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技術 N−トリアルキルメチルカルボニル−2−アルキル−3,4−ジフルオロアニリンの製造方法

出願人 イハラケミカル工業株式会社
発明者 吉田康夫
出願日 1997年9月12日 (23年5ヶ月経過) 出願番号 1997-267898
公開日 1999年3月26日 (21年10ヶ月経過) 公開番号 1999-080104
状態 特許登録済
技術分野 有機低分子化合物及びその製造
主要キーワード メチル部位 ジフルオロ体 ベンザイン メチルトシラート ピバリン酸メチル メチルカルボン酸 脱ハロゲン 反応スケール
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(1999年3月26日)のものです。
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図面 (1)

課題

3,4−ジフルオロアニリンの選択的アルキル化により2−アルキル−3,4−ジフルオロアニリンを製造する方法において、従来より工業的な方法を提供すること

解決手段

一般式(1)

(式中、R1、R2及びR3は、同一又は相異なるアルキル基を示す。)で表されるN−トリアルキルメチルカルボニル−3,4−ジフルオロアニリンにアルキルリチウムを反応させた後、アルキル化剤を反応させることを特徴とする

一般式(2)

(式中、R、R1、R2及びR3は、同一又は相異なるアルキル基を示す。)で表されるN−トリアルキルメチルカルボニル−2−アルキル−3,4−ジフルオロアニリンの製造方法。

概要

背景

これまでに2−メチル−3,4−ジフルオロアニリンの製造方法として、3,4−ジフルオロアニリンにジ−t−ブチルジカーボネートを反応させて得たN−t−ブトキシカルボニル−3,4−ジフルオロアニリンに、2モル当量のt−ブチルリチウムを反応させジリチウム化物とし、次いでヨウ化メチルメチル化しN−(t−ブトキシカルボニル)−2−メチル−3,4−ジフルオロアニリンとし、更に加水分解をして目的物とする方法が知られており、ここにN−(t−ブトキシカルボニル)−3,4−ジフルオロアニリンがその中間体として記載されている〔テトラヘドロン(Tetrahedron)、第48巻、第7373頁(1992年)〕。

しかし、このテトラヘドロン記載の方法では、不安定で工業的に取扱いが難しい上に高価なジ−t−ブチルジカーボネートを使用しなければならず、工業的生産を行うには操作性や経済性の点で不利であり、満足ゆくものではなかった。

概要

3,4−ジフルオロアニリンの選択的アルキル化により2−アルキル−3,4−ジフルオロアニリンを製造する方法において、従来より工業的な方法を提供すること

一般式(1)

(式中、R1、R2及びR3は、同一又は相異なるアルキル基を示す。)で表されるN−トリアルキルメチルカルボニル−3,4−ジフルオロアニリンにアルキルリチウムを反応させた後、アルキル化剤を反応させることを特徴とする

一般式(2)

(式中、R、R1、R2及びR3は、同一又は相異なるアルキル基を示す。)で表されるN−トリアルキルメチルカルボニル−2−アルキル−3,4−ジフルオロアニリンの製造方法。

目的

本発明は3,4−ジフルオロアニリンの選択的アルキル化により2−アルキル−3,4−ジフルオロアニリンを製造する方法において、従来より工業的な方法を提供することを課題としてなされた。

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

一般式(1)

請求項

ID=000004HE=025 WI=055 LX=0325 LY=0450(式中、R1、R2及びR3は、同一又は相異なるアルキル基を示す。)で表されるN−トリアルキルメチルカルボニル−3,4−ジフルオロアニリンアルキルリチウムを反応させた後、アルキル化剤を反応させることを特徴とする一般式(2)

請求項

ID=000005HE=025 WI=055 LX=0325 LY=1050(式中、R、R1、R2及びR3は、同一又は相異なるアルキル基を示す。)で表されるN−トリアルキルメチルカルボニル−2−アルキル−3,4−ジフルオロアニリンの製造方法。

請求項2

請求項1記載の一般式(1)で表されるN−トリ(C1〜C6アルキル)メチルカルボニル−3,4−ジフルオロアニリン。

請求項3

請求項1記載の一般式(2)で表されるN−トリ(C1〜C6アルキル)メチルカルボニル−2−(C1〜C6アルキル)−3,4−ジフルオロアニリン。

請求項4

N−ピバロイル−3,4−ジフルオロアニリン及びN−ピバロイル−3,4−ジフルオロ−2−メチルアニリン

技術分野

還流冷却器温度計、および磁気攪拌子を備えた100ml容四ツ口フラスコに、N−ピバロイル−3−フルオロアニリン1.95g(0.01mol)、無水テトラヒドロフラン30mlを仕込み窒素気流下で攪拌しながら−70℃以下に冷却した。ここにn−ブチルリチウム(20%−シクロヘキサン溶液)7.2g(0.022mol)を−70〜−65℃で滴下した後、−70℃で1.5時間攪拌しを継続した。次いでここに−70〜−65℃で、ヨウ化メチル1.5g(0.11mol)をテトラヒドロフラン3mlに溶解した溶液を滴下した。同温度で1時間攪拌を継続した後、室温まで昇温し1時間攪拌を続け反応終了とした。反応混合物サンプリングし、水で処理した後、機器分析ガスクロマトグラフィーおよびマススペクトル)したところ、原料のN−ピバロイル−3−フルオロアニリンが85.1%残存しており、目的とするN−ピバロイル−4−フルオロ−2−メチルアニリンは5.1%しか生成していなかった。又、その他の生成物として2−(t−ブチル)−7−メチルベンズオキサゾールが7.3%生成していることが確認された。

背景技術

0001

本発明は、医薬、殊に合成抗菌剤の原料等として有用な、N−トリアルキルメチルカルボニル−2−アルキル−3,4−ジフルオロアニリンの製造方法及びその前駆体となるN−トリアルキルメチルカルボニル−3,4−ジフルオロアニリンに関する。

0002

これまでに2−メチル−3,4−ジフルオロアニリンの製造方法として、3,4−ジフルオロアニリンにジ−t−ブチルジカーボネートを反応させて得たN−t−ブトキシカルボニル−3,4−ジフルオロアニリンに、2モル当量のt−ブチルリチウムを反応させジリチウム化物とし、次いでヨウ化メチルでメチル化しN−(t−ブトキシカルボニル)−2−メチル−3,4−ジフルオロアニリンとし、更に加水分解をして目的物とする方法が知られており、ここにN−(t−ブトキシカルボニル)−3,4−ジフルオロアニリンがその中間体として記載されている〔テトラヘドロン(Tetrahedron)、第48巻、第7373頁(1992年)〕。

発明が解決しようとする課題

0003

しかし、このテトラヘドロン記載の方法では、不安定で工業的に取扱いが難しい上に高価なジ−t−ブチルジカーボネートを使用しなければならず、工業的生産を行うには操作性や経済性の点で不利であり、満足ゆくものではなかった。

課題を解決するための手段

0004

本発明は3,4−ジフルオロアニリンの選択的アルキル化により2−アルキル−3,4−ジフルオロアニリンを製造する方法において、従来より工業的な方法を提供することを課題としてなされた。

0005

本発明者は、3,4−ジフルオロアニリンの2−アルキル化の方法について種々の方法を検討した。その結果、アニリンN位の保護基として、カルボニル基に隣接する原子第三級炭素であって、工業的にも取り扱いが容易でかつ安価な試剤によりトリアルキルメチルカルボニル基を用いるとt−ブチルリチウムの様な強いアルキルリチウムを用いることなく工業的に取り扱いやすいn−ブチルリチウムを含む広い範囲のアルキルリチウムでN−トリアルキルメチルカルボニル−2−アルキル−3,4−ジフルオロアニリンの合成が可能であることを見出した。本発明は、これらの知見に基づいて完成した。

0006

すなわち本発明は、下記〔1〕〜〔4〕項に記載の事項を提供する事により上記課題を解決したものである。

0007

〔1〕一般式(1)

0008

ID=000006HE=025 WI=055 LX=1225 LY=1950
(式中、R1、R2及びR3は、同一又は相異なるアルキル基を示す。)

0009

で表されるN−トリアルキルメチルカルボニル−3,4−ジフルオロアニリンにアルキルリチウムを反応させた後、アルキル化剤を反応させることを特徴とする
一般式(2)

0010

ID=000007HE=025 WI=055 LX=0325 LY=0300
(式中、R、R1、R2及びR3は、同一又は相異なるアルキル基を示す。)

0011

で表されるN−トリアルキルメチルカルボニル−2−アルキル−3,4−ジフルオロアニリンの製造方法。

0012

〔2〕〔1〕項記載の一般式(1)で表されるN−トリ(C1〜C6アルキル)メチルカルボニル−3,4−ジフルオロ−アニリン。

0013

〔3〕〔1〕項記載の一般式(2)で表されるN−トリ(C1〜C6アルキル)メチルカルボニル−2−(C1〜C6アルキル)−3,4−ジフルオロアニリン。

0014

〔4〕3,4−ジフルオロ−ピバロイルアニリド及び3,4−ジフルオロ−2−メチル−ピバロイルアニリド。

0015

以下、本発明方法について詳細に説明する。

0016

本発明方法では、メタ位ハロゲン原子を有するピバロイルアニリドの様なN−トリアルキルメチルカルボニルアニリン類とアルキルリチウムとの反応において通常起きるとされている脱ハロゲン及びベンザインの生成が起きずに選択的アルキル化が可能である。本発明方法を経ることにより、従来の方法のように工業的に取り扱いが難しく、かつ高価な原料を使用することなく、副生物もなく、2−アルキル−3,4−ジフルオロアニリンが製造できる。

0017

本発明方法はN−位保護を実験室的には一般的ではあるが工業的には使用し難いt−ブトキシカルボニル基(tBoc基)からトリアルキルメチルカルボニル基(カルボニル基に隣接する原子が第三級炭素である。)に代えて行えること、及びアルキルリチウムとの反応を、従来用いられていたものより弱いアルキルリチウム(例えばn−ブチルリチウム等)にて行える等、従来よりも広い範囲のアルキルリチウムが使用可能であることが特徴的であり、これにより工業的にN−トリアルキルメチルカルボニル−2−アルキル−3,4−ジフルオロアニリンを経て、2−アルキル−3,4−ジフルオロアニリンの製造をすることができる様になったものである。

0018

本発明方法の概略は、3,4−ジフルオロアニリンにトリアルキルメチルカルボニル化剤を反応させてN−位をトリアルキルメチルカルボニル基で保護して得たN−トリアルキルメチルカルボニル−3,4−ジフルオロアニリンにアルキルリチウムを反応させた後、アルキル化して目的物を得るものである。

0019

まず、原料となるN−トリアルキルメチルカルボニル−3,4−ジフルオロアニリンの製造について説明する。当化合物は例えば3,4−ジフルオロアニリンとトリアルキルメチルカルボニル化剤との反応により製造できる。

0020

当N−トリアルキルメチルカルボニル化に使用できるトリアルキルメチルカルボニル化剤としては、トリアルキルメチルカルボニル基のトリアルキルメチル部位のアルキル(一般式(化5)中のR1、R2及びR3に相当する。)が各々独立に炭素数1〜6(本明細書においては、この様な炭素数の限定を「C1〜C6」の様に略して表現することがある。)のアルキル基、具体的にはメチル基エチル基プロピル基、ブチル基、ヘキシル基等であるものを用いてよいが、好ましくはR1、R2及びR3が同じアルキル基、より好ましくはR1、R2及びR3が全てメチル基であるトリアルキルメチルカルボニルハライド類、トリアルキルメチルカルボン酸無水物及びトリアルキルメチルカルボン酸エステルを用いることができる。具体的にはピバリン酸ハライド類、より具体的にはピバリン酸クロリド、ピバリン酸ブロミド等;無水ピバリン酸;ピバリン酸エステル類、より具体的にはピバリン酸メチル、ピバリン酸エチル等;更には2,2−ジメチルペンタン酸、2−エチル−2−メチルヘキサン酸、ネオオクタン酸、2,2,4,4−テトラメチルペンタン酸、2,2−ジメチルブタン酸、2−エチル−2−メチルブタン酸、2,2−ジエチルブタン酸等の、クロリド、ブロミド等のハライド、酸無水物及びエステルを使用可能なものとして例示できる。好ましくは、前記のとおりトリアルキルメチル基がピバロイル基であるピバリン酸誘導体である。これらは公知の方法で例えば対応するカルボン酸から製造することができる。また、本発明方法においては、これら以外のものでもトリアルキルカルボン酸アミドの形成できるものであれば何でも使用して良い。トリアルキルメチルカルボニル化剤は3,4−ジフルオロアニリンに対して1.0〜1.5倍モル、好ましくは1.0〜1.1倍モル用いればよい。

0021

当トリアルキルメチルカルボニル化において用いる溶媒としては、トルエンキシレン等の炭化水素溶媒ジクロロメタンクロロホルムジクロロエタンクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。当トリアルキルメチルカルボニル化における反応温度は、0〜100℃、好ましくは10〜60℃の範囲を例示できる。又、反応時間は1〜24時間、好ましくは2〜10時間である。

0022

当N−トリアルキルメチルカルボニル化においては必要に応じ塩基を使用してよい。使用できる塩基としては、例えば水酸化ナトリウム水酸化カリウム水酸化カルシウム等を含む、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物炭酸ナトリウム炭酸カリウム炭酸水素ナトリウム炭酸水素カリウム等を含むアルカリ金属の炭酸塩あるいは重炭酸塩水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物等の無機塩基トリエチルアミン、トリプロピルアミン、N,N−ジメチルアニリン等を包含する三級アミン類、ピリジン類、1,8−ジアザビシクロ−[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)等を包含する有機塩基を挙げることができる。好ましくは有機塩基を用いる。塩基の使用量は、3,4−ジフルオロアニリンに対して0.5〜1.5倍モル、好ましくは1.0〜1.1倍モルの範囲であればよい。

0023

次に、本発明方法について説明する。

0024

本発明方法ではN−トリアルキルメチルカルボニル−3,4−ジフルオロアニリンにアルキルリチウムを反応させた後、アルキル化剤と反応させてN−トリアルキルメチルカルボニル−2−アルキル−3,4−ジフルオロアニリンを製造する。

0025

当アルキルリチウムとの反応において使用できるアルキルリチウムとしては単素数1〜6の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル基を有するアルキルリチウム(C1〜C6アルキルリチウム)、より具体的にはn−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、メチルリチウム等を例示できる。本発明方法では、従来のt−ブチルリチウムの様に強いアルキルリチウムを用いずとも目的の反応が進行するので、反応性が良く、かつ工業的に取り扱いも容易であるという点からn−ブチルリチウムが適している。このアルキルリチウムの使用量は、原料となるN−トリアルキルメチルカルボニル−3,4−ジフルオロアニリンに対して2モル当量以上を必要とするが、2.0〜2.5モル当量の範囲で使用するのが好ましい。

0026

当アルキルリチウムとの反応において使用できる溶媒としては、エーテル系溶媒、より具体的にはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルジメトキシエタンエチレングリコールジメチルエーテル等;炭化水素系溶媒、より具体的にはヘキサンシクロヘキサンペンタン等の脂肪族炭化水素溶媒,トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒等を例示できる。当溶媒は、安定かつ不活性であって、原料のN−トリアルキルメチルカルボニル−3,4−ジフルオロアニリンが溶解するものであれば何れのものでも使用できるので例示溶媒に限定される事なく、また混合溶媒であっても差し支えないが、テトラヒドロフランが最も好ましい。溶媒の使用量としては原料のN−トリアルキルメチルカルボニル−3,4−ジフルオロアニリンに対し、0.3〜10l/mol、好ましくは0.5l〜5l/molである。

0027

当アルキルリチウムとの反応は、アルキルリチウムの添加時の温度も含めて−40〜−100℃、好ましくは−50〜−80℃の温度範囲で行う。この時の反応温度が高いと、系内で脱ハロゲンによるベンザインが発生しベンゾオキサゾール誘導体を副生するので、結果的に目的物の収率を低下させるのこととなり好ましくない。当アルキルリチウムとの反応は、水分および酸素混入を防ぐという点から、窒素アルゴン等の不活性ガス雰囲気で行うのが好ましい。

0028

上記のごとくアルキルリチウムとの反応の後、アルキル化剤によるアルキル化を行う。

0029

当アルキル化で使用できるアルキル化剤としては、炭素数1〜6のアルキル基(C1〜C6アルキル)、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ヘキシル基等を有するアルキル化剤、具体的にはハロゲン化アルキル、より具体的には塩化メチル臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化エチル臭化プロピルヨウ化ブチル等;ジアルキル硫酸、具体的にはジメチル硫酸ジエチル硫酸等;アルキルトシラート、具体的にはメチルトシラート、エチルトシラート等を例示できる。アルキル化剤の使用量は原料のアルキルリチウムとの反応に用いたN−トリアルキルメチルカルボニル−3,4−ジフルオロアニリンに対し1.0〜1.1モル当量程度が好ましく、この過剰量が多くなると副生成物としてN−アルキル化された化合物が生成するのでアルキル化剤の過剰量はできる限り抑えることが望ましい。

0030

当アルキル化においては、アルキル化剤の添加をアルキルリチウムとの反応と同様の−40〜−100℃、好ましくは−50〜−80℃の温度範囲で行うが、アルキル化剤の添加終了後は、昇温して室温付近に戻して反応を完結させることができる。

発明の効果

0031

アルキル化の後、プロトン化剤、例えば水;希塩酸希硫酸等の希酸塩化アンモニウム硫酸アンモニウム等の無機塩水溶液等を滴下し、次いでエーテル、トルエン、ジクロロメタン等で抽出し、通常の後処理を行うことにより目的物を取り出す。このプロトン化処理時に使用する水の量は反応スケールや後処理時の操作性等に応じ任意に設定してよい。又、酸や無機塩を用いる場合、その濃度も任意に設定できるが5〜10%程度が好ましい。又、この処理時の温度は−10〜40℃、好ましくは0〜20℃である。

0032

本発明方法により、工業的にも取扱い容易がでかつ安価に入手できる原料を用いて簡便にN−トリアルキルメチルカルボニル−2−アルキル−3,4−ジフルオロアニリンを製造できる様になった。このN−トリアルキルメチルカルボニル−2−アルキル−3,4−ジフルオロアニリンは加水分解する事により、合成抗菌剤の原料である2−メチル−3,4−ジフルオロアニリンを含む2−アルキル−3,4−ジフルオロアニリンを収率良く、簡便な操作により工業的に得る事が可能である。

0033

また、本発明方法においては原料として3,4−ジフルオロ体(3−位,4−位が共にフッ素であるアニリン誘導体)を使用するが、この化合物を用いる場合には、従来、類似の反応において知られている様な〔ジャーナルオブオルガニックケミストリー、第47巻、2804頁(1962年)〕、メタ位にハロゲンを有するトリアルキルメチルカルボニルアニリドのアルキルリチウムとの反応においては脱ハロゲン反応(ベンザインの発生)が主反応として起きると云う事実は観測されない。従って、脱ハロゲンや閉環を伴わないN−トリアルキルメチルカルボニル−3,4−ジフルオロアニリンの選択的アルキル化が可能という知見に基づいてなされた本発明は、従来の技術常識からは決して予測できないものであるのみならず、応用性が広く、産業上の有用性も極めて高いものである。

0034

次に、本発明化合物およびその製造方法について、実施例により詳細に説明する。

0035

参考例1
還流冷却器、温度計、および攪拌機を備えた500ml容の四ツ口フラスコに3,4−ジフルオロアニリン25.8g(0.2mol)、トリエチルアミン20.2g、(0.2mol)、トルエン200mlを仕込み、攪拌しながらピバリン酸クロリド24.1g(0.2mol)を滴下した。ピバリン酸クロリドの滴下により発熱が起こり、反応系の液温が60℃まで上昇した。滴下終了後、室温で2.5時間攪拌を継続し反応終了とした。反応混合物に水200mlとエーテル200mlを加えた後、攪拌して析出していた結晶を全て溶解させた。次いで、分液してエーテル層を取り出し、これを5%−水酸化ナトリウム水溶液200mlで1回、水200mlで2回、順次洗浄した。得られたエーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する事により3,4−ジフルオロピバロイルアニリドの粗結晶を得た。このものをトルエンおよびn−ヘキサンの混合溶媒で洗浄後、濾過、乾燥して33.7gのN−ピバロイル−3,4−ジフルオロアニリンを得た(収率79.0%)。

0036

(N−ピバロイル−3,4−ジフルオロアニリン)
融点:119〜122℃
Mass(m/e):213(M+),129(M+−COC4H9)
1H−NMR(δ値、CDCl3):1.30(s,9H,−C(CH3)3)、6.8−7.9(m,4H,aromatic protons+NH)

0037

実施例1
還流冷却器、温度計、および磁気攪拌子を備えた100ml容の四ツ口フラスコに、N−ピバロイル−3,4−ジフルオロアニリン2.13g(0.01mol)、無水テトラヒドロフラン30mlを仕込み、窒素気流下でドライアイスアセトンで冷却しながら−60℃で攪拌した。次いでn−ブチルリチウム(20%−シクロヘキサン溶液)7.2g(0.023mol)を−60〜−50℃で滴下した後、−55℃で1時間攪拌を継続した。次いで、ここに−40〜−55℃で、ヨウ化メチル1.56g(0.011mol)をテトラヒドロフラン3mlに溶解した溶液を滴下した。同温度で1時間攪拌を継続した後、室温まで昇温し、2時間攪拌を続け反応終了とした。反応混合物に水100mlとエーテル100mlを加えて抽出操作を行った後エーテル層を取り出した。得られたエーテル層を水100mlで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、エーテルを留去して2.46gのN−ピバロイル−3,4−ジフルオロ−2−メチルアニリンを得た(粗収率108%、純度88.2%)。このものを更にn−ヘキサンで再結晶して白色結晶1.76gを得た(収率77.4%、純度99.2%)。

0038

(2−メチル−3,4−ジフルオロピバロイルアニリド)
融点:112〜114℃
Mass(m/e):227(M+),143(M+−COC4H8)
1H−NMR(δ値、CDCl3):1.33(s,9H,−C(CH3)3)、2.19(d,3H,J=2.0Hz)、6.8−7.8(m,3H,aromatic protons+NH)

0039

実施例2
還流冷却器、温度計、および磁気攪拌子を備えた100ml容の四ツ口フラスコにN−ピバロイル−3,4−ジフルオロアニリン2.13g(0.01mol)、無水テトラヒドロフラン30mlを仕込み、窒素気流下でドライアイス/アセトンで冷却しながら−70℃で攪拌した。次いでn−ブチルリチウム(20%−シクロヘキサン溶液)7.0g(0.022mol)を−65〜−70℃で滴下した後、−70℃で1時間攪拌を継続した。次いでここに−65〜−70℃で、ヨウ化メチル1.5g(0.011mol)をテトラヒドロフラン3mlに溶解した溶液を滴下した。その後、同温度で1時間攪拌を継続した後、室温まで昇温し、1時間攪拌を続け反応終了とした。反応混合物に水90mlとエーテル100mlを加えて抽出操作を行った後、エーテル層を取り出した。得られたエーテル層を水100mlで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、エーテルを留去して、2.41gのN−ピバロイル−3,4−ジフルオロ−2−メチルアニリンを得た(粗収率106%、純度90.8%)。

0040

参考例2
還流冷却器および磁気攪拌子を取り付けた200ml容の丸底フラスコに、先に製造したN−ピバロイル−3,4−ジフルオロ−2−メチルアニリン2.41g( 0.0096モル)、エタノール30ml、35%−塩酸30mlを仕込み、オイルバス上で攪拌しながら24時間加熱還流した。反応終了後、反応混合物を冷却した後、10%水酸化ナトリウム100ml中に注ぎ、エーテル100mlで抽出した。得られたエーテル層を水100mlで2回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥してからエーテルを留去し、1.69gの油状物質を得た。このものを更に減圧下で乾燥して、1.25gの2−メチル−3,4−ジフルオロアニリンを得た〔収率90.9%(N−ピバロイル−3,4−ジフルオロ−2−メチルアニリン基準)、純度94.2%〕。

0041

(2−メチル−3,4−ジフルオロアニリン)
沸点:40〜45℃/1mmHg

0042

比較例1(3−クロロ−4−フルオロ体原料による反応)
還流冷却器、温度計、および磁気攪拌子を備えた100ml容の四ツ口フラスコに、N−ピバロイル−3−クロロ−4−フルオロアニリン2.30g(0.01mol)、無水テトラヒドロフラン30mlを仕込み、窒素気流下で攪拌しながら−70℃まで冷却した。ここにn−ブチルリチウム(20%−シクロヘキサン溶液)7.1g(0.022mol)を−70〜−65℃で滴下した後、−70℃で1時間攪拌を継続した。次いでここに−70〜−65℃で、ヨウ化メチル1.5g(0.11mol)をテトラヒドロフラン3mlに溶解した溶液を滴下した。同温度で1時間攪拌を継続した後、室温まで昇温し1.5時間攪拌を続け反応終了とした。反応混合物に水80mlとエーテル80mlを加え抽出操作を行った後、エーテル層を取り出した。得られたエーテル層を水100mlで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥してからエーテルを留去し、2.60gの油状物質を得た。このものを機器分析(ガスクロマトグラフィーおよびマススペクトル)したところ、閉環後にメチル化を受けた生成物である2−(t−ブチル)−6−フルオロ−7−メチルベンズオキサゾールが64.9%生成しており、原料のN−ピバロイル−3−クロロ−4−フルオロアニリンが25.1%残存していた。その他2−(t−ブチル)−6−フルオロベンズオキサゾールも3.0%生成していたが、比較対照目的物となるN−ピバロイル−3−クロロ−4−フルオロ−2−メチルアニリンは1.0%しか生成していなかった。

0043

比較例2(3−フルオロ体原料による反応)

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