびジオキサンのような非プロトン性不活性溶媒中で好都合に行われ得る。しかしながら、塩基(NaOH等)を使用する場合は、式IIIの化合物をグアニジンと反応させる際の溶媒として水を使用することもできる。Q=Clである場合は、反応はハロゲン化水素酸を結合するために例えば過剰のグアニジン(誘導体)の形態で添加された酸捕獲剤の存在下好都合に行われる。A=A1=R1R2N−C(=NR2)−NR2−C(S)−または

0037

Fが−R2N−C(O)−NR2−または−R2N−C(S)−NR2−である式Iの化合物を調製するには、例えば下記式VII:
A−B−D−E−HNR2 VII
の化合物を文献既知の方法を用いてイソシアネートOCN−GまたはイソチオシアネートSCN−Gと反応させる。Fが−C(O)NR2−、−SO2NR2−または−C(O)O−である式Iの化合物は、例えば、
A−B−D−E−C(O)Q または A−B−D−E−SO2Q
〔式中Qは容易に求核置換される脱離基、例えばOH、Cl、OMe等である〕の文献既知の方法を用いてHR2N−GまたはHO−Gと反応させることにより得ることができる。A=A2=

0038

ID=000104HE=045 WI=078 LX=1110 LY=1050
A−B−DおよびF−Gの連結の例

0039

生成物質量スペクトルおよび/またはNMRスペクトルで同定した。
実施例1
(2S)−3−〔5−(2−グアニジノカルボニルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−4−オキソピラゾロ〔1,5−a〕ピラジン−2−カルボニルアミノ〕−2−〔ベンジルオキシカルボニルアミノ〕プロピオン酸(1.8)
合成は、以下の反応順路に従って行った。

0040

ベンジル5−(2−エトキシカルボニルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−4−オキソピラゾロ〔1,5−a〕ピラジン−2−カルボキシレート(1.3)
ジオキサン250ml中のジベンジル1−(2−ブロモエチルピラゾール−3,5−ジカルボキシレート(1.2)4.00g(9.02ミリモル)、炭酸カリウム3.11g(22.5ミリモル)、ヨウ化カリウム300mgおよび塩酸エチル3−アミノプロピオネート1.52g(9.90ミリモル)の混合物を反応が終了するまで(約48時間;TLCシリカゲル;メタノール/塩化メチレン5/95)還流窒素雰囲気下に加熱した。反応混合物濾過し、真空下に濃縮した。残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(塩化メチレン〜メタノール/塩化メチレン 1/99)に付した。収量:1.60g(48%)。油状物
TLC:Rf=0.4(シリカゲル;メタノール/塩化メチレン 5/95)
IR(CHCl3):1729-1666(CO), 1552-1497cm-1(C=N, C=C)
1H NMR(CDCl3)250MHz:1.26(t, CH3), 2.73(t, CH2), 3.79(t, CH2), 3.94(m, CH2), 4.14(q, CH2), 4.44(m, CH2), 5.38(s, CH2Ph), 7.35(s, CH), 7.28-7.47ppm(m, 5CH)
質量スペクトル:計算値371.40,測定値372(MH+)
5−(2−エトキシカルボニルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−4−オキソピラゾロ〔1,5−a〕ピラジン−2−カルボン酸(1.4)
エタノール50ml中のベンジル5−(2−エトキシカルボニルエチル)4,5,6,7−テトラヒドロ−4−オキソピラゾロ〔1,5−a〕ピラジン−2−カルボキシレート(1.3)600mg(1.61ミリモル)およびパラジウム活性炭上5%)200mgの混合物を反応が終了するまで(約4時間:TLC;シリカゲル;メタノール/塩化メチレン 5/95)水素下撹拌した。触媒を濾去し、濾液を真空下に濃縮した。収量:420mg(92%)、不定形粉末
TLC:Rf=0.1(シリカゲル;メタノール/塩化メチレン 10/90)
IR(CHCl3):3510(OH), 1724-1709-1667(CO), 1553-1503-1495cm-1(C=N, C=C)1H NMR(CDCl3)250 MHz:1.26(t, CH2), 2.75(t, CH2), 3.81(t, CH2), 3.98(m, CH2), 4.15(q, CH2), 4.48(m, CH2), 6.39(bs, COOH), 7.41ppm(s, CH)
質量スペクトル:計算値 281.27,測定値 282(MH+),288(MLi+)

0041

t−ブチル(2S)−3−〔5−(2−エトキシカルボニルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−4−オキソピラゾロ〔1,5−a〕ピラジン−2−カルボニルアミノ〕−2−〔ベンジルオキシカルボニルアミノ〕プロピオネート(1.5)
ジメチルホルムアミド50ml中の5−(2−エトキシカルボニル−1−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−4−オキソピラゾロ〔1,5−a〕ピラジン−2−カルボン酸(1.4)420mg(1.49ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン0.82ml(608g、4.71ミリモル)、O−ベンゾトリアゾル−1−イル−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート685mg(2.13ミリモル)およびt−ブチル(2S)−3−アミノ−2−〔ベンジルオキシカルボニルアミノ〕プロピオネート(1.6)414mg(1.41ミリモル)の混合物を窒素雰囲気下一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル50mlで希釈し、有機層を1N塩酸10mlで2回、重炭酸ナトリウム飽和溶液30mlで2回、そして塩化ナトリウム飽和溶液30mlで2回洗浄した。硫酸ナトリウム上に乾燥し濾過した後、溶媒を真空下に除去し、残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(塩化メチレン〜メタノール/塩化メチレン 2/98)に付した。収量:450mg(53%)、油状物。
TLC:Rf=0.6(シリカゲル;メタノール/塩化メチレン 10/90)
〔α〕D20=+10°(CH2Cl2,c=1.49)
IR(CHCl3):3420(NH), 1722-1677(CO), 1546-1506cm-1(C=N, C=C, N-CO)
1H NMR(CDCl3)250MHz:1.26(t, CH3), 1.45(s, tBu), 2.73(t, CH2), 3.79(t, CH2), 3.80-4.00(m, 2CH2), 4.14(q, CH2), 4.35(m, CH2), 4.42(m, CH), 5.11(s, CH2Ph), 5.78(d, NH), 7.13(t, NH), 7.26-7.40ppm(m, 6CH)
質量スペクトル:計算値557.61,測定値558(MH+),564(MLi+)

0042

t−ブチル(2S)−3−アミノ−2−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネート(1.6)
(2S)−3−アミノ−2−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸10g(42ミリモル)をジオキサン100ml、イソブチレン100mlおよび濃硫酸8mlの混合物中、20気圧窒素加圧オートクレーブ中3日間振盪した。過剰のイソブチレンを気化除去し、残存する溶液にジエチルエーテル150mlおよび炭酸水素ナトリウム飽和溶液150mlを添加した。層を分離させ、水層を各々100mlのジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層を水2×100mlで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後、化合物(1.6)9.58g(78%)を淡黄色の油状物として得た。
t−ブチル(2S)−3−〔5−(2−グアニジノカルボニルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−4−オキソピラゾロ〔1,5−a〕ピラジン−2−カルボニルアミノ〕−2−〔ベンジルオキシカルボニルアミノ〕プロピオネート(1.7)
ジメチルホルムアミド15ml中のt−ブチル(2S)−3−〔5−(2−エトキシカルボニルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−4−オキソピラゾロ〔1,5−a〕ピラジン−2−カルボニルアミノ〕−2−〔ベンジルオキシカルボニルアミノ〕プロピオネート(1.5)300mg(0.54ミリモル)およびグアニジン64mg(1.08ミリモル)を窒素雰囲気下一夜撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残存物を数回シリカゲル上のクロマトグラフィー(塩化メチレン〜メタノール/塩化メチレン 15/95、次いでメタノール/塩化メチレン/酢酸/水 15/85/2/2)に付した。収量:40mg(13%)、油状物。
TLC:Rf=0.4(シリカゲル;メタノール/塩化メチレン/酢酸/水 15/85/2/2)
1H NMR(DMSO-d6)300MHz:1.34(s, tBu), 2.43(t, CH2), 3.40-3.75(m, 2CH2), 3.84(m, CH2), 4.14(m, CH), 4.39(m, CH2), 5.04(s, CH2Ph), 6.94(s, NH),6.98(s, CH), 7.35(m, 5CH), 7.73(d, NH), 8.35ppm(m, NH)
質量スペクトル:計算値570.61,測定値571(MH+)
(2S)−3−〔5−(2−グアニジノカルボニルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−4−オキソピラゾロ〔1,5−a〕ピラジン−2−カルボニルアミノ〕−2−〔ベンジルオキシカルボニルアミノ〕プロピオン酸(1.8)
塩化メチレン5.0ml中のt−ブチル(2S)−3−〔5−(2−グアニジノカルボニルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−4−オキソピラゾロ〔1,5−a〕ピラジン−2−カルボニルアミノ〕−2−〔ベンジルオキシカルボニルアミノ〕プロピオネート(1.6)40mg(0.07ミリモル)およびトリフルオロ酢酸1.0mlを反応が終了するまで(約3時間;TLC;シリカゲル;メタノール/塩化メチレン/酢酸/水 15/85/2/2)窒素雰囲気下撹拌した。反応混合物をトルエン5mlで希釈し、真空下に濃縮した。残存物を酢酸エチル中に溶解し、沈殿を濾取し、数回酢酸エチルで洗浄し、次に真空下に乾燥した。収量:25mg(70%)、不定形粉末。
TLC:Rf=0.20(シリカゲル;メタノール/塩化メチレン/酢酸/水15/85/2/2)
1H NMR(DMSO-d6)300MHz:2.60(m, CH2), 3.56(m, CH2), 3.69(m, CH2), 3.84(m, CH2), 4.38(m, CH2), 4.05(m, CH), 5.02(s, CH2Ph), 6.98(m, CH), 7.34(m, 5CH), 7.70(m, NH), 8.24(ブロードm, NH), 8.50(m, H)
質量スペクトル:計算値 514.50,測定値 515(MH+)

0043

実施例2
(2S)−3−〔5−(3−グアニジノカルボニルプロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−4−オキソピラゾロ〔1,5−a〕ピラジン−2−カルボニルアミノ〕−2−〔ベンジルオキシカルボニルアミノ〕プロピオン酸(2.7)
合成は以下の反応順路に従って行った。

0044

t−ブチル(2S)−3−〔5−(3−エトキシカルボニルプロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−4−オキソピラゾロ〔1,5−a〕ピラジン−2−カルボニルアミノ〕−2−〔ベンジルオキシカルボニルアミノ〕プロピオネート(2.5)
ジメチルホルムアミド50ml中の5−(3−エトキシカルボニルプロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−4−オキソピラゾロ〔1,5−a〕ピラジン−2−カルボン酸(2.4)400mg(1.35ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン0.70ml(519mg;4.01ミリモル)、O−ベンゾトリアゾル−1−イルN,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート589mg(1.83ミリモル)およびt−ブチル(2S)−3−アミノ−2−〔ベンジルオキシカルボニルアミノ〕プロピオネート(1.6)(合成は実施例1参照)356mg(1.21ミリモル)を窒素雰囲気下48時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル50mlで希釈し、有機層を2回1N塩酸10mlで、2回重炭酸ナトリウム飽和溶液20mlで、そして、2回塩化ナトリウム飽和溶液30mlで洗浄した。硫酸ナトリウム上に乾燥した後、有機層を真空下に濃縮し、残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(塩化メチレン〜メタノール/塩化メチレン 2/98)に付した。収量:440mg(57%)、油状物。
TLC:Rf=0.2(シリカゲル;メタノール/塩化メチレン 5/95)
〔α〕D20=+5°(CH2Cl2,c=0.58)
IR(CHCl3):3420(NH), 1722-1676(CO), 1547-1505cm-1(C=N, C=C, N-CO)
1H NMR(CDCl3)250MHz:1.23(t, CH3), 1.45(s, tBu), 1.96(m, CH2), 2.39(t,CH2), 3.60(t, CH2), 3.78(t, CH2), 3.87(m, CH2), 4.10(q, CH2), 4.32(t, CH2), 4.40(m, CH), 5.14(s, CH2Ph), 5.81(d, NH), 7.17(t, NH), 7.32ppm(m, 6CH)
質量スペクトル:計算値571.64,測定値572(MH+), 610(MK+)

0045

t−ブチル(2S)−3−〔5−(3−グアニジノカルボニルプロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−4−オキソピラゾロ〔1,5−a〕ピラジン−2−カルボニルアミノ〕−2−〔ベンジルオキシカルボニルアミノ〕プロピオネート(2.6)
ジメチルホルムアミド10ml中のt−ブチル(2S)−3−〔5−(3−エトキシカルボニルプロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−4−オキソピラゾロ〔1,5−a〕ピラジン−2−カルボニルアミノ〕−2−〔ベンゾイルオキシカルボニルアミノ〕プロピオネート(2.5)200mg(0.35ミリモル)およびグアニジン42mg(0.71ミリモル)を窒素雰囲気下一夜室温で撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(塩化メチレン〜メタノール/塩化メチレン 15/85、次いでメタノール/塩化メチレン/酢酸/水 15/85/2/2)に付した。収量:60mg(29%)、油状物。
TLC:Rf=0.3(シリカゲル;メタノール/塩化メチレン/酢酸/水 15/85/2/2)
1H NMR(DMSO-d6)300MHz:1.33(s, tBu), 1.78(m, CH2), 2.19(t, CH2), 3.30-3.70(m, 2CH2), 3.83(m, CH2), 4.42(m, CH2), 4.13(m, CH), 5.03(s, CH2Ph),6.99(m, CH), 7.36(m, 5CH), 7.75(d, NH), 8.35ppm(m, NH)
質量スペクトル:計算値584.64,測定値585(MH+), 607(MNa+)
(2S)−3−〔5−(3−グアニジノカルボニルプロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−4−オキソピラゾロ〔1,5−a〕ピラジン−2−カルボニルアミノ〕−2−〔ベンジルオキシカルボニルアミノ〕プロピオン酸(2.7)
塩化メチレン1.5ml中のt−ブチル(2S)−3−〔5−(3−グアニジノカルボニルプロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−4−オキソピラゾロ〔1,5−a〕ピラジン−2−カルボニルアミノ〕−2−〔ベンゾイルオキシカルボニルアミノ〕プロピオネート(2.6)35mg(0.06ミリモル)およびトリフルオロ酢酸0.5mlを反応が終了するまで(約1時間;TLC:シリカゲル:メタノール/塩化メチレン/酢酸/水 15/85/2/2)窒素雰囲気下撹拌した。反応混合物をトルエン5mlで希釈し、真空下に濃縮した。残存物をエチルエーテル/塩化メチレン混合物で希釈し、沈殿を濾取し、数回エチルエーテル/塩化メチレンで洗浄し、次に真空下に乾燥した。収量:30mg(95%)、不定形粉末。
TLC:Rf=0.15(シリカゲル;メタノール/塩化メチレン/酢酸/水15/85/2/2)
1H NMR(DMSO-d6)300MHz:1.84(m, CH2), 2.45(m, CH2), 3.51(m, 2CH2), 3.81(m, CH2), 4.09(m, CH), 4.44(m, CH2), 5.02(s, CH2Ph), 7.01(m, CH), 7.34(m, 5H), 8.24ppm(ブロードm, H)
質量スペクトル:計算値 528.53,測定値 529(MH+), 551(MNa+)

0046

実施例3
3−〔2−(グアニジノカルボニルメチル)−2,3−ジヒドロ−3−オキソ〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジン−6−カルボニルアミノ〕−2−〔フェニルメトキシ)カルボニルアミノ〕プロピオン酸(3.5)
合成は以下の操作法に従って実施した。
2−(エトキシカルボニルメチル)−2,3−ジヒドロ−3−オキソ〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(3.1)

0047

2−(エトキシカルボニルメチル)−2,3−ジヒドロ−3−オキソ〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジン−6−カルボン酸(3.2)

0048

3−〔2−(グアニジノカルボニルメチル)−2,3−ジヒドロ−3−オキソ〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジン−6−カルボニルアミノ〕−2−〔(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ〕プロピオン酸t−ブチルエステル(3.4)

0049

3−〔2−(グアニジノカルボニルメチル)−2,3−ジヒドロ−3−オキソ〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジン−6−カルボニルアミノ〕−2−〔(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ〕プロピオン酸(3.5)

0050

実施例4
2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−〔〔2−(2−グアニジルカルボニル)−1−エチル)−5−ベンズイミダゾリル〕カルボニルアミノ〕プロパン酸(4.5)
合成は以下の操作法に従って実施した。
3−〔5−カルボキシ−2−ベンズイミダゾリル〕プロパン酸メチルエステル(4.1)

0051

3−〔5−〔2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−t−ブトキシカルボニル−1−エチルアミノカルボニル〕−2−ベンズイミダゾリル〕プロパン酸メチルエステル(4.2)

0052

3−〔5−〔2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−t−ブトキシカルボニル−1−エチルアミノカルボニル〕−1−t−ブトキシカルボニル−2−ベンズイミダゾリル〕プロパン酸メチルエステルおよび3−〔5−〔2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−t−ブトキシカルボニル−1−エチルアミノカルボニル〕−3−t−ブトキシカルボニル−2−ベンズイミダゾリル〕プロパン酸メチルエステル(4.3)

0053

2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−〔〔2−(2−グアニジルカルボニル)−1−エチル)−5−ベンズイミダゾリル〕カルボニルアミノ〕プロパン酸(4.5)

0054

実施例5
3−〔2−(2−グアニジノカルボニル−1−エチル)−2,3−ジヒドロ−3−オキソ−〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジン−6−カルボニルアミノ〕−2−〔(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ〕プロパン酸(5.5)
合成は以下の操作法に従って行った。
2−(2−エトキシカルボニル−1−エチル)−2,3−ジヒドロ−3−オキソ〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(5.1)

0055

2−(2−エトキシカルボニル−1−エチル)−2,3−ジヒドロ−3−オキソ〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジン−6−カルボン酸(5.2)

0056

3−〔2−(2−グアニジノカルボニル−1−エチル)−2,3−ジヒドロ−3−オキソ−〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジン−6−カルボニルアミノ〕−2−〔(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ〕プロパン酸t−ブチルエステル(5.4)

0057

3−〔2−(2−グアニジノカルボニル−1−エチル)−2,3−ジヒドロ−3−オキソ〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジン−6−カルボニルアミノ〕−2−〔(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ〕プロパン酸(5.5)

0058

実施例6
3−〔2−(3−グアニジノカルボニル−1−プロピル)−2,3−ジヒドロ−3−オキソ−〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジン−6−カルボニルアミノ〕−2−〔(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ〕プロパン酸(6.5)
合成は以下の操作法に従って行った。
2−(3−エトキシカルボニル−1−プロピル)−2,3−ジヒドロ−3−オキソ〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(6.1)

0059

3−〔2−(3−エトキシカルボニル−1−プロピル)−2,3−ジヒドロ−3−オキソ−〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジン−6−カルボニルアミノ〕−2−〔(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ〕プロパン酸t−ブチルエステル(6.3)

0060

3−〔2−(3−グアニジノカルボニル−1−プロピル)−2,3−ジヒドロ−3−オキソ−〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジン−6−カルボニルアミノ〕−2−〔(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ〕プロパン酸t−ブチルエステル(6.4)

0061

実施例7
2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−〔6−(グアニジノカルボニルメチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1−オキソ−2(1H)−イソキノリル〕プロパン酸(7.10)
合成は以下の操作法に従って行った。
2−(アセチルアミノ)−3−〔6−(ベンジルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1−オキソ−2(1H)−イソキノリル〕プロパン酸メチルエステル(7.1)

0062

2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−〔6−(ベンジルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1−オキソ−2(1H)−イソキノリル〕プロパン酸メチルエステル(7.3)

0063

2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−〔6−(ベンジルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1−オキソ−2(1H)−イソキノリル〕プロパン酸t−ブチルエステル(7.5)

0064

2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−〔3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−1−オキソ−2(1H)−イソキノリル〕プロパン酸t−ブチルエステル(7.7)

0065

2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−〔6−(グアニジノカルボニルメチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1−オキソ−2(1H)−イソキノリル〕プロパン酸t−ブチルエステル(7.9)

0066

2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−〔6−(グアニジノカルボニルメチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1−オキソ−2(1H)−イソキノリル〕プロパン酸(7.10)

0067

試験法1:
ヒトビトロネクチン受容体(VnR)αvβ3へのヒトビトロネクチン(Vn)の結合の抑制:ELISA試験(試験法1はVn/VnRと略記
1.ヒトビトロネクチンの精製
ヒトビトロネクチンはYatohyo等(Cell Structure and Function, 1988, 23, 281-292)の方法を用いてヒト血漿から単離し、アフィニティークロマトグラフィーで精製する。
2.ヒトビトロネクチン受容体(αVβ3)の精製
ヒトビトロネクチン受容体はPytela等(MethodsEnzymol. 1987, 144, 475)に記載の方法を用いてヒト胎盤から単離する。ヒトビトロネクチン受容体αvβ3はまた、ビトロネクチン受容体の両方のサブユニット即ちαvおよびβ3のDNA配列でコトランスフェクトしてある幾つかの細胞系統(例えば、ヒト胚腎細胞系統である293細胞)から単離することもできる。サブユニットをオクチルグリコシドで抽出し、次にコンカナバリンAヘパリンセファロースおよびS−300を通してクロマトグラフィーに付す。
3.モノクローナル抗体
ビトロネクチン受容体のβ3サブユニットに特異的なネズミモノクローナル抗体をNewman等(Blood, 1985, 227-232)の方法を用いるか、または同等の方法により調製する。ホースディシュペルオキシダーゼコンジュゲートウサギFab抗マウスFc(抗マウスFc HRP)はPel Freezeより入手した(カタログ番号No. 715 305-1)。

0068

4.ELISA試験
NuncのMaxisorp 96ウエルマイクロタイタープレートをPBS(リン酸塩緩衝塩化ナトリウム溶液)中のヒトビトロネクチン(0.002mg/ml、0.05ml/ウエル)の溶液で一夜4℃でコーティングする。プレートを2回PBS/0.05%ツイーン20で洗浄し、トリス塩酸(50mM)、NaCl(100mM)、MgCl2(1mM)、CaCl2(1mM)、MnCl2(1mM)、pH7中のウシ血清アルブミン(BSA,0.5%、RIA等級以上)とともにインキュベート(60分)することによりブロックする。既知抑制剤および試験物質の2×10-12〜2×10-6mol/リットルの濃度の溶液を検定緩衝液〔トリス塩酸(50mM)、NaCl(100mM)、MgCl2(1mM)、CaCl2(1mM)、MnCl2(1mM)、pH7中BSA(0.5%、RIA用等級以上)〕中に調製する。ブロックしたプレートをからにし、所定濃度(2×10-12〜2×10-6mol/リットル)の既知抑制剤または試験物質を含有する上記溶液各々0.025mlを各ウエルに添加する。試験緩衝液中のビトロネクチン受容体の溶液(0.03mg/ml)0.025mlをプレートの各ウエルに分注し、プレートを60〜180分室温で振盪器上インキュベートする。同時に、ビトロネクチン受容体のβ3サブユニットに特異的なネズミモノクローナル抗体溶液(6ml/プレート)を検定緩衝液中に調製する(0.0015mg/ml)。第2のウサギ抗体即ち抗マウスFc HRP抗体コンジュゲートをこの溶液に添加し(保存溶液0.001ml/ネズミモノクローナル抗β3抗体溶液6ml)、ネズミ抗β3抗体およびウサギ抗マウスFc HRP抗体コンジュゲートを含有するこの混合物を受容体/阻害剤インキュベーションの時間中インキュベートしたままとする。試験プレートを4回0.05%ツイーン20含有PBS溶液で洗浄し、各々抗体混合物0.05ml/ウエルをプレートの各ウエルに分注し、プレートを60〜180分インキュベートする。プレートを4回PBS/0.05%ツィーン20で洗浄し、次に0.67mg/ml o−フェニレンジアミンおよび0.012%H2O2を含有するPBS溶液0.05ml/ウエルで発色させる。あるいは、o−フェニレンジアミンはNa3PO4(50mM)およびクエン酸を含有する緩衝液(pH5)中で用いることもできる。発色は1N H2SO4(0.05ml/ウエル)で停止させる。各ウエルの吸収を492〜405nmで測定し、データは標準的に方法で評価する。

0069

試験法2
ヒトビトロネクチン受容体(VnR)αvβ3へのキストリンの結合の抑制:ELISA試験(試験法2はキストリン/VnRと略記)
1.キストリンの精製
キストリンはProc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 87, 2471-2475およびPROTEINS:Structure, Function and Genetics 1993, 15, 312-321に記載の通り、 Dennis等の方法を用いて精製する。
2.ヒトビトロネクチン受容体(αvβ3)の精製
試験法1参照
3.モノクローナル抗体
試験法1参照
4.ELISA試験
ビトロネクチン受容体へのキストリンの結合を抑制する物質能力はELISA試験を用いて確認できる。この目的のために、Nuncの96ウエルマイクロタイタープレートをPROTEINS:Structure, Function and Genetics 1993, 15, 312-321に記載の通り、 Dennis等の方法を用いてキストリン溶液(0.002mg/ml)でコーティングする。その後のELISA試験の操作法は試験法1の第4項に記載の通りである。

0070

試験法3
ヒトビトロネクチンへのαvβ3−トランスフェクト293細胞の結合の抑制(試験法3はVn/293細胞試験と略記)
細胞試験

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