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技術 ドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジーを処置するためのAMPA受容体アンタゴニスト投与方法

出願人 ファイザー・プロダクツ・インクジョン・ティモシー・グリーナマイアー
発明者 バートランド・レオ・チェナードジョン・ティモシー・グリーナマイアーフランク・サミュエル・メンニティウィラード・マクコーワン・ウェルチ,ジュニアー
出願日 1998年9月3日 (21年5ヶ月経過) 出願番号 1998-249644
公開日 1999年5月25日 (20年9ヶ月経過) 公開番号 1999-139991
状態 特許登録済
技術分野 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 非環式または炭素環式化合物含有医薬
主要キーワード カテーテル挿入法 多数回分 特許明細書中 エーロゾル配合物 初期圧力 脱色用 絞り出す バリスム
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課題

ドーパミンアゴニスト療法により起きるジスキネジー処置する方法を提供する。

解決手段

本発明は、哺乳動物においてドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジーを処置する方法であって、該哺乳動物に、有効量のAMPA受容体アンタゴニスト投与することを含む方法に関する。本発明において述べるドーパミンアゴニスト療法は、一般にパーキンソン病のような中枢神経系障害の処置に用いられる。

概要

背景

ジスキネジーは、舞踏病振せんバリスムジストニーアテトーシスミオクローヌスおよびチックを含めた不随意身体運動である。ジスキネジーはパーキンソン病身体症状治療した結果起きることがしばしばある。パーキンソン病は、振せん、硬直運動緩徐および体位不安定を特色とする。このような運動異常は、ドーパミン受容体刺激を高める療法によって軽減できる。これらの療法には、ドーパミン受容体を直接に刺激する薬物(たとえばブロモクリプチン(bromocriptine))、またはドーパミン濃度を高める薬物(たとえばL−ドーパまたはドーパミン代謝阻害薬)が含まれる。本発明において、ドーパミン受容体刺激を高める療法を全般的ドーパミンアゴニスト療法と呼ぶ。パーキンソン病の治療のためにドーパミンアゴニストを長期投与する療法を行った後、新たな運動異常が発生することがある。ドーパミンアゴニスト療法に伴うこれらの運動異常には、舞踏病性ジスキネジーおよびジストニーが含まれる。本発明は、中枢神経系(CNS障害、特にパーキンソン病を治療するドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジーを、AMPA受容体アンタゴニスト投与により処置することに関する。

本発明により使用できる物質は、AMPAサブタイプグルタミン酸受容体アンタゴニストである。グルタミン酸哺乳動物の中枢神経系のおもな興奮性神経伝達物質である。グルタミン酸のシナプス伝達は、α−アミノ−3−ヒドロキシ−5−メチル−4−イソキサゾールプロピオン酸(AMPA)受容体、N−メチル−D−アスパラギン酸NMDA)受容体、カイニン酸(KA)受容体および代謝指向型受容体を含めた幾つかの受容体ファミリーにより仲介される。AMPA受容体サブタイプは、運動関与する領域を含めた脳全体への迅速な興奮性伝達を仲介する。以下に記載する本発明に従ってAMPA受容体アンタゴニストの投与によりAMPA受容体を阻害することによって、ドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジーを処置できる。

AMPA受容体アンタゴニストは、発行された以下の米国特許明細書を含めた幾つかの公開された特許明細書中で述べられている(特許番号を挙げる;かっこ内は発行日);5,654,303(1997年8月5日);5,639,751(1997年6月17日);5,614,532(1997年3月25日);5,614,508(1997年3月25日);5,606,062(1997年2月25日);5,580,877(1996年12月3日);5,559,125(1996年9月24日);5,559,106(1996年9月24日);5,532,236(1996年7月2日);5,527,810(1996年6月18日);5,521,174(1996年5月28日);5,519,019(1996年5月21日);5,514,680(1996年5月7日);5,631,373(1997年5月20日);5,622,952(1997年4月22日);5,620,979(1997年4月15日);5,510,338(1996年4月23日);5,504,085(1996年4月2日);5,475,008(1995年12月12日);5,446,051(1995年8月29日);5,426,106(1995年6月20日);5,420,155(1995年5月30日);5,407,935(1995年4月18日);5,399,696(1995年3月21日);5,395,827(1995年3月7日);5,376,748(1994年12月27日);5,364,876(1994年11月15日);5,356,902(1994年10月18日);5,342,946(1994年8月30日);5,268,378(1993年12月7日);および5,252,584(1993年12月12日)。

概要

ドーパミンアゴニスト療法により起きるジスキネジーを処置する方法を提供する。

本発明は、哺乳動物においてドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジーを処置する方法であって、該哺乳動物に、有効量のAMPA受容体にアンタゴニストを投与することを含む方法に関する。本発明において述べるドーパミンアゴニスト療法は、一般にパーキンソン病のような中枢神経系障害の処置に用いられる。

目的

効果

実績

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請求項1

哺乳動物においてドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジー処置する方法であって、該哺乳動物に、ジスキネジーの処置に有効な量のAMPA受容体アンタゴニスト投与することを含む方法。

請求項2

ドーパミンアゴニスト療法が、L−ドーパまたは末梢ドーパデカルボキシラーゼ阻害薬と組み合わせたL−ドーパを投与することを含む療法である、請求項1記載の方法。

請求項3

末梢ドーパデカルボキシラーゼ阻害薬がカルビドーパまたはベンセラジドである、請求項2記載の方法。

請求項4

AMPA受容体アンタゴニストが3−(2−クロロフェニル)−2−[2−(6−ジエチルアミノメチルピリジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オンまたはその薬剤学的許容できる塩である、請求項1記載の方法。

請求項5

哺乳動物においてドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジーを処置する方法であって、該哺乳動物に、AMPA受容体拮抗するのに有効な量の、AMPA受容体に対するアンタゴニストである化合物またはその化合物の薬剤学的に許容できる塩を投与することを含む方法。

請求項6

ドーパミンアゴニスト療法が、L−ドーパまたは末梢ドーパデカルボキシラーゼ阻害薬と組み合わせたL−ドーパを投与することを含む療法である、請求項5記載の方法。

請求項7

末梢ドーパデカルボキシラーゼ阻害薬がカルビドーパまたはベンセラジドである、請求項6記載の方法。

請求項8

化合物が3−(2−クロロフェニル)−2−[2−(6−ジエチルアミノメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オンまたはその薬剤学的に許容できる塩である、請求項5記載の方法。

技術分野

サル頸動脈に、ドーパミンニューロン毒素のMPTPを注射してパーキンソン症状を誘発した。一頭のサルにはL−DOPAの継続投与続き選択的D2アゴニストのPHNOを投与して、舞踏病性およびジストニー性のジスキネジーを生じさせた。3-(2-クロロフェニル)-2-[2-(6-ジエチルアミノメチルピリジン-2-イル)-ビニル]-6-フルオロ-3H-キナゾリン-4-オン(0.3mg/kg皮下投与)は、ドーパミンアゴニストにより誘発された舞踏病性ジスキネジーを80%抑制した。別のサル(MPTP処理または未処理)では、3-(2-クロロフェニル)-2-[2-(6-ジエチルアミノメチルピリジン-2-イル)-ビニル]-6-フルオロ-3H-キナゾリン-4-オン(0.3mg/kg皮下投与)による挙動の変化は認められなかった。

背景技術

0001

本発明は、哺乳動物、たとえばヒトにおいて、ドーパミンアゴニスト療法を用いた結果起きるジスキネジーを処置するためにAMPA受容体アンタゴニストを投与する方法に関する。本発明において述べるドーパミンアゴニスト療法は、一般にパーキンソン病のような中枢神経系障害の処置に用いられる。

0002

ジスキネジーは、舞踏病、振せんバリスム、ジストニー、アテトーシスミオクローヌスおよびチックを含めた不随意身体運動である。ジスキネジーはパーキンソン病の身体症状治療した結果起きることがしばしばある。パーキンソン病は、振せん、硬直運動緩徐および体位不安定を特色とする。このような運動異常は、ドーパミン受容体刺激を高める療法によって軽減できる。これらの療法には、ドーパミン受容体を直接に刺激する薬物(たとえばブロモクリプチン(bromocriptine))、またはドーパミン濃度を高める薬物(たとえばL−ドーパまたはドーパミン代謝阻害薬)が含まれる。本発明において、ドーパミン受容体刺激を高める療法を全般的にドーパミンアゴニスト療法と呼ぶ。パーキンソン病の治療のためにドーパミンアゴニストを長期投与する療法を行った後、新たな運動異常が発生することがある。ドーパミンアゴニスト療法に伴うこれらの運動異常には、舞踏病性ジスキネジーおよびジストニーが含まれる。本発明は、中枢神経系(CNS障害、特にパーキンソン病を治療するドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジーを、AMPA受容体アンタゴニスト投与により処置することに関する。

0003

本発明により使用できる物質は、AMPAサブタイプグルタミン酸受容体アンタゴニストである。グルタミン酸は哺乳動物の中枢神経系のおもな興奮性神経伝達物質である。グルタミン酸のシナプス伝達は、α−アミノ−3−ヒドロキシ−5−メチル−4−イソキサゾールプロピオン酸(AMPA)受容体、N−メチル−D−アスパラギン酸NMDA)受容体、カイニン酸(KA)受容体および代謝指向型受容体を含めた幾つかの受容体ファミリーにより仲介される。AMPA受容体サブタイプは、運動関与する領域を含めた脳全体への迅速な興奮性伝達を仲介する。以下に記載する本発明に従ってAMPA受容体アンタゴニストの投与によりAMPA受容体を阻害することによって、ドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジーを処置できる。

0004

AMPA受容体アンタゴニストは、発行された以下の米国特許明細書を含めた幾つかの公開された特許明細書中で述べられている(特許番号を挙げる;かっこ内は発行日);5,654,303(1997年8月5日);5,639,751(1997年6月17日);5,614,532(1997年3月25日);5,614,508(1997年3月25日);5,606,062(1997年2月25日);5,580,877(1996年12月3日);5,559,125(1996年9月24日);5,559,106(1996年9月24日);5,532,236(1996年7月2日);5,527,810(1996年6月18日);5,521,174(1996年5月28日);5,519,019(1996年5月21日);5,514,680(1996年5月7日);5,631,373(1997年5月20日);5,622,952(1997年4月22日);5,620,979(1997年4月15日);5,510,338(1996年4月23日);5,504,085(1996年4月2日);5,475,008(1995年12月12日);5,446,051(1995年8月29日);5,426,106(1995年6月20日);5,420,155(1995年5月30日);5,407,935(1995年4月18日);5,399,696(1995年3月21日);5,395,827(1995年3月7日);5,376,748(1994年12月27日);5,364,876(1994年11月15日);5,356,902(1994年10月18日);5,342,946(1994年8月30日);5,268,378(1993年12月7日);および5,252,584(1993年12月12日)。

0005

本発明は、哺乳動物、たとえばヒトにおいてドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジーを処置する方法であって、該哺乳動物に、ジスキネジーの処置に有効な量のAMPA受容体アンタゴニストを投与することを含む方法に関する。

0006

上記方法の具体的態様において、ドーパミンアゴニスト療法は、L−ドーパまたは末梢ドーパデカルボキシラーゼ阻害薬、たとえばカルビドーパ(carbidopa)またはベンセラジド(benserazide)と組み合わせたL−ドーパを投与することを含む療法である。

0007

上記方法の他の具体的態様において、AMPA受容体アンタゴニストは3−(2−クロロフェニル)−2−[2−(6−ジエチルアミノメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オンまたはその薬剤学的許容できる塩である。

0008

本発明はまた、哺乳動物、たとえばヒトにおいてドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジーを処置する方法であって、該哺乳動物に、AMPA受容体に拮抗するのに有効な量のAMPA受容体アンタゴニストを投与することを含む方法に関する。

0009

明細書中で用いる“処置する”という用語は、別途指示しない限り、この用語を適用する障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の1もしくはそれ以上の症状を、後退させ、軽減し、進行を阻止し、または予防することを意味する。本明細書中で用いる“処置”という用語は、処置する行為を意味し、“処置する”は上記に定義したとおりである。

0010

本明細書中で用いる“ジスキネジー”という用語は、別途指示しない限り、異常な、または制御できない、いかなる運動をも意味し、これには舞踏病、振せん、バリスム、ジストニー、アテトーシス、ミオクローヌスおよびチックが含まれるが、これらに限定されない。

0011

本明細書中で用いる“ドーパミンアゴニスト療法”という用語は、別途指示しない限り、ドーパミン受容体刺激を高めるいかなる療法をも意味し、これにはドーパミン受容体を直接に刺激する療法(たとえばブロモクリプチン(bromocriptine))、およびドーパミン量を増加させる療法(たとえばL−ドーパ、またはドーパミン代謝を阻害する薬物)が含まれるが、これらに限定されない。ドーパミンアゴニスト療法には、以下の薬物1種もしくはそれ以上を投与することを含む療法が含まれるが、これらに限定されない:L−ドーパ、L−ドーパデカルボキシラーゼ阻害薬(たとえばカルビドーパまたはベンセラジド)と組み合わせたL−ドーパ、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴクリプチン(dihydroergocryptine)、エチスレルギン(etisulergine)、AF−14、アラプチド(alaptide)、ペルゴリド(pergolide)、ピリベジル(piribedil)、ドーパミンD1受容体アゴニスト、たとえばA−68939、A−77636、ジヒドレキシン(dihydrorexine)およびSKF−38393;ドーパミンD2受容体アゴニスト、たとえばカルベルリン(carbergoline)、リスリド(lisuride)、N−0434、ナキサゴリド(naxagolide)、PD−118440、プラミペキソール(pramipexole)、キンピロール(quinpirole)およびロピニロール(ropinirole);ドーパミン/β−アドレナリン性受容体アゴニスト、たとえばDPDMSおよびドーペキサミン(dopexamine);ドーパミン/5−HT取込み阻害薬/5−HT−1Aアゴニスト、たとえばロキシドール(roxindole);ドーパミン/オピエート受容体アゴニスト、たとえばNIH−10494;α2−アドレナリン性アンタゴニスト/ドーパミンアゴニスト、たとえばテルグリド(terguride);α2−アドレナリン性アンタゴニスト/ドーパミンD2アゴニスト、たとえばエルゴリン(ergoline)類およびタリペキソール(talipexole);ドーパミン取込み阻害薬、たとえばGBR−12909、GBR−13069、GYKI−52895およびNS−2141;モノアミンオキシダーゼ−B阻害薬、たとえばセレギリン(selegiline)、N−(2−ブチル)−N−メチルプロパルギルアミン、N−メチル−N−(2−ペンチル)プロパルギルアミン、AGN−1133、エルゴット誘導体、ラザベミド(lazabemide)、LU−53439、MD−280040およびモフェギリン(mofegiline);ならびにCOMT阻害薬、たとえばCGP−28014、エンタカポン(entacapone)およびトルカポン(tolcapone)。本発明において述べるドーパミンアゴニスト療法は、中枢神経系の障害、たとえばパーキンソン病の処置に用いられるが、これに限定されない。

0012

本明細書中で用いる“ドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジー”という用語またはは、別途指示しない限り、ドーパミンアゴニスト療法に付随するか、もしくはその途中にみられる、またはドーパミンアゴニスト療法が原因で起きるか、この療法に関連するか、もしくはこの療法により悪化する、いかなるジスキネジーをも意味する。ここでジスキネジーおよびドーパミンアゴニスト療法は前記に定義したとおりである。

0013

本発明方法は、AMPA受容体アンタゴニストの薬剤学的に許容できる酸付加塩の使用にも関する。前記AMPA受容体アンタゴニストの薬剤学的に許容できる酸付加塩を製造するために用いられる酸は、以下の無毒性酸付加塩、すなわち薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩類を形成する酸である:たとえば塩酸塩臭化水素酸塩ヨウ化水素酸塩、硝酸塩硫酸塩、硫酸水素塩リン酸塩酸性リン酸塩酢酸塩乳酸塩クエン酸塩酸性クエン酸塩、酒石酸塩酒石酸水素塩コハク酸塩マレイン酸塩フマル酸塩グルコン酸塩サッカラート、安息香酸塩メタンスルホン酸塩エタンスルホン酸塩ベンゼンスルホン酸塩p−トルエンスルホン酸塩およびパモエート[すなわち1,1′−メチレンビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)]。

0014

本発明は、AMPA受容体アンタゴニストの塩基付加塩の使用にも関する。酸性である前記AMPA受容体アンタゴニストの薬剤学的に許容できる塩基塩を製造する物質として使用できる塩基は、それらの化合物と無毒性塩基塩を形成する塩基である。そのような無毒性塩基塩には、薬理学的に許容できるカチオン、たとえばアルカリ金属カチオン(たとえばカリウムおよびナトリウム)およびアルカリ土類金属カチオン(たとえばカルシウムおよびマグネシウム)、アンモニウムから誘導されるもの、または水溶性アミン、たとえばN−メチルグルカミンメグルミン)の付加塩、および低級アルカノールアンモニウム塩、その他の薬剤学的に許容できる有機アミンの塩基塩が含まれるが、それらに限定されない:
発明の詳細な記述
本発明方法は当業者が容易に実施できる。本発明方法は、その最も広い範囲においては、ドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジーを処置するための、いかなるAMPAアンタゴニストの使用をも含む。当業者には、前記に挙げた米国特許中に述べられたAMPA受容体アンタゴニストを含めた各種AMPA受容体アンタゴニストが知られている。

0015

本発明の具体的態様において本方法は、3−(2−クロロフェニル)−2−[2−(6−ジエチルアミノメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オンまたはその薬剤学的に許容できる塩を、哺乳動物にドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジーの処置のために投与することを含む。AMPA受容体アンタゴニストであるこの化合物は、以下の記載に従って製造できる。

0016

3−(2−クロロフェニル)−2−[2−(6−ジエチルアミノメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン
方法A
6−フルオロ−2−メチルキノキサリン−4−オン
氷酢酸200mLおよび無水酢酸20mL中における2−ニトロ−5−フルオロ安息香酸12.95g(70.0mmol)の溶液を、初期圧力54.5psiにおいてカーボン上10%パラジウム0.625gで処理して還元した。2時間後に水素取込みが終了した。触媒をろ過により分離し、ろ液を2時間加熱還流した。この時点でTLC(1:1ヘキサン酢酸エチル)は反応が完了したことを示した。反応混合物蒸発させて半結晶質素材を得た。これを最小量の2−プロパノール中で破砕し、氷浴中で1時間撹拌した。この結晶質固体をろ過により分離し、最小量の冷2−プロパノールで洗浄し、風乾して、目的生成物5.79g(46%)を褐色固体として得た。融点127.5〜128.5℃。

0017

5−フルオロ−2−ニトロ−安息香酸の合成については、Slothouwer,J.H.,Recl.Trav.Chim.Pays−Bas,33,336(1914)に記載されている。

0018

方法B
3−(2−クロロフェニル)−6−フルオロ−2−メチル−4(3H)−
キナゾリノン
氷酢酸約20mL中における6−フルオロ−2−メチルキノキサリン−4−オン2.50g(14.0mmol)および2−クロロアニリン1.96g(15.4mmol)の溶液を、窒素雰囲気下に6時間加熱還流した。冷却した反応混合物から大部分の溶媒を蒸発させ、残留物エタノール装入し、冷蔵した。冷蔵庫内に6日おいた後、生じた結晶濾過し、最小量の冷エタノールで洗浄し、風乾して、生成物1.79g(44%)を得た。融点137〜138℃。

0019

方法C
6−{2−[3−(2−クロロフェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ピリジン−2−
カルボアルデヒド
触媒量(約100mg)の無水塩化亜鉛を、ジオキサン20〜25mLおよび無水酢酸1.0mL中における3−(2−クロロフェニル)−6−フルオロ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン576mg(2.0mmol)および2,6−ピリジンジカルボキシアルデヒド270mg(2.0mmol)の溶液に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下に、出発物質消費されたことをTLCが示すまで3時間、加熱還流した。冷却した反応混合物を水に注入し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせてブラインおよび硫酸マグネシウムで乾燥させ、脱色用カーボンで処理し、ろ過し、溶媒を除去して、目的生成物を得た。これを2:1エーテルペンタンに装入し、結晶をろ過して、生成物226mg(33%)を得た。融点247〜248℃。

0020

ピリジン−2,6−ジカルボキシアルデヒドの合成については、Papadopoulos,et al.,J.Org.Chem.,31,615(1966)に記載されている。

0021

方法D
3−(2−クロロフェニル)−2−[2−(6−ジエチルアミノメチル−ピリジン−2−イル)−ビニル]−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン
塩化メチレン10mL中における6−{2−[3−(2−クロロフェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−ビニル}−ピリジン−2−カルボアルデヒド65mg(0.16mmol)の溶液を、室温で窒素雰囲気下にジエチルアミン3滴およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド73mg(0.34mmol)で処理した。室温で2.5時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を希塩酸とエーテルの間で分配し、30分間撹拌した。エーテル層を分離し、水層をエーテルで再抽出し、エーテル抽出液を捨てた。酸性水溶液を10%水酸化ナトリウムでpH=14に調整し(氷浴冷却)、次いでエーテルで2回抽出した。エーテル抽出液を合わせてブラインおよび硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。メシラート塩形成を1回行った後、この再処理した遊離塩基を酢酸エチル中において、少量の酢酸エチルに溶解したマレイン酸7.5mg(0.06mmol)で処理した。得られた溶液から生じた結晶をろ過し、酢酸エチルで洗浄して、モノマレイン酸塩22mg(24%)を得た。融点170.5〜171.5℃。

0022

本発明に用いる塩基性のAMPA受容体アンタゴニストは、種々の無機酸および有機酸と多様な塩類を形成できる。そのような塩類は動物に投与するためには薬剤学的に許容できるものでなければならないが、実際にはそのAMPA受容体アンタゴニストを薬剤学的に許容できない塩として反応混合物から単離し、次いでこれを単にアルカリ試薬で遊離塩基化合物に戻し、続いてこの遊離塩基を薬剤学的に許容できる酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明方法の塩基性化合物の酸付加塩は、その塩基性化合物を実質的に当量の選ばれた鉱酸または有機酸で、水性溶媒または適した有機溶媒、たとえばメタノールまたはエタノール中において処理して固体塩を得ることにより、容易に製造される。

0023

本発明に用いるAMPA受容体アンタゴニストの薬剤学的に許容できる酸付加塩の製造に用いる酸は、以下の無毒性酸付加塩、すなわち薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩類を形成する酸である:たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または硫酸水素塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモエート[すなわち1,1′−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)]。

0024

本発明に用いる酸性のAMPA受容体アンタゴニストは、薬理学的に許容できる種々のカチオンと塩基塩を形成できる。そのような塩類の例には、アルカリ金属塩、またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩およびカリウム塩が含まれる。これらの塩類は、すべて常法により製造される。本発明の薬剤学的に許容できる塩基塩を製造する物質として用いられる塩基は、本発明に用いる酸性のAMPA受容体アンタゴニストと無毒性の塩基塩を形成するものである。これらの無毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなど薬理学的に許容できるカチオンから誘導されるものが含まれる。これらの塩類は、対応する酸性化合物を薬理学的に許容できる目的カチオンを含有する水溶液で処理し、次いで得られた溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾固することによって、容易に製造できる。あるいはそれらは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と目的とするアルカリ金属アルコキシド混和し、次いで得られた溶液を上記と同様に蒸発乾固することによっても製造できる。いずれの場合も、目的とする最終生成物の最大生成物収率となる反応完結保証するために、化学量論的量の物質を用いることが好ましい。

0025

本発明においてAMPA受容体との拮抗に用いる化合物のインビトロおよびインビボ活性は、当業者に慣用される方法で測定できる。その化合物の活性を測定するための1方法は、ニューロンへのAMPA受容体活性誘発性−45Ca2+取込みの遮断によるものである。ニューロンへのAMPA受容体活性化誘発性−45Ca2+取込みの遮断を測定するための具体的方法を、以下に記載する。

0026

ニューロンの初代培養
ラット小脳顆粒ニューロンの初代培養物を、Parks,T.N.,Artman,L.D.,Alasti,N. and Nemeth,E.F.,培養ラット小脳顆粒細胞におけるN−メチル−D−アスパラギン酸受容体仲介−細胞質ゾルカルシウム増加の調節,Brain Res.552,13−22(1991)の記載に従って調製する。この方法に従って、8日齢CDラットの小脳を摘出し、1mm片に細断し、0.1%トリプシンを含有する、カルシウム−マグネシウムを含有しないタイロード液中において、37℃で15分間インキュベートする。次いでこの組織を、小径パスツールピペット摩砕処理する。この細胞懸濁液を、ポリ−D−リシンコーティングした96ウェル組織培養プレートに、ウェル当たり105個接種する。培地は、アール塩類(Earle’s salts)、10%の熱不活性化したウシ胎児血清、2mMのL−グルタミン、21mMのグルコースペニシリンストレプトマイシン(100U/ml)および25mMのKClを含有する最小必須培地MEM)からなる。24時間後、細胞分裂を阻止するために10μMシトシンアラビノシドを含有する新鮮な培地と培地交換する。6〜8日後に培養物を使用する。

0027

AMPA受容体活性化により誘発された45Ca2+取込み
薬物がAMPA受容体活性化により誘発された45Ca2+取込みに及ぼす影響は、前記に従って調製したラット小脳顆粒細胞培養物において測定できる。96ウェルプレート中の培養物を、無血清培地中で約3時間、次いで0.5mM DTT、10μMグリシンおよび薬物(最終濃度の2倍)を含有する無Mg2+−平衡塩類溶液(mMで:120 NaCl,5 KCl,0.33 NaH2PO4,1.8CaCl2,22.0グルコースおよび10.0HEES,pH7.4)中で10分間、プレインキュベートする。AMPA受容体アゴニストであるカイニン酸100μMおよび45Ca2+(最終比放射能250Ci/mmol)を含有する等容量の平衡塩類溶液を速やかに添加することにより、反応を開始する。25℃で10分後、45Ca2+溶液を吸引することにより反応を停止し、0.5mMのEDTAを含有するカルシウム無添加の氷冷した平衡塩類溶液で、細胞を5回洗浄する。次いで0.1%トリトン(Triton)−X100中で一夜インキュベートすることにより細胞を溶解し、次いで溶解物放射能を測定する。

0028

ドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジーのインビボモデル
パーキンソン病を処置する際のドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジーの処置における、AMPA受容体アンタゴニストの効力を評価するために、以下の方法を採用できる。高齢の雌アカゲザルを、以下によりパーキンソン病にする。それぞれのサルに、まず0.4mg/kgのMPTP(1−メチル−4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン)を、右頸動脈から注入する。3〜6週間に挙動を評価して安定一側性欠落(unilateral deficit)を示すと判定された後、これらの動物に2回目のMPTP注入を左頸動脈から行う。このプロトコールにより病変起したサルは、L−ドーパおよびアポモルフィン応答する安定二側性欠落を生じることが示されている。サルがパーキンソン病になった時点で、サルを約3〜6週間にわたる1日2回のPHNO((+)−4−プロピル−9−ヒドロキシナフトサジン)(ドーパミンアゴニスト)皮下注射により、ジスキネジーを誘発する。PHNO注射の30分後、およびその後30分ごとに120分間(5回の測定)、以下の点を考慮してジスキネジーを評価する:ジスキネジーのタイプ(舞踏病、ジストニー);程度(0=なし;1=軽度;2=中程度;3=重度);および局所所見(腕、足、体幹全身)。全得点(0〜3)を5回の測定につき平均する。コードを付けたビデオテープから盲検法により採点を行う。次いでAMPA受容体アンタゴニストをドーパミンアゴニストと一緒に0.05〜1mg/kgの量で投与する。

0029

本発明方法に用いる薬剤組成物は、当業者に周知の方法で調製できる。本発明方法に用いるAMPA受容体アンタゴニスト(以下、“有効化合物”)を含有する薬剤組成物は、たとえば薬剤学的に許容できる1種またはそれ以上のキャリヤーを用いて、常法により配合できる。たとえば有効化合物を経口、口内、内、非経口(たとえば静脈内、筋肉内または皮下)、経皮(たとえばパッチ剤軟膏剤クリーム剤またはイオントフォレーシス)、または直腸投与用として、あるいは吸入または吹入による投与に適した剤形で配合できる。

0030

経口投与用としては、薬剤組成物は薬剤学的に許容できる下記の賦形剤を用いて常法により調製された、たとえば錠剤またはカプセル剤の形態をとることができる:たとえば結合剤(たとえば予めゲル化したトウモロコシデンプンポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填剤(たとえば乳糖微結晶セルロースまたはリン酸カルシウム);滑沢剤(たとえばステアリン酸マグネシウムタルクまたはシリカ);崩壊剤(たとえばバレイショデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム);または湿潤剤(たとえばラウリル硫酸ナトリウム)。錠剤は当技術分野で周知の方法によりコーティングしてもよい。経口投与用の液体製剤は、たとえば液剤シロップ剤または懸濁液剤の形態をとることができ、あるいは使用前に水その他の適したベヒクル再構成するための乾燥製品として供給されてもよい。このような液体製剤は、薬剤学的に許容できる添加物、たとえば沈殿防止剤(たとえばソルビトールシロップメチルセルロースまたは水素化した食用油脂);乳化剤(たとえばレシチンまたはアラビアゴム);非水性ベヒクル(たとえばアーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール);および防腐剤(たとえばp−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸)を用いて、常法により調製できる。

0031

口内投与のためには、薬剤組成物は常法により配合された錠剤またはトローチの形態をとることができる。

0032

有効化合物は、注射による非経口投与用として配合することができ、これには慣用されるカテーテル挿入法または注入が含まれる。注射用配合物は、単位用量剤形で、たとえばアンプル中または多数回分容器中に、防腐剤を添加して供給することができる。これらの組成物は、油性または水性ベヒクル中の懸濁液剤、液剤または乳剤の形態をとることができ、沈殿防止剤、安定剤および/または分散剤などの配合剤を含有してもよい。あるいは有効化合物は、適したベヒクル、たとえば発熱物質を含有しない無菌水で使用前に再構成するための粉末状であってもよい。

0033

有効化合物は、直腸用組成物、たとえばカカオ脂その他のグリセリドなど慣用される坐剤基剤を含有する坐剤または停留浣腸剤中に配合されてもよい。

0034

鼻内投与または吸入による投与のためには、液剤または懸濁液剤の形態で、患者絞り出すか、または押し出すポンプスプレー容器から、あるいは適した噴射剤、たとえばジクロロジフルオロメタントリクロロフルオロメタンジクロロテトラフルオロエタン二酸化炭素その他の適したガスを用いて加圧した容器またはネブライザーから、有効化合物を投与するのが好都合である。加圧エアゾールの場合、用量単位は計量された量を配分する弁を取り付けることにより決定できる。加圧した容器またはネブライザーに、有効化合物の液剤または懸濁液剤を収容できる。吸入器または吹入器中に使用するためのカプセルおよびカートリッジ(たとえばゼラチン製)は、有効化合物と、乳糖またはデンプンなど適した粉末基剤との粉末配合物を内包した形態で配合できる。

0035

本発明方法において、処置を必要とする平均的成人に経口、非経口または口内投与するために用いるものとして提示される有効化合物の用量は、1回につき有効成分0.01〜100mg/kgを、たとえば1日1〜4回である。

0036

平均的成人を処置する際に本発明方法に用いるエーロゾル配合物は、計量された単位量、すなわち“一吹き”のエーロゾルが20〜1000μgの有効化合物を含有するように調整するのが好ましい。エーロゾルによる全1日量は、100μg〜10mgであろう。投与は1日数回、たとえば2、3、4または8回で、たとえば各回1、2または3単位量であってよい。

0037

経皮投与のためには組成物は、たとえば米国特許第5,004,610および5,364,630号(それぞれ1991年4月2日および1994年12月15日発行)に記載の常法により配合されたパッチ、クリーム剤、軟膏剤またはイオントフォレーシスの形態をとることができる。

0038

以下の実施例は本発明の説明のために記載する。この実施例は、発明の範囲を制限するためのものではない。

0039

実施例1

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