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技術 骨吸収の阻害剤およびビトロネクチン受容体アンタゴニストとしての新規なシクロアルキル誘導体

出願人 ヘキスト・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツングジエネンテツク・インコーポレイテツド
発明者 フオルクマル・ヴエーナーヨーヒエン・クノレハンス・ウルリヒ・シユテイルツジヤン-フランソワ・グルヴエストデニ・カルニアートトマス・リチヤード・ガーデクロバート・マクダウエルロバート・モリス・ピツテイセアラ・キヤサリン・ボウダリー
出願日 1997年7月23日 (23年4ヶ月経過) 出願番号 1997-197154
公開日 1999年2月16日 (21年9ヶ月経過) 公開番号 1999-043476
状態 特許登録済
技術分野 有機低分子化合物及びその製造 化合物または医薬の治療活性 非環式または炭素環式化合物含有医薬 1,3-ジアゾール系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 1,3-ジアジン系化合物
主要キーワード ラッカー処理 ツイスタ 歯疾患 溶離剤混合物 酸化感受性 アダマンチルメチルオキシ 橋頭原子 マロン酸モノメチル
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この項目の情報は公開日時点(1999年2月16日)のものです。
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図面 (1)

解決手段

一般式I、例えば式1,5のイミノ誘導体

R1−Y−A−B−D−E−F−G (I)

効果

この新規なイミノ誘導体は、ビトロネクチン受容体アンタゴニストとしておよび骨吸収阻害剤として使用される。

概要

背景

概要

一般式I、例えば式1,5のイミノ誘導体

R1−Y−A−B−D−E−F−G (I)

この新規なイミノ誘導体は、ビトロネクチン受容体アンタゴニストとしておよび骨吸収阻害剤として使用される。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
4件

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請求項1

すべての立体異性形態、およびすべての比のその混合物の式IR1−Y−A−B−D−E−F−G Iの化合物およびその生理学的に許容し得る塩。上記式において、Aは、単一の直接的結合、(C1〜C8)−アルカンジイル、−NR2−C(O)−NR2−、−NR2−C(O)O−、−NR2−C(O)S−、−NR2−C(S)−NR2−、−NR2−C(S)−O−、−NR2−C(S)−S−、−NR2−S(O)n−NR2−、−NR2−S(O)n−O−、−NR2−S(O)n−、(C3〜C12)−シクロアルカンジイル、−C≡C−、−NR2−C(O)−、−C(O)−NR2−、−(C5〜C14)−アリーレン−C(O)−NR2−、−O−、−S(O)n−、−(C5〜C14)−アリーレン、−CO−、−(C5〜C14)−アリーレン−CO−、−NR2−、−SO2−NR2−、−CO2−、−CR2=CR3−、−(C5〜C14)−アリーレン−S(O)n−(これらの基は、それぞれの場合において、例えば−(C1〜C8)−アルカンジイル−CO−NR2−(C1〜C8)−アルカンジイル、−(C1〜C8)−アルカンジイル−CO−NR2−または−CO−NR2−(C1〜C8)−アルカンジイルのように1個または2個の(C1〜C8)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Bは、単一の直接的結合、(C1〜C10)−アルカンジイル、−CR2=CR3−または−C≡C−(これらの基は、それぞれの場合において、1個または2個の(C1〜C8)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Dは、単一の直接的結合、(C1〜C8)−アルカンジイルまたは−O−、−NR2−、−CO−NR2−、−NR2−CO−、−NR2−C(O)−NR2−、−NR2−C(S)−NR2−、−OC(O)−、−C(O)O−、−CO−、−CS−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2−NR2−、−NR2−S(O)−、−NR2−S(O)2−、−S−、−CR2=CR3−、−C≡C−または−CH(OH)−(これらの基は、それぞれの場合において、1個または2個の(C1〜C8)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Eは、場合によっては4個までの窒素原子を含有していてもよくそして場合によってはR2、R3、弗素、Cl、Br、I、NO2およびOHからなる群からの1〜4個の同一または異なる基によって置換されていてもよい6−員の芳香族環系であり;Fは、Dとして定義された通りであり;Gは、

請求項

ID=000003HE=015 WI=041 LX=0395 LY=2550であり;Yは、単一の直接的結合または−NR2−であり;R1は、R2−C(=NR2)−NR2−、R2R3N−C(=NR2)−、R2R3N−C(=NR2)−NR2−または場合によってはN、OおよびSからなる群からの1〜4個の異種原子を含有していてもよくそして場合によってはR11、R12、R13およびR14からなる群からの1個または多数個置換分によって置換されていてもよい4−10員の一環式または多環式芳香族または非芳香族環系であり;R2、 R3は、相互に独立して、H、場合によっては1個または多数個の弗素によって置換されていてもよい(C1〜C10)−アルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルカンジイル、(C5〜C14)−アリール、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルカンジイル、H2N、(R8O)R8NR7、R8OR7、R8OC(O)R7、R8−(C5〜C14)−アリーレン−R7、R8R8NR7、HO−(C1〜C8)−アルカンジイル−NR8R7、R8R8NC(O)R7、R8C(O)NR8R7、R8C(O)R7、R8R8N−C(=NR8)−、R8R8N−C(=NR8)−NR8−または(C1〜C18)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C6)−アルカンジイルオキシカルボニルであり;R4は、(C10〜C18)−シクロアルキル、(C10〜C18)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルカンジイル(シクロアルキル基は一環式または多環式の飽和またはモノ−またはポリ不飽和であってR6の場合において記載したように置換されていてもよい)、またはR6OR7、R6SR7、R6CO2R7、R6OC(O)R7、R6−(C5〜C14)−アリーレン−R7、R6N(R2)R7、R6R8NR7、R6N(R2)C(O)OR9、R6S(O)nN(R2)R7、R6OC(O)N(R2)R7、R6C(O)N(R2)R7、R6N(R2)C(O)N(R2)R7、R6N(R2)S(O)nN(R2)R7、R6S(O)nR7、 R6SC(O)N(R2)R7、R6C(O)R7、R6N(R2)C(O)R7、R6N(R2)S(O)nR7であり;R5は、H、弗素、(C1〜C8)−アルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルカンジイル、(C5〜C14)−アリール、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルカンジイル(アルキル基は1個または多数個の弗素によって置換されていてもよい)であり;R6は、(C10〜C18)−シクロアルキル、(C10〜C18)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルカンジイル(シクロアルキル基は、一環式または多環式の飽和またはモノ−またはポリ不飽和であり、1個または多数個の場合によっては1個または多数個の弗素によって置換されていてもよい(C1〜C10)−アルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルカンジイル、(C5〜C14)−アリール、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルカンジイル、(C1〜C8)−アルコキシ、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルカンジイルオキシ、(C5〜C14)−アリールオキシ、(C1〜C8)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルカンジイルオキシ、NH2、 モノ−またはジ−(C1〜C8−アルキル)−アミノ、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルカンジイルアミノ、(C5〜C14)−アリールアミノ、=O、=S、NO2、OH、弗素、Cl、BrまたはIによって置換されていてもよい)であり;R7は、単一の直接的結合または(C1〜C8)−アルカンジイルであり;R8は、H、(C1〜C8)−アルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルカンジイル、(C5〜C14)−アリール、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルカンジイル(アルキル基は1個または多数個の弗素によって置換されていてもよい)であり;R9は、C(O)R10、C(S)R10、S(O)nR10、P(O)(R10)nまたはN、O、Sの群からの1、2、3または4個の異種原子を含有する4−8員の飽和または不飽和の複素環であり;R10は、OH、(C1〜C8)−アルコキシ、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルカンジイルオキシ、(C5〜C14)−アリールオキシ、(C1〜C8)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルカンジイルオキシ、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルカンジイルカルボニルオキシ−(C1〜C6)−アルカンジイルオキシ、NH2、モノ−またはジ−(C1〜C8−アルキル)アミノ、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルカンジイルアミノ、(C1〜C8)−ジアルキルアミノカルボニルメチレンオキシ、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−ジアルキルアミノカルボニルメチレンオキシまたは(C5〜C14)−アリールアミノまたはL−またはD−アミノ酸の基であり;R11、R12、R13、R14は、相互に独立して、H、場合によっては1個または多数個の弗素により置換されていてもよい(C1〜C10)−アルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルカンジイル、(C5〜C14)−アリール、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルカンジイル、H2N、(R8O)R8NR7、 R8OR7、R8OC(O)R7、R8R8NR7、R8−(C5〜C14)−アリーレン−R7、HO−(C1〜C8)−アルカンジイル−N(R2)R7、R8N(R2)C(O)R7、R8C(O)N(R2)R7、R8C(O)R7、R2R3N−C(=NR2)−NR2、R2R3N−C(=NR2)−、=O、=Sであり;nは、1または2であり;qは、0または1である。

請求項2

Aが単一の直接的結合、(C1〜C6)−アルカンジイル、−NR2−C(O)−NR2−、−NR2−C(O)O−、−NR2−C(O)S−、−NR2−C(S)−NR2−、−NR2−C(S)−O−、−NR2−C(S)−S−、−NR2−S(O)n−NR2−、−NR2−S(O)n−O−、−NR2−S(O)n−、(C3〜C8)−シクロアルカンジイル、−C≡C−、−NR2−C(O)−、−C(O)−NR2−、−(C5〜C12)−アリーレン−C(O)−NR2−、−O−、−S(O)n−、−(C5〜C12)−アリーレン、−CO−、−(C5〜C12)−アリーレン−CO−、−NR2−、−SO2−NR2−、−CO2−、−CR2=CR3−、−(C5〜C12)−アリーレン−S(O)n−(これらの基は、それぞれの場合において、1個または2個の(C1〜C8)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Bが、単一の直接的結合、(C1〜C8)−アルカンジイル、−CR2=CR3−または−C≡C−(これらの基は、それぞれの場合において1個または2個の(C1〜C8)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Dが、単一の直接的結合、(C1〜C8)−アルカンジイルまたは−O−、−NR2−、−CO−NR2−、−NR2−CO−、−NR2−C(O)−NR2−、−NR2−C(S)−NR2−、−OC(O)−、−C(O)O−、−CO−、−CS−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2−NR2−、−NR2−S(O)−、−NR2−S(O)2−、−S−、−CR2=CR3−、−C≡C−(これらの基は、それぞれの場合において、1個または2個の(C1〜C6)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Eが、場合によっては1個または2個の窒素原子を含有していてもよくそして場合によってはR2、R3、弗素、ClおよびOHからなる群からの1〜3個の同一または異なる基によって置換されていてもよい6−員の芳香族環系であり;Fが、Dとして定義された通りであり;Gが、

請求項

ID=000004HE=015 WI=041 LX=1295 LY=1650であり;Yが、単一の直接的結合または−NR2−であり;R1が、R2−C(=NR2)−NR2−、R2R3N−C(=NR2)−、R2R3N−C(=NR2)−NR2−または場合によってはN、OおよびSからなる群からの1〜4個の異種原子を含有していてもよくそして場合によってはR11、R12、R13およびR14からなる群からの1個または多数個の置換分によって置換されていてもよい4−10員の一環式または多環式の芳香族または非芳香族環系であり;R2、 R3が、相互に独立して、H、場合によっては1個または多数個の弗素により置換されていてもよい(C1〜C8)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル−(C1〜C6)−アルカンジイル、(C5〜C12)−アリール、(C5〜C12)−アリール−(C1〜C6)−アルカンジイル、H2N、(R8O)R8NR7、R8OR7、R8OC(O)R7、R8−(C5〜C12)−アリーレン−R7、R8R8NR7、HO−(C1〜C8)−アルカンジイル−NR8R7、R8R8NC(O)R7、R8C(O)NR8R7、R8C(O)R7、R8R8N−C(=NR8)−、R8R8N−C(=NR8)−NR8−または(C1〜C10)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルカンジイルオキシカルボニルであり;R4が、(C10〜C16)−シクロアルキル、(C10〜C16)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルカンジイル(シクロアルキル基は、一環式または多環式の飽和またはモノ−またはポリ不飽和であることができそしてR6の場合に記載したように置換されていてもよい)またはR6OR7、R6SR7、R6CO2R7、R6OC(O)R7、R6−(C5〜C12)−アリーレン−R7、R6N(R2)R7、R6R8NR7、R6N(R2)C(O)OR7、R6S(O)nN(R2)R7、R6OC(O)N(R2)R7、R6C(O)N(R2)R7、R6N(R2)C(O)N(R2)R7、R6N(R2)S(O)nN(R2)R7、R6S(O)nR7、 R6SC(O)N(R2)R7、R6C(O)R7、R6N(R2)C(O)R7、R6N(R2)S(O)nR7であり;R5が、H、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル−(C1〜C6)−アルカンジイル、(C5〜C10)−アリール、(C5〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルカンジイル(アルキル基は、1個または多数個の弗素により置換されていてもよい)であり;R6が、(C10〜C16)−シクロアルキル、(C10〜C16)−シクロアルキル−(C1〜C6)−アルカンジイル(シクロアルキル基は、二環式または三環式の飽和またはモノ−またはポリ不飽和であることができそして1個または多数個の場合によっては1個または多数個の弗素により置換されていてもよい(C1〜C8)−アルキル、(C5〜C6)−シクロアルキル、(C5〜C6)−シクロアルキル−(C1〜C6)−アルカンジイル、(C5〜C10)−アリール、(C5〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルカンジイル、(C1〜C6)−アルコキシ、(C5〜C10)−アリールオキシ、−(C5〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルカンジイルオキシ、NH2、 モノ−またはジ−(C1〜C6−アルキル)−アミノ、=O、OH、弗素またはClによって置換されていてもよい)であり;R7が、単一の直接的結合または(C1〜C6)−アルカンジイルであり;R8が、H、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル−(C1〜C6)−アルカンジイル、(C5〜C12)−アリール、(C5〜C12)−アリール−(C1〜C6)−アルカンジイル(アルキル基は1個または多数個の弗素によって置換されていてもよい)であり;R9が、C(O)R10、C(S)R10、S(O)nR10、P(O)(R10)nまたはN、O、Sからなる群からの1、2、3または4個の異種原子を含有する4−8員の飽和または不飽和の複素環であり;R10が、OH、(C1〜C6)−アルコキシ、(C5〜C12)−アリール−(C1〜C6)−アルカンジイルオキシ、(C5〜C12)−アリールオキシ、(C1〜C6)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルカンジイルオキシ、(C5〜C12)−アリール−(C1〜C6)−アルカンジイルカルボニルオキシ−(C1〜C6)−アルカンジイルオキシ、NH2、モノ−またはジ−(C1〜C6−アルキル)アミノ、(C5〜C12)−アリール−(C1〜C6)−アルカンジイルアミノ、(C1〜C6)−ジアルキルアミノカルボニルメチレンオキシであり;R11、R12、R13、R14が、相互に独立して、H、場合によっては1個または多数個の弗素によって置換されていてもよい(C1〜C8)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル−(C1〜C6)−アルカンジイル、(C5〜C12)−アリール、(C5〜C12)−アリール−(C1〜C6)−アルカンジイル、H2N、(R8O)R8NR7、 R8OR7、R8OC(O)R7、R8−(C5〜C12)−アリーレン−R7、R8R8NR7、HO−(C1〜C8)−アルキル−N(R2)R7、R8N(R2)C(O)R7、R8C(O)N(R2)R7、R8C(O)R7、R2R3N−C(=NR2)−、R2R3N−C(=NR3)−NR2、=O、=Sであり;nが、1または2であり;qが、0または1であるすべての立体異性形態およびすべての比のその混合物の請求項1記載の式Iの化合物およびその生理学的に許容し得る塩。

請求項3

Aが、単一の直接的結合、(C1〜C6)−アルカンジイル、−NR2−C(O)−NR2−、−NR2−C(O)O−、−NR2−S(O)n−NR2−、−NR2−S(O)n−、(C3〜C6)−シクロアルカンジイル、−C≡C−、−NR2−C(O)−、−C(O)−NR2−、−O−、−CO−、−NR2−、−CO2−、−CR2=CR3−(これらの基は、それぞれの場合において1個または2個の(C1〜C6)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Bが、単一の直接的結合、(C1〜C6)−アルカンジイル、−CR2=CR3−(この基は、1個または2個の(C1〜C6)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Dが、単一の直接的結合、(C1〜C6)−アルカンジイルまたは−O−、−NR2−、−NR2−CO−、−C(O)NR2−、−NR2−C(O)−NR2−、−OC(O)−、−C(O)−、−S(O)2−、−NR2−、−NR2−S(O)−、−NR2−S(O)2−(これらの基は、それぞれの場合において1個または2個の(C1〜C6)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Eが、場合によってはR2およびR3からなる群からの1〜3個の同一または異なる基によって置換されていてもよいフェニレンまたはピリジンジイルであり;Fが、単一の直接的結合、(C1〜C6)−アルカンジイル、または−O−、−CO−NR2−、−NR2−CO−、−NR2−C(O)−NR2−、−OC(O)−、−C(O)O−、−CO−、−S(O)2−、−S(O)2−NR2−、−NR2−S(O)2−、−CR2=CR3−、−C≡C−(これらの基は、それぞれの場合において1個または2個の(C1〜C6)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Gが

請求項

ID=000005HE=015 WI=041 LX=0395 LY=0300であり;Yが、単一の直接的結合または−NH−であり;R1が、R2−C(=NR2)−NR2−、R2R3N−C(=NR2)−、

請求項

ID=000006HE=170 WI=106 LX=0520 LY=0500であり;R2、R3が、相互に独立して、H、場合によっては1個または多数個の好ましくは1〜6個の弗素によって置換されていてもよい(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルカンジイル、(C5〜C10)−アリール、(C5〜C10)−アリール−(C1〜C4)−アルカンジイル、H2N、R8OR7、R8−(C5〜C10)−アリーレン−R7、R8R8NR7、R8NHC(O)R7、H2N−C(=NH)−、H2N−C(=NH)−NH−であり;R4が(C10〜C14)−シクロアルキル、(C10〜C14)−シクロアルキル−(C1〜C6)−アルカンジイル(シクロアルキル基は二環式または三環式であってもよくそして1〜3個の(C1〜C6)−アルキル、トリフルオロメチルペンタフルオロエチルフェニルベンジル、(C1〜C6)−アルコキシ、フェノキシベンジルオキシ、NH2、=Oまたはモノ−またはジ−(C1〜C6−アルキル)アミノによって置換されていてもよい)またはR6OR7、R6CO2R7、R6OC(O)R7、 R6NHR7、R6R8NR7、R6NHC(O)OR7、R6S(O)nNHR7、R6OC(O)NHR7、R6C(O)NHR7、 R6C(O)R7、 R6NHC(O)NHR7、R6NHC(O)R7であり;R5が、H、(C1〜C6)−アルキル、(C5〜C6)−シクロアルキル、(C5〜C6)−シクロアルキル−(C1〜C6)−アルカンジイル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、フェニル、ベンジルであり;R6が、(C10〜C14)−シクロアルキル、(C10〜C14)−シクロアルキル−(C1〜C6)−アルカンジイル(シクロアルキル基は、二環式または三環式であってもよくそして1〜3個の(C1〜C6)−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、フェニル、ベンジル、(C1〜C6)−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、NH2、 =Oまたはモノ−またはジ−(C1〜C6−アルキル)アミノによって置換されていてもよい)であり;R7が、単一の直接的結合または(C1〜C6)−アルカンジイルであり;R8が、H、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルカンジイル、(C5〜C10)−アリール、(C5〜C10)−アリール−(C1〜C4)−アルカンジイル(アルキル基は、1〜6個の弗素原子によって置換されていてもよい)であり;R9が、C(O)R10であり;R10が、OH、(C1〜C6)−アルコキシ、(C5〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルカンジイルオキシ、(C5〜C10)−アリールオキシ、(C1〜C6)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルカンジイルオキシ、(C5〜C10)−アリール−(C1〜C4)−アルカンジイルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルカンジイルオキシ、NH2、モノ−またはジ−(C1〜C6−アルキル)アミノであり;R11が、H、場合によっては1個または多数個の弗素によって置換されていてもよい(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルカンジイル、(C5〜C10)−アリール、(C5〜C10)−アリール−(C1〜C4)−アルカンジイル、H2N、R8OR7、R8OC(O)R7、R8−(C5〜C10)−アリーレン−R7、R8R8NR7、R8NHC(O)R7、R8C(O)NHR7、H2N−C(=NH)−、H2N−C(=NH)−NH−、=Oであり;nが、1または2であり;qが、0または1であるすべての立体異性形態およびすべての比のその混合物の請求項1または2記載の式Iの化合物およびその生理学的に許容し得る塩。

請求項4

Aが、単一の直接的結合、(C1〜C4)−アルカンジイル、−NR2−C(O)−NR2−、−NR2−C(O)O−、−NR2−S(O)n−、NR2−S(O)n−NR2−、−NR2−CO−または−NR2−(これらの基は、それぞれの場合において1個または2個の(C1〜C4)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Bが、単一の直接的結合または(C1〜C6)−アルカンジイルであり;Dが、単一の直接的結合、(C1〜C4)−アルカンジイル、または−O−、−NR2−、−NR2−CO−、−C(O)−NR2−、−NR2−C(O)−NR2−、−NR2−S(O)2−、−NR2−S(O)−(これらの基は、それぞれの場合において1個または2個の(C1〜C4)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Eが、場合によってはR2、R3からなる群からの1個または2個の基によって置換されていてもよいフェニレンまたはピリジンジイルであり;Fが、単一の直接的結合、(C1〜C6)−アルカンジイルまたは−O−、−CO−NR2−、−NR2−CO−、−NR2−C(O)−NR2−、−S(O)2−NR2−、−NR2−S(O)2−、−CR2=CR3−、−C≡C−(これらの基は、それぞれの場合において1個または2個の(C1〜C4)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Gは、

請求項

ID=000007HE=015 WI=041 LX=1295 LY=1700であり;Yが、単一の直接的結合または−NH−であり;R1が、R2R3N−C(=NR2)−、

請求項

ID=000008HE=100 WI=106 LX=0520 LY=0300であり;R2、R3が、相互に独立して、H、(C1〜C6)−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、(C5〜C6)−シクロアルキル、(C5〜C6)−シクロアルキル−(C1〜C2)−アルカンジイル、フェニル、ベンジル、H2N、R8OR7、 R8R8NR7、R8NHC(O)R7、 H2N−C(=NH)−、H2N−C(=NH)−NH−であり;R4が、(C10〜C12)−シクロアルキル、(C10〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C6)−アルカンジイルまたはR6OR7、R6R8NR7、R6NHC(O)OR7、R6S(O)nNHR7、R6OC(O)NHR7、 R6C(O)NHR7(シクロアルキル基は、好ましくは1−アダマンチルまたは2−アダマンチルでありそしてシクロアルキルアルカンジイル基は、好ましくはアダマンチル−1−(C1〜C3)−アルカンジイルまたはアダマンチル−2−(C1〜C3)−アルカンジイルでありそしてこれらの基は、1個または2個の(C1〜C4)−アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、(C1〜C4)−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、=Oまたはモノ−またはジ−(C1〜C4−アルキル)アミノによって置換されていてもよく、上述したように1個または2個の置換分により置換されたアダマンチル基または置換されていないかまたは上述したように1個または2個の置換分により置換されている(C11〜C12)−シクロアルキル基が特に好ましい)であり;R5が、H、(C1〜C4)−アルキル、トリフルオロメチルであり;R6が、(C10〜C12)−シクロアルキル、(C10〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C6)−アルカンジイル(シクロアルキル基は、好ましくは1−アダマンチルまたは2−アダマンチルでありそしてシクロアルキルアルカンジイル基は好ましくはアダマンチル−1−(C1〜C3)−アルカンジイルまたはアダマンチル−2−(C1〜C3)−アルカンジイルでありそしてこれらの基は、1個または2個の(C1〜C4)−アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、(C1〜C4)−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、=O、モノ−またはジ−(C1〜C4−アルキル)アミノによって置換されていてもよく、上述したように1個または2個の置換分により置換されたアダマンチル基または置換されていないかまたは上述したように1個または2個の置換分によって置換された(C11〜C12)−シクロアルキル基が特に好ましい)であり;R7が、単一の直接的結合または(C1〜C6)−アルカンジイルであり;R8が、H、(C1〜C6)−アルキル、(C5〜C6)−シクロアルキル、(C5〜C6)−シクロアルキル−(C1〜C2)−アルカンジイル、(C5〜C6)−アリール、(C5〜C6)−アリール−(C1〜C2)−アルカンジイルであり;R9が、C(O)R10であり;R10が、OH、(C1〜C6)−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、(C1〜C4)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルカンジイルオキシ、NH2、モノ−またはジ−(C1〜C6−アルキル)−アミノであり;nが、1または2であり;qが、0または1であるすべての立体異性形態およびすべての比のその混合物の請求項1〜3の何れかの項記載の式Iの化合物およびその生理学的に許容し得る塩。

請求項5

Aが、−NH−C(O)−であり;Bが、(C1〜C4)−アルカンジイルであり;Dが、−O−、−NR2−C(O)−、−C(O)−NR2−または単一の直接的結合であり;Eが、フェニレンまたはピリジンジイルであり;Fが、−CH2−または−C(O)NHCH2−であり;Gが、

請求項

ID=000009HE=015 WI=021 LX=0495 LY=0400であり;Yが、単一の直接的結合であり;R1が、H2N−C(=NH)−、

請求項

ID=000010HE=015 WI=100 LX=0550 LY=0550であり;R2が、Hまたは(C1〜C4)−アルキルであり;R4が、R6OC(O)NH−であり;R5が、Hであり;R6が、アダマンチル−1−(C1〜C3)−アルキレン、アダマンチル−2−(C1〜C3)−アルキレン、1−アダマンチル、2−アダマンチル(アダマンチルは、好ましくは1個または2個の(C1〜C4)−アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、(C1〜C4)−アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシによって置換されている)または上述したように1個または2個の置換分によって置換されていてもよい(C11〜C12)−シクロアルキルであり;R9が、C(O)R10であり;R10が、OH、(C1〜C6)−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシまたは(C1〜C4)−アルコキシカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルカンジイルオキシであるすべての立体異性形態およびすべての比のその混合物の請求項1〜4の何れかの項記載の式Iの化合物およびその生理学的に許容し得る塩。

請求項6

式Iから逆合成的に誘導できる2個または3個のフラグメントを結合させることからなる請求項1〜5の何れかの項記載の式Iの化合物の製法

請求項7

医薬として使用するための請求項1〜5の何れかの項記載の式Iの化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩。

請求項8

破骨細胞による骨吸収阻害剤としての、腫瘍生長および腫瘍転移の阻害剤としての、抗炎症剤としての、心臓血管疾患治療または予防するための、腎症および網膜症を治療または予防するための、または細胞−細胞または細胞−基質相互作用プロセスにおけるビトロネクチン受容体とこれらのリガンドとの間の相互作用に基づく疾患を治療および予防するビトロネクチン受容体アンタゴニストとしての請求項1〜5の何れかの項に記載された式Iの化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩。

請求項9

医薬的に無害賦形剤および添加剤のほかに請求項1〜5の何れかの項記載の式Iの化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩の少なくとも1種の化合物を含有する医薬組成物

請求項10

医薬としての請求項1〜5の何れかの項記載の式Iの化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩の使用。

請求項11

破骨細胞による骨吸収の阻害剤としての、腫瘍生長および腫瘍転移の阻害剤としての、抗炎症剤としての、心臓血管疾患を治療または予防するための、腎症および網膜症を治療または予防するためのまたは細胞−細胞または細胞−基質相互作用プロセスにおけるビトロネクチン受容体とこれらのリガンドとの間の相互作用に基づく疾患を治療および予防するビトロネクチン受容体アンタゴニストとしての請求項1〜5の何れかの項記載の式Iの化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩の使用。

0001

本発明は、式Iの化合物およびその生理学的に許容し得る塩、このような化合物を含有する医薬製剤、これらの化合物を製造する方法、および医薬としての、特に破骨細胞による骨吸収阻害剤としての、腫瘍生長および腫瘍転移の阻害剤としての、抗炎症剤としての、動脈硬化症または再狭窄のような心臓血管疾患治療または予防するための、腎症および網膜症、例えば糖尿病網膜症を治療または予防するための、および細胞−細胞または細胞−基質相互作用プロセスにおけるビトロネクチン受容体とこれらのリガンドとの間の相互作用に基づく疾患を治療および予防するビトロネクチン受容体アンタゴニストとしてのこれらの化合物の使用に関するものである。さらに、本発明は、少なくとも部分的に望ましくない程度の骨吸収、脈管形成または血管平滑筋組織の細胞の増殖によって起こる疾患を軽減または治療する医薬としての式Iの化合物およびその医薬的に許容し得る塩およびこのような化合物を含有する医薬製剤の使用に関するものである。

0002

ヒトの骨は、骨吸収および骨形成関与する連続的な動的更新プロセスを受ける。これらのプロセスは、この目的に対して特異的である型の細胞によって制御される。骨形成は、骨芽細胞による骨基質沈着に基づきそして骨吸収は、破骨細胞による骨基質の破壊に基づく。骨疾患の大部分は、骨形成と骨吸収との間の平衡状態が乱されることに基づくものである。骨粗鬆症は、骨基質の喪失によって特徴づけられる。活性化された破骨細胞は、骨基質を除去する400μmまでの直径を有する多核細胞である。活性化された破骨細胞は、骨基質の表面上に蓄積しそして細胞膜と骨基質との間の領域であるいわゆる“密封帯域(sealing zone)”に蛋白分解酵素および酸を分泌する。酸環境およびプロテアーゼは、骨の破壊を起こす。

0003

本発明による式Iの化合物は、破骨細胞による骨吸収を阻害する。本発明による化合物を使用することのできる骨疾患は、特に骨粗鬆症、高カルシウム血症、例えば転移により誘発されたオステオペニア歯疾患副甲状腺機能亢進症リウマチ様関節炎における関節周囲侵食およびパジエット病である。さらに、式Iの化合物は、グルココルチコイドステロイドまたはコルチコステロイド治療によってまたは性ホルモン欠乏によって起こる骨疾患の軽減、回避または治療に使用することができる。すべてのこれらの疾患は、骨形成と骨破壊との不均衡に基づく骨喪失によって特徴づけられる。

0004

研究は、骨上の破骨細胞の蓄積は、破骨細胞の細胞表面上のインテグリン受容体によって制御されるということを証明する。インテグリンは、とりわけ、血小板上のフィブリノゲン受容体αIIbβ3およびビトロネクチン受容体αVβ3を包含する受容体のスーパーファミリーである。ビトロネクチン受容体αVβ3は、内皮細胞、血管平滑筋組織の細胞、破骨細胞および腫瘍細胞のような多数の細胞の細胞表面上で発現する膜糖蛋白質である。破骨細胞膜上で発現するビトロネクチン受容体αvβ3は、骨上の蓄積および骨吸収のプロセスを制御しそして結果として骨粗鬆症の原因となる。この場合αVβ3は、トリペプチドモチーフArg−Gly−Asp(またはRGD)を含有するオステオポンチン、骨シヤプロテインおよびトロンボスポンチンのような骨基質蛋白質に結合する。

0005

Hortonおよび共同研究者は、破骨細胞および破骨細胞の移動による歯破壊を阻害するRGDペプチドおよび抗−ビトロネクチン受容体抗体(23C6)を記載している(Horton等, Exp. Cell. Res. 1991, 195, 368)。J.Cell Biol. 1990,111,1713において、Sato等は、ヘビ毒からのRGDペプチドであるエチスタチンは、組織培養における骨吸収の強力な阻害剤および破骨細胞の骨への接着の阻害剤であることを説明している。Fischer等(Endocrinology, 1993, 132, 1411)は、ラットにおいて、エチスタチンは、また、生体内において骨吸収を阻害するということを証明することができた。

0006

大動脈の血管平滑筋組織のヒトの細胞上のビトロネクチン受容体αvβ3は、新内膜(neointima)へのこれらの細胞の移動を刺激する。これは、最終的に、動脈硬化症および血管形成術後の再狭窄を招く(Brown等, Cardiovascular Res. 1994, 28, 1815)。さらに、式Iの化合物は、活性化合物を特異的に作用部位に移動させるために活性化合物に対するキャリヤーとして使用することができる(=薬剤標的輸送。例えば、Targeted Drug Delivery, R.C. Juliano, Handbook of Experimental Pharmacology Vol. 100, Ed. Born, G.V.R.等, Springer Verlag)。活性化合物は、上述した疾患の治療に使用することのできるものである。

0007

Brook等(Cell 1994, 79, 1157)は、αvβ3に対する抗体またはαvβ3アンタゴニストは、脈管形成中血管細胞のアポプトシスを誘発することによって腫瘍を縮小することができるということを証明した。Chersh等(Science 1995, 270, 1500)は、ラットの目におけるbFGF−誘発脈管形成プロセスを阻害する抗−αvβ3抗体またはαvβ3アンタゴニストを記載している。これらの物質は、網膜症の処理に治療的に有用である。

0008

フィブリノゲン受容体アンタゴニストおよび血小板凝集の阻害剤として、特許出願WO 94/12181は、置換された芳香族または非芳香族環系を記載しそしてWO 94/08577は、置換された複素環を記載している。破骨細胞による骨吸収の阻害剤として、EP-A-518 586およびEP-A-528 587は、アミノアルキル−またはヘテロシクリル−置換されたフェニルアラニン誘導体を開示しそしてWO 95/32710はアリール誘導体を開示している。ビトロネクチン受容体アンタゴニストとして、WO 96/00574はベンゾジアゼピンを記載しそしてWO 96/00730は、フィブリノゲン受容体アンタゴニストテンプレート、特に窒素を有する5−員環に結合しているベンズジアゼピンを記載している。

0009

本発明は、すべての立体異性形態およびすべての比のその混合物の式I
R1−Y−A−B−D−E−F−G I
シクロアルキル誘導体およびその生理学的に許容し得る塩に関するものである。上記式において、Aは、単一の直接的結合、(C1〜C8)−アルカンジイル、−NR2−C(O)−NR2−、−NR2−C(O)O−、−NR2−C(O)S−、−NR2−C(S)−NR2−、−NR2−C(S)−O−、−NR2−C(S)−S−、−NR2−S(O)n−NR2−、−NR2−S(O)n−O−、−NR2−S(O)n−、(C3〜C12)−シクロアルカンジイル、−C≡C−、−NR2−C(O)−、−C(O)−NR2−、−(C5〜C14)−アリーレン−C(O)−NR2−、−O−、−S(O)n−、−(C5〜C14)−アリーレン、−CO−、−(C5〜C14)−アリーレン−CO−、−NR2−、−SO2−NR2−、−CO2−、−CR2=CR3−、−(C5〜C14)−アリーレン−S(O)n−(これらの基は、それぞれの場合において、例えば−(C1〜C8)−アルカンジイル−CO−NR2−(C1〜C8)−アルカンジイル、−(C1〜C8)−アルカンジイル−CO−NR2−または−CO−NR2−(C1〜C8)−アルカンジイルのように1個または2個の(C1〜C8)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Bは、単一の直接的結合、(C1〜C10)−アルカンジイル、−CR2=CR3−または−C≡C−(これらの基は、それぞれの場合において、例えば−CH2−C≡C−CH2−または−CH2−CR2=CR3−のように1個または2個の(C1〜C8)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Dは、単一の直接的結合、(C1〜C8)−アルカンジイルまたは−O−、−NR2−、−CO−NR2−、−NR2−CO−、−NR2−C(O)−NR2−、−NR2−C(S)−NR2−、−OC(O)−、−C(O)O−、−CO−、−CS−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2−NR2−、−NR2−S(O)−、−NR2−S(O)2−、−S−、−CR2=CR3−、−C≡C−または−CH(OH)−(これらの基は、それぞれの場合において、1個または2個の(C1〜C8)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Eは、場合によっては4個までの窒素原子を含有していてもよくそして場合によってはR2、R3、弗素、Cl、Br、I、NO2およびOHからなる群からの1〜4個の同一または異なる基によって置換されていてもよい6−員の芳香族環系であり;Fは、Dとして定義された通りであり;Gは、

0010

R1は、R2−C(=NR2)−NR2−、R2R3N−C(=NR2)−、R2R3N−C(=NR2)−NR2−または場合によってはN、OおよびSからなる群からの1〜4個の異種原子を含有していてもよくそして場合によってはR11、R12、R13およびR14からなる群からの1個または多数個置換分によって置換されていてもよい4−10員の一環式または多環式の芳香族または非芳香族環系であり;R2、 R3は、相互に独立して、H、場合によっては1個または多数個の弗素によって置換されていてもよい(C1〜C10)−アルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルカンジイル、(C5〜C14)−アリール、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルカンジイル、H2N、(R8O)R8NR7、R8OR7、R8OC(O)R7、R8−(C5〜C14)−アリーレン−R7、R8R8NR7、HO−(C1〜C8)−アルカンジイル−NR8R7、R8R8NC(O)R7、R8C(O)NR8R7、R8C(O)R7、R8R8N−C(=NR8)−、R8R8N−C(=NR8)−NR8−または(C1〜C18)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C6)−アルカンジイルオキシカルボニルであり;R4は、(C10〜C18)−シクロアルキル、(C10〜C18)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルカンジイル(シクロアルキル基は一環式または多環式の飽和またはモノ−またはポリ不飽和であってR6の場合において記載したように置換されていてもよい)、またはR6OR7、R6SR7、R6CO2R7、R6OC(O)R7、R6−(C5〜C14)−アリーレン−R7、R6N(R2)R7、R6R8NR7、R6N(R2)C(O)OR9、R6S(O)nN(R2)R7、R6OC(O)N(R2)R7、R6C(O)N(R2)R7、R6N(R2)C(O)N(R2)R7、R6N(R2)S(O)nN(R2)R7、R6S(O)nR7、 R6SC(O)N(R2)R7、R6C(O)R7、R6N(R2)C(O)R7、R6N(R2)S(O)nR7であり;R5は、H、弗素、(C1〜C8)−アルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルカンジイル、(C5〜C14)−アリール、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルカンジイル(アルキル基は1個または多数個の弗素によって置換されていてもよい)であり;

0011

R6は、(C10〜C18)−シクロアルキル、(C10〜C18)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルカンジイル(シクロアルキル基は、一環式または多環式の飽和またはモノ−またはポリ不飽和でありそして1個または多数個の、場合によっては1個または多数個の弗素によって置換されていてもよい(C1〜C10)−アルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルカンジイル、(C5〜C14)−アリール、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルカンジイル、(C1〜C8)−アルコキシ、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルカンジイルオキシ、(C5〜C14)−アリールオキシ、(C1〜C8)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルカンジイルオキシ、NH2、 モノ−またはジ−(C1〜C8−アルキル)−アミノ、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルカンジイルアミノ、(C5〜C14)−アリールアミノ、=O、=S、NO2、OH、弗素、Cl、BrまたはIによって置換されていてもよい)であり;R7は、単一の直接的結合または(C1〜C8)−アルカンジイルであり;R8は、H、(C1〜C8)−アルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルカンジイル、(C5〜C14)−アリール、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルカンジイル(アルキル基は1個または多数個の弗素によって置換されていてもよい)であり;R9は、C(O)R10、C(S)R10、S(O)nR10、P(O)(R10)nまたはN、O、Sの群からの1、2、3または4個の異種原子を含有する4−8員の飽和または不飽和の複素環、例えばテトラゾリルイミダゾリルピラゾリルオキサゾリルチアジアゾリルであり;

0012

R10は、OH、(C1〜C8)−アルコキシ、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルカンジイルオキシ、(C5〜C14)−アリールオキシ、(C1〜C8)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルカンジイルオキシ、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルカンジイルカルボニルオキシ−(C1〜C6)−アルカンジイルオキシ、NH2、モノ−またはジ−(C1〜C8−アルキル)アミノ、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルカンジイルアミノ、(C1〜C8)−ジアルキルアミノカルボニルメチレンオキシ、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−ジアルキルアミノカルボニルメチレンオキシまたは(C5〜C14)−アリールアミノまたはL−またはD−アミノ酸の基であり;R11、R12、R13、R14は、相互に独立して、H、場合によっては1個または多数個の弗素により置換されていてもよい(C1〜C10)−アルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルカンジイル、(C5〜C14)−アリール、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルカンジイル、H2N、(R8O)R8NR7、 R8OR7、R8OC(O)R7、R8R8NR7、R8−(C5〜C14)−アリーレン−R7、HO−(C1〜C8)−アルカンジイル−N(R2)R7、R8N(R2)C(O)R7、R8C(O)N(R2)R7、R8C(O)R7、R2R3N−C(=NR2)−NR2、R2R3N−C(=NR2)−、=O、=Sであり;nは、1または2であり;qは、0または1である。

0013

置換分中に存在するアルキル基は、直鎖状または分岐鎖の飽和またはモノ−またはポリ不飽和の基であることができる。同じことは、例えばアルコキシのようなそれから誘導された基にも適用される。R2、 R3、R5、R8およびR11〜R14中におけるシクロアルキル基は、一環式、二環式または三環式であることができる。R2、R3、R5、 R8およびR11〜R14中における一環式シクロアルキル基は、特に、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチルおよびシクロオクチルである。しかしながら、これらの基は、また例えば(C1〜C4)−アルキルにより置換されていてもよい。置換されたシクロアルキル基の例は、4−メチルシクロヘキシルおよび2,3−ジメチルシクロペンチルである。R4およびR6における一環式(C10〜C18)−シクロアルキル基のもとの物質の例は、例えばシクロデカンまたはシクロドデカンである。

0014

R2、R3、R5、R8およびR11〜R14における二環式および三環式シクロアルキル基は、置換されていないかまたは何れかの望ましい適当な位置において、1個または2個以上のオキソ基および/または1個または2個以上の同一または異なる(C1〜C4)−アルキル基、例えばメチルまたはイシソプロピル基、好ましくはメチル基によって置換されていてもよい。R4およびR6における二環式および三環式の(C10〜C18)−シクロアルキル基は、上述したように置換されていてもよい。二環式または三環式基遊離結合は、分子中の何れかの望ましい位置に位置することができる。すなわち、基は、橋頭原子またはブリッジ中の原子を経て結合することができる。遊離結合は、また、何れかの望ましい立体化学位置、例えばエキソ−またはエンド−位置に位置することもできる。二環式環系の例は、デカリンデカヒドロナフタレン)である。オキソ基で置換された系の例は、2−デカロンである。

0015

三環式系のもとの物質の例は、ツイスタン(=トリシクロ〔4.4.0.03.8〕デカン)、アダマンタン(=トリシクロ〔3.3.1.13.7〕デカン)、ノルアダマンタン(=トリシクロ〔3.3.1.03.7〕ノナン)、トリシクロ〔2.2.1.02.6〕ヘプタン、トリシクロ〔5.3.2.04.9〕ドデカン、トリシクロ〔5.4.0.02.9〕ウンデカンまたはトリシクロ〔5.5.1.03.11〕トリデカンである。

0016

R4およびR6における三環式の(C10〜C18)−シクロアルキル基のもとの物質の例は、ツイスタン(=トリシクロ〔4.4.0.03.8〕デカン)、アダマンタン(=トリシクロ〔3.3.1.13.7〕デカン)、ノルアダマンタン(=トリシクロ〔3.3.1.03.7〕−ノナン)、トリシクロ〔5.3.2.04.9〕ドデカン、トリシクロ〔5.4.0.02.9〕ウンデカンまたはトリシクロ〔5.5.1.03.11〕トリデカンである。6−員の芳香族環系の例は、フェニルピリジルピリダジニルピリミジニルピラジニル、1,3,5−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,2,3−トリアジニル、テトラニルである。

0017

アリールは、例えばフェニル、ナフチルビフェニリルアントリルまたはフルオレニル、1−ナフチル、2−ナフチルでありそして特にフェニルが好ましい。アリール基、特にフェニル基は、(C1〜C8)−アルキル、特に(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C8)−アルコキシ、特に(C1〜C4)−アルコキシ、ハロゲン、例えば弗素、塩素および臭素ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルヒドロキシルメチレンジオキシシアノ、ヒドロキシカルボニルアミノカルボニル、(C1〜C4)−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシベンジルベンジルオキシ、テトラゾリル、(R17O)2P(O)−および(R17O)2P(O)−O−(式中R17は、H、(C1〜C10)−アルキル、(C6〜C14)−アリールまたは(C6〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキルである)からなる群からの1個または多数個の、好ましくは1、2または3個の同一または異なる基によって置換されていてもよい。

0018

モノ置換されたフェニル基においては、置換分は、2−、3−または4−位に位置することができる。3−位および4−位が好ましい。フェニルがジ置換されている場合は、置換分は、相互に関して1,2−、1,3−または1,4−位にあることができる。好ましくは、ジ置換されているフェニル基においては、2個の置換分は、結合位置に関して3−位および4−位に存在する。さらに、アリール基は、1〜5個の炭素原子が1〜5個の異種原子によって置換されている一環式または多環式の芳香族環系、例えば2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピロリル、フリルチエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルチアゾリルイソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリルイソインドリル、インダゾリルフタラジニル、キノリルイソキノリル、キノキサリニルキナゾリニルシンノリニル、β−カルボリニルまたはこれらの基のベンゾ縮合した、シクロペンタ−、シクロヘキサ−またはシクロヘプタ−縮合した誘導体であることができる。

0019

これらの複素環は、上述した炭素環式アリール系と同じ置換分によって置換されていてもよい。一連のこれらのアリール基において、N、O、Sからなる群からの1〜3個の異種原子を有する一環式または二環式芳香族環系(これは(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、弗素、Cl、NO2、NH2、トリフルオロメチル、OH、(C1〜C4)−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシまたはベンジルからなる群からの1〜3個の置換分によって置換されていてもよい)が好ましい。この場合特に好ましいのは、N、O、Sの群からの1〜3個の異種原子を有する一環式または二環式の芳香族5−10員の環系(これは、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルまたはベンジルオキシからなる群からの1〜2個の置換分によって置換されていてもよい)である。

0020

L−またはD−アミノ酸は、天然または非天然のアミノ酸である。α−アミノ酸が好ましい。これらのアミノ酸の例は、次の通りである(Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie 〔Methodsof Organic Chemistry〕, Volume XV/1and2,Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974参照):Aad、 Abu、 γAbu、 ABz、 2ABz、 εAca、 Ach、 Acp、 Adpd、 Ahb、 Aib、 βAib、 Ala、βAla、 △Ala、 Alg、 All、 Ama、 Amt、 Ape、 Apm、 Apr、 Arg、 Asn、 Asp、 Asu、Aze、 Azi、 Bai、 Bph、 Can、Cit、 Cys、 (Cys)2、 Cyta、 Daad、 Dab、 Dadd、 Dap、 Dapm、 Dasu、 Djen、 Dpa、 Dtc、 Fel、 Gln、 Glu、 Gly、 Guv、 hAla、 hArg、 hCys、 hGln、 hGlu、 His、 hIle、 hLeu、 hLys、 hMet、 hPhe、 hPro、 hSer、 hThr、 hTrp、 hTyr、 Hyl、 Hyp、3Hyp、 Ile、 Ise、 Iva、 Kyn、 Lant、 Lcn、 Leu、 Lsg、 Lys、 βLys、△Lys、 Met、Mim、 Min、 nArg、 Nle、 Nva、 Oly、 Orn、 Pan、 Pec、 Pen、 Phe、 Phg、Pic、 Pro、△Pro、 Pse、 Pya、 Pyr、 Pza、 Qin、 Ros、 Sar、 Sec、 Sem、 Ser、 Thi、βThi、 Thr、 Thy、 Thx、 Tia、 Tle、 Tly、 Trp、 Trta、 Tyr、 Val、 第3−ブチルグリシン(Tbg)、ネオペンチルグリシン(Npg)、シクロヘキシルグリシン(Chg)、シクロヘキシルアラニン(Cha)、2−チエニルアラニン(Thia)、2,2−ジフェニルアミノ酢酸、2−(p−トリル)−2−フェニルアミノ酢酸、2−(p−クロロフェニルアミノ酢酸、さらに、ピロリジン−2−カルボン酸ピペリジン−2−カルボン酸、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸、デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸、オクタヒドロインドール−2−カルボン酸、デカヒドロキノリン−2−カルボン酸、オクタヒドロシクロぺンタ〔b〕ピロール−2−カルボン酸、2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−3−カルボン酸、2−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−3−カルボン酸、2−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン−3−カルボン酸、2−アザスピロ〔4.4〕ノナン−3−カルボン酸、2−アザスピロ〔4.5〕デカン−3−カルボン酸、スピロビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン)−2,3−ピロリジン−5−カルボン酸、スピロ(ビシクロ〔2.2.2〕オクタン)−2,3−ピロリジン−5−カルボン酸、2−アザトリシクロ〔4.3.0.16.9〕デカン−3−カルボン酸、デカヒドロシクロヘプタ〔b〕ピロール−2−カルボン酸、デカヒドロシクロオクタ〔c〕ピロール−2−カルボン酸、オクタヒドロシクロペンタ〔c〕ピロール−2−カルボン酸、オクタヒドロイソインドール−1−カルボン酸、2,3,3a,4,6a−ヘキサヒドロシクロペンタ〔b〕ピロール−2−カルボン酸、2,3,3a,4,5,7a−ヘキサヒドロインドール−2−カルボン酸、テトラヒドロチアゾール−4−カルボン酸、イソキサゾリジン−3−カルボン酸、ピラゾリジン−3−カルボン酸、ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(これらのすべては、場合によっては置換されていてもよい)(以下の式参照)。

0021

0022

上述した基が基づいている複素環は、例えばUS-A-4,344,949、 US-A-4,374,847、US-A-4,350,704、 EP-A 29,488、 EP-A 31,741、 EP-A 46,953、 EP-A 49,605、 EP-A 49,658、 EP-A 50,800、 EP-A 51,020、 EP-A 52,870、 EP-A 79,022、 EP-A 84,164、 EP-A 89,637、 EP-A 90,341、 EP-A 90,362、 EP-A 105,102、 EP-A 109,020、 EP-A 111,873、 EP-A 271,865およびEP-A 344,682に開示されている。さらに、アミノ酸は、また、例えばメチルエステルエチルエステルイソプロピルエステルイソブチルエステル、第3ブチルエステルベンジルエステルエチルアミドセミカルバジドまたはω−アミノ−(C2〜C8)−アルキルアミドのようなエステルまたはアミドとして存在することができる。

0023

アミノ酸の官能基は、保護された形態で存在することができる。例えばウレタン保護基カルボキシル保護基および側鎖保護基のような適当な保護基は、Hubbuch Kontakte (Merck) 1979, No.3, 14-23頁およびBuellesbach, Kontakte (Merck) 1980, No.1, 23-35頁に記載されている。特に、次のものをあげることができる。Aloc、 Pyoc、 Fmoc、 Tcboc、 Z、Boc、 Ddz、 Bpoc、 Adoc、 Msc、 Moc、 Z(NO2)、 Z(Haln)、 Bobz、 Iboc、 Adpoc、 Mboc、 Acm、 第3ブチル、OBzl、 ONbzl、 OMbzl、 Bzl、 Mob、 Pic、 Trt。

0024

式Iの化合物の生理学的に許容し得る塩は、特に、医薬的に利用できるまたは非毒性の塩である。このような塩は、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばNa、K、MgおよびCaおよび生理学的に許容し得る有機アミン、例えばトリエチルアミンエタノールアミン、またはトリス(2−ヒドロキシエチルアミンを使用して、酸性基、例えばカルボキシルを含有する式Iの化合物から形成される。塩基性基、例えばアミノ基、アミジノ基またはグアニジノ基を含有する式Iの化合物は、無機酸、例えば塩酸硫酸、または燐酸および有機カルボン酸またはスルホン酸、例えば酢酸、クエン酸安息香酸マレイン酸フマール酸酒石酸メタンスルホン酸またはp−トルエンスルホン酸と塩を形成する。

0025

本発明による式Iの化合物は、相互に独立してRまたはS配置を有することのできる光学的に活性な炭素原子を含有することができそしてその結果、純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマーの形態でまたはエナンチオマー混合物またはジアステレオマー混合物の形態で存在することができる。本発明は、純粋なエナンチオマーおよびエナンチオマー混合物およびジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物に関するものである。本発明は、すべての比の式Iの2種の立体異性体および2種より多くの立体異性体の混合物を包含する。A、DおよびFが相互に独立して−CR2=CR3−である場合は、本発明による式Iの化合物は、E/Z異性体混合物として存在することができる。本発明は、純粋なEおよびZ異性体およびすべての比のE/Z異性体の混合物に関するものである。E/Z異性体を包含するジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって個々の異性体に分離することができる。ラセミ体は、キラル相上のクロマトグラフィーによってまたは分割によって2種のエナンチオマーに分離することができる。

0026

本発明による式Iの化合物は、さらに、移動性水素原子を含有することができる、すなわち、種々な互変形態で存在することができる。本発明は、また、これらの互変異性体に関するものである。式Iの好ましい化合物は、Aが単一の直接的結合、(C1〜C6)−アルカンジイル、−NR2−C(O)−NR2−、−NR2−C(O)O−、−NR2−C(O)S−、−NR2−C(S)−NR2−、−NR2−C(S)−O−、−NR2−C(S)−S−、−NR2−S(O)n−NR2−、−NR2−S(O)n−O−、−NR2−S(O)n−、(C3〜C12)−シクロアルカンジイル、−C≡C−、−NR2−C(O)−、−C(O)−NR2−、−(C5〜C12)−アリーレン−C(O)−NR2−、−O−、−S(O)n−、−(C5〜C12)−アリーレン、−CO−、−(C5〜C12)−アリーレン−CO−、−NR2−、−SO2−NR2−、−CO2−、−CR2=CR3−、−(C5〜C12)−アリーレン−S(O)n−(これらの基は、それぞれの場合において、1個または2個の(C1〜C8)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Bが、単一の直接的結合、(C1〜C8)−アルカンジイル、−CR2=CR3−または−C≡C−(これらの基は、それぞれの場合において1個または2個の(C1〜C8)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Dが、単一の直接的結合、(C1〜C8)−アルカンジイルまたは−O−、−NR2−、−CO−NR2−、−NR2−CO−、−NR2−C(O)−NR2−、−NR2−C(S)−NR2−、−OC(O)−、−C(O)O−、−CO−、−CS−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2−NR2−、−NR2−S(O)−、−NR2−S(O)2−、−S−、−CR2=CR3−、−C≡C−(これらの基は、それぞれの場合において、1個または2個の(C1〜C6)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;

0027

Eが、場合によっては1個または2個の窒素原子を含有していてもよくそして場合によってはR2、R3、弗素、ClおよびOHからなる群からの1〜3個の同一または異なる基によって置換されていてもよい6−員の芳香族環系であり;Fが、Dとして定義された通りであり;Gが、

0028

R4が、(C10〜C16)−シクロアルキル、(C10〜C16)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルカンジイル(シクロアルキル基は、一環式または多環式の飽和またはモノ−またはポリ不飽和であることができそしてR6の場合に記載したように置換されていてもよい)またはR6OR7、R6SR7、R6CO2R7、R6OC(O)R7、R6−(C5〜C12)−アリーレン−R7、R6N(R2)R7、R6R8NR7、R6N(R2)C(O)OR7、R6S(O)nN(R2)R7、R6OC(O)N(R2)R7、R6C(O)N(R2)R7、R6N(R2)C(O)N(R2)R7、R6N(R2)S(O)nN(R2)R7、R6S(O)nR7、 R6SC(O)N(R2)R7、R6C(O)R7、R6N(R2)C(O)R7、R6N(R2)S(O)nR7であり;R5が、H、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル−(C1〜C6)−アルカンジイル、(C5〜C10)−アリール、(C5〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルカンジイル(アルキル基は、1個または多数個の弗素により置換されていてもよい)であり;R6が、(C10〜C16)−シクロアルキル、(C10〜C16)−シクロアルキル−(C1〜C6)−アルカンジイル(シクロアルキル基は、二環式または三環式の飽和またはモノ−またはポリ不飽和であることができそして1個または多数個の場合によっては1個または多数個の弗素により置換されていてもよい(C1〜C8)−アルキル、(C5〜C6)−シクロアルキル、(C5〜C6)−シクロアルキル−(C1〜C6)−アルカンジイル、(C5〜C10)−アリール、(C5〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルカンジイル、(C1〜C6)−アルコキシ、(C5〜C10)−アリールオキシ、(C5〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルカンジイルオキシ、NH2、 モノ−またはジ−(C1〜C6−アルキル)−アミノ、=O、OH、弗素またはClによって置換されていてもよい)であり;R7が、単一の直接的結合または(C1〜C6)−アルカンジイルであり;R8が、H、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル−(C1〜C6)−アルカンジイル、(C5〜C12)−アリール、(C5〜C12)−アリール−(C1〜C6)−アルカンジイル(アルキル基は1個または多数個の弗素によって置換されていてもよい)であり;

0029

R9が、C(O)R10、C(S)R10、S(O)nR10、P(O)(R10)nまたはN、O、Sからなる群からの1、2、3または4個の異種原子を含有する4−8員の飽和または不飽和の複素環であり;R10が、OH、(C1〜C6)−アルコキシ、(C5〜C12)−アリール−(C1〜C6)−アルカンジイルオキシ、(C5〜C12)−アリールオキシ、(C1〜C6)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルカンジイルオキシ、(C5〜C12)−アリール−(C1〜C6)−アルカンジイルカルボニルオキシ−(C1〜C6)−アルカンジイルオキシ、NH2、モノ−またはジ−(C1〜C6−アルキル)アミノ、(C5〜C12)−アリール−(C1〜C6)−アルカンジイルアミノ、(C1〜C6)−ジアルキルアミノカルボニルメチレンオキシであり;R11、R12、R13、R14が、相互に独立して、H、場合によって1個または多数個の弗素によって置換されていてもよい(C1〜C8)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル−(C1〜C6)−アルカンジイル、(C5〜C12)−アリール、(C5〜C12)−アリール−(C1〜C6)−アルカンジイル、H2N、(R8O)R8NR7、 R8OR7、R8OC(O)R7、R8−(C5〜C12)−アリーレン−R7、R8R8NR7、HO−(C1〜C8)−アルキル−N(R2)R7、R8N(R2)C(O)R7、R8C(O)N(R2)R7、R8C(O)R7、R2R3N−C(=NR2)−、R2R3N−C(=NR3)−NR2、=O、=Sであり;nが、1または2であり;qが、0または1であるすべての立体異性形態およびすべての比のその混合物の化合物およびその生理学的に許容し得る塩である。

0030

式Iの特に好ましい化合物は、Aが、単一の直接的結合、(C1〜C6)−アルカンジイル、−NR2−C(O)−NR2−、−NR2−C(O)O−、−NR2−S(O)n−NR2−、−NR2−S(O)n−、(C3〜C6)−シクロアルカンジイル、−C≡C−、−NR2−C(O)−、−C(O)−NR2−、−O−、−CO−、−NR2−、−CO2−、−CR2=CR3−(これらの基は、それぞれの場合において1個または2個の(C1〜C6)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Bが、単一の直接的結合、(C1〜C6)−アルカンジイル、−CR2=CR3−(この基は、1個または2個の(C1〜C6)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Dが、単一の直接的結合、(C1〜C6)−アルカンジイルまたは−O−、−NR2−、−NR2−CO−、−C(O)NR2−、−NR2−C(O)−NR2−、−OC(O)−、−C(O)−、−S(O)2−、−NR2−、−NR2−S(O)−、−NR2−S(O)2−(これらの基は、それぞれの場合において1個または2個の(C1〜C6)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Eが、場合によってはR2およびR3からなる群からの1〜3個の同一または異なる基によって置換されていてもよいフェニレンまたはピリジンジイルであり;Fが、単一の直接的結合、(C1〜C6)−アルカンジイル、または−O−、−CO−NR2−、−NR2−CO−、−NR2−C(O)−NR2−、−OC(O)−、−C(O)O−、−CO−、−S(O)2−、−S(O)2−NR2−、−NR2−S(O)2−、−CR2=CR3−、−C≡C−(これらの基は、それぞれの場合において1個または2個の(C1〜C6)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Gが

0031

ID=000015HE=170 WI=106 LX=0520 LY=0300
であり;

0032

R2、R3が、相互に独立して、H、場合によっては1個または多数個の好ましくは1〜6個の弗素によって置換されていてもよい(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルカンジイル、(C5〜C10)−アリール、(C5〜C10)−アリール−(C1〜C4)−アルカンジイル、H2N、R8OR7、R8−(C5〜C10)−アリーレン−R7、R8NHR7−、R8R8NR7、R8NHC(O)R7、H2N−C(=NH)−、H2N−C(=NH)−NH−であり;R4が(C10〜C14)−シクロアルキル、(C10〜C14)−シクロアルキル−(C1〜C6)−アルカンジイル(シクロアルキル基は二環式または三環式であってもよくそして1〜3個の(C1〜C6)−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、フェニル、ベンジル、(C1〜C6)−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、NH2、=Oまたはモノ−またはジ−(C1〜C6−アルキル)アミノによって置換されていてもよい)またはR6OR7、R6CO2R7、R6OC(O)R7、 R6NHR7、R6R8NR7、R6NHC(O)OR7、R6S(O)nNHR7、R6OC(O)NHR7、R6C(O)NHR7、 R6C(O)R7、 R6NHC(O)NHR7、R6NHC(O)R7であり;R5が、H、(C1〜C6)−アルキル、(C5〜C6)−シクロアルキル、(C5〜C6)−シクロアルキル−(C1〜C6)−アルカンジイル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、フェニル、ベンジルであり;R6が、(C10〜C14)−シクロアルキル、(C10〜C14)−シクロアルキル−(C1〜C6)−アルカンジイル(シクロアルキル基は、二環式または三環式であってもよくそして1〜3個の(C1〜C6)−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、フェニル、ベンジル、(C1〜C6)−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、NH2、 =Oまたはモノ−またはジ−(C1〜C6−アルキル)アミノによって置換されていてもよい)であり;R7が、単一の直接的結合または(C1〜C6)−アルカンジイルであり;R8が、H、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルカンジイル、(C5〜C10)−アリール、(C5〜C10)−アリール−(C1〜C4)−アルカンジイル(アルキル基は、1〜6個の弗素によって置換されていてもよい)であり;R9が、C(O)R10であり;

0033

R10が、OH、(C1〜C6)−アルコキシ、(C5〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルカンジイルオキシ、(C5〜C10)−アリールオキシ、(C1〜C6)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルカンジイルオキシ、(C5〜C10)−アリール−(C1〜C4)−アルカンジイルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルカンジイルオキシ、NH2、モノ−またはジ−(C1〜C6−アルキル)アミノであり;R11が、H、場合によっては1個または多数個の弗素によって置換されていてもよい(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルカンジイル、(C5〜C10)−アリール、(C5〜C10)−アリール−(C1〜C4)−アルカンジイル、H2N、R8OR7、R8OC(O)R7、R8−(C5〜C10)−アリーレン−R7、R8R8NR7、R8NHC(O)R7、R8C(O)NHR7、H2N−C(=NH)−、H2N−C(=NH)−NH−、=Oであり;nが、1または2であり;qが、0または1であるすべての立体異性形態およびすべての比の混合物の化合物およびその生理学的に許容し得る塩である。

0034

式Iの非常に特に好ましい化合物は、Aが、単一の直接的結合、(C1〜C4)−アルカンジイル、−NR2−C(O)−NR2−、−NR2−C(O)O−、−NR2−S(O)n−、NR2−S(O)n−NR2−、−NR2−CO−または−NR2−(これらの基は、それぞれの場合において1個または2個の(C1〜C4)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Bが、単一の直接的結合または(C1〜C6)−アルカンジイルであり;Dが、単一の直接的結合、(C1〜C4)−アルカンジイル、または−O−、−NR2−、−NR2−CO−、−C(O)−NR2−、−NR2−C(O)−NR2−(これらの基は、それぞれの場合において1個または2個の(C1〜C4)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Eが、場合によってはR2、R3からなる群からの1個または2個の基によって置換されていてもよいフェニレンまたはピリジンジイルであり;Fが、単一の直接的結合、(C1〜C6)−アルカンジイルまたは−O−、−CO−NR2−、−NR2−CO−、−NR2−C(O)−NR2−、−S(O)2−NR2−、−NR2−S(O)2−、−CR2=CR3−、−C≡C−(これらの基は、それぞれの場合において1個または2個の(C1〜C4)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Gは、

0035

ID=000017HE=100 WI=106 LX=0520 LY=0300
であり;

0036

R2、R3が、相互に独立して、H、(C1〜C6)−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、(C5〜C6)−シクロアルキル、(C5〜C6)−シクロアルキル−(C1〜C2)−アルカンジイル、フェニル、ベンジル、H2N、R8OR7、 R8R8NR7、R8NHC(O)R7、 H2N−C(=NH)−、H2N−C(=NH)−NH−であり;R4が、(C10〜C12)−シクロアルキル、(C10〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C6)−アルカンジイルまたはR6OR7、R6R8NR7、R6NHC(O)OR7、R6S(O)nNHR7、R6OC(O)NHR7、 R6C(O)NHR7(シクロアルキル基は、好ましくは1−アダマンチルまたは2−アダマンチルでありそしてシクロアルキルアルカンジイル基は、好ましくはアダマンチル−1−(C1〜C3)−アルカンジイルまたはアダマンチル−2−(C1〜C3)−アルカンジイルでありそしてこれらの基は、1個または2個の(C1〜C4)−アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、(C1〜C4)−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、=Oまたはモノ−またはジ−(C1〜C4−アルキル)アミノによって置換されていてもよく、上述したように1個または2個の置換分により置換されたアダマンチル基または置換されていないかまたは上述したように1個または2個の置換分により置換されている(C11〜C12)−シクロアルキル基が特に好ましい)であり;R5が、H、(C1〜C4)−アルキル、トリフルオロメチルであり;

0037

R6が、(C10〜C12)−シクロアルキル、(C10〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C6)−アルカンジイル(シクロアルキル基は、好ましくは1−アダマンチルまたは2−アダマンチルでありそしてシクロアルキルアルカンジイル基は好ましくはアダマンチル−1−(C1〜C3)−アルカンジイルまたはアダマンチル−2−(C1〜C3)−アルカンジイルでありそしてこれらの基は、1個または2個の(C1〜C4)−アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、(C1〜C4)−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、=O、モノ−またはジ−(C1〜C4−アルキル)アミノによって置換されていてもよく、上述したように1個または2個の置換分により置換されたアダマンチル基または置換されていないかまたは上述したように1個または2個の置換分によって置換された(C11〜C12)−シクロアルキル基が特に好ましい)であり;R7が、単一の直接的結合または(C1〜C6)−アルカンジイルであり;R8が、H、(C1〜C6)−アルキル、(C5〜C6)−シクロアルキル、(C5〜C6)−シクロアルキル−(C1〜C2)−アルカンジイル、(C5〜C6)−アリール、(C5〜C6)−アリール−(C1〜C2)−アルカンジイルであり;R9が、C(O)R10であり;R10が、OH、(C1〜C6)−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、(C1〜C4)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルカンジイルオキシ、NH2、モノ−またはジ−(C1〜C6−アルキル)−アミノであり;nが、1または2であり;qが、0または1であるすべての立体異性形態およびすべての比のその混合物の化合物およびその生理学的に許容し得る塩である。

0038

式Iの特に好ましい化合物は、Aが、−NH−C(O)−であり;Bが、(C1〜C4)−アルカンジイルであり;Dが、−O−、−NR2−C(O)−、−C(O)−NR2−または単一の直接的結合であり;Eが、フェニレンまたはピリジンジイルであり;Fが、−CH2−または−C(O)NHCH2−であり;Gが、

0039

式Iの化合物は、一般に、例えば集中的な合成によって、式Iから逆の合成により誘導することのできる2個または3個以上のフラグメントを結合することによって製造することができる。式Iの化合物の製造においては、一般に、それぞれの合成工程において望ましくない反応または副反応誘起する官能基を、合成の目的に適し、かつ当業者に知られている保護基を用いる手段によって、合成の過程において一時的にブロックすることが必要である。フラグメントカップリングの方法は、以下の実施例に限定されるものでなく、一般に式Iの化合物の合成に適用することができる。

0040

例えば式IにおけるFが−C(O)NR2−である型
R1−Y−A−B−D−E−C(O)NR2−G
の式Iの化合物は、式II
R1−Y−A−B−D−E−M II
(式中、Mは、ヒドロキシカルボニル、(C1〜C6)−アルコキシカルボニル、活性化カルボン酸誘導体、例えば酸塩化物活性エステルまたは混合酸無水物である)の化合物を
HNR2−G
と縮合させることによって製造することができる。

0041

アミド結合を形成する2種のフラグメントの縮合に対しては、それ自体既知であるペプチド化学カップリング方法(例えば、Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie〔Methodsof Organic Chemistry〕, Volume 15/1 and 15/2,Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974参照)が有利に使用される。この目的に対しては、一般に、縮合中存在する非反応アミノ基を可逆性の保護基によって保護することが必要である。同じことは、反応に関与しないカルボキシル基に適用される。カルボキシル基は、好ましくは(C1〜C6)−アルキル、ベンジルまたは第3ブチルエステルとして使用される。形成されるアミノ基がニトロまたはシアノ基として存在しそしてカップリング後水素添加により形成される場合は、アミノ基の保護は必要でない。カップリング後、存在する保護基は、適当な方法で除去される。例えば、NO2基(グアニジノ保護)、ベンジルオキシカルボニル基およびベンジルエステルは、水素添加によって除去することができる。第3ブチル型の保護基は、酸性条件下で開裂され、そして一方において、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基は、第二級アミンによって除去される。

0042

R1が上述した意義を有し、Yが−NR2−でありそしてAが−C(O)−である式Iの化合物は、ペプチド化学の一般に既知のカップリング方法により、R1−NR2HをHO2C−B−D−E−F−Gとカップリングさせることによって製造することができる。R9=SO2R10である式Iの化合物は、例えばR9=SHである式Iの化合物を、文献(Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie 〔Methodsof Organic Chemistry〕, Vol. E 12/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, 1058頁以下参照)から知られている方法によって酸化してR9=SO3Hである式Iの化合物を得、それから、この化合物から、R9=SO2R10(R10≠OH)である式I化合物をエステル化またはアミド結合の結合によって直接または相当するスルホン酸ハライドを経て製造される。分子中の酸化感受性基、例えばアミノ、アミジノまたはグアニジノ基は、必要に応じて、酸化の実施前に適当な保護基によって保護される。

0043

R9=S(O)R10である式Iの化合物は、例えば、R9=SHである式Iの化合物を、相当するスルフィド(R9=S(-))に変換しそしてそれからメタクロ過安息香酸スルフィン酸(R9=SO2H)に酸化し(Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie〔Methodsof Organic Chemistry〕, Vol. E 11/1, GeorgThieme Verlag, Stuttgart 1985, 618頁以下参照)、この化合物から、文献から知られている方法によって、相当するスルフィン酸エステルまたはアミドR9=S(O)R10(R10≠OH)を製造することによって製造される。一般に、R9=S(O)nR10(n=1、2)である式Iの化合物の製造に対して、文献から知られている他の方法もまた使用することができる(Houben-Weyl, Methoden derOrganischen Chemie〔Methods of Organic Chemistry〕, Vol. E 11/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, 618頁以下またはVol. E 11/2, Stuttgart 1985, 1055頁以下参照)。

0044

R9=P(O)(R10)n(n=1、2)である式Iの化合物は、文献(Houben-Weyl,Methoden der Organischen Chemie〔Methodsof Organic Chemistry〕, Vol.E 1 and E 2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1982)から既知の方法によって適当なプレカーサーから合成される。選択された合成方法は、標的分子に適している。R9=C(S)R10である式Iの化合物は、文献(Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie〔Methods of Organic Chemistry〕, Vol. E 5/1 and E 5/2,Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985参照)から知られている方法によって合成することができる。

0045

R9=S(O)nR10(n=1、2)、P(O)(R10)n(n=1、2)またはC(S)R10である式Iの化合物も、また勿論、上述したようなフラグメントカップリングによって製造することができる。この方法は、例えば(商業的に入手できる)アミノスルホン酸、アミノスルフィン酸、アミノホスホン酸またはアミノホスフィン酸またはそれから誘導された誘導体、例えばエステルまたはアミドが式IのF−Gに含有されている場合に有利である。

0046

R1−Y−A−が

0047

Qがアルコキシ基、好ましくはメトキシ基フェノキシ基フェニルチオまたはメチルチオ、2−ピリジルチオ基、窒素複素環、好ましくは1−イミダゾリルである式IIIの活性化酸誘導体は、有利にはそれ自体既知の方法で、基をなすカルボン酸(Q=OH)またはカルボニルクロライド(Q=Cl)から得られる。後者のクロライドは、それ自体既知の方法で、例えば塩化チオニルとの反応によって基をなすカルボン酸(Q=OH)から得られる。

0048

カルボニルクロライド(Q=Cl)のほかに、型Q(O)C−の活性化酸誘導体は、それ自体既知の方法で基をなすカルボン酸(Q=OH)から直接製造することができる。例えばメチルエステル(Q=OCH3)は、メタノール中でガス状HClで処理することによって得られ、イミダゾリド(Q=1−イミダゾリル)はカルボニルジイミダゾールで処理することによって得られ〔Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)参照〕、混合無水物(Q=C2H5OC(O)OまたはTosO)は、不活性溶剤中トリエチルアミンの存在下Cl−COOC2H5または塩化トシルを使用して得られる。カルボン酸の活性化は、また、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCCI)またはO−〔(シアノ(エトキシ−カルボニル)メチレン)アミノ〕−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(“TOTU")〔WeissおよびKrommer, Chemiker Zeitung98, 817 (1974)〕およびペプチド化学において慣用の他の活性化剤を使用して実施することもできる。式IIIの活性化カルボン酸誘導体を製造する多数の適当な方法が、J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley& Sons, 1985)350頁の情報文献に記載されている。

0049

式IIIの活性化カルボン酸誘導体とそれぞれのグアニジン(誘導体)との反応は、それ自体既知の方法で、プロトン性または非プロトン性極性不活性有機溶剤中で実施される。この点に関して、20℃〜これらの溶剤沸騰温度のメタノール、イソプロパノールまたはTHFが、メチルエステル(Q=OCH3)とそれぞれのグアニジンとの反応において適当であることが証明された。式IIIの化合物と塩でない遊離のグアニジンとの大部分の反応の場合において、反応は有利には非プロトン性の不活性溶剤、例えばTHF、ジメトキシエタンジオキサン中で実施される。しかしながら、塩基(例えば、NaOH)を使用する場合は、式IIIの化合物とグアニジンとの反応において溶剤として水を使用することもできる。Q=Clである場合は、反応は、ハロゲン化水素酸を結合する酸捕捉剤を加えて、例えば過剰のグアニジン(誘導体)の形態において有利に実施される。

0050

R1−Y−A−がR2−C(=NR2)−C(O)−または型

0051

R1−Y−Aが型R2R3N−C(=NR2)−NR2−S(O)n−(n=1、2)のスルホニル−またはスルホキシルグアニジンまたは型R2R3N−C(=NR2)−NR2−NR2−S(O)n−(n=1、2)のスルホニル−またはスルホキシルアノグアニジンまた

0052

R1−Y−A−がR2−C(=NR2)−NR2−S(O)n−(n=1、2)またはR2−C(=NR2)−NR2−NR2−S(O)n−(n=1、2)または型

0053

Yが上述した意義を有し、Aが−NR2−C(O)−NR2−、−NR2−C(O)O−、−NR2−C(O)S−でありそしてR1がR2R3N−C(=NR2)−、R2−C(=NR2)−または4−10員の一環式または多環式の芳香族性または非芳香族性の環系(これは上述したように記載されたものでありそして上述したように置換されていてもよい)である式Iの化合物は、例えば使用される試薬に対して不活性である溶剤、好ましくはDMF、THFまたはトルエン中において−20℃と溶剤の沸点との間の温度、好ましくは0℃と60℃との間の温度で、式V
Q−B−D−E−F−G V
(式中、QはHNR2−、HO−またはHS−である)の化合物を適当な炭酸誘導体、好ましくはホスゲンジホスゲン(クロロギ酸トリクロロメチル)、トリホスゲン炭酸ビストリクロロメチル)、クロロギ酸エチル、クロロギ酸i−ブチル、ビス(1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾリル)カーボネートまたはN,N′−カルボニルジイミダゾールと反応させて、はじめに、式VI

0054

これらの誘導体とR2R3N−C(=NR2)−NR2HまたはR2−C(=NR2)−NR2H(Yが単一の直接的結合である場合)との反応またはこれらの誘導体とR2R3N−C(=NR2)−NR2−NR2HまたはR2−C(=NR2)−NR2−NR2H(Yが−NR2−である場合)との反応またはこれらの誘導体と型

0055

Fが−R2N−C(O)−NR2−または−R2N−C(S)−NR2−である式Iの化合物は、例えば文献から知られている方法によって、式VII
R1−Y−A−B−D−E−NHR2 VII
の化合物をイソシアネートOCN−GまたはイソチオシアネートSCN−Gと反応させることによって製造される。Fが−C(O)NR2−、−SO2NR2−または−C(O)O−である式Iの化合物は、例えば文献から知られている方法によって、
R1-Y-A-B-D-E-C(O)Q または R1-Y-A-B-D-E-SO2Q
(式中、Qは容易に求核的に置換できる脱離基、例えばOH、Cl、OCH3などである)をHR2N−GまたはHO−Gと反応させることによって製造することができる。

0056

Yが単一の結合でありそしてR1−A−が型

0057

Yが単一の結合でありそしてR1−A−が型

0058

Dが−C≡C−である式Iの化合物は、例えばA. Arcadi等, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2813またはE.C. Taylor等, J. Org. Chem. 1990, 55, 3222に記載されているように、式IX
X−E−F−G IX
(式中、Xは、IまたはBrである)の化合物を型R1−Y−A−B−C≡CHの化合物とパラジウム接触反応させることによって製造することができる。同様に、Fが−C≡C−である式Iの化合物は、例えばパラジウム−接触反応において、式X
R1−Y−A−B−D−E−X X
(式中、XはIまたはBrである)の化合物を型HC≡C−Gの化合物と結合させることによって製造することができる。文献から知られている製造方法は、例えばJ. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Weley & Sons, 1985)に記載されている。

0059

式Iの化合物およびその生理学的に許容し得る塩は、医薬として、それ自体で、相互の混合物としてまたは経腸的または非経口的投与を可能にしそして慣用の医薬的に無害賦形剤および添加剤に加えて活性成分として式Iの化合物またはその塩の少なくとも1種の化合物の有効量を含有する医薬製剤の形態で、動物好ましくは哺乳動物、特にヒトに投与することができる。製剤は、普通、治療的に活性な化合物約0.5〜90重量%を含有する。

0060

医薬は、例えばピル錠剤ラッカー処理した錠剤、糖被覆した錠剤、顆粒硬質および軟質ゼラチンカプセル溶液シロップエマルジョン、懸濁液またはエーロゾル混合物の形態で経口的に投与することができる。しかしながら、投与は、また、例えば坐剤の形態で直腸的に、例えば注射または注入溶液ミクロカプセルまたはロッドの形態で非経口的に、軟膏またはチンキ剤の形態で経皮的に、または鼻スプレーの形態で内的に実施することもできる。

0061

医薬製剤は、医薬的に不活性な無機または有機賦形剤を使用してそれ自体既知の方法で製造される。ピル、錠剤、糖被覆錠剤および硬質ゼラチンカプセルの製造には、例えばラクトースとうもろこし殿粉またはその誘導体、タルクステアリン酸またはその塩などを使用することができる。軟質ゼラチンカプセルおよび坐剤用の賦形剤は、例えば脂肪ワックス半固体および液状のポリオール、天然、または硬化油などである。溶液およびシロップを製造するための適当な賦形剤は、例えば、水、スクロース転化糖グルコース、ポリオールなどである。注射用溶液を製造するための適当な賦形剤は、水、アルコールグリセロール、ポリオール、植物油などである。ミクロカプセル、移植片またはロッドのための適当な賦形剤は、グリコール酸および乳酸共重合体である。

0062

活性化合物および賦形剤のほかに、医薬製剤は、また、添加剤、例えば充填剤増量剤崩壊剤結合剤滑沢剤湿潤剤、安定剤、乳化剤防腐剤甘味剤着色剤風味料または芳香剤濃化剤希釈剤緩衝物質、さらに溶剤または可溶化剤デポ効果を達成する剤、および滲透圧を変更する塩、被覆剤または抗酸化剤を含有することができる。医薬製剤は、また、式Iの化合物またはその生理学的に許容し得る塩の2種または3種以上の化合物を含有することもできる。さらに、式Iの少なくとも1種の化合物のほかに、1種または2種以上の他の治療的に活性な物質を含有することもできる。

0063

投与量は、広範囲にわたって変化することができそして個々の場合におけるそれぞれの状態に適した量である。経口投与の場合、一日当たりの投与量は、一般に、有効な効果を達成するためには、体重1kg当たり0.01〜50mg/kg、好ましくは0.1〜5mg/kg、特に0.3〜0.5mg/kgである。静脈内投与の場合においては、一日当たりの投与量は、一般に、体重1kg当たり約0.01〜100mg/kg、好ましくは0.05〜10mg/kgである。特に、比較的多量の投与の場合の一日当たりの投与量は、1回以上、例えば2、3または4回に分けて投与することができる。ある場合においては、個々の挙動によって、上述した一日当たりの投与量から、増加または減少させることが必要である。

0064

生成物は、質量スペクトルおよび/またはNMRスペクトルによって確認した。
実施例1
(2S)−2−(1−アダマンチル−メチルオキシカルボニルアミノ)−3−(4−(3−グアニジノカルボニルプロピルオキシ)フェニル)プロピオン酸(1.5)
合成は、次の反応順序によって実施した。

0065

(1a) (2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(4−(3−エトキシカルボニルプロピルオキシ)フェニル)プロピオン酸第3ブチル(1.1)
4−ブロモブタン酸エチル8.29ml(57.9ミリモル)および炭酸セシウム28.21g(86.58ミリモル)を、アセトン280ml中の第3ブチルN−ベンジルオキシカルボニルチロシン21.5g(57.9ミリモル)に加え混合物を撹拌しながら加熱還流した。2時間後に、さらに4−ブロモブタン酸エチル2mlおよび炭酸セシウム2gを加えた。さらに2時間後に、さらに4−ブロモブタン酸エチル2mlおよび炭酸セシウム3gを加え室温で一夜放置した後、再び4−ブロモブタン酸エチル9mlを加え混合物をさらに6時間加熱還流した。冷却後、それを濾過し、残留物をアセトンで洗浄濾液濃縮した。残留物をジエチルエーテルにとり有機相を順次3%の濃度のクエン酸溶液、3×H2Oおよび飽和NaCl溶液で洗浄した。エーテル相を、MgSO4上で乾燥し、乾燥剤を濾去し濾液を真空中で濃縮した。残留物を、CH2Cl2およびCH2Cl2/MeOH(99/1)を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。淡黄色の油31.3gを得た。このものは、さらに精製をすることなく(1.2)の合成に使用した。

0066

(1b) (2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(4−(3−グアニジノカルボニルプロピルオキシ)フェニル)プロピオン酸第3ブチル(1.2)
第3ブタノール150ml中のグアニジン3.64g(61.69ミリモル)の溶液を、THF中の(1.1)の20g(41.23ミリモル)の溶液に加え、混合物を室温で18時間撹拌した。それから、さらに、第3ブタノール150ml中のグアニジン4.5gを加え反応溶液を室温で7時間撹拌し、約1/2に濃縮し室温でさらに18時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し残留物をはじめにCH2Cl2/MeOH/H2O(95/5/0.5)を使用して塩基性Al2O3を通して濾過し、CH2Cl2/MeOH/酢酸(90/10/0.5)を使用してMPLCによりシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。(1.2)の8.6g(42%)を得た。

0067

(1c) (2S)−2−アミノ−3−(4−(3−グアニジノカルボニルプロピルオキシ)フェニル)プロピオン酸塩酸塩(1.3)
95%濃度のトリフルオロ酢酸30mlを、(1.2)の8.6g(17.3ミリモル)に加え混合物を室温で25分撹拌した。反応混合物を、回転蒸発器中で濃縮し、トルエンと一緒に2回濃縮した。残留物を、希酢酸にとり、水で処理し凍結乾燥した。このようにして得られた無色の固体を、CH2Cl2/MeOH/酢酸(90/10/0.5)を使用してMPLCによってシリカゲル上で精製した。濃縮および凍結乾燥後、無色の固体5.5g(72%)を得た。この物質400mgを、MeOH 30mlに溶解しメタノール性塩化水素溶液の添加後、ベンジルオキシカルボニル保護基を10%Pd/C上で水素化分解的に開裂した。沈殿した生成物をDMFの添加により溶解し、触媒を濾去し、濾液を濃縮し残留物を凍結乾燥した。(1.3)の320mgが無色の固体として得られた。

0068

(1d) 4−ニトロフェニル炭酸1−アダマンチルメチル(1.4)
クロロギ酸4−ニトロフェニル605mg(3ミリモル)を、ピリジン7ml中の1−ヒドロキシメチルアダマンタン499mg(3ミリモル)の溶液に加え、混合物を室温で一夜撹拌した。高真空中で濃縮した後、残留物を、(1.5)の製造に直接使用した。

0069

(1e) (2S)−2−(1−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ)−3−(4−(3−グアニジノカルボニルプロピルオキシ)フェニル)プロピオン酸(1.5)
(1.4)の114.5mgを、DMF2ml中の(1.3)の146mg(0.35ミリモル)の溶液に加え、混合物を室温で一夜撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン0.059mlを加え、混合物を再び室温で一夜撹拌した。溶剤を真空中で除去した後、残留物を、酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、ジイソプロピルエーテルで処理した。沈殿を濾去し、CH2Cl2/MeOH/酢酸(100/25/2)を使用して分取薄層クロマトグラフィーによって精製した。(1.5)の10mgを得た。

0070

実施例2
(2S)−2−((2−(1−アダマンチル)エチル)オキシカルボニルアミノ)−3−(4−(3−グアニジノカルボニルプロピルオキシ)フェニル)プロピオン酸(2.2)
合成は、次の反応順序によって実施した。

0071

(2S)−2−((2−(1−アダマンチル)エチル)オキシカルボニルアミノ)−3−(4−(3−グアニジノカルボニルプロピルオキシ)フェニル)プロピオン酸(2.2)
(2.1)の119mgを、DMF2ml中の(1.3)の146mg(0.35ミリモル)の溶液に加え、混合物を室温で一夜撹拌した。イミダゾール2.3mgおよびピリジン0.3mlを加え、混合物を再び室温で一夜撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を水と酢酸エチルとの間に分配し、有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過後、溶剤を真空中で除去した。残留物を、CH2Cl2/MeOH/酢酸(100/25/2)を使用して分取用薄層クロマトグラフィーによって分離した。(2.2)の19mgが得られた。

0072

実施例3
(2S)−2−(1−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ)−3−(4−(2−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルカルバモイル)エチル)ベンゾイルアミノ)プロピオン酸(g)。
合成は、次の反応順序によって実施した。

0073

(a) 4−(2−メトキシカルボニルビニル)安息香酸
マロン酸モノメチルカリウム18.74g(0.12モル)を、ピリジン18mlに懸濁した。4−カルボキシベンズアルデヒド15.01g(0.1モル)およびピペリジン0.85g(0.01モル)を、撹拌しながら室温(RT)で加え、混合物をCO2の発生が終わるまで(約2時間)、還流下で沸騰した。さらに、ピリジン60mlを加え、混合物をさらに1時間還流下で撹拌した。反応混合物を、撹拌しながら、500mlおよび濃HCl 110mlで処理した。添加完了後、混合物をさらに20分撹拌し、生成物を吸引濾去し、水で洗浄しイソプロパノールから再結晶した。
収量:12.85g(62%)
1H NMR(200MHz,DMSO):δ=3.75 (s, 3H, OCH3), 6.76 (d, J=15 Hz, 1H, CHCOOCH3), 7.73 (d, J=15 Hz, 1H, Ar-CH), 7.84 (d, J=9 Hz, 2H, Ar-H), 7.98(d, J=9 Hz, 2H, Ar-H), 13.11 (s,ブロード, 1H, COOH)
MS:Cl+、m/e=207.2(M+H+、100%)
HPLC:(RP18:ヌクレオシル300−5−C18、250×4mm)、緩衝液A:H2O、0.1%TFA;緩衝液B:アセトニトリル(80v/v%);H2O(20v/v%);0.1%TFA;勾配:(1)5分、10%緩衝液B;(2)20分にわたり90%緩衝液Bまで;(3)5分、90%緩衝液B;流速1ml/分;Rt=18.05分

0074

(b) 4−(2−メトキシカルボニルエチル)安息香酸
4−(2−メトキシカルボニルビニル)安息香酸(実施例a)8g(38.8ミリモル)を、ジオキサン250mlに懸濁しRTで7時間Pd/C(10%)上で1バールのH2で水素添加した。混合物を濾過し溶剤を真空中で蒸発した。
収量:8.05g(100%)
1H NMR(200MHz,DMSO): d=2.67 (t, J=8 Hz, 2H, CH2-COOMe), 2.93 (t, J=8 Hz, 2H, Ar-CH2), 3.59 (s, 3H, OCH3), 7.35 (d, 2H, Ar-H), 7.86 (d, J=9Hz, 2H, Ar-H), 12.80 (s,ブロード, 1H, COOH)
MS:C1+、 m/e=209.2(M+H+、100%)
HPLC:(PR18:ヌクレオシル300−5−C18、250×4mm)、緩衝液A:H2O、0.1%TFA;緩衝液B:アセトニトリル(80v/v%);H2O(20v/v%);0.1%TFA;勾配:(1)5分、10%緩衝液B;(2)20分にわたり90%緩衝液Bまで;(3)5分、90%緩衝液B;流速1ml/分;Rt=17.03分

0075

(c) (2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(4−(2−メトキシカルボニルエチル)ベンゾイルアミノ)プロピオン酸第3−ブチル
4−(2−メトキシカルボニルエチル)安息香酸(実施例b)354mg(1.7ミリモル)および(2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−アミノ−プロピオン酸第3ブチル500mg(1.7ミリモル)を、DMF3mlに溶解しO−〔(シアノ(エトキシカルボニル)メチリデン)アミノ〕−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TOTU)557mgおよびジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)204mg(1.7ミリモル)で処理し、溶液をRTで7時間撹拌した。溶剤を真空中で蒸発し、残留物を酢酸エチル(EA)に溶解しKHSO4およびNaHCO3溶液で中性になるまでそれぞれ3回洗浄し、有機相を分離、乾燥し、溶剤を真空中で留去した。
収量:770mg(93%)
MS:ES+、 m/e=485.2(M+H+、100%)

0076

(d) (2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(4−(2−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルカルバモイル)エチル)ベンゾイルアミノ)プロピオン酸第3ブチル
2−アミノ−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン塩酸塩1.25g(9.2ミリモル)およびカリウム第3ブトキシド1.03g(9.2ミリモル)を、無水のDMF3mlに溶解し、混合物をRTで30分撹拌した。それから、DMF 1ml中の(2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(4−(2−メトキシカルボニルエチル)ベンゾイルアミノ)プロピオン酸第3ブチル(実施例c)740mg(1.53ミリモル)を加え、混合物をRTで4時間撹拌した。それを、氷酢酸を使用してpH4に調節し、溶剤を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理(9/1/0.1/0.1のジクロロメタン/メタノール/氷酢酸/水)した。
収量:190mg(38%)
MS:ES+、m/e=552.3(M+H+、100%)

0077

(e) (2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(4−(2−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルカルバモイル)エチル)ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
(2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(4−(2−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルカルバモイル)エチル)ベンゾイルアミノ)プロピオン酸第3ブチル(実施例d)190mg(0.34ミリモル)を、95%トリフルオロ酢酸5mlに溶解し、混合物をRTで1時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を真空中で溜去し、混合物をトルエンと一緒に共蒸発し、残留物を氷酢酸に溶解し、溶液を水で希釈し凍結乾燥した。
収量:170mg(100%)
MS:ES+、m/e=496.3(M+H+、100%)

0078

(f) (2S)−2−アミノ−3−(4−(2−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルカルバモイル)エチル)ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
(2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(4−(2−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルカルバモイル)エチル)ベンゾイルアミノ)プロピオン酸(実施例e)100mg(0.2ミリモル)を、ジオキサン15mlに溶解し、氷酢酸0.012mlで処理し、RTおよび1バールのH2でPd/C(5%)上で水素添加した。2時間後に、メタノール15mlを加え混合物をRTおよび1バールのH2でさらに5時間水素添加した。それを濾過し溶剤を真空中で蒸発した。
収量:67.4mg(93%)
MS:ES+、m/e=362.2(M+H+、30%);173.0(100)

0079

(g) (2S)−2−(1−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ)−3−(4−(2−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルカルバモイル)エチル)ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルカルバモイル)エチル)ベンゾイルアミノ)プロピオン酸(実施例f)67.4mg(0.186ミリモル)を、ジオキサン4mlに溶解した。撹拌しながら、はじめに飽和NaHCO3溶液4ml、それから1−アダマンチルメチル2,5−ジオキソピロリジン−1−イルカボネート57mgをRTで加えた。混合物を、RTで24時間撹拌し、氷酢酸を使用してpH4に調節し、溶剤を真空中で除去し、残留物をRP−18(Lichrospher C-18)上でクロマトグラフィー処理(水中の20v/v%のアセトニトリル、0.1%のトルフルオロ酢酸、40v/v%までのアセトニトリル)した。
収量:30mg(30%)
MS:ES+、m/e=554.4(M+H+、100%)

0080

実施例4
(2S)−2−(1−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ)−3−(4−(3−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルカルバモイル)プロピルオキシ)フェニル)プロピオン酸

0081

(a) (2S)−2−アミノ−3−(4−(3−エトキシカルボニルプロピルオキシ)フェニル)プロピオン酸第3ブチル(4.2)
実施例1からの(2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(4−(3−エトキシカルボニルプロピルオキシ)フェニル)プロピオン酸第3ブチル(1.1)の100g(0.206モル)を、メタノール1リットルに溶解し、溶液をメタノール性塩化水素溶液および20%水酸化パラジウム/炭素10gで処理し水素を6時間通した。それから、触媒を濾去し、溶液を蒸発し、残留物を第3ブチルエーテルで処理した。形成した沈殿を濾去した。無定形粉末72g(90%)が得られた。

0082

(b) (2S)−2−(1−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ)−3−(4−(3−エトキシカルボニルプロピルオキシ)フェニル)プロピオン酸第3−ブチル(4.3)
カルボニルジイミダゾール(CDI)892mg(5.5ミリモル)を、テトラヒドロフラン10ml中の1−ヒドロキシメチルアダマンタン830mg(5ミリモル)の溶液に加え、混合物をRTで一夜撹拌した。それを、(2S)−2−アミノ−3−(4−(3−エトキシカルボニル−プロピルオキシ)フェニル)プロピオン酸第3ブチル1g(2.57ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)442μl(2.57ミリモル)で処理し、混合物を50℃で一夜撹拌した。冷却後、それを酢酸エチルにとり、有機相を順次に3%濃度のクエン酸溶液、炭酸水素ナトリウム溶液、3×H2Oおよび飽和NaCl溶液で洗浄した。有機相をMgSO4を使用して乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物を、CH2Cl2/CH3OH(99/1)を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。油1.19g(85%)を得た。これを、精製することなく、(4.4)の合成に使用した。

0083

(c) (2S)−2−(1−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ)−3−(4−(3−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルカルバモイル)プロポキシ)フェニル)プロピオン酸第3−ブチル(4.4)
2−アミノ−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン塩酸塩398mg(2.94ミリモル)を、メタノール7mlに溶解し、カリウム第3ブトキシド330mg(2.94ミリモル)で処理した。40分後に、沈殿した塩を濾去し濾液を濃縮した。残留物を、ジメチルホルムアミド3mlに溶解し(2S)−2−(1−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ)−3−(4−(3−エトキシカルボニルプロピルオキシ)フェニル)プロピオン酸第3−ブチル(4.3)365mgの溶液に加えた。混合物を40℃で5時間加温し、溶剤を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルにとり有機相をH2Oおよび飽和塩ナトリウム溶液で3回洗浄した。有機相を濃縮し残留物をCH2Cl2/CH3OH/酢酸エチル/H2O(90:10:0.5:0.5)を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。無定形の粉末100mgが得られ、このものは、さらに精製することなく(4.5)の合成に使用した。

0084

(d) (2S)−2−(1−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ)−3−(4−(3−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルカルバモイル)プロピルオキシ)プロピオン酸(4.5)
実施例4.4の第3ブチルエステル100mgを、トリフルオロ酢酸/H2O(95:5)10mlに溶解した。30分後に、反応溶液を濃縮しそして残留物をジイソプロピルエーテルで処理した。次の凍結乾燥によって、(4.5)の85mgを得た。

0085

実施例5
(2S)−2−(1−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ)−3−(4−(3−(4,5−ジヒドロイミダゾール−2−イルカルバモイル)プロピルオキシ)フェニル)プロピオン酸(5.1)

0086

(a) (2S)−2−(1−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ)−3−(4−(3−(4,5−ジヒドロイミダゾール−2−イルカルバモイル)プロピルオキシ)フェニル)プロピオン酸第3ブチル(5.1)
(2S)−2−(1−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ)−3−(4−(3−エトキシカルボニルプロピルオキシ)フェニル)プロピオン酸第3ブチル436mg(0.8ミリモル)を、DMF10ml中の2−アミノ−4,5−ジヒドロイミダゾール塩酸塩388mg(3.2ミリモル)およびカリウム第3ブトキシド359mg(3.2ミリモル)の溶液に加えた。混合物を、一夜撹拌した。反応が終了した後、それを、実施例4cと同様に処理しそして同じ溶離剤混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。(5.1)の188mg(0.32ミリモル)が得られた。

0087

(b) (2S)−2−(1−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ)−3−(4−(3−(4,5−ジヒドロイミダゾール−2−イルカルバモイル)プロピルオキシ)フェニル)プロピオン酸(5.2)
(5.1)の188mg(0.32ミリモル)を、トリフルオロ酢酸/H2O(95:5)10mlに溶解した。30分後に、溶剤を真空中で除去し残留物をジイソプロピルエーテルで処理した。凍結乾燥後、(5.2)の無定形の粉末168mgを得た。

0088

薬理学的試験
本発明の化合物による骨吸収の阻害は、例えばWO 95/32710と同様に、破骨細胞吸収試験(“PIT ASSAY")によって測定することができる。ビトロネクチン受容体αVβ3に対する本発明による化合物の阻害作用は、例えば以下に記載するように、ヒトのビトロネクチンに対する293細胞の結合の阻害を測定する試験(試験結果では、Vn/293細胞試験と略記する)によって測定することができる。

0089

1. ヒトのビトロネクチンの精製
ヒトのビトロネクチンは、ヒトの血漿から単離し、Yatohyo等, Cell Structure and Function, 1988, 23, 281-292の方法によりアフィニティークロマトグラフィーによって精製する。
2.細胞試験
ビトロネクチン受容体のαVおよびβ3サブユニットDNA配列を同時トランスフェクトしたヒトの胚性腎臓細胞系である293細胞を、高い発現割合(>500,000αVβ3受容体/細胞)を得る目的で、FACS法によって選択した。この選択した細胞を、1個の細胞当たりαVβ3の>1,000,000コピーの発現割合を有する安定な細胞系(15D)を得るために再び培養し選択した。

0090

平らな底部を有するLinbro 96−ウエル組織培養プレートを、燐酸塩緩衝化した生理食塩溶液PBS)中のヒトのビトロネクチン(0.01mg/ml、0.05ml/ウエル)で4℃で一夜被覆し、0.5%強度のBSAでブロックする。グルコース−含有DMEM培地中の10-10−2×10-3モル/リットルの試験物質の溶液を製造しそれぞれの場合においてこの溶液0.05ml/ウエルをプレートに加える。αVβ3の高いレベルを示す細胞(例えば15D)をグルコース−含有DMEM培地に懸濁しそしてこの懸濁液を培地0.05ml当たり25,000の細胞の含量に調節する。この細胞懸濁液0.05mlを、それぞれのウエルに加えプレートを37℃で90分インキュベートする。プレートを温かいPBSで3回洗浄して未結合の細胞を除去する。結合した細胞を、0.25%のトライトンX−100を含有するクエン酸塩緩衝液(25ミリモル、pH5.0)中で溶解する。それから、ヘキソーズアミダーゼ基質p−ニトロフェニル−N−アセチル−β−D−グルコミニドを加え、プレートを37℃で90分インキュベートする。反応を、グリシン(50ミリモル)/EDTA(5ミリモル)緩衝液(pH10.4)で中止しそれぞれのウエルの吸収を、405〜650nmで測定する。データは、標準法を使用して評価する。

0091

次の試験結果が得られた。

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