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技術 経口投与用ラパマイシン処方

出願人 ワイス・エルエルシー
発明者 アーウィンダー・シン・ナジ
出願日 1998年3月13日 (22年8ヶ月経過) 出願番号 1998-062885
公開日 1998年9月29日 (22年1ヶ月経過) 公開番号 1998-259131
状態 特許登録済
技術分野 医薬品製剤 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬
主要キーワード 蒸留液体 二酸化けい素 みがき 着色被覆 噴霧被覆 フッ素化エステル 心臓炎症 経口投与錠剤
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課題

ラパマイシンの効果的に投与できる経口投薬形態の提供が強く望まれている。

解決手段

本発明により、コアおよび糖被覆からなるラパマイシン固形投薬ユニットであって、該糖被覆が:

(a)ラパマイシン

(b)一つまたはそれ以上の界面修飾剤、および(c)一つまたはそれ以上の糖を含んでなることを特徴とするラパマイシン固形投薬ユニットが提供される。

概要

背景

ラパマイシンは、はじめに抗真菌剤としてその特性が見出されたストレプトマイセス・ヒグロスコピクス(Streptomyces hygroscopicus)により生産されるマクロライド系抗生物質である。これは、カンジダアルビカンス(Candida albicans)およびミクロスポルム・ジプセウム(Microsporum gypseum)のような真菌の生育を抑制する。ラパマイシン、その製法およびその抗生物質活性は、SurendraSehgalらによる、1975年12月30日に発行された米国特許第3,929,992号に記載された。1977年に、Martel, R. R. らは、ラパマイシンの実験アレルギー性脳炎およびアジュバント関節炎に対するラパマイシンの免疫抑制特性について報告した[Canadian Journal of Physiological Pharmacology, 55, 48-51(1977)]。1989年には、Calne, R. Y.ら (Lancet,1989, no.2, p.227)、および、Morris, R. E.および Meiser, B. M.(Medicinal Science Reserch, 1989, No.17, p. 609-610)は、それぞれ、インビボでの同種移植片移植における拒絶反応阻害するラパマイシンの効果について報告した。その後、ラパマイシンの免疫抑制および拒絶反応阻害の特性について述べた多くの文献が出され、ラパマイシンのヒトの移植片の拒絶反応阻害における使用に対する臨床的研究が始められている。

ラパマイシン単独(米国特許第4,885,171号)またはピシバニル(picibanil)(米国特許第4,401,653号)との組み合わせが抗腫瘍活性を有することが示されている。R. Martelら [Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48(1977)]は、ラパマイシンが、実験的アレルギー脳脊髄炎モデル多発性硬化症のモデル;アジュバント関節炎モデル、リウマチ関節炎モデルにおいて効果的であり;IgE−様抗体の生成を効果的に阻害することを開示した。

ラパマイシンの免疫抑制効果は、FASEB3、3411(1989)に開示されている。また、シクロスポリンAおよびFK−506、その他の巨大環状分子免疫抑制剤として効果的であり、それゆえ、移植片拒絶反応の予防において有効であることが示されている[FASEB 3, 3411(1989); FASEB 3, 5256(1989); R. Y. Calne ら, および Lancet 1183(1978)]。

ラパマイシンが哺乳動物において移植片拒絶反応を抑制することが示されている(米国特許第5,100,899号)。また、ラパマイシン、その誘導体およびプロドラッグ肺炎症(米国特許第5,080,899号)、全身性リスマトーデス(米国特許第5,078,899号)、乾癬のような免疫炎症性皮膚疾患(米国特許第5,286,730号)、免疫炎症性腸疾患(米国特許第5,286,731号)、眼の炎症(米国特許第5,387,589号)、再狭窄のような高増殖性血管疾患(米国特許第5,512,781号および5,288,711号)、癌(米国特許第5,206,018号および4,885,171号)、および心臓炎症性疾患(米国特許第5,496,832号)の治療において、および、インスリン依存性糖尿病発症の予防(米国特許第5,321,009号)において有用であることが示されている。加えて、ラパマイシンは、成人T細胞白血病リンパ種の治療において(欧州特許出願公開第525,960号、A1)および、眼の炎症の治療(米国特許第5,387,589号)において有用であることが示されている。

ラパマイシンは油および水への溶解性が乏しいため、満足できるように提供されたラパマイシンの処方はわずかである。米国特許第5,516,770号および5,530,006号には、静脈注射のラパマイシン処方が開示され、米国特許第5,536,729および5,529,121号には、液体経口ラパマイシン処方が開示されている。

モノ−およびジアシル化されたラパマイシンの誘導体(28および43位でエステル化されている)が抗真菌剤として有用であることが示され(米国特許第4,316,885号)、ラパマイシンの水可溶性プロドラックの製造に用いられている(米国特許第4,650,803号)。最近、ラパマイシンに対する番号付け規定が変更された;それゆえ、ケミカルアブストラクト命名法に従うと、上記のエステルは、31および42位になるであろう。米国特許第5,118,678号は、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗真菌剤、および抗腫瘍剤として有用なラパマイシンのカルバメートを開示している。米国特許第5,100,883号は、ラパマイシンのフッ素化エステルを開示している。米国特許第5,118,677号は、ラパマイシンのアミドエステルを開示している。米国特許第5,130,307号は、ラパマイシンのアミノエステルを開示している。米国特許第5,117,203号は、ラパマイシンのスルホナートおよびスルファメートを開示している。米国特許第5,197,447号は、ラパマイシンのスルホニルカルバメートを開示している。

現在ヒトにおいて組織の同種移植片移植における拒絶反応の阻害に対し用いられている最初の免疫抑制剤は、サンディミュン[SANDIMMUNE、シクロスポリン(cyclosporine)]である。シクロスポリンは、11アミノ酸からなる環状ポリペプチドである。静脈注射可能なサンディミュン(IV)処方は、1mlあたり、50mgのシクロスポリン、650mgのクレフォア登録商標、CremophorR)ELおよびスイス薬局方(Ph Helv.)アルコール(32.9容量%)(窒素下)を含む滅菌アンプルである。投与のため、この混合物を使用前に0.9%の塩化ナトリウム注射溶液または5%デキストロース注射溶液で希釈する。(Physicians' Desk Reference, 45th ed., 1991, pp. 1962-1964, Medical EconomicsCompany, Inc.)ラパマイシンとある構造的類似性を有し、FK506と呼ばれるマクロライド分子についても、現在、ヒトにおける同種移植片臓器移植における拒絶反応の阻害に対する臨床的研究が行われている。FK506は、ストレプトマイセス・ツスクバエンシス(Streptomyces tsuskubaensis)から単離され、米国特許第4,894,366号、オオクラら、1990年1月16日発行、R. Venkataramananら、Translation Proceedings, 22, No, 1, Suppl., 1 pp 52-56(1990年2月)に記載され、FK506の静脈注射可能な処方は、ポリオキシエチル化ヒマシ油(HCO−60、界面活性剤)およびアルコール中のFK506の10mg/ml溶液として提供される。静脈用の調製物は、生理食塩水またはデキストロースで希釈され、1時間から2時間の間点滴で投与されなければならない。

Physicians' Desk Reference(45th ed., 1991, pp. 2119, MedicalEconomics Company, Inc.)は、サンディミュン(シクロスポリン)を25mgおよび100mgの強度のカプセルにおいて利用可能なものとして、および50mlボトルにおける経口用溶液としてリストに載せている。25mgカプセルには、25mgの米国薬局方(USP)シクロスポリン、および最大12.7容量%の米国薬局方脱水アルコールが含まれる。100mgカプセルには、100mgの米国薬局方シクロスポリン、および最大12.7容量%の米国薬局方脱水アルコールが含まれる。経口カプセル中の不活性成分は、トウモロコシ油ゼラチングリセロールラブラフィル(Labrafil)M 2125 CS(ポリオキシエチル化グリコライズグリセライド)、赤色酸化鉄ソルビトール二酸化チタン、および他の成分である。経口用溶液は、米国薬局方シクロスポリン100mgおよび、オリーブオイル中に溶解した、スイス薬局方アルコール12.5容量%、スイス薬局方/ラブラフィル M 1944 CS(ポリオキシエチル化オレイックグリセライド)ビヒクルを含む、経口投与前にミルクチョコレートミルクまたはオレンジジュースで希釈する必要のある、50mlボトルとして利用可能である。

ムラン(IMURAN、azathioprine、Burroughs Wellcome Co., Reserch Triangle Park, N. C.から利用可能)は、単独で、または他の免疫抑制剤とともに記載される他の経口で投与される免疫抑制剤である。Physicians' Desk Reference(45th ed., 1991, pp. 785-787, Medical Economics Company,Inc.)は、50mgのアザチオプリンおよび不活性成分、ラクトースステアリン酸マグネシウムポテトデンプンポビドン、およびステアリン酸を含むスコア錠剤(scored tablet)の経口投与用として提供される、6−[1−メチル−4−ニトロイミダゾール−5−イルチオプリンとして、アザチオプリンをリストに載せている。

概要

ラパマイシンの効果的に投与できる経口投薬形態の提供が強く望まれている。

本発明により、コアおよび糖被覆からなるラパマイシン固形投薬ユニットであって、該糖被覆が:

(a)ラパマイシン

(b)一つまたはそれ以上の界面修飾剤、および(c)一つまたはそれ以上の糖を含んでなることを特徴とするラパマイシン固形投薬ユニットが提供される。

目的

ドラッグデリバリーの方法は、患者薬剤の満足できる用量を輸送することとされている。経口処方の場合には、この基準にかない、臨床または非臨床において、効果的に投与できる、好ましくは自己投与できる、投薬形態を提供することが強く望まれている。

効果

実績

技術文献被引用数
3件
牽制数
1件

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請求項1

コアおよび糖被覆からなるラパマイシン固形投薬ユニットであって、該糖被覆が:(a)ラパマイシン(b)一つまたはそれ以上の界面修飾剤、および(c)一つまたはそれ以上の糖を含んでなることを特徴とするラパマイシン固形投薬ユニット。

請求項2

さらに一つまたはそれ以上の結合剤を含む、請求項1記載の投薬ユニット。

請求項3

コアと糖被覆からなるラパマイシン固形投薬ユニットであって、該糖被覆が:(a)ラパマイシンを約0.05〜20mg(b)プルロニックF68を約0.008〜10mg、および(C)シュークロースを糖被覆の重量の約99%まで含んでなることを特徴とするラパマイシン固形投薬ユニット。

請求項4

シュ−クロースを糖被覆の重量の約40〜99%の範囲で含む請求項3記載の投薬ユニット。

請求項5

コアと糖被覆からなるラパマイシン固形投薬ユニットであって、該糖被覆が:a)ラパマイシンを約0.05〜20mgb)プルロニックF68を約0.008〜10mgc)ポビドンを該糖被覆の重量の約0.2〜1.0%の範囲d)微結晶セルロースを該糖被覆の重量の約0.1〜3%の範囲、およびb)シュークロースを該糖被覆の重量の約35〜99%の範囲含んでなることを特徴とするラパマイシン固形投薬ユニット。

請求項6

プルロニックF68を約0.25〜10mgで含有する、請求項5記載の投薬ユニット。

請求項7

ポビドンを該糖被覆の重量の約0.5%含有する、請求項6記載の投薬ユニット。

請求項8

微結晶セルロースを該糖被覆の重量の約1%含有する、請求項7記載の投薬ユニット。

請求項9

(a)ラパマイシンを約1mg含有し、(b)プルロニックF68を約0.5mg含有し、(c)ポビドンを該糖被覆の重量の約0.5%含有し、(d)微結晶セルロースを該糖被覆の重量の約1%含有し、および、(e)シュークロースを該糖被覆の重量の約95〜99%の範囲で含有する請求項5記載の投薬ユニット。

請求項10

(a)ラパマイシンを約0.5mg含有し、(b)プルロニックF68を約0.25mg含有し、(c)ポビドンを該糖被覆の重量の約0.5%含有し、(d)微結晶セルロースを該糖被覆の重量の約1%含有し、および、(e)シュークロースを該糖被覆の重量の約96〜99%の範囲で含有する請求項5記載の投薬ユニット。

請求項11

(a)ラパマイシンを約3mg含有し、(b)プルロニックF68を約1.5mg含有し、(c)ポビドンを該糖被覆の重量の約0.5%含有し、(d)微結晶セルロースを該糖被覆の重量の約1%含有し、および、(e)シュークロースを該糖被覆の重量の約90〜96%の範囲で含有する請求項5記載の投薬ユニット。

請求項12

(a)ラパマイシンを約5mg含有し、(b)プルロニックF68を約2.5mg含有し、(c)ポビドンを該糖被覆の重量の約0.5%含有し、(d)微結晶セルロースを該糖被覆の重量の約1%含有し、および、(e)シュークロースを該糖被覆の重量の約80〜96%の範囲で含有する請求項5記載の投薬ユニット。

請求項13

(a)ラパマイシンを約7.5mg含有し、(b)プルロニックF68を約3.75mg含有し、(c)ポビドンを該糖被覆の重量の約0.5%含有し、(d)微結晶セルロースを該糖被覆の重量の約1%含有し、および、(e)シュークロースを該糖被覆の重量の約75〜90%の範囲で含有する請求項5記載の投薬ユニット。

請求項14

(a)ラパマイシンを約10mg含有し、(b)プルロニックF68を約5mg含有し、(c)ポビドンを該糖被覆の重量の約0.5%含有し、(d)微結晶セルロースを該糖被覆の重量の約1%含有し、および、(e)シュークロースを該糖被覆の重量の約65〜90%の範囲で含有する請求項5記載の投薬ユニット。

請求項15

(a)一つまたはそれ以上の界面修飾剤中のラパマイシン分散物を調製し、(b)分散物に一つまたはそれ以上の糖を添加し、溶解するまで攪拌し、(c)この混合物へ水を添加し、溶解するまで攪拌し、所望の量のラパマイシンがコア上に噴霧被覆されるまで、コア上に噴霧被覆し、乾燥する工程を用いて、糖被覆を製造することを特徴とするラパマイシン経口投薬錠剤の製造方法。

請求項16

さらに、分散物への糖の添加の前か後のいずれかに、分散物へ一つまたはそれ以上の結合剤を添加する請求項15記載の方法。

請求項17

界面修飾剤がプルロニックF68である請求項16記載の方法。

請求項18

ラパマイシンとプルロニックF68の重量比が約2:1〜約6:1である請求項17記載の方法。

請求項19

ラパマイシンとプルロニックF68の重量比が約2:1である請求項18記載の方法。

請求項20

糖がシュークロースである請求項19記載の方法。

請求項21

結合剤がポビドンおよび微結晶セルロースである請求項20記載の方法。

請求項22

シュークロースの量が乾燥被覆重量の約35〜99%である請求項21記載の方法。

請求項23

ポビドンの量が乾燥被覆重量の約0.2〜1%重量である請求項22記載の方法。

請求項24

微結晶セルロースの量が乾燥被覆重量の約0.1〜3%である請求項23記載の方法。

技術分野

*製造損失を考慮して、これらの量において2%過剰量が含まれる。

背景技術

0001

本発明は、免疫抑制誘導、および、移植拒絶反応宿主対移植片疾患自己免疫疾患、炎症の疾患、固形腫瘍真菌感染症成人T細胞白血病リンパ腫および高増殖性血管障害治療用の、経口投与により有用なラパマイシンまたはラパマイシンの医薬上許容される塩を含む処方に関する。

0002

ラパマイシンは、はじめに抗真菌剤としてその特性が見出されたストレプトマイセス・ヒグロスコピクス(Streptomyces hygroscopicus)により生産されるマクロライド系抗生物質である。これは、カンジダアルビカンス(Candida albicans)およびミクロスポルム・ジプセウム(Microsporum gypseum)のような真菌の生育を抑制する。ラパマイシン、その製法およびその抗生物質活性は、SurendraSehgalらによる、1975年12月30日に発行された米国特許第3,929,992号に記載された。1977年に、Martel, R. R. らは、ラパマイシンの実験アレルギー性脳炎およびアジュバント関節炎に対するラパマイシンの免疫抑制特性について報告した[Canadian Journal of Physiological Pharmacology, 55, 48-51(1977)]。1989年には、Calne, R. Y.ら (Lancet,1989, no.2, p.227)、および、Morris, R. E.および Meiser, B. M.(Medicinal Science Reserch, 1989, No.17, p. 609-610)は、それぞれ、インビボでの同種移植片移植における拒絶反応阻害するラパマイシンの効果について報告した。その後、ラパマイシンの免疫抑制および拒絶反応阻害の特性について述べた多くの文献が出され、ラパマイシンのヒトの移植片の拒絶反応阻害における使用に対する臨床的研究が始められている。

0003

ラパマイシン単独(米国特許第4,885,171号)またはピシバニル(picibanil)(米国特許第4,401,653号)との組み合わせが抗腫瘍活性を有することが示されている。R. Martelら [Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48(1977)]は、ラパマイシンが、実験的アレルギー脳脊髄炎モデル多発性硬化症のモデル;アジュバント関節炎モデル、リウマチ関節炎モデルにおいて効果的であり;IgE−様抗体の生成を効果的に阻害することを開示した。

0004

ラパマイシンの免疫抑制効果は、FASEB3、3411(1989)に開示されている。また、シクロスポリンAおよびFK−506、その他の巨大環状分子免疫抑制剤として効果的であり、それゆえ、移植片拒絶反応の予防において有効であることが示されている[FASEB 3, 3411(1989); FASEB 3, 5256(1989); R. Y. Calne ら, および Lancet 1183(1978)]。

0005

ラパマイシンが哺乳動物において移植片拒絶反応を抑制することが示されている(米国特許第5,100,899号)。また、ラパマイシン、その誘導体およびプロドラッグ肺炎症(米国特許第5,080,899号)、全身性リスマトーデス(米国特許第5,078,899号)、乾癬のような免疫炎症性皮膚疾患(米国特許第5,286,730号)、免疫炎症性腸疾患(米国特許第5,286,731号)、眼の炎症(米国特許第5,387,589号)、再狭窄のような高増殖性血管疾患(米国特許第5,512,781号および5,288,711号)、癌(米国特許第5,206,018号および4,885,171号)、および心臓炎症性疾患(米国特許第5,496,832号)の治療において、および、インスリン依存性糖尿病発症の予防(米国特許第5,321,009号)において有用であることが示されている。加えて、ラパマイシンは、成人T細胞白血病/リンパ種の治療において(欧州特許出願公開第525,960号、A1)および、眼の炎症の治療(米国特許第5,387,589号)において有用であることが示されている。

0006

ラパマイシンは油および水への溶解性が乏しいため、満足できるように提供されたラパマイシンの処方はわずかである。米国特許第5,516,770号および5,530,006号には、静脈注射のラパマイシン処方が開示され、米国特許第5,536,729および5,529,121号には、液体経口ラパマイシン処方が開示されている。

0007

モノ−およびジアシル化されたラパマイシンの誘導体(28および43位でエステル化されている)が抗真菌剤として有用であることが示され(米国特許第4,316,885号)、ラパマイシンの水可溶性プロドラックの製造に用いられている(米国特許第4,650,803号)。最近、ラパマイシンに対する番号付け規定が変更された;それゆえ、ケミカルアブストラクト命名法に従うと、上記のエステルは、31および42位になるであろう。米国特許第5,118,678号は、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗真菌剤、および抗腫瘍剤として有用なラパマイシンのカルバメートを開示している。米国特許第5,100,883号は、ラパマイシンのフッ素化エステルを開示している。米国特許第5,118,677号は、ラパマイシンのアミドエステルを開示している。米国特許第5,130,307号は、ラパマイシンのアミノエステルを開示している。米国特許第5,117,203号は、ラパマイシンのスルホナートおよびスルファメートを開示している。米国特許第5,197,447号は、ラパマイシンのスルホニルカルバメートを開示している。

0008

現在ヒトにおいて組織の同種移植片移植における拒絶反応の阻害に対し用いられている最初の免疫抑制剤は、サンディミュン[SANDIMMUNE、シクロスポリン(cyclosporine)]である。シクロスポリンは、11アミノ酸からなる環状ポリペプチドである。静脈注射可能なサンディミュン(IV)処方は、1mlあたり、50mgのシクロスポリン、650mgのクレフォア登録商標、CremophorR)ELおよびスイス薬局方(Ph Helv.)アルコール(32.9容量%)(窒素下)を含む滅菌アンプルである。投与のため、この混合物を使用前に0.9%の塩化ナトリウム注射溶液または5%デキストロース注射溶液で希釈する。(Physicians' Desk Reference, 45th ed., 1991, pp. 1962-1964, Medical EconomicsCompany, Inc.)ラパマイシンとある構造的類似性を有し、FK506と呼ばれるマクロライド分子についても、現在、ヒトにおける同種移植片臓器移植における拒絶反応の阻害に対する臨床的研究が行われている。FK506は、ストレプトマイセス・ツスクバエンシス(Streptomyces tsuskubaensis)から単離され、米国特許第4,894,366号、オオクラら、1990年1月16日発行、R. Venkataramananら、Translation Proceedings, 22, No, 1, Suppl., 1 pp 52-56(1990年2月)に記載され、FK506の静脈注射可能な処方は、ポリオキシエチル化ヒマシ油(HCO−60、界面活性剤)およびアルコール中のFK506の10mg/ml溶液として提供される。静脈用の調製物は、生理食塩水またはデキストロースで希釈され、1時間から2時間の間点滴で投与されなければならない。

0009

Physicians' Desk Reference(45th ed., 1991, pp. 2119, MedicalEconomics Company, Inc.)は、サンディミュン(シクロスポリン)を25mgおよび100mgの強度のカプセルにおいて利用可能なものとして、および50mlボトルにおける経口用溶液としてリストに載せている。25mgカプセルには、25mgの米国薬局方(USP)シクロスポリン、および最大12.7容量%の米国薬局方脱水アルコールが含まれる。100mgカプセルには、100mgの米国薬局方シクロスポリン、および最大12.7容量%の米国薬局方脱水アルコールが含まれる。経口カプセル中の不活性成分は、トウモロコシ油ゼラチングリセロールラブラフィル(Labrafil)M 2125 CS(ポリオキシエチル化グリコライズグリセライド)、赤色酸化鉄ソルビトール二酸化チタン、および他の成分である。経口用溶液は、米国薬局方シクロスポリン100mgおよび、オリーブオイル中に溶解した、スイス薬局方アルコール12.5容量%、スイス薬局方/ラブラフィル M 1944 CS(ポリオキシエチル化オレイックグリセライド)ビヒクルを含む、経口投与前にミルクチョコレートミルクまたはオレンジジュースで希釈する必要のある、50mlボトルとして利用可能である。

発明が解決しようとする課題

0010

ムラン(IMURAN、azathioprine、Burroughs Wellcome Co., Reserch Triangle Park, N. C.から利用可能)は、単独で、または他の免疫抑制剤とともに記載される他の経口で投与される免疫抑制剤である。Physicians' Desk Reference(45th ed., 1991, pp. 785-787, Medical Economics Company,Inc.)は、50mgのアザチオプリンおよび不活性成分、ラクトースステアリン酸マグネシウムポテトデンプンポビドン、およびステアリン酸を含むスコア錠剤(scored tablet)の経口投与用として提供される、6−[1−メチル−4−ニトロイミダゾール−5−イルチオプリンとして、アザチオプリンをリストに載せている。

課題を解決するための手段

0011

ドラッグデリバリーの方法は、患者薬剤の満足できる用量を輸送することとされている。経口処方の場合には、この基準にかない、臨床または非臨床において、効果的に投与できる、好ましくは自己投与できる、投薬形態を提供することが強く望まれている。

0012

本発明は、ラパマイシンの経口投与において有用な処方に関する。ラパマイシンは、インビボにおいて、免疫抑制、抗拒絶反応、抗真菌抗炎症作用を有すること、および、インビトロにおいて、胸腺細胞増殖を阻害することが示されている。それゆえ、これらの処方は、心臓肝臓骨髄膵臓島細胞)、角膜小腸、皮膚同種移植片、心臓弁異種移植片のような移植拒絶反応の治療または阻害;移植片対宿主疾患の治療または阻害;狼瘡、リウマチ関節炎、糖尿病、重症筋無力症、および多発性硬化症のような自己免疫疾患の治療または阻害;乾癬、皮膚炎湿疹肥満、炎症性腸疾患、肺炎症(喘息慢性閉塞性肺疾患気腫急性呼吸窮迫症候群気管支炎のたぐいを含む)、および眼ブト腺炎などの炎症の疾患において有用である。

0013

ラパマイシンはまた、抗腫瘍、抗真菌、および抗増殖制活性を有することが示されている。それゆえ、本発明の処方は、星状細胞種、前立腺癌乳癌小細胞肺癌卵巣癌のような肉腫および癌を含む固形腫瘍;成人T細胞白血病/リンパ種;真菌感染症;再狭窄およびアテローム性硬化症のような高増殖性血管疾患の治療において有用である。本発明はまた、免疫抑制を必要とする哺乳動物において免疫抑制の誘発における使用のための処方を提供する。

0014

一般に、本発明の処方は、ラパマイシンで被覆されるコア、および、一つまたはそれ以上の界面修飾剤および一つまたはそれ以上の糖を含んでなる糖被覆を含有する、ラパマイシンの経口錠剤投与形態を提供する。糖被覆が一つまたはそれ以上の結合剤を含むことが好ましい。該投薬錠剤は好ましくは0.05〜20mg、より好ましくは、0.5〜10mgのラパマイシンを含む。

0015

本発明によるラパマイシン経口投薬錠剤の製造において、被覆中に用いられるラパマイシンの分散物を形成するために、多くの界面修飾剤が適している。これらは、様々なポリマー低分子量オリゴマー天然物、および界面活性剤を含む公知の医薬賦形剤から選択できる。好ましい界面修飾剤には、非イオン性およびアニオン性界面活性剤が含まれる。界面修飾剤の代表例には、これに限定されるものではないが、プルロニックF68(Pluronic F68)、塩化ベンザルコニウムステアリン酸カルシウムセトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックスソルビタンエステルコロイド性二酸化けい素ホスフェートドデシル硫酸ナトリウムマグネシウムアルミニウムケイ酸塩、およびトリエタノールアミンなどが含まれる。プルロニックF68(BASFCorp.から利用可能)が界面修飾剤として用いられることがより好ましい。

0016

本発明の糖被覆の製造に用いる糖は、糖被覆を調製するために適当であると考えられる、ビートまたはサトウキビ原料由来シュークロース、またはデンプン、サッカライドまたはポリサッカライド変換原料のような糖製品である。本発明の固形投薬形態の調製に用いる場合、糖はシュークロースが好ましい。

発明を実施するための最良の形態

0018

本明細書に記載する投薬錠剤は、コア上に被覆された糖被覆中に含有されるラパマイシンを提供する。コアは、医薬的に不活性であっても、医薬的に活性な薬剤を含有していてもよい。本発明に用いられる「糖被覆(sugar overcoat)」なる用語は、コアを被覆するラパマイシン、界面修飾剤および糖を意味する。該処方が一又はそれ以上の結合剤を含有する場合、これらもまた、糖被覆の一部とみなされる。

0019

以下に、0.05〜20mgのラパマイシンを含む固形投薬錠剤の糖被覆の好ましい処方を示す。
a)ラパマイシン 約0.05〜20mg
b)プルロニックF68 約0.008〜10mg
c)シュークロース糖被覆重量の約40〜99%の範囲
本発明の処方中パーセンテージで特定される成分の量は、糖被覆の重量により変わる。本発明の糖被覆は、典型的には、約50〜200mgの重量である。それゆえ、上記の処方において、20mgのラパマイシンおよび10mgのプルロニックF68を含む50mgの糖被覆に対し、シュークロースの量は、約20mg(糖被覆の約40重量%)である。同様に、200mgの糖被覆が0.05mgのラパマイシンおよび0.008mgのプルロニックF68を含む場合、糖被覆中のシュークロースの重量パーセントは、糖被覆の99%よりも多くてもよい。

0020

以下に、0.05〜20mgのラパマイシンを含み、糖被覆がポビドンおよび微結晶セルロースを含む、固形投与錠剤の糖被覆のより好ましい処方を示す。
a)ラパマイシン 約0.05〜20mg
b)プルロニックF68 約0.008〜10mg
b)シュークロース最終糖被覆重量の約35〜99%の範囲
c)ポビドン 最終糖被覆重量の約0.2〜1.0%の範囲
d)微結晶セルロース 最終糖被覆重量の約0.1〜3.0%の範囲

0021

上記の成分を含むラパマイシン含有経口投与錠剤は、以下の方法に従い製造できる。要約すると、プルロニックF68のような界面修飾剤中のラパマイシンの分散物を、出典明示により本明細書に包含する米国特許第5,145,684号に従い、調製する。典型的には、分散物は、約400nmよりも小さい効果的な平均粒子サイズである。典型的には、6:1〜2:1のラパマイシン:プルロニックF68の比が望まれ、好ましくは、2:1が望まれる。2:1の比が用いられる場合、典型的に150mg/ml含む分散物が得られ、0.05〜20mgのラパマイシン経口固形投薬錠剤の製造に用いられる。さらに大きい強さの錠剤(すなわち、15〜20mgラパマイシン)のためには、約300mg/mlまでのような分散濃度の増加が望まれる。シュークロースをラパマイシン/プルロニックF68分散物に加え、溶解するまで混合する。ポビドンを加え、湿潤するまでよく混合する。混合物を溶解するまで激しく混合する。微結晶セルロースを加え、湿潤するまでよく混合する。水を加え(約2〜55mg)、よく混合し、混合物を少量づつ分けて、所望の錠剤の強さが得られるまで、医薬的に不活性なコアに噴霧被覆し、分けた部分間で空気乾燥する。製造工程の間、水の大部分が除去され、約5%以下の水が各錠剤に残る。典型的には、2%以下の残留水が各錠剤中に存在する。ラパマイシン含有経口投薬錠剤を、任意に着色被覆で被覆し、ついで所望により、みがき被覆(polish coat)することができる。着色被覆は、典型的には、シュークロースのような糖、および二酸化チタンのような色素を含み、みがき被覆は、ミネラル蒸留液体のような溶媒中での分散に適用できるカルヌバワックス(carnuba wax)を含む。

0022

コアが医薬的に不活性なコアである場合、典型的には、ラクトース、微結晶セルロース、PEG−600、および他の結合剤ならびに賦形剤を含むことのできるプラセボコアである。コアは、被覆工程の間に起こる崩壊を防ぐためにシェラックシールすることができる。シュークロース被覆はまた、被覆工程に先立ち、シェラック被覆上に行うことができる。

0023

本発明の糖被覆は、典型的には、約50〜200mgの重量に製造できる。本明細書中に記載される工程を用い、0.05〜20mgのラパマイシンを含む100mgの糖被覆が、上記の方法に従って、以下の成分から形成される:
a)ラパマイシン 約0.05〜20mg
b)プルロニックF68 約0.008〜10mg
b)シュークロース約35〜99mg
c)ポビドン約0.2〜1.0mg
d)微結晶セルロース約0.1〜3.0mg
e)水 2〜55mg(工程の間に大部分が除去される)

0024

本発明の処方が免疫抑制剤または抗炎症剤として用いられる場合、一つまたはそれ以上の他の免疫調整剤とともに投与できる。そのような他の抗拒絶反応化学療法剤には、これに限定されるものではないが、アザチオプリン、プレドニゾンおよびメチルプレドニゾンのようなコルチコステロイドシクロホスファミド、シクロスポリンA、FK−506、OKT−3およびATGが含まれる。免疫抑制の誘発または炎症状態の治療のために、そのような他の薬物または薬剤と本発明の処方の一つまたはそれ以上を組み合わせることで、所望の効果に到達するために必要な各薬剤の濃度が少なくなる。そのような組み合わせ療法の基本は、低い治療用量におけるラパマイシンおよびシクロスポリンAの組合せ使用が、心臓同種移植生存期間を増長したことを示す結果から、Stepkowskiにより確立された[Transplan Proc. 23:507(199)]。

0025

必要な投薬量は、生じた症状の重さおよび治療される対象の特異性により変わる。ラパマイシンの計画される一日経口投薬量は、0.05〜25mgであり、好ましい一日投薬量は、ラパマイシンが組み合わせ治療において使用される場合には、0.5〜10mg、ラパマイシンが単独治療において使用される場合には、1〜25mgである。さらに好ましい計画される一日投薬量は、ラパマイシンが組み合わせ治療において用いられる場合には、2〜5mg、単独治療において用いられる場合には、5〜15mgである。

0026

治療は、一般的に、化合物至適用量よりも少ない量で開始される。その後、投薬量をその状況下で至適効果に達するまで増加する。正確な投薬量が治療される個々の患者に対し、経験に基づいて投与する医者により決定される。概して、本発明の処方は、もっとも望ましくは、いかなる有害なまたは有毒副作用をも引き起こすことなく効果的な結果を与える濃度において投与される。

0027

本発明の経口投与錠剤処方は、これに限定されるものではないが、ラパマイシンエステル、カルバメート、スルフェートエーテルオキシムカルボネートなどの特許文献においてよく記載されるすべてを含むラパマイシンの誘導体を含有する。以下にラパマイシン固形投薬錠剤の代表例の製造と評価を示す。

0028

以下に、100mg糖被覆を含む1mgラパマイシン投薬錠剤の製造と評価を示す。
処方:
成分* 量
ラパマイシン 1mg
プルロニックF68 0.5mg
シュークロース98.940mg
ポビドン0.510mg
微結晶セルロース1.020mg
水 49.653mg
*製造損失を考慮して、これらの量において2%過剰量が含まれる。

0029

製造方法:
1.ラパマイシン:プルロニックF68の2:1の比を用いて、米国特許第5,145,684号に従って、ラパマイシンおよびプルロニックF68の約400nmの粒子サイズ以下の分散物を製造した。150mgラパマイシン/mlの分散濃度を用いた。
2.シュークロースを加え、シュークロースが溶解するまで混合した。
3.ポビドンを加え、湿潤するまでよく混合した。混合をポビドンが溶解するまで激しく続けた。
4.微結晶セルロースを加え、湿潤するまでよく混合した。
5.水を加え、よく混合した。
6.得られた溶液を分けながら医薬的に不活性なコアにスプレー被覆し、分けた部分間で空気乾燥した。

0030

評価
以下にA−Fとして挙げられる、6匹のシノモルガスザル(Cynomolgus monkey)に上記の処方物を1匹あたり3mgのラパマイシンの用量で投与し、ついで、投与後の示される時間において、ラパマイシンの血清濃度を測定した。

0031

実施例1に記載される方法にしたがって、100mgの糖被覆を含む0.5mgラパマイシン経口投薬錠剤を製造した。この分散物は、2:1の比のラパマイシン:プルロニックF68を含有し、150mgラパマイシン/mlの濃度で用いた。以下に、使用した成分の量を示す。
処方:
成分* 量
ラパマイシン 0.5mg
プルロニックF68 0.25mg
シュークロース99.705mg
ポビドン0.510mg
微結晶セルロース1.020mg
水 52.288mg
*製造損失を考慮して、これらの量において2%過剰量が含まれる。

0032

実施例1に記載される方法にしたがって、100mgの糖被覆を含む3.0mgラパマイシン経口投薬錠剤を製造した。この分散物は、2:1の比のラパマイシン:プルロニックF68を含有し、150mgラパマイシン/mlの濃度で用いた。以下に、使用した成分の量を示す。
処方:
成分* 量
ラパマイシン 3.0mg
プルロニックF68 1.5mg
シュークロース95.880mg
ポビドン0.510mg
微結晶セルロース1.020mg
水 39.113mg
*製造損失を考慮して、これらの量において2%過剰量が含まれる。

0033

実施例1に記載される方法にしたがって、100mgの糖被覆を含む5.0mgラパマイシン経口投薬錠剤を製造した。この分散物は、2:1の比のラパマイシン:プルロニックF68を含有し、150mgラパマイシン/mlの濃度で用いた。以下に、使用した成分の量を示す。
処方:
成分* 量
ラパマイシン 5.0mg
プルロニックF68 2.5mg
シュークロース92.820mg
ポビドン0.510mg
微結晶セルロース1.020mg
水 28.573mg
*製造損失を考慮して、これらの量において2%過剰量が含まれる。

0034

実施例1に記載される方法にしたがって、100mgの糖被覆を含む7.5mgラパマイシン経口投薬錠剤を製造した。この分散物は、2:1の比のラパマイシン:プルロニックF68を含有し、150mgラパマイシン/mlの濃度で用いた。以下に、使用した成分の量を示す。
処方:
成分* 量
ラパマイシン 7.5mg
プルロニックF68 3.75mg
シュークロース88.995mg
ポビドン0.510mg
微結晶セルロース1.020mg
水 15.398mg
*製造損失を考慮して、これらの量において2%過剰量が含まれる。

0035

実施例1に記載される方法にしたがって、100mgの糖被覆を含む10mgラパマイシン経口投薬錠剤を製造した。この分散物は、2:1の比のラパマイシン:プルロニックF68を含有し、150mgラパマイシン/mlの濃度で用いた。以下に、使用した成分の量を示す。
処方:
成分* 量
ラパマイシン 10mg
プルロニックF68 5mg
シュークロース85.170mg
ポビドン0.510mg
微結晶セルロース1.020mg
水 2.223mg

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