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課題

基体の表面を生物活性、すなわち抗菌性体液および組織への適合性、ならびに選択的に細胞増殖抑制性または促進性に表面を被覆するための改善された方法を提供する。

解決手段

一般式

式I: R−(A)a

〔式中、R、A、aは、請求項1で定義したものを表す〕の少なくとも1種のモノマー放射線誘導により、活性化した基体表面上にグラフト重合し、ただし、モノマーI(式中、A請求項1で定義したものを表す)は、Aとして上記のものとは異なるものを表す少なくとも1種の別の基Aを含むか、またはAが、Aとして上記のものとは異なるものを表す少なくとも1種の別のモノマーIと一緒に用いることを特徴とする、基体の表面の生物活性被覆のための方法により解決される。

効果

被覆した表面ならびにこの物体は、医療または生物工学の目的に応用できる。

概要

背景

表面上における細菌の定着および繁殖は、通常、しばしば不利な結果をもたらす望ましくない現象である。すなわち、飲料水技術および飲料技術において、細菌の集団は、健康に有害な品質低下に導くことがある。包装上またはその中における細菌は、しばしば、食料品腐敗を生じさせるか、または消費者に感染の原因となる。滅菌して操作される生物工学装置中では、系に関係のない細菌が著しいプロセス技術的な危険をもたらす。このような細菌は、原料一緒に持ち込まれるか、または不十分な滅菌の場合には、あらゆる装置部品中に残留することがある。細菌集団の一部は、定住により、洗流しおよび洗浄の際の通例の液体交換から取り込まれ、系内で繁殖する。

さらに、水処理装置(例えば膜による脱塩)中または溶解または液状の非希釈有機物質を満たし、かつ細菌集団に対して有利な条件を有する容器中でも細菌の定住が知られている。このような微生物集落は、広い範囲の装置の閉塞および/または腐食破壊に導くことがある。

殊に重要なことは、食物看護、ここでは殊には高齢者間、および薬剤に関連する細菌の付着および繁殖に対する防御である。大衆給食または酒場では、使い捨て食器廃棄の回避をめざして、繰り返し使用食器の不十分な洗浄となる場合に、特に高い危険が存在する。食料品を輸送するホースおよび管中の細菌の有害な拡大も、湿気があって高温の環境下、例えば浴室内における貯蔵容器中ならびに織物中における繁殖として知られている。このような設備は、高い公共利用地域、例えば公共交通手段、病院電話ボックス、学校および殊には公衆便所における特定の表面と同様に、細菌に対して有利な生活空間である。

高齢者看護および患者看護においては、殊には集中看護および家庭看護の際の感染に対して、しばしば低下する被看護者防御力注意して扱う手段が必要とされる。

特別な慎重さは、医療診察処置および手術における医療用物品および装置の使用、なかでもこのような装置または物品が生体組織と、または体液と接触する場合に必要である。長期または継続的な接触の場合、例えば移植カテーテルステント心臓弁および心臓ペースメーカーの場合には、細菌汚染は患者に対する生命の危険となる恐れがある。

表面における細菌の定住および拡大を阻止するために、すでに多くの方法が研究されている。J. Microbiol. Chemoth. 31 (1993) 261-267 頁には、テッブスエリオット(S. E. Tebbs und T. S. J. Elliott)は、抗微生物性に作用する成分として第四級アンモニウム塩を用いる塗料被覆を記載している。これらの塩は、水、水性またはその他の極性媒体によりならびに体液により、被覆材料から溶出し、これによりその作用は短期間のみであることは公知である。このことは、被覆中の銀塩の組み込みにも同様にあてはまり、このことはWO92/18098明細書中に記載されている。

オウチとオーヤ(T. Ouchi und Y. Ohya)はProgr. Polym. Sci. 20 (1995) 211頁以降の中に、共有結合またはイオン性相互作用によるポリマー表面上の滅菌有効物質不動体化を記載している。しばしば、このような場合には、純粋な有効物質に対する殺菌作用が著しく低下する。異極結合は、しばしば十分には安定でないことが知られている。その上、殺菌は、通常表面上に望ましくない廃物を生み、これはその後の滅菌作用マスクし、かつ引き続く細菌定住のための基盤を形成する。

コーネンら(W. Kohnen et al.)は、ZBl. Bakt. Suppl. 26, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart-Jena-New York, 1994, 408-410 頁において、膜を酸素の存在下におけるグロー放電により前処理し、引き続きアクリル酸グラフトさせると、ポリウレタン膜表面上へのスタフィロコックスエピデルミディス(Staphylococcus epidermidis)(表皮ブドウ球菌)の付着を低下させることができることを報告している。

上記のように、医療の診察、処理および手術の際の医療用物品および装置の使用の際に、これらの物品および装置の細菌汚染を防止することが重要である。生体組織または体液と中期または長期に接触するこれらの物品および装置の多くは、さらに生体自体の細胞の付着および拡大も明らかに望ましくない。すなわち、中期的に体内で使用するカテーテルにおける細胞の定住は、長期の移植ステントまたは心臓弁の場合と同様に望ましくない。

その上、移植後の細胞定住のために、眼内レンズの透明性が絶えず低下することがある。一連の方法は、例えば眼内レンズの取り付け器具中に特定の金属または金属塩を組み込むことにより、細胞定住を防止することを目指しているが、しかしその際、その作用は多くの場合に完全ではなく、また持続しない。WO94/16648明細書中には、また、ポリマー物質から成る移植接眼レンズの表面上での細胞の増殖を防ぐための方法が記載されている。

欧州特許(EP)第0431213号明細書によると、表面を強い鉱酸を用いて親水性にして、抗細胞性を有するポリマーとする。しかし、後から行うポリマー表面の化学変性は多くの場合に一様ではない。通常、細胞定住のための出発点を形成する、全くまたは十分には処理されていない場所が残っている。その上、このように処理された表面の抗細胞性は、持続性でないことが多い。

他方では、抗菌性ではあるが、細胞の定住は促進する表面を有する特定用途のための物品も望まれている。これは、例えば、医療の診察、処置および手術および同様に移植した組織中に根づかなければならない多数のプロテーゼのための一連の装置に該当する。このような装置およびプロテーゼ、例えば人工股関節または歯は、ポリマーを被せた材料、例えばチタンから成っていることが多い。

最後に、体液、例えば血液またはリンパ液と、または組織と接触する装置および設備のための材料は、その異質の環境に対して適合性でなければならない。殊には、血液適合性が重要で望ましい性質である。すなわち、この材料は、できるだけ優れた抗血液凝固性を有していなければならない。

各種の、一部は両立しない、医療用途に向けたポリマーの表面の生物活性への要求も存在する。これらは、常に抗菌性、かつ体液および組織に適合するが、選択的に細胞増殖抑制性または促進性でなければならない。

概要

基体の表面を生物活性、すなわち抗菌性、体液および組織への適合性、ならびに選択的に細胞増殖抑制性または促進性に表面を被覆するための改善された方法を提供する。

一般式

式I: R−(A)a

〔式中、R、A、aは、請求項1で定義したものを表す〕の少なくとも1種のモノマー放射線誘導により、活性化した基体表面上にグラフト重合し、ただし、モノマーI(式中、A請求項1で定義したものを表す)は、Aとして上記のものとは異なるものを表す少なくとも1種の別の基Aを含むか、またはAが、Aとして上記のものとは異なるものを表す少なくとも1種の別のモノマーIと一緒に用いることを特徴とする、基体の表面の生物活性被覆のための方法により解決される。

被覆した表面ならびにこの物体は、医療または生物工学の目的に応用できる。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

一般式式I: R−(A)a、〔式中、Rは、オレフィン性の不飽和1個または2個を有し、価aを有する有機基を表し、Aは、カルボキシル基−COOH、硫酸基−OSO2OH、スルホン酸基−SO3H、リン酸基−OPO(OH)2、ホスホン酸基−PO(OH)2、亜リン酸基−OP(OH)2、フェノール性ヒドロキシル基または上記の基の塩またはエステルを表し、かつaは、1から6の整数を表す〕の少なくとも1種のモノマー放射線誘導により、活性化した基体表面上にグラフト重合し、ただし、モノマーI(式中、Aは、カルボキシル基−COOHまたはカルボキシル基の塩またはエステルを表す)は、Aとして上記のものとは異なるものを表す少なくとも1種の別の基Aを含むか、またはAが、Aとして上記のものとは異なるものを表す少なくとも1種の別のモノマーIと一緒に用いることを特徴とする、基体の表面の生物活性被覆のための方法。

請求項2

モノマーIとして、一般式IIまたはIII式II: (CnH2n-q-x)(COOR1)x式III:(CnH2n-q-x)(SO3R1)x〔式中、nは、いずれも独立して2から6までの整数、xは、いずれも独立して1または2、qは、いずれも独立して0または2を表し;かつ基R1は、いずれも独立して、−H、金属イオンの1当量、または脂肪族、脂環式または芳香脂肪族アルコールの基を表す〕のモノマーの混合物を用いる、請求項1記載の方法。

請求項3

モノマーIとして、一般式式IV:(C6H6-b-c-d)BbR3c(OH)d〔式中、Bは、いずれも独立して、1価または2価、直鎖または分枝状で、式(CnH2n-1-q-x)(COOR1)xまたは(CnH2n-1-q-x)(SO3R1)xの基を表し(式中、R1、n、q、およびxは請求項2中に定義してある)、R3は、いずれも独立して、C1〜C4−アルキル、−NH2、−COOH、−SO3H、−OSO3H、−OPO(OH)2、−PO(OH)2、−OP(OH)2、−OPO(O-)OCH2−CH2−N+(CH3)3、−PO(O-)O−CH2−CH2−N+(CH3)3、−OP(O-)OCH2−CH2−N+(CH3)3、または場合によれば上記の基の塩またはエステルを表し、bは、1、2または3を表し、cは、0、1、2または3を表し、かつdは、0、1、2または3を表し、ただし、b+c+d≦6である〕の、ベンゼンから誘導されたモノマーを用いる、請求項1記載の方法。

請求項4

モノマーIとして、一般式VおよびVI

請求項

ID=000002HE=030 WI=082 LX=0640 LY=1650〔式中、R1は、水素またはメチル基、R2は、2価の有機基、またはC−C−の単結合、R3は、−O−または−NH−、R4は、水素または基−SO3-Na+、R5は、水素、メチル基または基−R2−COOR6、R6は、水素またはNa、かつnは、4または5を表し、ただし、少なくとも1個の置換基R4は、基−SO3-Na+である〕のモノマーから成る混合物を用いる、請求項1記載の方法。

請求項5

モノマーIIおよびIIIが、グラフトしたポリマー層が(iii)カルボキシル基およびスルホン酸基、(iv)カルボキシル基およびスルホナート基、(v)カルボキシラート基およびスルホナート基、(vi)カルボキシル基、カルボキシラート基およびスルホナート基またはカルボキシル基、スルホン酸基およびスルホナート基を含むように選択される、請求項2記載の方法。

請求項6

カルボキシル基および/またはカルボキシラート基のスルホン酸および/またはスルホナート基に対するモル比が、0.2から3である、請求項5記載の方法。

請求項7

カルボキシル基および/またはカルボキシラート基のスルホン酸および/またはスルホナート基に対するモル比が、0.4から3である、請求項5記載の方法。

請求項8

カルボキシル基および/またはカルボキシラート基のスルホン酸および/またはスルホナート基に対するモル比が、0.4から2である、請求項5記載の方法。

請求項9

カルボキシル基および/またはカルボキシラート基のスルホン酸および/またはスルホナート基に対するモル比が、2から10である、請求項5記載の方法。

請求項10

カルボキシル基および/またはカルボキシラート基のスルホン酸および/またはスルホナート基に対するモル比が、3から10である、請求項5記載の方法。

請求項11

カルボキシル基および/またはカルボキシラート基のスルホン酸および/またはスルホナート基に対するモル比が、3から5である、請求項5記載の方法。

請求項12

モノマーIならびに複数のモノマーIが、グラフト重合したポリマー層が、リン酸基またはホスホン酸基またはこれらの塩またはエステルを含むように選択される、請求項1記載の方法。

請求項13

基体表面の活性化が、基体ポリマー中に一緒に重合しており、紫外線感受性基を有するモノマーにより、紫外線照射プラズマ処理コロナ処理電子線照射処置火炎処理および/または強酸または強塩基を用いる処理により生成する、請求項1から12までのいずれか1項記載の方法。

請求項14

基体表面の活性化が、波長範囲100から400nmの紫外線照射により、暴露時間0.1秒から20分間において生成する、請求項1から12までのいずれか1項記載の方法。

請求項15

基体表面の活性化が、波長範囲125から310nmの紫外線照射により、暴露時間1秒から10分間において生成する、請求項1から12記載までのいずれか1項記載の方法。

請求項16

基体表面の活性化が、高周波プラズマまたはマイクロ波プラズマにより、暴露時間30秒から30分間において生成する、請求項1から12までのいずれか1項記載の方法。

請求項17

被覆の前の活性化した表面に、1から20分間酸素の作用を受けさせる、請求項1から14までのいずれか1項記載の方法。

請求項18

酸素を1から5分間作用させる、請求項17記載の方法。

請求項19

モノマーの重合が250から500nmの範囲内の照射によりひきおこされる、請求項1から18までのいずれか1項記載の方法。

請求項20

モノマーの重合が290から320nmの範囲内の紫外線照射によりひきおこされる、請求項1から18までのいずれか1項記載の方法。

請求項21

医療技術的または生物工学的物品貯蔵容器または包装の製造のために、請求項1から20により被覆した、請求項1から18による表面を有する基体の応用。

請求項22

物品が、カテーテルホースまたは導管である、請求項21記載の応用。

技術分野

0001

本発明は、基体、有利にはグラフト重合による合成物質(またはポリマー)基体の表面の生物活性被覆のための方法に関する。本発明により施工した被覆の重要な性質は、体液および組織との接触におけるその良好な適合性である。被覆モノマー官能性に従い、ならびに被覆内の特定の官能基モル比に従って、表面はさらに抗菌性かつ細胞増殖抑制性または抗菌性かつ細胞増殖促進性となる。本発明は、さらに、このようにして被覆した表面を有する物体ならびにこの物体の医療または生物工学的目的への応用に関する。

背景技術

0002

表面上における細菌の定着および繁殖は、通常、しばしば不利な結果をもたらす望ましくない現象である。すなわち、飲料水技術および飲料技術において、細菌の集団は、健康に有害な品質低下に導くことがある。包装上またはその中における細菌は、しばしば、食料品腐敗を生じさせるか、または消費者に感染の原因となる。滅菌して操作される生物工学装置中では、系に関係のない細菌が著しいプロセス技術的な危険をもたらす。このような細菌は、原料一緒に持ち込まれるか、または不十分な滅菌の場合には、あらゆる装置部品中に残留することがある。細菌集団の一部は、定住により、洗流しおよび洗浄の際の通例の液体交換から取り込まれ、系内で繁殖する。

0003

さらに、水処理装置(例えば膜による脱塩)中または溶解または液状の非希釈有機物質を満たし、かつ細菌集団に対して有利な条件を有する容器中でも細菌の定住が知られている。このような微生物集落は、広い範囲の装置の閉塞および/または腐食破壊に導くことがある。

0004

殊に重要なことは、食物看護、ここでは殊には高齢者間、および薬剤に関連する細菌の付着および繁殖に対する防御である。大衆給食または酒場では、使い捨て食器廃棄の回避をめざして、繰り返し使用食器の不十分な洗浄となる場合に、特に高い危険が存在する。食料品を輸送するホースおよび管中の細菌の有害な拡大も、湿気があって高温の環境下、例えば浴室内における貯蔵容器中ならびに織物中における繁殖として知られている。このような設備は、高い公共利用地域、例えば公共交通手段、病院電話ボックス、学校および殊には公衆便所における特定の表面と同様に、細菌に対して有利な生活空間である。

0005

高齢者看護および患者看護においては、殊には集中看護および家庭看護の際の感染に対して、しばしば低下する被看護者防御力注意して扱う手段が必要とされる。

0006

特別な慎重さは、医療の診察処置および手術における医療用物品および装置の使用、なかでもこのような装置または物品が生体組織と、または体液と接触する場合に必要である。長期または継続的な接触の場合、例えば移植カテーテルステント心臓弁および心臓ペースメーカーの場合には、細菌汚染は患者に対する生命の危険となる恐れがある。

0007

表面における細菌の定住および拡大を阻止するために、すでに多くの方法が研究されている。J. Microbiol. Chemoth. 31 (1993) 261-267 頁には、テッブスエリオット(S. E. Tebbs und T. S. J. Elliott)は、抗微生物性に作用する成分として第四級アンモニウム塩を用いる塗料型被覆を記載している。これらの塩は、水、水性またはその他の極性媒体によりならびに体液により、被覆材料から溶出し、これによりその作用は短期間のみであることは公知である。このことは、被覆中の銀塩の組み込みにも同様にあてはまり、このことはWO92/18098明細書中に記載されている。

0008

オウチとオーヤ(T. Ouchi und Y. Ohya)はProgr. Polym. Sci. 20 (1995) 211頁以降の中に、共有結合またはイオン性相互作用によるポリマー表面上の滅菌有効物質不動体化を記載している。しばしば、このような場合には、純粋な有効物質に対する殺菌作用が著しく低下する。異極結合は、しばしば十分には安定でないことが知られている。その上、殺菌は、通常表面上に望ましくない廃物を生み、これはその後の滅菌作用マスクし、かつ引き続く細菌定住のための基盤を形成する。

0009

コーネンら(W. Kohnen et al.)は、ZBl. Bakt. Suppl. 26, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart-Jena-New York, 1994, 408-410 頁において、膜を酸素の存在下におけるグロー放電により前処理し、引き続きアクリル酸グラフトさせると、ポリウレタン膜表面上へのスタフィロコックスエピデルミディス(Staphylococcus epidermidis)(表皮ブドウ球菌)の付着を低下させることができることを報告している。

0010

上記のように、医療の診察、処理および手術の際の医療用物品および装置の使用の際に、これらの物品および装置の細菌汚染を防止することが重要である。生体組織または体液と中期または長期に接触するこれらの物品および装置の多くは、さらに生体自体の細胞の付着および拡大も明らかに望ましくない。すなわち、中期的に体内で使用するカテーテルにおける細胞の定住は、長期の移植ステントまたは心臓弁の場合と同様に望ましくない。

0011

その上、移植後の細胞定住のために、眼内レンズの透明性が絶えず低下することがある。一連の方法は、例えば眼内レンズの取り付け器具中に特定の金属または金属塩を組み込むことにより、細胞定住を防止することを目指しているが、しかしその際、その作用は多くの場合に完全ではなく、また持続しない。WO94/16648明細書中には、また、ポリマー物質から成る移植接眼レンズの表面上での細胞の増殖を防ぐための方法が記載されている。

0012

欧州特許(EP)第0431213号明細書によると、表面を強い鉱酸を用いて親水性にして、抗細胞性を有するポリマーとする。しかし、後から行うポリマー表面の化学変性は多くの場合に一様ではない。通常、細胞定住のための出発点を形成する、全くまたは十分には処理されていない場所が残っている。その上、このように処理された表面の抗細胞性は、持続性でないことが多い。

0013

他方では、抗菌性ではあるが、細胞の定住は促進する表面を有する特定用途のための物品も望まれている。これは、例えば、医療の診察、処置および手術および同様に移植した組織中に根づかなければならない多数のプロテーゼのための一連の装置に該当する。このような装置およびプロテーゼ、例えば人工股関節または歯は、ポリマーを被せた材料、例えばチタンから成っていることが多い。

0014

最後に、体液、例えば血液またはリンパ液と、または組織と接触する装置および設備のための材料は、その異質の環境に対して適合性でなければならない。殊には、血液適合性が重要で望ましい性質である。すなわち、この材料は、できるだけ優れた抗血液凝固性を有していなければならない。

0015

各種の、一部は両立しない、医療用途に向けたポリマーの表面の生物活性への要求も存在する。これらは、常に抗菌性、かつ体液および組織に適合するが、選択的に細胞増殖抑制性または促進性でなければならない。

発明が解決しようとする課題

0016

本発明は、表面を生物活性、すなわち抗菌性、かつ体液および組織に適合し、ならびに、選択的に細胞増殖抑制性または促進性に被覆でき、これにより処理した材料の機械的性質を変化させないか、またはその他の著しい欠点を持ち込まない、表面の被覆のための改善された方法の開発という課題に基づいていた。

課題を解決するための手段

0017

意外にも、一般式
式I: R−(A)a、
〔式中、Rは、オレフィン性の不飽和1個または2個を有し、価aを有する有機基、例えば炭化水素基を表し、Aは、カルボキシル基−COOH、硫酸基−OSO2OH、スルホン酸基−SO3 H、リン酸基−OPO(OH)2、ホスホン酸基−PO(OH)2、亜リン酸基−OP(OH)2、フェノール性ヒドロキシル基または上記の基の塩またはエステルを表し、かつaは、1から6の整数を表す〕の少なくとも1種のモノマーを放射線誘導により、活性化した基体表面上にグラフト重合し、ただし、モノマーI(式中、Aは、カルボキシル基−COOHまたはカルボキシル基の塩またはエステルを表す)は、Aとして上記のものとは異なるものを表す少なくとも1種の別の基Aを含むか、またはAが、Aとして上記のものとは異なるものを表す少なくとも1種の別のモノマーIと一緒に用いて、基体、殊にはポリマー基体の表面を有利に生物活性に被覆できることを発見した。

0018

Aとして記載した基の塩としては、アルカリ金属塩、かつ殊にはナトリウム塩が有利である。

0019

式Iのモノマーに共通の特徴は、これらが、1個または2個のオレフィン性二重結合ならびに少なくとも1個の酸基または特定の誘導体、すなわち酸基の塩またはエステルを有することである。

0020

官能性モノマープラズマ誘導グラフト重合により生成した種々の基体上への被覆は、例えば、ラッセンら(B. Lassen et al., Clinical Materials 11 (1992) 99-103) から公知であり、生物適合性に関して研究された。活性化前処理は言及されていない。さらに、プラズマは、最適な重合開始手段ではない。ヤスダ(H. Yasuda) は、これに関して、J. Polym. Sci.: Macromolecular Review,第16巻(1981) 199-293頁中に不特定で制御できないプラズマ重合化学を述べている。これは多くの目的には受容できるであろうが、しかし、ここでは同質の高い品質再現性がある被覆が特に重要なので、医療および生物工学の用途には問題がある。

0021

意外にも、本発明によりカルボキシル基、カルボキシラート基またはカルボン酸エステル基を有するモノマーIを他のモノマーIと一緒に被覆した表面の抗菌性は、同様の条件下におけるコーネンら(上記)によるアクリル酸を用いる変性の場合のものよりも著しくはるかに優れている。

0022

本発明により被覆した表面は、有利な特性の注目すべき組合せ、従って優れた生理学的適合性を示す。これらは、殊に良好な血液適合性であり、かつ細菌の付着および繁殖を高い割合でかつ長期間にわたって低下させる。この作用にかかわる細菌は、なかでも黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus) 、スタフィロコックス・エピデルミディス(Staphylococcus epidermides)、ストレプトコックス・ピオゲネス(Streptcoccus pyogenes) 、クレブシエラ・プネウモニアエ(Klebsiella pneumoniae) 、緑膿菌(Pseudomonas aeroginosa)および大腸菌(Escherchiacoli)である。同時に、細胞、例えば繊維芽細胞さい帯細胞のような内皮細胞の増殖を少なくとも抑制する。被覆が抗菌性ではあるが細胞増殖促進性である特別な条件は、後に説明する。本発明により被覆した基体の表面は、移行性および/または抽出性モノマー部分およびオリゴマー部分を含まない。遊離した生体異物によるか、または死んだ細菌による望ましくない副作用は、始めから避けられている。

0023

本発明による方法では、後に詳しく説明するように、先ず基体表面を活性化し、引き続き紫外線の作用下で、注意深いグラフト重合またはグラフト共重合により被覆する。

0024

1.モノマー
グラフト(共)重合の際に、例えばモノマーIとして有利には一般式IIまたはIIIのモノマーの混合物を用いる。

0025

式II: (CnH2n-q-x)(COOR1)x
式III:(CnH2n-q-x)(SO3R1)x
〔一般式I中に包含されるこれらの式中で、nは、いずれも独立して2から6までの整数、xは、いずれも独立して1または2、qは、いずれも独立して0または2を表し;かつ基R1は、いずれも独立して、−H、金属イオン、殊にはアルカリ金属イオンの1当量脂肪族、脂環式または芳香脂肪族アルコール、有利には炭素原子1〜6、殊には1〜4を有するアルカノール、炭素原子5〜12個を有するシクロアルカノール、炭素原子7〜10個を有するアリールアルカノールまたは鎖中に酸素原子および/または窒素原子を有し炭素原子12個以下を有するアルカノールの基、例えば−(CH2−CH2−O)d−H、−(CH2−CH(CH3)−O)d−H、−(CH2−CH2−CH2−O)d−H、または−(CH2)d−NH2-e(R2)e(式中、R2は、−CH3または−C2H5、dは、1、2、3または4、かつeは、0、1または2を表す)を表す〕
上記の定義に相当して、基(CnH2n-q-x)−は、いずれも独立して、直鎖または分枝状、1価のアルケニル基(q=0、x=1)またはアルカジエニル基(q=2、x=1)または2価アルケニレン基(q=0、x=2)またはアルカジニレン基(q=2、x=2)を表す。

0026

2種のモノマーIIおよびIIの代わりに、同じ分子中に−COOR1と−SO3R1とを有するただ1種のモノマー(II+III)を使用することもできる。

0027

一般式
式IV:(C6H6-b-c-d )BbR3c(OH)d
〔式中、Bは、いずれも独立して、1価または2価、直鎖または分枝状で、式(CnH2n-1-q-x)(COOR1)xまたは(CnH2n-1-q-x)(SO3R1)xの基を表し(式中、R1、n、q、およびxは上記に定義してある)、R3は、いずれも独立して、C1〜C4−アルキル、−NH2、−COOH、−SO3H、−OSO3H、−OPO(OH)2、−PO(OH)2、−OP(OH)2、−OPO(O-)OCH2−CH2−N+(CH3)3、−PO(O-)O−CH2−CH2−N+(CH3)3、−OP(O-)OCH2−CH2−N+(CH3)3、または場合によれば上記の基の塩、殊にはアルカリ金属塩またはエステルを表し、bは、1、2または3を表し、cは、0、1、2または3を表し、かつdは、0、1、2または3を表し、ただし、b+c+d≦6、有利には≦4である〕のベンゼンから誘導されたモノマーも使用できる。

0028

当然のことながら、一般式II、IIIおよびIVのモノマーの任意の混合物も本発明による方法に使用できる。

0029

別の好適なモノマーは、式Iに相当する中性または酸性硫酸エステルおよび後者の塩;スルホン酸、その塩およびエステル;ホスホン酸およびその中性または酸性の塩、中性または酸性のエステルおよび後者の塩;リン酸エステル、その中性または酸性の塩、後者の中性または酸性のエステルならびに塩;および亜リン酸、その中性または酸性の塩、中性または酸性のエステルおよび後者の塩である。これらのモノマーも、相互および/または一般式II、IIIおよびIVのモノマーとの混合物として本発明による方法に使用できる。

0030

最後に、式Iに相当する1〜3価(または塩基性)のフェノールならびにその塩も好適なモノマーとして挙げられる。これらも、場合によれば相互および/または上記のモノマーとの混合物として使用される。

0031

本発明による方法に対して、被覆となるモノマーI〜IVから成る混合物が実証されており、これらは一方ではカルボキシル基および/またはカボキシラート基、他方ではスルホン酸基および/またはスルホナート基を有する。上記の基に関する適合性の観点から、3種の可能な2元組合せ、すなわち、カルボキシル基とスルホン酸基、カルボキシル基とスルホナート基ならびにカルボキシラート基とスルホナート基、さらに2種の3元組合せ、すなわち、カルボキシル基、カルボキシラート基およびスルホナート基ならびにカルボキシル基、スルホン酸基およびスルホナート基がある。すべてのこれらの組合せは、本発明による方法の、使用できる実施態様を特性づける。当然のことながら、官能基がグラフト重合の後に変化されるモノマーの使用も可能である。すなわち、例えば、アクリルアミド構成単位は、後に酸性媒体中での加水分解によりアクリル酸構成単位に変化させることができる。さらに、カルボキシル基およびスルホン酸基を中和(例えばリン酸塩緩衝液中)により、ならびにカルボン酸エステル基およびスルホン酸エステル基も加水分解によりカルボキシラート基ならびにスルホナート基に誘導できる。

0032

上記の組合せの内で、被覆中におけるカルボキシル基および/またはカルボキシラート基のスルホン酸基および/またはスルホナート基に対する比は、広い範囲に変動してもよい。殊に優れた細胞増殖抑制性は、上記の比が0.2〜3、有利には0.4〜3、殊には0.4〜2の場合に得られる。被覆した表面は、著しく抗菌性を示すが、しかし、上記のモル比が2〜10、有利には3〜10、殊には3〜5の場合には細胞増殖促進性である。本発明の意味における細胞増殖促進性は、哺乳類細胞の付着および増殖が、被覆により非被覆表面と比較して改善される、またはいかなる場合にも細菌の付着および繁殖よりも低く影響を受けることである。

0033

1種またはそれ以上の同一または異なる基Aが分子中に含まれる一般式I〜IVの好適なモノマーの中で、例えば下記が挙げられる:アクリル酸、アクリル酸ナトリウムアクリル酸イソブチルアクリル酸2−エチルヘキシル、アクリル酸2−ヒドロキシエチル、アクリル酸2−(2’−ヒドロキシエトキシエチル、アクリル酸2−ヒドロキシ−1−メチルエチル、アクリル酸2−N,N−ジメチルアミノエチルメタクリル酸、メタクリル酸ナトリウム、メタクリル酸n−プロピル、メタクリル酸2−ヒドロキシエチル、メタクリル酸2−(2’−ヒドロキシエトキシ)エチル、メタクリル酸2−ヒドロキシ−1−メチルエチル、メタクリル酸2−N,N−ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ジエチレングリコール、二アクリル酸トリエチレングリコールサリチル酸4−ビニルイタコン酸ビニル酢酸ケイ皮酸、4−ビニル安息香酸、2−ビニル安息香酸、ソルビン酸カフェー酸マレイン酸メチルマレイン酸クロトン酸イソクロトン酸フマル酸ジメチルフマル酸、メチルフマル酸ジヒドロキシマレイン酸アリ酢酸;アリル硫酸ナトリウム、アリルスルホン酸ナトリウムメタリル硫酸ナトリウム、メタリルスルホン酸ナトリウムビニルスルホン酸ナトリウム、ビニルスルホン酸−2−ヒドロキシエチルエステル、4−ビニルベンゼンスルホン酸、スチレンスルホン酸ナトリウムビニルトルエンスルホン酸ナトリウム;ブテン−(2)−ジオール−(1,4)−ジホスファート、ブテン−(2)−ジオール−(1,4)−ジホスホナート、両方のホスファートならびにホスホナートの二ナトリウム塩、亞リン酸ジアリル;2−ビニルフェノール、2−アリルヒドロキノン、4−ビニルレゾルシン、m−ヒドロキシスチレン、o−ヒドロキシスチレン、p−ヒドロキシスチレン、カルボキシル−ビニルベンゼンスルホン酸。

0034

本発明の別の実施態様において、モノマーIとして、一般式VおよびVI

0035

0036

〔式Vおよび式VI中、R1は、水素またはメチル基、R2は、2価の有機基、有利には、炭素原子10個以下を含む脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素基、またはC−C−の単結合、R3は、−O−または−NH−、R4は、水素または基−SO3- Na+、R5は、水素、メチル基または基−R2−COO-Na+、R6は、水素またはNa、かつnは、4または5を表し、ただし、少なくとも1個の置換基R4は、基−SO3-Na+である〕のモノマーから成る混合物を用いる。

0037

有利なモノマーVおよびモノマーVIにおいては、R1は、水素、R2は、炭素原子1〜4個を含むアルキレン基フェニレン基またはC−C−の単結合、R3は、−O−または−NH−、R4は、水素または基−SO3-Na+、R5は、水素または基−R2−COO-Na+、R6は、水素またはNaを表し、かつnは、4を表す。

0038

モノマーVは、変性した糖基、有利にはペントース、かつ殊にはアラビノースを含む。糖基は、少なくとも1個の基−O−SO3-Na+(O−硫酸)または−NH−SO3-Na+(N−硫酸)、有利には基R2に隣接する基を含む。それらは、有利にはこれらの基1〜4個を含む。一個の糖基中にO−硫酸基およびN−硫酸基が同時に存在していてもよく、その際、N−硫酸基は有利には基R2に隣接して位置する。あるいは、糖基は、これらの基の一種、例えばO−硫酸基、のみを含んでいてもよい。上記の種のそれぞれ(O−硫酸のみを含むか、ならびにN−硫酸を含む基)は、これ単独または他の種と一緒にモノマーVとして好適である。混合比は、0:100〜100:0である。

0039

モノマーVおよびモノマーVIが使用できる量比率は、広い範囲に変動してもよい。すなわち、モノマーVのN−硫酸基および/またはO−硫酸基のモノマーVIのカルボキシル基および/またはカルボキシラート基に対するモル比は、例えば1:100〜100:1であることができる。有利にはモル比は1:20〜20:1の間にある。

0040

モノマーVの製造は、ドイツ特許出願公開第19720369.8号明細書中に個別に記載してある。ここでは、ペントース、すなわちD−アラビノースから誘導されるD−グルコノ−1,5−ラクトン1から出発してモノマーVに導く特別の例を用いてこれらを説明する。しかし、専門家は、この方法を直ちに他の好適な原料に置き換えることができる。

0041

第1工程において、ラクトン1のヒドロキシル基アセタール化、例えば溶剤としてのメタノール中のアセトンを用いて保護する。その際、ラクトンは開裂し、メチル−3,4;5,6−ジ−O−イソプロピリデン−D−グルコナート2およびメチル−2,3;5,6−ジ−O−イソプロピリデン−D−グルコナート3の異性体混合物が得られる。この混合物を第2工程において、例えば水素化リチウムアルミニウムを用いて還元し、これによりカルボンエステル官能性をカルビノール官能性とする。ここでも異性体混合物、すなわち、3,4;5,6−ジ−O−イソプロピリデン−D−ソルビット4および2,3;5,6−ジ−O−イソプロピリデン−D−ソルビット5が得られる。第3工程において、この異性体混合物を酸化剤、例えば過ヨウ素酸ナトリウムを用いて炭素鎖を開裂して単一の生成物、アラビノースアルデヒド、2,3;4,5−ジ−O−イソプロピリデンアルデヒド−D−アラビノース6に酸化する。引き続く第4工程において、例えば、塩化4−ビニルフェニルマグネシウムを用いるグリニャール反応によりビニル官能基を導入する。部分的に保護された4−ビニルフェニルペンタンペンタオール、2,3;4,5−ジ−O−イソプロピリデン−1−(4−ビニルフェニル)−D−グルコ(D−マンノ)ペンチトール7が得られ、これを以下では短縮してアラスティ(Arasty)と呼ぶ。

0042

工程1〜4は、下記の反応経路で表される。

0043

0044

この反応経路は、レゲリングら(H. Regeling et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1987 (106), 461)、ジャソン(D.Y. Jackson, Synth. Commun. 1988 (18), 337) およびウルフら(G. Wulff et al., Macromol. Chem. Phys. 1996 (197), 1285) に、さらに詳細に記載されている。

0045

1位にアミノ基を有するアラスティ7に相当する化合物の製造のために、アラスティを第1工程において、相当するケトン(2,3;4,5−ジ−O−イソプロピリデン−D−アラビノ)−(4−ビニルフェニル)−ケトン8に酸化する。これを第2工程において還元して、アミン、1−アミノ−1−デソキソ−2,3;4,5−ジ−O−イソプロピリデン−1−(4−ビニルフェニル−D−グルコ(D−マンノ)−ペンチトール9に変換する。この反応経路は下記の反応経路により説明される。

0046

0047

第1工程においては、アラスティ7を例えば塩化オキサリルジメチルスルホキシドから成る錯体(?)を用いて、温度<−50℃、不活性溶剤中で酸化させてもよい。第2工程における還元性アミノ化は、有利にはシアヒドロホウ酸ナトリウム還元剤として用いて、酢酸アンモニウムの存在下で、溶剤中で水分を遮断し、室温で到達される。

0048

ヘパリンは、未保護ヒドロキシル基を有し、O−硫酸化およびN−硫酸化されている。従って、化合物7および9は、第1工程で脱保護(脱アセタール化)され、第2工程においてO−硫酸化および/またはN−硫酸化され、これにより、これから製造されたポリマーは、可能な限りで十分にヘパリン類似体である。脱保護は、その中でケタールは安定ではない酸性媒体中で行う。保護した化合物を、例えば希釈した鉱酸または酸性イオン交換体と一緒に加熱すると、7からは1−ヒドロキシ−1−デソキソ−1−(4−ビニルフェニル)−D−グルコ(D−マンノ)−ペンチトール10、かつ9からは1−アミノ−1−デソキソ−1−(4−ビニルフェニル)−D−グルコ(D−マンノ)−ペンチトール11が得られる。脱保護および引き続く硫酸化は、下記の経路図表現される。

0049

0050

有利には三酸化硫黄ピリジン−錯体を用いて、10および11の両化合物を硫酸化する。先に行った脱アセタール化のために、硫酸化の場合に、一定の位置に1個またはそれ以上の硫酸基を有する単一の製品とはならない。しかし、第一級ヒドロキシル基とアミノ基とが、優先的に硫酸化されるであろう。三酸化硫黄のヒドロキシル基ならびにアミノ基に対する好適なモル比の選択により、硫酸化の程度を制御できる。有利には、分子あたりに平均して1個以上の硫酸基が導入されるが、これは、ヘパリンが二糖体単位中に硫酸基約2.7個(モノマーI分子あたりに硫酸基1.35に相当)を有するからである。脱保護したアミノ化合物11の硫酸化により、同時にO−硫酸基とN−硫酸基とを分子中に獲得し、これは目的とするヘパリン類似体に関して望ましい。

0051

硫酸化は、早すぎる重合を防ぐために、有利には室温で行う。それにもかかわらず、長時間、例えば100時間以下の後に、反応は完結する。溶剤としては、例えば過剰のピリジンまたはエーテル、例えばテトラヒドロフランを用いることができる。反応生成物の硫酸基は、酸に不安定なので、原料溶液を三酸化硫黄−ピリジン−錯体添加の前に水結合剤、例えば分子ふるいを加えることが推奨される。同じ理由から、反応終了後に、反応混合物を先ず水、その直後に塩基(pHをアルカリ性の範囲内に維持する)を加えて加水分解させることを推奨する。好適な塩基は、例えば直ちに硫酸イオン析出させる飽和水酸化バリウム溶液である。過剰のバリウムイオンは、場合によれば溶剤を除去する注意深い濃縮の後に、例えば二酸化炭素の導入により析出させることができる。炭酸バリウム濾別し、濾液イオン交換体カラムを通してNa+ 形を与えるか、または他の方法でバリウムイオンをナトリウムイオンと交換するためにイオン交換体を用いて処理する。さらに濃縮した溶液から、冷凍乾燥により生成物、O−硫酸化1−ヒドロキシ−1−デソキソ−1−(4−ビニルフェニル)−D−グルコ(D−マンノ)−ペンチトール12、ならびにN−硫酸化およびO−硫酸化1−アミノ−1−デソキソ−1−(4−ビニルフェニル)−D−グルコ(D−マンノ)−ペンチトール13がいずれもナトリウム塩の形で粉状固体として得られる。どちらの物質も式Vに相当し、本発明に好適のモノマーである。

0052

モノマーVIは、公知でありかつヘパリン類似の作用に必要とされるカルボキシル基またはカルボキシラート基に寄与する、容易に入手できる物質である。好適なモノマーVIは、オレフィン性二重結合および1個または2個のカルボキシル官能基ならびにカルボキシラート官能基に変換できる官能基、例えばカルボン酸エステル基、カルボン酸アミド基また無水カルボン酸基を有する。カルボキシラート官能基の対イオンとしては、ナトリウムイオンがある。好適なモノマーIIの例は、酸類の(メタ)アクリル酸、4−ビニル安息香酸、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸、ビニル酢酸、ケイ皮酸、クロトン酸、イソクロトン酸、メチルマレイン酸、ジメチルフマル酸、メチルフマル酸、ジヒドロキシマレイン酸、アリル酢酸、ならびにこれらのナトリウム塩である。

0053

2.その他の、場合によれば一緒に使用できるモノマー
上記のように血液適合性とし、かつ抗菌性ならびに細菌増殖抑制作用を有する基を有する上記のモノマーI〜Vの他に、中性であるかまたはいかなる場合にも作用が弱いその他のモノマーも一緒に使用できる。これには、例えば、ビニルエーテル、例えばビニルメチルエーテルおよびビニルブチルエーテル;ビニルケトン、例えばビニルエルケトンオレフィンおよびジオレフィン、例えば1−ブテン、1−ヘキセン、1,3−ブタジエンイソプレンおよびクロロプレン;アクリルアミドおよびメタクリルアミドビニル芳香族、例えばスチレン、ビニルトルエンおよびジビニルベンゼン;およびビニルシロキサンが属する。これらのモノマーは、過剰量、例えば90モル%となるまで存在していてもよい。

0054

3.基体材料
基体材料としては、なかでもすべてのポリマー状合成物質、例えばポリウレタンポリアミドポリエステルおよびポリエーテル、ポリエーテル−ブロックアミドポリスチレンポリ塩化ビニルポリカーボネートポリオルガノシロキサンポリオレフィンポリスルホンポリイソプレンポリクロロプレンポリテトラフルオロエチレンPTFE)、ポリアクリレートポリメタクリレート、相当するコポリマーおよびブレンドならびに天然および合成ゴムで、放射線感受性基を有するかまたは有しないものが好適である。本発明による方法は、塗装してあるか、または別の方法で合成物質を用いて被覆してある金属体ガラス体または木材体の表面上にも適用できる。

0055

4.基体表面の活性化
基体の表面は、本発明により一連の方法により活性化できる。有利には、先ず公知の方法で、溶剤を用いて油、脂肪またはその他の汚染物を取り除く。

0056

4.1放射線感受性基を有しない標準ポリマーの活性化は、有利には、例えば波長100〜400nm、有利には125〜310nmの紫外線照射により行うことができる。好適な照射源は、例えば紫外線エキシマー装置ヘラウス・ノーブルライト、ハナウ、ドイツ国(HERAEUS Noblelight, Hanau, Deutschland)である。しかし、水銀ランプも、これが放射部分の高い割合が上記の範囲内で放射される限り、基体の活性化に好適である。暴露時間は、一般に0.1秒〜20分間、有利には1秒〜10分間である。酸素の共存が有利であることが分かっている。有利な酸素圧力は、2×10-5〜2×10-2バールの間である。例えば、10-4〜10-1バールの真空中、または酸素含有量0.02〜20プロミル不活性気体、例えばヘリウム窒素またはアルゴンを用いても操作できる。

0057

4.2活性化は、本発明により、空気、窒素雰囲気またはアルゴン雰囲気中の高周波プラズマまたはマイクロ波プラズマヘキサゴン、テクニクス・プラズマ社、85551キルハイム、ドイツ国(Hexagon, Fa. Technics Plasma, 85551 Kirchheim, Deutschland)〕によっても得られる。暴露時間は、一般に30秒〜30分間、有利には2 〜10分間である。エネルギー負荷量は、実験室用装置において100Wと500Wの間、有利には200と300Wの間である。

0058

4.3 さらに、コロナ装置〔ソフタル社、ハンブルグ、ドイツ国(Fa. SOFTAL, Hamburg, Deutschland)〕も活性化に使用できる。暴露時間は、この場合に通常1秒〜10分間、有利には1〜60秒間である。

0059

4.4電子線またはガンマ線による活性化(例えばコバルト−60源から)は、一般に0.1〜60秒間の短い暴露時間を可能とさせる。

0060

4.5 表面の火炎処理もこの活性化に導く。好適な装置、殊にはバリヤー火炎面を有する装置は、簡単に組立るかまたは例えばアルコテク社、71297 メンスハイム、ドイツ国(Fa. ARCOTEC, 71297, Moensheim, Deutschland)から入手できる。これらは、炭化水素または水素を燃焼気体として作動させることができる。いずれの場合にも、火炎処理側の反対側の基体表面と冷却された金属面との緊密な接触により達しやすい有害な基体表面の過熱を避けなければならない。火炎処理による活性化は、このために比較的薄く、平面状の基体に限られる。暴露時間は一般に0.1秒〜1分間、有利には0.5〜2秒間であり、その際、常に非輝炎であり、かつ火炎の外前面までの基体表面の距離は、0.2〜5cm、有利には0.5〜2cmである。

0061

4.6 さらに、基体表面は、強酸または強塩基を用いる処理により活性化できる。好適な強酸には、硫酸、硝酸および塩酸が挙げられる。例えばポリアミドは、濃硫酸を用い、室温において5秒〜1分間で処理できる。強塩基としては、殊には水または有機溶剤中のアルカリ金属水酸化物が好適である。すなわち、例えば希カセイソーダを1〜60分間、20〜80℃において基体上に作用させてもよい。あるいは、例えばポリアミドは、テトラヒドロフラン中の2%KOHを1分〜30分間表面に作用させて活性化できる。

0062

4.7 最後に、基体ポリマーの製造の際にすでに紫外線感受性基を有するモノマーを一緒に重合させることができる。このようなものとして、例えばフリル誘導体またはシンナモイル誘導体が好適であり、これらは、例えば3〜10モル%の量が適用できる。この種類の好適なモノマーは、シンナモイルエチルアクリレートおよびシンナモイルエチルメタクリレートである。

0063

例えば高度に疎水性のポリマーのような多くの場合に、基体表面を2種類以上の上記の方法の組み合わせを用いて活性化してもよい。有利な活性化方法は4.1および4.2の項に記載されている。

0064

5.グラフト(共)重合による被覆
基体を4.1〜4.6項に記載の方法により前処理すると、活性化された表面を有利には1〜20分間、有利には1〜5分間、例えば空気の形の酸素を作用させる。

0065

引き続き、(場合によれば4.7項も含めて)活性化した表面を公知の方法、例えば浸漬、噴霧または塗布により、本発明により使用されるビニルモノマーの溶液を用いて被覆する。溶剤としては、水および水−エタノール混合物が実証されているが、その他の溶剤も、それらがモノマーに対して十分な溶解能力を有しかつ基体表面をよく濡らす限り使用できる。モノマーの溶解度および最終被覆希望する被覆厚さに従って、溶液中のモノマー濃度は、0.1〜50重量%とすることができる。モノマー含有量3〜10重量%、例えば約5重量%の溶液が実地で実証され、一般に一回の通過で処理でき、これは0.1μm以上の被覆厚さを有する基体表面を被覆する、連続した被覆とすることができる。

0066

溶剤の蒸発除去の後あるいはその蒸発の途中においてでも、活性化した表面上に置かれたモノマーの重合または共重合が、有利には可視光領域の短波長部分または電磁放射の紫外線領域の長波長部分の照射により起きる。例えば、波長250〜500nm、有利には290〜320nmの紫外線エキシマーの照射が好適である。この場合にも、上記の範囲内で大量の照射部分を照射する限り、水銀ランプが好適である。暴露時間は、一般に10秒〜30分間、有利には2〜15分間である。

0067

時には、複数工程法を用いて気密に密着および/または厚い被覆を確実にするために、活性化を含む上記の操作工程を繰り返すことも有利である。あるいは、活性化した表面を、場合によれば上記の酸素処理の後に、本発明により使用するビニルモノマーの溶液中に浸漬し、浸漬した状態で照射することも可能である。目標を定めた研究により、与えられた照射源を用いてどのような照射時間により、かつ場合によればより長い接触時間におけるどの溶液と基体により、希望する被覆厚さが得られるかが容易に確認できる。

0068

基体、殊にはポリマー合成物質の表面の抗菌性および細胞増殖抑制性被覆のための本発明による方法は、細菌付着および/または繁殖ならびに細胞増殖の抑制に最適な、各種の官能基のモル比の正確な調整を可能とする。さらに、本方法は、適当な活性化方法の選択により、上記の合成物質をその機械的性質およびその形状を保持したままで、追加して抗菌性および細胞増殖抑制性に変性できるという長所を備えている。一般に、これら以外の前処理および後処理は必要としない。高度に疎水性の合成物質は、モノマー溶液による十分な濡れ性を得るために、場合によれば、例えば酸または塩基を用いる化学腐食またはプラズマ処置による親水化前処理を必要とする。高度に疎水性の合成物質は、これにより同時に親水化および本発明の意味において活性化される。

0069

本発明のこれ以上の説明を下記の実施例により行う。その中に用いられているモノマーは、一般式I〜IVの化合物に属するその他の多数のものの代表である。

0070

使用したモノマー
表1に記載されたモノマーから、いずれも5重量%水溶液滅菌状態で製造した。

0071

0072

被覆する基体
抗菌性挙動に対する本発明による被覆の効果の研究は、表2に記載した合成物質から成るシートについて行い、これらはそれぞれ、厚さ0.1mm 、かつ4cm2 の測定のための表面積を有していた。これらは、溶剤中への粉体の溶解、引き続くペトリ皿中への注入および乾燥によるか、あるいはカレンダー成形押出成形圧縮成形またはへら成形により製造された。二三の場合には、製造者からシートを提供された。

0073

0074

基体表面の活性化
表3に記載した方法および条件により、シートを先ず活性化した。

0075

0076

グラフト(共)重合による基体表面の被覆
活性化の後に、シート、キャスティング成形品またはその他の基体ならびに工業的加工の場合には、押出成形品または射出成形品を溶液S1〜S16を用い、表4記載の方法により被覆する。

0077

0078

浸漬の間または浸漬、噴射または塗布の後に、250〜500nm、有利には290〜320nmの領域の放射線を用いて照射する。

0079

抗菌性の測定
細菌の付着の試験は、種々の菌株を用いて行うことができる。このためには、特に表5に記載した細菌が、感染したカテーテルの臨床分離菌となることが多いので、好適である。

0080

0081

これらの菌株の一次付着(すなわちその後の繁殖とは無関係)の測定のための方法は、例えばクレブシエラ・プネウモニアエについて、以下に記載する。その他の菌株(B1〜B3)の一次付着も同様にして測定した。

0082

静的条件下における一次細菌付着の測定
酵母エキスペプトングルコース栄養源(1%+1%+1%)中のクレブシエラ・プネウモニアエ菌株の一晩放置カルチャー遠心分離し、リン酸塩緩衝生理食塩水(=PBS:0.05mKH2PO4、pH7.2+0.9%NaCl)中に再び取り込む。PBS緩衝液を用いて細胞濃度108個/mlまで希釈する。懸濁している細菌を試験するシート片に3時間接触させる。このために、両面を被覆した直径1.6cm(=4.02cm2)の円形シート片を試験片用針に差し込み、細胞懸濁液と一緒に振とうする。一方を被覆したシートを円形、平面状で直径4.5cmの円盤の形で2〜3cm厚さの軟質PVCから成る支持膜を用いて、膜ろ過装置に取り付ける。試験する被覆を有し上を向いている側の上に、細胞懸濁液を載せ、3時間振とうする。膜ろ過装置は密封されていなければならない。すなわちこれは細胞懸濁液が密封されていないセルを通って流出してはならない。

0083

接触時間が終わった後に、細菌懸濁液水流ポンプを用いて吸引し、シート片を洗浄のために、滅菌PBS溶液20mlを用いて100mlビーカー中で2分間振とうする。シート片を再び滅菌PBS溶液中に浸漬し、次いで加熱TRIS/EDTA(0.1Mトリス−ヒドロキシエチルアミノメタン、4mMエチレンジアミンテトラ酢酸、HClを用いてpH7.8に調整)10ml中で2分間、沸騰している水浴中で抽出する。

0084

抽出液を小さいエッペンドルフカップに満たし、直ちに抽出したアデノシン三リン酸ATP)の生物発光測定まで−20℃に冷凍する。測定は、下記のように行う。ポリカーボネート製の透明な細管中に試薬混合物生物発光試験CLSII、ベーリンゲル・マンハイム(Boehringer Mannheim)有限会社)100μlを加え、10秒の間、光インパルス測定装置ルマット(LUMAT) LB9501(ラボラトリエン・プロフェッソールベルトルト(Laboratorien Prof. Berthold) 有限会社、75323バート・ヴィルドバート、ドイツ国(75323 Bad Wildbad, Deutschland))中で光インパルスを積算する。次いで、試料100μlを加え、あらためて測定する。相対光量(RLU)は、総内容物中の測定光インパルスの数から、試薬混合物中の光インパルスを差し引いて得られる。この値は、シートに付着した細菌の数と関連している。RLU値と細菌数との換算係数は、細胞108個/mlを有する細菌懸濁液の0.1ml試料を加熱TRIS/EDTA10ml中で抽出し、次いでATP含有量を測定して測定する。

0085

クレブシエラ・プネウモニアエに対して、ATP抽出物中で1.74・104RLU=細胞1・107個の値が得られる。4cm2シートの4.7・104RLUの測定値は、シート表面積cm2当たりに
(4.7・104)/4=1.175・104RLU/cm2
=6.8・106個/cm2
が一次的に付着していた。

0086

結果
下記の表6aおよび6bには、合計27回の試験および前活性化を行わなかった比較試験(14、16、18、20、22、24、26)の種々の条件および結果を纏めて表示してある。

0087

0088

0089

表6aおよび6bは、本発明方法による被覆により、細菌付着の著しい低下となった被覆が得られたことを明らかにしている。低下は、非被覆基体と比較して、明らかに50%以上である。さらに、比較例(試験3、4および15)から、波長172nmの紫外線エキシマー照射(A1)またはプラズマ処理(A2、A3)を用いた基体表面の活性化により、意外にも、他の活性化手段、例えば電子線(A7、試験13)またはNaOH溶液(A8、試験17)よりも高い細菌付着の抑制(≧90%)が得られたことが分かった。

0090

さらに、これらの表に示した結果は、単一モノマーを用いて操作して良好な結果が得られ(S7、試験25)、また2種のモノマーから成る共重合体、すなわちスチレンスルホン酸ナトリウムとアクリル酸(S1+S2、試験15)、スチレンスルホン酸ナトリウムとマレイン酸(S1+S4、試験17)、ビニルスルホン酸ナトリウムとカフェー酸(S6+S10、試験21)ならびにアクリル酸とビニルスルホン酸ナトリウム(S2+S6、試験27)から成ると、良好な抗菌性を有する被覆となることを示している。

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