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技術 グリチルリチン経口投与製剤

出願人 小野薬品工業株式会社
発明者 山本政信金淳二寺島宏
出願日 1997年2月18日 (23年2ヶ月経過) 出願番号 1997-049824
公開日 1998年8月25日 (21年8ヶ月経過) 公開番号 1998-226650
状態 未査定
技術分野 医薬品製剤 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬
主要キーワード 水溶性カルボン酸 脱コレステロール 成分配合量 アゾポリマー 成分配合 修復作用 モノアンモニウム塩 グリチルリチン製剤
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(1998年8月25日)のものです。
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図面 (1)

目的

吸収性に優れたグリチルリチン経口投与製剤を提供する。

構成

グリチルリチンまたはその塩と吸収促進剤として中鎖脂肪酸およびその塩類の少なくとも1つとを含有させ、必要に応じてpH調節剤を加え、可溶化剤により可溶化し、さらに、これを腸溶性被膜被覆し、経口製剤化する。

概要

背景

概要

吸収性に優れたグリチルリチン経口投与製剤を提供する。

グリチルリチンまたはその塩と吸収促進剤として中鎖脂肪酸およびその塩類の少なくとも1つとを含有させ、必要に応じてpH調節剤を加え、可溶化剤により可溶化し、さらに、これを腸溶性被膜被覆し、経口製剤化する。

目的

効果

実績

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請求項1

グリチルリチンおよびその塩から選択される少なくとも1種の主薬吸収促進剤とを可溶化剤により可溶化し、腸溶性被膜被覆することを特徴とするグリチルリチン経口投与製剤

請求項2

吸収促進剤として中鎖脂肪酸およびその塩類の少なくとも1つを含有させることを特徴とする請求項1項記載の経口投与製剤。

請求項3

吸収促進剤がカプリン酸および/またはそのナトリウム塩である請求項2項記載の経口投与製剤。

技術分野

0001

本発明は、グリチルリチンおよびその塩の血中への移行性を高めた経口製剤に関する。

0002

グリチルリチンおよびその誘導体、またはそれらの塩は、単独で、またはアミノ酸等と配合され、各種の薬理作用、例えば抗コルチゾン作用、脱コレステロール作用、抗アレルギー作用抗炎症作用解毒作用胃潰瘍修復作用等を有することが知られている。また最近では、慢性肝疾患に対するグリチルリチンまたはその塩(以下、グリチルリチン類と略すことがある。)の静脈注射による大量投与有用性報告されたことにより、グリチルリチン製剤肝疾患治療用製剤、特に注射剤として用いられることが多い。しかし、一般に、肝疾患は比較的長期にわたって薬剤を連投することが必要とされていることから、グリチルリチン製剤の静脈注射による投与方法は、投与時に患者疼痛を与えるばかりでなく、投与が連日かつ長期にわたるため、注射部位組織肥厚を生じさせるという問題もあった。

0003

そこで、グリチルリチンを経口製剤とすることがこれらの問題点を解決する最もよい方法となるが、現在市販されている全身作用期待のグルチルリチン経口製剤は消化管内での酵素等による分解や肝臓での初回通過効果による代謝のため、血中への移行性に問題があることが報告されている。また、消化管内での酵素等によって産生される分解物は、アルドステロン症等の副作用を引き起こす可能性がある等、現在市販されているグルチルリチン経口製剤はかなりの問題点を含んでいる。

0004

そのため、グリチルリチンを消化管内での分解なしに静脈投与以外の方法で、血中へ移行させる製剤化の検討が数多く行われている。例えば、グリチルリチン経口製剤に代わる剤形として、坐剤に関しては以下のものが報告されている。
(1)グルチルリチンを直腸投与すると直腸から吸収され血中へ移行することから、坐剤の可能性が報告されている(特開平3-2122号参照)。
(2)グリチルリチンを親油性基剤(例えば、ウイテプゾールミグリオール等)に分散して直腸投与する方法により、グリチルリチンの血中への移行が促進されることが報告されている(特開平3-123731号参照)。
(3)グリチルリチンと、吸収促進剤として非イオン系界面活性剤(例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等)および中鎖脂肪酸塩カプリン酸またはカプロン酸等の中鎖脂肪酸アルカリ金属塩)の少なくとも1つとを配合することにより、優れた吸収性を示す坐剤が得られることが報告されている(特開平4-261117号参照)。

0005

(4)グリチルリチンと吸収促進剤として非イオン性界面活性剤(例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル等)、更に必要に応じて水溶性カルボン酸(カプリン酸、マロン酸等)およびその塩とを配合することにより、優れた吸収性を示す坐剤が得られることが報告されている(特開平5-97680号参照)。
(5)グリチルリチンに吸収促進剤(例えば、カプリン酸ナトリウム等)とpH調整剤(例えば、水酸化ナトリウム)を、あるいはウルソデソキシコール酸を配合することにより、優れた吸収性を示す坐剤が得られることが報告されている(特開平7-82155号参照)。

0006

しかし、坐剤の長期投与も注射剤ほどではないにしても、不満訴える患者が多く、やはり長期投与においては経口製剤が望まれている。そこで、グリチルリチンを経口製剤とすることに関しては以下のような製剤化の検討が報告されている。
(6)グリチルリチンと脂肪酸グリセリド(例えば、ステアリン酸またはカプリル酸等の中鎖の脂肪酸のモノ、ジまたはトリグセリド)とを配合し、腸溶性被膜被覆して製剤化し、優れた吸収性を示す経口製剤が得られることが報告されている(特開平3-255037号参照)。

0007

(7)グリチルリチンを脂肪乳剤または複合脂質混合体とし、吸収促進剤(非イオン系界面活性剤、中鎖脂肪酸(例えば、カプリン酸)、その塩類およびそのグリセリド)等を配合し、乾燥粉末とする。更に成形し、腸溶性被膜で被覆して製剤化し、小腸上部において優れた吸収性を示す経口製剤が得られることが報告されている(特開平6-192107号参照)。しかし、これらの製剤は、効果が確定している注射剤の血中濃度に比べ、まだまだ体内への十分な吸収を示してはいない。

課題を解決するための手段

0008

そこで、本発明者らは、グリチルリチン類の経口投与における体内への吸収性を改善する製剤方法について鋭意検討した結果、グリチルリチンまたはその塩と、吸収促進剤として中鎖脂肪酸およびその塩類の少なくとも1つとを含有させ、必要に応じてpH調節剤を加え、可溶化剤により可溶化し、さらに、これを腸溶性被膜で被覆し、経口製剤化すること、すなわち、主薬および吸収促進剤の製剤からの放出を、可溶化した状態で消化管下部(特に大腸)において行うことにより、従来の経口製剤より極めて優れた吸収性を示すことを見い出した。

0009

一般に吸収促進剤としての中鎖脂肪酸およびその塩類の吸収促進効果は、消化管の中で大腸が最も大きいことが報告されており(医薬品の開発「薬物送達法」,13,50-73(1988)参照)、大腸に薬物を送達する方法が開発されてきた(特開平3-7718号参照)。しかし、大腸は水分を吸収する部位であるため、消化管上部のように十分に水分が供給されず、正常な大腸内では水分が非常に少ない。そのために固体の薬物や吸収促進剤を単純に大腸に送達するだけでは、十分な吸収の改善は認められなかった。そこで、本発明の可溶化剤は固体の薬物や吸収促進剤を可溶化することにより、この問題点を解決したものである。

0010

グリチルリチン類と吸収促進剤として中鎖脂肪酸およびその塩類とを可溶化することは、従来技術(7)では脂肪乳剤または複合脂質混合体としていることから見ても分かるとおりに非常に困難であったと考えられる。しかし、本発明者らは本発明の可溶化剤を用いることによって可溶化することに成功した。すなわち、グリチルリチンおよびその塩と吸収促進剤としての中鎖脂肪酸およびその塩類を本発明の可溶化剤で可溶化し、経口製剤化することは、本発明者らによって初めて成し遂げられたものである。

0011

本発明は、(1)グリチルリチンおよびその塩から選択される少なくとも1種の主薬と吸収促進剤とを可溶化剤により可溶化し、腸溶性被膜で被覆することを特徴とするグリチルリチン経口投与製剤、(2)吸収促進剤として中鎖脂肪酸およびその塩類の少なくとも1つを含有させることを特徴とする前記(1)記載の経口投与製剤、および(3)吸収促進剤がカプリン酸および/またはそのナトリウム塩である前記(2)記載の経口投与製剤に関する。

0012

本発明製剤における主薬のグリチルリチンの塩としては、医薬として許容されるものであればよく、アルカリ金属カリウムナトリウム等)の塩、アルカリ土類金属カルシウムマグネシウム等)の塩、アンモニウム塩薬学的に許容される有機アミンテトラメチルアンモニウムトリエチルアミンメチルアミンジメチルアミンシクロペンチルアミンベンジルアミンフェネチルアミンピペリジンモノエタノールアミンジエタノールアミントリス(ヒドロキシメチルアミノメタンリジンアルギニン、N−メチル−D−グルカミン等)の塩等が挙げられる。特にグリチルリチン・2ナトリウム塩、グリチルリチン・2カリウム塩またはグリチルリチン・モノアンモニウム塩が好ましい。これらは単独で、または2種類を併用して用いることができる。

0013

本発明製剤における吸収促進剤の中鎖脂肪酸およびその塩類としては、例えばカプリン酸、カプリル酸やカプロン酸等およびそれらのアルカリ金属(カリウム、ナトリウム等)の塩、アルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウム等)の塩等が挙げられる。これらの中でも、特にカプリン酸またはカプリン酸ナトリウム塩が好ましい。

0014

本発明製剤における可溶化剤としては、ポリエチレングリコール[例えば、ポリエチレングリコール400(登録商標、以下、PEG400)]、プロピレングリコール、非イオン性界面活性剤[例えば、水素添加硬化ひまし油(HCO−60)]、蒸留水等が挙げられ、これらは単独または組み合わせて使用することができる。可溶化剤としては、特にPEG400とプロピレングリコールと蒸留水の組み合わせまたはPEG400と蒸留水の組み合わせが好ましい。

0015

主薬のグリチルリチン類と吸収促進剤との配合比は、吸収促進剤の種類によって異なるが、モル比として20:1〜1:20であり、より好ましくは、8:1〜1:8である。

0016

可溶化剤として特に好ましいPEG400とプロピレングリコールと蒸留水とを組み合わせる場合、それらの配合比は、重量比として6:1:1〜1:1:1であり、より好ましくは、4:1:1〜3:1:1である。また、PEG400と蒸留水とを組み合わせる場合の配合比は、重量比として6:1〜1:1であり、より好ましくは、4:1〜3:1である。

0017

主薬のグリチルリチン類と吸収促進剤としてのカプリン酸およびその塩と可溶化剤としてのPEG400とプロピレングリコールと蒸留水とpH調節剤としての水酸化ナトリウムの配合比は、主薬のグリチルリチンおよびその塩が5〜30重量%、吸収促進剤としてのカプリン酸およびその塩が5〜30重量%、PEG400が20〜50重量%、プロピレングリコールが0〜10重量%、蒸留水が0〜10重量%、水酸化ナトリウムが0〜3重量%の組成が好ましい(ただし、すべての組合せの合計は100重量%である。)。

0018

本発明製剤におけるpH調節剤としては、アルカリ金属(カリウム、ナトリウム等)の水和物またはアルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウム等)の水和物が好ましい。特に、水酸化ナトリウムが好ましい。

0019

本発明製剤における腸溶性被膜の材料としては、薬剤に通常用いられるものであればよく、例えばカルボキシメチルエチルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートセルロースアセテートメタアクリル酸コポリマーアゾポリマー等を使用することができる。アゾポリマーとしては、一般に知られているものを使用することができ、例えば、特開平3-7718号に記載されたものが挙げられる。好ましくは、特開平3-7718号で、次式A、B、CおよびD

0020

ID=000002HE=035 WI=041 LX=0395 LY=0500
で示される構造単位の組み合わせにより生ずるA−B、A−CおよびA−D

0021

ID=000003HE=040 WI=063 LX=0285 LY=1050
の構造単位をセグメントとして有し、A−B、A−C、A−Dのセグメントモル比x:y:zが0.01〜0.8:0〜0.80:0〜0.99(ただし、x+y+z=1.0である)で、平均分子量が1000〜100000である複数のセグメントからなるアゾポリマー

0022

[式中、R1が式(1)

0023

ID=000005HE=020 WI=080 LX=1100 LY=0350
で示される基を表わし、Z−R2−Zがポリエチレングリコールの残基を表わし、R3が1,2−プロピレンを表わす。]、さらに特開平3-7718号の実施例12および12(a)に記載のアゾポリマーが好ましい。

0024

本発明の経口製剤の剤形としては、カプセル剤が好ましく、ソフトカプセルがさらに好ましい。製剤化に際しては、必要に応じて安定剤、界面活性剤希釈剤添加剤潤滑剤、溶解補助剤防腐剤を含有させてもよい。本発明におけるグリチルリチン含量は、薬効発現できる量であればとくに制限はなく、症状、年令等によって異なるが、好ましくは1回量が1〜500mgで、1日1〜数回投与することができる。

0025

グリチルリチンまたはその塩と吸収促進剤として中鎖脂肪酸およびその塩類の少なくとも1つとを含有させ、可溶化剤により可溶化し、さらに、これを腸溶性被膜で被覆し、経口製剤化することにより、経口投与によって消化管下部(特に大腸)に薬剤が送達することになり、グリチルリチンあるいはその塩を高濃度で体内に吸収させることが可能となる。また、静脈投与に匹敵する十分な薬理効果が得られる大量投与が、経口投与で可能となる。

0026

以下、製造例および実験例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。以下の例中、部は重量部を意味する。

0027

製造例1:溶液処方
下記の成分配合でポリエチレングリコール400とプロピレングリコールを混合し、グリチルリチン・アンモニウム塩を錬合しながら徐々に加えた。得られた溶液にカプリン酸・ナトリウム塩粉末を加えて、澄明になるまで撹拌混合して溶液を調製した。

0028

成 分 配合量
グリチルリチン・アンモニウム塩30部
カプリン酸・ナトリウム塩12部
プロピレングリコール5部
ポリエチレングリコール400 53部
計 100部

0029

製造例2:溶液処方
下記の成分配合量でポリエチレングリコール400とプロピレングリコールを混合し、グリチルリチン・2カリウム塩を錬合しながら徐々に加えた。得られた溶液にカプリン酸・ナトリウム塩粉末を加えて、澄明になるまで撹拌混合して溶液を調製した。

0030

成 分 配合量
グリチルリチン・2カリウム塩30部
カプリン酸・ナトリウム塩12部
プロピレングリコール5部
ポリエチレングリコール400 53部
計 100部

0031

製造例3:溶液処方
下記の成分配合量でポリエチレングリコール400とプロピレングリコールを混合し、グリチルリチン・2ナトリウム塩を錬合しながら徐々に加えた。得られた溶液に溶融させたカプリン酸を加えて、撹拌混合して溶液を調製した。

0032

成 分 配合量
グリチルリチン・2ナトリウム塩30部
カプリン酸12部
プロピレングリコール10部
ポリエチレングリコール400 48部
計 100部

0033

製造例4:溶液処方
下記の成分配合量で水に水酸化ナトリウムを溶解した溶液にポリエチレングリコール400を混合し、グリチルリチン・アンモニウム塩を錬合しながら徐々に加えた。得られた溶液に溶融させたカプリン酸を加えて、撹拌混合して溶液を調製した。

0034

成 分 配合量
グリチルリチン・アンモニウム塩30部
カプリン酸15部
水 8.8部
水酸化ナトリウム1.2部
ポリエチレングリコール400 45部
計 100部

0035

製造例5:溶液処方
下記の成分配合量で水に水酸化ナトリウムを溶解した溶液にポリエチレングリコール400を混合し、グリチルリチン・アンモニウム塩を錬合しながら徐々に加えた。得られた溶液に溶融させたカプリン酸を加えて、撹拌混合して溶液を調製した。

0036

成 分 配合量
グリチルリチン・アンモニウム塩20部
カプリン酸25部
水 8.3部
水酸化ナトリウム1.7部
ポリエチレングリコール400 45部
計 100部

0037

製造例6:溶液処方
下記の成分配合量で水に水酸化ナトリウムを溶解した溶液にポリエチレングリコール400を混合し、グリチルリチン・アンモニウム塩を錬合しながら徐々に加えた。得られた溶液に溶融させたカプリン酸を加えて、撹拌混合して溶液を調製した。

0038

成 分 配合量
グリチルリチン・アンモニウム塩15部
カプリン酸30部
水 7.7部
水酸化ナトリウム2.3部
ポリエチレングリコール400 45部
計 100部

0039

製造例7−1:溶液処方の経口製剤
製造例1で製造したものを常法に従い、1カプセルあたりグリチルリチン・2ナトリウム塩を1カプセルあたり約45mg含むソフトカプセルを製し、経口製剤とした。

0040

製造例7−2〜7−6:溶液処方の経口製剤
製造例1で製造したものの代わりに製造例2〜6で製造したものを用いて製造例7−1と同様の操作をすることによって、経口製剤とした。

0041

製造例8−1:溶液処方を腸溶性被膜でコーティングした経口製剤
製造例7−1で製造したソフトカプセルをスプレーパンコーティング機を用い常法に従い、カルボキシメチルエチルセルロースを10%コーティングし、経口製剤とした。

0042

製造例8−2〜8−6:溶液処方を腸溶性被膜でコーティングした経口製剤
製造例7−1で製造したものの代わりに製造例7−2〜7−6で製造したものを用いて製造例8−1と同様の操作をすることによって、経口製剤とした。

0043

製造例9−1:溶液処方を腸溶性被膜でコーティングした経口製剤
製造例7−1で製造したソフトカプセルをスプレーパンコーティング機を用い常法に従い、カルボキシメチルエチルセルロースを15%コーティングし、経口製剤とした。

0044

製造例9−2〜9−6:溶液処方を腸溶性被膜でコーティングした経口製剤
製造例7−1で製造したものの代わりに製造例7−2〜7−6で製造したものを用いて製造例8−1と同様の操作をすることによって、経口製剤とした。

0045

製造例10−1:溶液処方を腸溶性被膜でコーティングした経口製剤
製造例8−1で製造した製剤をスプレーパンコーティング機を用い常法に従い、アゾポリマー(特開平3-7718号の実施例12)を5%コーティングし、経口製剤とした。

0046

製造例10−2〜10−6:溶液処方を腸溶性被膜でコーティングした経口製剤
製造例8−1で製造したものの代わりに製造例8−2〜8−6で製造したものを用いて製造例10−1と同様の操作をすることによって、経口製剤とした。

0047

比較例1:粉末処方の経口製剤
核としてノンパレル精製糖粒子、24−34メッシュ)500gを用いて、下記粉末を造粒する遠心流動造粒機で常法により、直径約1mmの顆粒を製し、経口製剤とした。最終的に全製剤中グリチルリチン・2ナトリウム塩は39.4%となり、カプリン酸・ナトリウム塩は約17%となった。

0048

成 分 配合量
グリチルリチン・2ナトリウム塩53部
カプリン酸・ナトリウム塩 25部
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC) 15部
微結晶性セルロースアビセル) 7部
計 100部

0049

比較例2:粉末処方を腸溶性被膜でコーティングした経口製剤
比較例1で製造した製剤をスプレーパンコーティング機を用い常法に従い、カルボキシメチルエチルセルロースで10%とアゾポリマー(特開平3-7718号の実施例12)で7%コーティングし、経口製剤とした。

0050

実験例1
一晩絶食したビーグル犬に製造例7−1、8−1、9−1、10−1、比較例1および比較例2の製剤ををグリチルリチン・2ナトリウム塩として50mg/kgで経口投与し、また2mg/kgで静脈内投与し、経時的に前腕静脈より採血し、常法により血漿を得た。この血漿中のグリチルリチンの濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定し、得られた血漿中濃度から0時間から8時間までの曲線下面積(AUC,mg・min/ml)を求めた。静脈内投与との比較で利用率を算出した。その結果を表1に示す。また、製造例10−1(50mg/kg)および現在市販されているグリチルリチン経口製剤(100mg/kg)をビーグル犬(3〜6匹)に経口投与し、経時的に血漿中におけるグリチルリチンの濃度(平均値±偏差推移を調べた結果を図1に示す。

0051

表 1

投与部位投与量 AUC(mg・min/ml)利用率
水溶液静脈2mg/kg 3408.0 100%
市販錠 経口 100mg/kg 310.2 0.2%
比較例1 経口 50mg/kg 653.4 0.8%
比較例2 経口 50mg/kg 1202.0 1.4%
製造例7−1 経口 50mg/kg 2010.0 2.4%
製造例8−1 経口 50mg/kg 3378.0 4.0%
製造例9−1 経口 50mg/kg 4656.2 5.5%
製造例10−1 経口 50mg/kg 5140.5 6.0%

0052

考察:本発明の製剤は、上記の結果より市販の経口製剤、粉末処方の経口製剤(比較例1)および粉末処方を腸溶性被膜でコーティングした経口製剤(比較例2)に比べ極めて優れた吸収性を示した。このことにより、グリチルリチンおよびその塩の経口投与における体内への吸収性を改善することが可能となった。

図面の簡単な説明

0053

図1ビーグル犬に経口投与した製造例10−1および市販の経口製剤の血漿中グリチルリチン濃度の経時的変化を示す。

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