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技術 置換プリン誘導体、その製法、その使用およびそれを含有する組成物

出願人 ヘキスト・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツングジエネンテツク・インコーポレイテツド
発明者 アヌーシルヴアーン・パイマンヨーヒエン・クノレフオルクマル・ヴエーナーゲールハルト・ブライポールジヤン-フランスワ・グルヴエストデニ・カルニアトトマス・リチヤード・ガーデク
出願日 1997年12月22日 (22年11ヶ月経過) 出願番号 1997-365530
公開日 1998年7月7日 (22年4ヶ月経過) 公開番号 1998-182645
状態 特許登録済
技術分野 プリン,テリジン系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 非環式または炭素環式化合物含有医薬
主要キーワード 接合帯 相互作用過程 ツイスタ エンド位置 ジオキサシクロヘキサン スルホニルグアニジン 置換プリン誘導体 関節周辺
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この項目の情報は公開日時点(1998年7月7日)のものです。
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図面 (1)

課題

骨粗鬆症治療用として有用な置換プリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する組成物の提供。

解決手段

下記式IおよびIa

で表される化合物、その生理学的に許容し得る塩およびそのプロドラッグ、およびそれを活性成分として含有する製剤。化合物の具体的一例を示すと、2S−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(6−(4−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルカルバモイルピペリジン−1−イル)プリン−9−イル)プロピオン酸並びにその生理学的に許容し得る塩およびそのプロドラッグになる。上記の化合物はビトロネクチン受容体アンタゴニストであり、これは骨吸収抑制剤として、および骨粗鬆症治療用に使用することができる。

概要

背景

概要

骨粗鬆症治療用として有用な置換プリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する組成物の提供。

下記式IおよびIa

で表される化合物、その生理学的に許容し得る塩およびそのプロドラッグ、およびそれを活性成分として含有する製剤。化合物の具体的一例を示すと、2S−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(6−(4−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルカルバモイルピペリジン−1−イル)プリン−9−イル)プロピオン酸並びにその生理学的に許容し得る塩およびそのプロドラッグになる。上記の化合物はビトロネクチン受容体アンタゴニストであり、これは骨吸収抑制剤として、および骨粗鬆症治療用に使用することができる。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
2件
牽制数
3件

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請求項1

全ての割合における全ての立体異性体およびそれらの混合物での式IまたはIa

請求項

ID=000003HE=035 WI=100 LX=0550 LY=0400[式中、Xは水素、NR6R6′、フッ素塩素臭素、OR6、SR6、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル−NH、(ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル)2N、アミノ−(C1〜C6)−アルキル−NH、(アミノ−(C1〜C6)−アルキル)2N、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル−O、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル−SまたはNH−CO−R6であり;YはR6、フッ素、塩素、臭素、シアノ、NR6R6′、OR6、SR6またはヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル−NHであり;Gは式II-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4 (II)で表される基であり;Wは式III-B-(CR1R2)r-A′-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E (III)で表される基であり;Gaは式IIa-(CR1R2)r-A′-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E (IIa)で表される基であり;Waは式IIIa-B-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4 (IIIa)で表される基であり;A、A′は互いに独立していて直接結合、−C(O)NR5−、−NR5C(O)−、−C(O)−、−NR5−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、(C5〜C14)−アリーレン(ここでアリール基において1〜5個の炭素原子は1〜5個のヘテロ原子により置換され得る)、(C2〜C4)−アルキニレン、(C2〜C4)−アルケニレンであるか、または1個もしくは2個のヘテロ原子を含有し、=O、=SおよびR3からなる群より選択される基でモノ置換またはジ置換され得る3〜7員の飽和または不飽和環の2価の基であり;R1、R2は互いに独立して水素、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、(C1〜C10)−アルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C5〜C14)−アリール、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル、R6−O−R7、R6−S(O)p−R7またはR6R6′N−R7であり;R3は互いに独立して水素、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、(C1〜C18)−アルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C5〜C14)−アリール、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル、R6−O−R7、R6R6′N−R7、R6C(O)−O−R7、R6C(O)R7、R6OC(O)R7、R6N(R6′)C(O)OR7、R6S(O)pN(R5)R7、R6OC(O)N(R5)R7、R6C(O)N(R5)R7、R6N(R6′)C(O)N(R5)R7、R6N(R6′)S(O)pN(R5)R7、R6S(O)pR7、R6SC(O)N(R5)R7、R6N(R6′)C(O)R7またはR6N(R6′)S(O)pR7[ここでアルキルはモノ不飽和またはポリ不飽和であることができ、さらにアルキルおよびアリールはフッ素、塩素、臭素、シアノ、R6R6′NR7、ニトロ、R6OC(O)R7、R6C(O)R7、R6N(R6′)C(O)R7、R6N(R6′)S(O)pR7、R6またはR6−O−R7でモノ置換またはポリ置換され得る]であり;R4はC(O)R8、C(S)R8、S(O)pR8、P(O)R8R8′であるか、またはN、OおよびSからなる群より選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和または不飽和複素環の基であり;R5は互いに独立して水素、(C1〜C10)−アルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C5〜C14)−アリールまたは(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキルであり;R6、R6′は互いに独立して水素、(C1〜C18)−アルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C5〜C14)−アリール(ここで1〜5個の炭素原子はN、O、Sのようなヘテロ原子により置換され得る)または(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル(ここでアリール部分において1〜5個の炭素原子はN、O、Sのようなヘテロ原子により置換され得る)であるか、またはR6およびR6′はそれらを結合する原子一緒になって環式系、特にN、OおよびSからなる群より選択されるさらに別のヘテロ原子も場合により含有し、そして飽和または不飽和であることができる4〜8員の環式系を形成し;R7は互いに独立して(C1〜C4)−アルキレンであるか、または直接結合であり;R8、R8′は互いに独立してヒドロキシル、(C1〜C8)−アルコキシ、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルコキシ、(C5〜C14)−アリールオキシ、(C1〜C8)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルコキシ、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C8)−アルコキシ、NR6R6′、(ジ((C1〜C8)−アルキル)アミノ)カルボニルメチルオキシ、(ジ(C5〜C14)−アリール(C1〜C8)−アルキル)アミノ)カルボニルメチルオキシ、(C5〜C14)−アリールアミノアミノ酸基、N−((C1〜C4)−アルキル)ピペリジン−4−イルオキシ、2−メチルスルホニルエトキシ、1,3−チアゾール−2−イルメチルオキシ、3−ピリジルメチルオキシ、2−(ジ((C1〜C4)−アルキル)アミノ)エトキシまたは基Q-(CH3)3N+−CH2−CH2−O−(ここでQ-は生理学的に許容し得る陰イオンである)であり;Bは−O−、−S−、−NR5−、−NR5−C(O)−、−C(O)−NR5−、直接結合であるか、または1個もしくは2個のヘテロ原子を含有し、=O、=SおよびR3からなる群より選択される基でモノ置換またはジ置換され得る3〜7員の飽和または不飽和環の2価の基であり;Dは直接結合、−NR6−、−C(O)−NR6−、−NR6−C(O)−、−S(O)u−NR6−、−NR6−C(O)−NR6−、−NR6−C(S)−NR6−、−NR6−S(O)u−NR6−、−NR6−C(O)O−、−NR6−N=CR6−、−NR6−S(O)u−、−(C5〜C14)−アリール−CO−、−(C5〜C14)−アリール−S(O)u−、−N=CR6−、−R6−C=N−または−R6−C=N−NR6−(ここでDを表す各2価基は右側の自由な結合手を介して基Eに結合している)であり;Eは水素、R6−C(=NR6)−NR6−、R6R6′N−C(=NR6)−、R6R6′N−C(=NR6)−NR6−であるか、またはN、OおよびSからなる群より選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を場合により有しそしてR3、R5、=O、=SおよびR6R6′N−C(N=R6)−からなる群より選択される基で場合によりモノ置換、ジ置換またはトリ置換され得る4〜11員の単環もしくは多環芳香族または非芳香族環式系の基であり;nは0、1、2、3、4または5であり;mは0、1、2、3、4または5であり;iは0または1であり;pは互いに独立していて0、1または2であり;qは0、1または2であり;rは0、1、2、3、4、5または6であり;sは0、1、2、3、4または5であり;tは0、1、2、3、4または5であり;kは0または1であり;uは1または2であり;vは0、1、2または3である]で表される化合物並びにその生理学的に許容し得る塩およびそのプロドラッグ[ここで式IおよびIaに示されたプリン構造の代わりに3−デアザプリン構造、7−デアザプリン構造または7−デアザ−8−アザプリン構造も存在することができる]。

請求項2

式中、Xは水素、NR6R6′、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル−NHまたはNH−CO−R6であり;Yは水素であり;Gは式II-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4 (II)で表される基であり;Wは式III-B-(CR1R2)r-A′-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E (III)で表される基であり;Gaは式IIa-(CR1R2)r-A′-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E (IIa)で表される基であり;Waは式IIIa-B-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4 (IIIa)で表される基であり;A、A′は互いに独立して直接結合、−C(O)NR5−、−NR5C(O)−、−C(O)−、−NR5−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、(C5〜C14)−アリーレン(ここでアリール基中の1〜3個の炭素原子は、O、NおよびSからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子により置換され得る)、(C2〜C4)−アルキニレンまたは(C2〜C4)−アルケニレンであり;R1、R2は互いに独立して水素、フッ素、シアノ、(C1〜C4)−アルキル、(C5〜C6)−アリール、(C5〜C6)−アリール−(C1〜C4)−アルキル、R6−O−R7またはR6R6′N−R7であり;R3は互いに独立して水素、(C1〜C18)−アルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C5〜C14)−アリール、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル、R6R6′N−R7、R6C(O)−R7、R6S(O)pN(R5)R7、R6OC(O)N(R5)R7、R6C(O)N(R5)R7、R6N(R6′)C(O)N(R5)R7、R6N(R6′)S(O)pN(R5)R7またはR6N(R6′)C(O)R7[ここでアルキルはモノ不飽和またはポリ不飽和であることができ、さらにアルキルおよびアリールはフッ素、塩素、臭素、シアノ、R6R6′NR7、ニトロ、R6OC(O)R7、R6C(O)R7、R6N(R6′)C(O)R7、R6N(R6′)S(O)pR7、R6またはR6OR7によりモノ置換またはポリ置換され得る]であり;R4はC(O)R8であり;R5は互いに独立して水素または(C1〜C4)−アルキルであり;R6、R6′は互いに独立して水素、(C1〜C18)−アルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C5〜C14)−アリール(ここで1〜3個の炭素原子はN、SおよびOからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子により置換され得る)または(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル(ここでアリール部分の1〜3個の炭素原子はN、SおよびOからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子により置換され得る)であるか、またはR6およびR6′はそれらを結合する原子と一緒になって、N、SおよびOからなる群より選択されるさらに別のヘテロ原子も場合により含有することができる環式系を形成し;R7は互いに独立して(C1〜C2)−アルキレンまたは直接結合であり;R8は互いに独立してヒドロキシル、(C1〜C4)−アルコキシ、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルコキシ、(C5〜C14)−アリールオキシ、(C1〜C8)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルコキシ、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルコキシまたはアミノ酸基であり;Bは−O−、−S−、−NR5−、直接結合であるか、または1個もしくは2個のヘテロ原子を含有し、=O、=SおよびR3からなる群より選択される基でモノ置換またはジ置換され得る3〜7員の飽和または不飽和環の2価の基であり;Dは直接結合、−NR6−、−C(O)−NR6−、−NR6−C(O)−、−NR6−C(O)−NR6−、−NR6−C(O)O−、−NR6−N=CR6−、−R6C=N−NR6、−N=CR6または−R6C=N−(ここでDを表す各2価の基は右側の自由な結合手を介して基Eに結合している)であり;Eは水素、R6−C(=NR6)−NR6′−、R6R6′N−C(=NR6′)−、R6R6′N−C(=NR6′)−NR6−であるか、または下記の式

請求項

ID=000004HE=105 WI=135 LX=0375 LY=1000(ここで上記の各基はR3、R5、=O、=SおよびR6R6′N−C(=NR6)−からなる群より選択される基で場合によりモノ〜トリ置換され得る)からなる群より選択される基であり;nは1、2、3または4であり;mは0または1であり;iは0または1であり;qは0または1であり;pは互いに独立して0、1または2であり;rは0、1、2、3、4または5であり;sは0、1または2であり;tは0、1または2であり;kは0または1であり;vは0、1、2または3である、全ての割合における全ての立体異性体およびそれらの混合物での請求項1記載の式IまたはIaの化合物並びにその生理学的に許容し得る塩およびそのプロドラッグ。

請求項3

式中、Xは水素、NR6R6′またはNH−CO−R6であり;Yは水素であり;Gは式II-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4 (II)で表される基であり;Wは式III-B-(CR1R2)r-A′-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E (III)で表される基であり;Gaは式IIa-(CR1R2)r-A′-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E (IIa)で表される基であり;Waは式IIIa-B-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4 (IIIa)で表される基であり;A、A′は互いに独立して直接結合、−C(O)NR5−、−NR5C(O)−または(C5〜C6)−アリーレン(ここでアリール基中の1〜2個の炭素原子は窒素原子により置換され得る)であり;R1、R2は水素であり;R3は互いに独立して水素、(C1〜C10)−アルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C5〜C14)−アリール、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル、R6R6′N−R7、R6OC(O)N(R5)R7、R6C(O)N(R5)R7、R6N(R6′)C(O)N(R5)R7、R6C(O)R7またはR6N(R6′)C(O)R7[ここでアルキルはモノ不飽和またはポリ不飽和であることができ、さらにアルキルおよびアリールはフッ素、塩素、臭素、シアノ、R6R6′NR7、R6C(O)R7、R6N(R6′)C(O)R7、R6またはR6OR7によりモノ置換またはポリ置換され得る]であり;R4はC(O)R8であり;R5は互いに独立して水素または(C1〜C4)−アルキルであり;R6、R6′は互いに独立して水素、(C1〜C8)−アルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C5〜C14)−アリール(ここで1〜3個の炭素原子はN、SおよびOからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子により置換され得る)であるか、または(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル(ここでアリール部分中の1〜3個の炭素原子はN、SおよびOからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子により置換され得る)であり;R7は直接結合であり;R8は互いに独立してヒドロキシル、(C1〜C4)−アルコキシ、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルコキシ、(C5〜C14)−アリールオキシ、(C1〜C8)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルコキシ、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルコキシまたはアミノ酸基であり;Bは−O−、−S−、−NR5−、直接結合であるか、または1個もしくは2個のヘテロ原子を含有し、=O、=SおよびR3からなる群より選択される基でモノ置換またはジ置換され得る3〜7員の飽和または不飽和環の2価の基であり;Dは直接結合、−NR6−、−C(O)−NR6−または−NR6−C(O)−であり;Eは水素、R6−C(=NR6)−NR6′−、R6R6′N−C(=NR6′)−、R6R6′N−C(=NR6′)−NR6−であるか、または下記の式

請求項

ID=000005HE=060 WI=102 LX=0540 LY=1350(ここで上記の各基はR3、R5、=O、=SおよびR6R6′N−C(=NR6)−からなる群より選択される基で場合によりモノ〜トリ置換され得る)からなる群より選択される基であり;rは0、1、2、3、4または5であり;sは0または1であり;tは0または1であり;kは0または1であり;nは0、1、2、3または4であり;mは0または1であり;iは0または1であり;qは0または1である、全ての割合における全ての立体異性体およびそれらの混合物での請求項1および/または2に記載の式IまたはIaの化合物並びにその生理学的に許容し得る塩およびそのプロドラッグ。

請求項4

式中、Xは水素、NR6R6′またはNH−CO−R6であり;Yは水素であり;Gは式II-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4 (II)で表される基であり;Wは式III-B-(CR1R2)r-A′-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E (III)で表される基であり;A、A′は直接結合であり;R1、R2は互いに独立して水素、(C1〜C4)−アルキル、(C5〜C6)−アリールまたは(C5〜C6)−アリール−(C1〜C4)−アルキルであり;R3は互いに独立して水素、(C1〜C18)−アルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C5〜C14)−アリール、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル、R6R6′N−R7、R6OC(O)N(R5)R7、R6SO2N(R5)R7、R6C(O)N(R5)R7、R6N(R6′)C(O)N(R5)R7、R6C(O)R7またはR6N(R6′)C(O)R7[ここでアルキルはモノ不飽和またはポリ不飽和であることができ、さらにアルキルおよびアリールはフッ素、塩素、臭素、シアノ、R6R6′NR7、R6C(O)R7、R6N(R6′)C(O)R7、R6またはR6OR7によりモノ置換またはポリ置換され得る]であり;R4はC(O)R8であり;R5は互いに独立して水素または(C1〜C4)−アルキルであり;R6,R6′は互いに独立していて水素、(C1〜C18)−アルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C5〜C14)−アリール(ここで1〜3個の炭素原子はN、SおよびOからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子により置換され得る)または(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル(ここでアリール基中の1〜3個の炭素原子はN、SおよびOからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子により置換され得る)であり、そしてまたR6およびR6′はそれらを結合する原子と一緒になって、N、SおよびOからなる群より選択されるさらに別の、特に1、2または3個のヘテロ原子を場合により含有することができる環式系を形成することも可能であり;R7は直接結合であり;R8は互いに独立してヒドロキシル、(C1〜C4)−アルコキシ、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルコキシ、(C5〜C14)−アリールオキシ、(C1〜C8)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルコキシまたは(C5〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルコキシであり;Bは1,4−ピペリジンジイルまたは1,4−ピペラジンジイル(ここで1,4−ピペリジンジイル基の場合にはピペリジンの窒素原子はプリン構造に結合している)であり;Dは直接結合、−NR6−、−C(O)−NR6−または−NR6−C(O)−であり;Eは水素、R6−C(=NR6)−NR6′−、R6R6′N−C(=NR6′)−、R6R6′N−C(=NR6′)−NR6−であるか、または下記の式

請求項

ID=000006HE=060 WI=102 LX=0540 LY=1100(ここで上記の各基はR3、R5、=O、=SおよびR6R6′N−C(=NR6)−からなる群より選択される基で場合によりモノ〜トリ置換され得る)からなる群より選択される基であり;rは0、1または2であり;sは0または1であり;tは0または1であり;kは0または1であり;nは0、1または2であり;mは0または1であり;iは0または1であり;qは0または1である、全ての割合における全ての立体異性体およびそれらの混合物での請求項1および/または2に記載の式Iの化合物並びにその生理学的に許容し得る塩およびそのプロドラッグ。

請求項5

式中、Xは水素であり;Yは水素であり;Gは式II-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4 (II)で表される基であり;Wは式III-B-(CR1R2)r-A′-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E (III)で表される基であり;A、A′は直接結合であり;R1、R2は互いに独立して水素または(C1〜C2)−アルキルであり;R3はR6R6′N−R7、R6OC(O)N(R5)R7、R6SO2N(R5)R7、R6C(O)N(R5)R7またはR6N(R6′)C(O)N(R5)R7であり;R4はC(O)R8であり;R5は水素または(C1〜C2)−アルキル、特に水素であり;R6、R6′は互いに独立して水素、(C1〜C18)−アルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C5〜C14)−アリール(ここで1〜3個の炭素原子はN、SおよびOからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子により置換され得る)または(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル(ここでアリール基中の1〜3個の炭素原子はN、SおよびOからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子により置換され得る)であり、そしてR6およびR6′はまたそれらを結合する原子と一緒になって、N、SおよびOからなる群より選択されるさらに別のヘテロ原子も場合により含有することができる環式系を形成することも可能であり;R7は直接結合であり;R8はヒドロキシル、(C1〜C4)−アルコキシ、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルコキシ、(C5〜C14)−アリールオキシ、(C1〜C8)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルコキシまたは(C5〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルコキシであり;Bは1,4−ピペリジンジイル(ここでピペリジンの窒素原子はプリン構造に結合している)であり;Dは−NR6−または−C(O)−NR6−(ここで基−C(O)−NR6−において窒素原子は基Eに結合している)であり;EはR6R6′N−C(=NR6′)−であるか、または下記の式

請求項

ID=000007HE=060 WI=102 LX=0540 LY=0500(ここで上記各基はR3、R5、=O、=SおよびR6R6′N−C(=NR6)−からなる群より選択される基で場合によりモノ〜トリ置換され得る)からなる群より選択される基であり;rは0または1であり;sは0であり;tは0であり;kは0であり;nは1であり;mは0であり;iは1であり;qは0である、全ての割合における全ての立体異性体およびそれらの混合物での請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物並びにその生理学的に許容し得る塩およびそのプロドラッグ。

請求項6

全ての割合における全ての立体異性体およびそれらの混合物での式Ih

請求項

ID=000008HE=060 WI=051 LX=0345 LY=1700[式中、R3はR6R6′N−R7、R6OC(O)N(R5)R7、R6SO2N(R5)R7、R6C(O)N(R5)R7またはR6N(R6′)C(O)N(R5)R7であり、そしてRhはカルボン酸基COOHまたはカルボン酸誘導体である]で表される化合物並びにその生理学的に許容し得る塩およびそのプロドラッグ。

請求項7

2S−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(6−(4−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル−カルバモイル)ピペリジン−1−イル)プリン−9−イル)プロピオン酸並びにその生理学的に許容し得る塩およびそのプロドラッグ。

請求項8

式IまたはIaからレトロ合成的に誘導され得る2個以上の断片を結合させることからなる請求項1〜7のいずれか1項に記載の式IまたはIaの化合物の製造方法。

請求項9

式Iの化合物を製造する場合には、式IV

請求項

ID=000009HE=025 WI=045 LX=1275 LY=1900(式中、L1は脱離基であり、XおよびYは請求項1〜7に記載の定義を有するが、官能基はまたプレカーサ形態または保護された形態で存在することもできる)の化合物を段階的に式VL2-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R10 (V)の化合物および式VIIH-B-(CR1R2)r-A′-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-R13 (VII)の化合物と反応させて式VIII

請求項

ID=000010HE=030 WI=049 LX=1255 LY=2500[上記の式V、VIIおよびVIIIにおいて、L2は脱離基であり;基R11−は−(CR1R2)n−A−(CR1R2)m−(CR1R3)i−(CR1R2)q−R10であり;基R15−は−B−(CR1R2)r−A′−(CR1R2)s−(CR1R3)k−(CR1R2)t−R13であり;R10は請求項1〜7に記載のR4の意味を有し(ここでR4を表す各基はまた保護された形態で存在することも可能である);R13は請求項1〜7に記載の基D−Eの意味を有する(ここでD−Eに含有される各基はまた保護された形態で存在することも可能である)か、またはR13は基−D−Eに変換され得る基であり;R1、R2、R3、A、A′、B、X、Y、n、m、i、q、r、s、kおよびtは請求項1〜7に記載の意味を有する]の化合物を得、次いで所望により、基R10およびR13を基R4およびD−Eに変換するか、または式Iaの化合物を製造する場合には、式IVの化合物を段階的に式IXL2-(CR1R2)r-A′-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-R13 (IX)の化合物および式XIH-B-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R10 (XI)の化合物と反応させて式XII

請求項

ID=000011HE=025 WI=049 LX=0355 LY=0950[上記の式IX、XIおよびXIIにおいて、基R16−は−(CR1R2)r−A′−(CR1R2)s−(CR1R3)k−(CR1R2)t−R13であり;基R17−は−B−(CR1R2)n−A−(CR1R2)m−(CR1R3)i−(CR1R2)q−R10であり;R1、R2、R3、R10、R13、A、A′、B、X、Y、L2、n、m、i、q、r、s、kおよびtは式V、VIIおよびVIIIに記載の定義を有する]の化合物を得、次いで所望により、基R10およびR13を基R4およびD−Eに変換することからなる請求項8記載の方法。

請求項10

医薬として使用するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式IまたはIaの化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩および/またはそのプロドラッグ。

請求項11

破骨細胞による骨吸収阻害剤腫瘍増殖または腫瘍転移の阻害剤、抗炎症剤心血管性疾患治療または予防用、腎障害もしくは網膜症の治療または予防用、または細胞−細胞もしくは細胞−マトリックス相互作用過程におけるビトロネクチン受容体とそれらのリガンドとの相互作用による疾患の治療または予防用としての、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式IまたはIaの化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩および/またはそのプロドラッグ。

請求項12

少なくとも1種の請求項1〜7のいずれか1項に記載の式IまたはIaの化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩および/またはそのプロドラッグを製薬無毒賦形剤および/または添加剤とともに含有する製剤。

0001

本発明は式IおよびIa

0002

式Iの化合物は価値ある医薬活性化合物である。特に、それらはビトロネクチン受容体アンタゴニストであり、細胞−細胞もしくは細胞−マトリックス相互作用過程におけるビトロネクチン受容体とそれらのリガンドとの相互作用に基づくか、またはこの相互作用に影響を及ぼすことにより防止、軽減または治癒することができる病気治療および予防に適している。本発明はとりわけ、少なくとも部分的には、望ましくないような骨吸収血管形成または血管平滑筋系細胞の増殖によって惹起され得る病気であって、その治療および予防にはこれらの過程に作用することが意図される病気の防止、軽減または治癒用の治療剤としての式Iの化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩並びにそのような化合物を含有する製剤の使用に関する。特に、式Iの化合物は例えば骨吸収阻害剤腫瘍増殖および腫瘍転移阻害剤抗炎症剤心血管性疾患例えば動脈硬化症または再狭窄の治療または予防用、または腎障害もしくは網膜症例えば糖尿病性網膜症の治療または予防用に適している。

0003

式IおよびIaの本発明化合物は、破骨細胞による骨吸収を阻害する。 式Iの化合物の使用が可能な骨疾患は、特に骨粗鬆症高カルシウム血症、例えば転移により惹起される骨欠乏症、歯の疾患、上皮小体機能亢進症リウマチ様関節炎における関節周辺腐食およびページェット病である。さらに式Iの化合物はグルココルチコイドステロイドまたはコルチコステロイドによる治療によりまたは性ホルモン欠如により惹起される骨疾患の軽減、回避または治療に用いることもできる。これら全ての疾患は、骨形成骨破壊との非平衡に基づく骨損失に特徴がある。

0004

ヒトの骨は骨吸収と骨形成からなる不断の動的再生過程におかれている。これらの作用はこれらの目的に特定された型の細胞により調整される。骨形成は骨芽細胞による骨マトリックス沈積に基づき、そして骨吸収は骨芽細胞による骨マトリックスの破壊に基づく。多数の骨疾患は骨形成と骨吸収との平衡状態が崩されることに基づく。骨粗鬆症は骨マトリックスの損失に特徴を有する。活性化された破骨細胞は直径400μmまでの多核細胞であり、それらの細胞は骨マトリックスを除去してしまう。活性化された破骨細胞は骨マトリックスの表面に付着するようになり、そしてタンパク質分解酵素および酸を、細胞膜と骨マトリックスとの間の領域、いわゆる“接合帯”中に分泌する。この酸性環境およびプロテアーゼが骨の破壊をもたらす。研究によれば、骨への破骨細胞の付着は破骨細胞の細胞表面上のインテグリン受容体により調整されるということが分かっている。インテグリン類は、特に血小板上のフィブリノーゲン受容体aIIbβ3およびビトロネクチン受容体avβ3を包含する受容体の上科である。ビトロネクチン受容体avβ3は、多くの細胞例えば内皮細胞、血管平滑筋系細胞、破骨細胞および腫瘍細胞の表面に発現する膜糖タンパク質である。破骨細胞膜上に発現するビトロネクチン受容体avβ3は、骨への付着および骨吸収の作用を調整し、それ故に骨粗鬆症の原因となる。この場合のavβ3は、トリペプチド記号Arg−Gly−Asp(またはRGD)を含有する骨マトリックスタンパク質例えばオステオポンチン、骨シアロタンパク質およびトロンボスポンチンに結合する。

0005

Horton氏および共同研究者等は、破骨細胞および破骨細胞の移動による歯の破壊を阻害するRGDペプチドおよび抗ビトロネクチン受容体抗体(23C6)を記載している(Horton et al., Exp. Cell. Res. 1991, 195, 368)。J. Cell Biol.1990, 111, 1713の中でSato氏等は、ヘビ毒液からのRGDペプチドであるエキスタチンを組織培養中での骨吸収の強力な阻害剤および骨への破骨細胞接着の阻害剤として記載している。Fischer氏等(Endocrinology 1993, 132, 1411)は、エキスタチンがまた生体内で骨吸収を阻害するということをラットで示すことができた。Wayne氏等(J. Clin. Invest. 1997, 99, 2284)は、ビトロネクチン受容体アンタゴニストによる骨吸収阻害の生体内効力をラットで証明することができた。ヒト大動脈血管平滑筋系細胞上のビトロネクチン受容体avβ3は、これら細胞の新生動脈内膜への移動を刺激し、最終的には動脈硬化症および血管形成術後の再狭窄をもたらす(Brown et al., Cardiovascular Res. 1994, 28, 1815)。Brooks氏等(Cell 1994, 79, 1157;J. Clin. Invest. 96(1995) 1815)およびMitjans氏等(J. Cell Science 1995, 108, 2825)は、avβ3に対する抗体またはavβ3アンタゴニストが血管形成中に血管細胞アポトーシス生起させることにより腫瘍縮小し得るということを示した。Cheresh氏等(Science 1995,270, 1500)は、網膜症処置で治療的に使用され得る1つの性状である、ラットの目におけるbFGFで生起された血管形成作用を阻害する抗avβ3抗体またはavβ3アンタゴニストを記載している。

0006

破骨細胞による骨吸収の阻害剤としてEP−A−0528586号およびEP−A−0528587号はアミノアルキル−またはヘテロサイクリル置換フェニルアラニン誘導体を開示しており、WO 95/32710号はアリール誘導体を開示している。WO 95/28426号は骨吸収阻害剤、血管形成阻害剤よび再狭窄阻害剤としてRGDペプチドを記載している。WO 96/00574号およびWO 96/26190号はとりわけ、ビトロネクチン受容体アンタゴニストまたはインテグリン受容体アンタゴニストとしてベンゾジアゼピン類を記載している。WO 96/00730号はフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト鋳型、特に、窒素担持員環に結合しているベンゾジアゼピン類をビトロネクチン受容体アンタゴニストとして記載している。EP−A−0531883号は、血小板へのフィブリノーゲン結合を阻害する縮合員複素環を記載している。

0007

本発明は全ての割合における全ての立体異性体およびそれらの混合物での式IおよびIa

0008

A、A′は互いに独立して、直接結合、−C(O)NR5−、−NR5C(O)−、−C(O)−、−NR5−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、(C5〜C14)−アリーレン(ここでアリール基において1〜5個の炭素原子は1〜5個のヘテロ原子により置換され得る)、(C2〜C4)−アルキニレン、(C2〜C4)−アルケニレンであるか、または1個もしくは2個のヘテロ原子例えば窒素、硫黄または酸素を含有し、=O、=SおよびR3からなる群より選択される基でモノ置換またはジ置換され得る3〜7員の飽和または不飽和環の2価基であり;R1、R2は互いに独立して水素フッ素塩素シアノ、ニトロ、(C1〜C10)−アルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C5〜C14)−アリール、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル、R6−O−R7、R6−S(O)p−R7またはR6R6′N−R7であり;R3は互いに独立して、水素、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、(C1〜C18)−アルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C5〜C14)−アリール、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル、R6−O−R7、R6R6′N−R7、R6C(O)−O−R7、R6C(O)R7、R6OC(O)R7、R6N(R6′)C(O)OR7、R6S(O)pN(R5)R7、R6OC(O)N(R5)R7、R6C(O)N(R5)R7、R6N(R6′)C(O)N(R5)R7、R6N(R6′)S(O)pN(R5)R7、R6S(O)pR7、R6SC(O)N(R5)R7、R6N(R6′)C(O)R7またはR6N(R6′)S(O)pR7[ここでアルキルはモノ不飽和またはポリ不飽和であることができ、さらにアルキルおよびアリールはフッ素、塩素、臭素、シアノ、R6R6′NR7、ニトロ、R6OC(O)R7、R6C(O)R7、R6N(R6′)C(O)R7、R6N(R6′)S(O)pR7、R6またはR6−O−R7でモノ置換またはポリ置換され得る]であり;

0009

R4はC(O)R8、C(S)R8、S(O)pR8、P(O)R8R8′であるか、またはN、OおよびSからなる群より選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和または不飽和複素環の基、例えばテトラゾリルイミダゾリルピラゾリルオキサゾリルチアジアゾリルであり;R5は互いに独立して、水素、(C1〜C10)−アルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C5〜C14)−アリールまたは(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキルであり;R6、R6′は互いに独立して、水素、(C1〜C18)−アルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C5〜C14)−アリール(ここで1〜5個の炭素原子はN、O、Sのようなヘテロ原子により置換され得る)または(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル(ここでアリール部分において1〜5個の炭素原子はN、O、Sのようなヘテロ原子により置換され得る)であるか、またはR6およびR6′はそれらを結合する原子一緒になって環系、特に、N、OおよびSからなる群より選択されるさらに別の、特に1、2または3個の別のヘテロ原子も場合により含有し、そして飽和または不飽和、特に飽和であることができる4〜8員環系、例えばモルホリンチオモルホリンピペラジンピペリジンピロリジンを形成し;R7は互いに独立して、(C1〜C4)−アルキレンであるか、または直接結合であり;

0010

R8、R8′は互いに独立して、ヒドロキシル、(C1〜C8)−アルコキシ、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルコキシ、(C5〜C14)−アリールオキシ、(C1〜C8)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルコキシ、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C8)−アルコキシ、NR6R6′、(ジ((C1〜C8)−アルキル)アミノ)カルボニルメチルオキシ、(ジ((C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル)アミノ)カルボニルメチルオキシ、(C5〜C14)−アリールアミノアミノ酸基、N−((C1〜C4)−アルキル)ピペリジン−4−イルオキシ、2−メチルスルホニルエトキシ、1,3−チアゾール−2−イルメチルオキシ、3−ピリジルメチルオキシ、2−(ジ((C1〜C4)−アルキル)アミノ)エトキシまたは基Q-(CH3)3N+−CH2−CH2−O−(ここでQ-は生理学的に許容し得る陰イオンである)であり;Bは−O−、−S−、−NR5−、−NR5−C(O)−、−C(O)−NR5−、直接結合であるか、または1個もしくは2個のヘテロ原子例えば窒素、硫黄または酸素を含有し、=O、=SおよびR3からなる群より選択される基でモノ置換またはジ置換され得る3〜7員の飽和または不飽和環の2価基であり;Dは直接結合、−NR6−、−C(O)−NR6−、−NR6−C(O)−、−S(O)u−NR6−、−NR6−C(O)−NR6−、−NR6−C(S)−NR6−、−NR6−S(O)u−NR6−、−NR6−C(O)O−、−NR6−N=CR6−、−NR6−S(O)u−、−(C5〜C14)−アリール−CO−、−(C5〜C14)−アリール−S(O)u−、−N=CR6−、−R6C=N−または−R6C=N−NR6−(ここでDを表す各2価基は右側の自由結合手を介して基Eに結合している)であり;Eは水素、R6−C(=NR6)−NR6−、R6R6′N−C(=NR6)−、R6R6′N−C(=NR6)−NR6−であるか、またはN、OおよびSからなる群より選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を場合により有し、そしてR3、R5、=O、=SおよびR6R6′N−C(=NR6)−からなる群より選択される基で場合によりモノ置換、ジ置換またはトリ置換され得る4〜11員の単環もしくは多環式芳香族または非芳香族環系の基、例えば下記の基:

0011

0012

nは0、1、2、3、4または5であり;mは0、1、2、3、4または5であり;iは0または1であり;pは互いに独立して0、1または2であり;qは0、1または2であり;rは0、1、2、3、4、5または6であり;sは0、1、2、3、4または5であり;tは0、1、2、3、4または5であり;kは0または1であり;uは1または2であり;vは0、1、2または3である]で表される化合物、並びにその生理学的に許容し得る塩およびそのプロドラッグ[ここで式IおよびIaに示されたプリン構造の代わりに、3−デアザプリン構造、7−デアザプリン構造または7−デアザ−8−アザプリン構造も存在することができる]に関する。

0013

式IおよびIaの化合物において数回現れる全ての基および添え字、例えば基GおよびW中に現れる基R1、R2およびR3並びにそこに現れる基R5、R6、R6′、R7および各添え字、またさらにこれが適用されるその他総ての基および添え字は、互いにそれぞれ独立していて、指示された意味を有することができる。それらは同一であるかまたは相異なることができる。同様に、複素環中のヘテロ原子、または互いに独立して数回存在することができる基の中の置換基は、指示された意味を有し、そして同一または相異なることができる。置換基中に現れるアルキル基は、直鎖または分枝鎖状で、飽和またはモノもしくはポリ不飽和であることができる。これはまた、例えばアルコキシ基アルコキシカルボニル基またはアラルキル基中のように、アルキル基が置換基を担持するかまたは他の基の置換基として現れる場合にも適用される。このことは2価のアルキレン基にも適用される。

0014

適当な(C1〜C18)−アルキル基の例としては、メチルエチルプロピルブチルペンチル、ヘキシルヘプチルオクチル、デシルウンデシルドデシルトリデシルヘキサデシルオクタデシル、これらの基のn−異性体、イソプロピルイソブチルイソペンチルネオペンチルイソヘキシル、3−メチルペンチル、2,3,4−トリメチルヘキシル、sec−ブチル、tert−ブチル、tert−ペンチルを挙げることができる。 好ましいアルキル基はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルである。不飽和アルキル基としては、例えばビニル、1−プロペニルアリル、ブテニル、3−メチル−2−ブテニルのようなアルケニル基、または例えばエチニル、1−プロピニルもしくはプロパルギルのようなアルキニル基がある。アルケニレン基およびアルキニレン基は直鎖または分枝鎖状であることができる。アルケニレン基の例としてはビニレンまたはプロペニレンがある。アルキニレン基の例としてはエチニレンまたはプロピニレンがある。

0015

シクロアルキル基単環式二環式または三環式であることができる。単環式シクロアルキルは、特にシクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチルおよびシクロオクチル、さらには例えばシクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルまたはシクロテトラデシルであることができるが、しかしそれはまた全て、例えば(C1〜C4)−アルキルで置換され得る。置換シクロアルキル基の例としては、4−メチルシクロヘキシルおよび2,3−ジメチルシクロペンチルを挙げることができる。二環式および三環式シクロアルキル基は非置換であるか、またはいずれか適当な所望の位置で1個以上のオキソ基および/または1個以上の同一または相異なる(C1〜C4)−アルキル基例えばメチル基もしくはイソプロピル基、好ましくはメチル基で置換されることができる。二環式基または三環式基の自由結合手は分子のいずれか所望の位置に存在することができる。すなわちその基は橋頭原子を介してまたは架橋中の原子を介して結合することができる。その自由結合手はまた、いずれか所望の立体化学位置例えばエキソ位置またはエンド位置に存在することができる。

0016

二環式環系基本構造の例はノルボルナン(=ビシクロ[2.2.1]ヘプタン)、ビシクロ[2.2.2]オクタンおよびビシクロ[3.2.1]オクタンである。オキソ基で置換された1つの系の例は樟脳(=1,7,7−トリメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン)である。三環式系の基本構造の例はツイスタン(=トリシクロ[4.4.0.03.8]デカン)、アダマンタンタン(=トリシクロ[3.3.1.13.7]デカン)、ノルアダマンタンタン(=トリシクロ[3.3.1.03.7]ノナン)、トリシクロ[2.2.1.02.6]ヘプタン、トリシクロ[5.3.2.04.9]ドデカン、トリシクロ[5.4.0.02.9]ウンデカンまたはトリシクロ[5.5.1.03.11]トリデカンである。

0017

(C5〜C14)−アリールの例としては、環の炭素原子が窒素、酸素または硫黄のようなヘテロ原子により置換されている複素環式(C5〜C14)−アリール基および炭素環式(C6〜C14)−アリール基がある。炭素環式アリール基の例としてはフェニルナフチルビフェニリルアンスリルまたはフルオレニルがあり、1−ナフチル、2−ナフチルおよび特にフェニルがより好ましい。 アリール基特にフェニル基は、(C1〜C8)−アルキル特に(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C8)−アルコキシ特に(C1〜C4)−アルコキシ、ハロゲン、例えばフッ素、塩素および臭素、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メチレンジオキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニルアミノカルボニル、(C1〜C4)−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシベンジルベンジルオキシ、(R9O)2P(O)−、(R9O)2P(O)−O−[ここでR9は水素、(C1〜C10)−アルキル、(C6〜C14)−アリールまたは(C6〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキルである]またはテトラゾリルからなる群より選択される同一または相異なる基により、モノ置換またはポリ置換、好ましくはモノ置換、ジ置換またはトリ置換されることができる。

0018

モノ置換フェニル基では、置換基は2位、3位または4位に存在することができるが、3位および4位がより好ましい。フェニルがジ置換されている場合には、置換基は互いを基準にして1,2、1,3または1,4位に存在することができる。結合部位に関して、各置換基は2,3位、2,4位、2,5位、2,6位、3,4位または3,5位に存在することができる。ジ置換フェニル基ではその2つの置換基は結合部位に関して3位および4位に配置されるのが好ましい。アリール基またはアリーレン基はまた、1、2、3、4または5個の環の炭素原子がヘテロ原子により置換されている単環式または多環式芳香族環系であることができる。例としては2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピロリル、フリルチエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルチアゾリルイソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニルピリミジニルインドリル、イソインドリル、インダゾリルフタラジニルキノリルイソキノリル、キノキサリニルキナゾリニルシノリニル、β−カルボリニル、またはこれらの基のベンゾ縮合シクロペンタ縮合、シクロヘキサ縮合またはシクロヘプタ縮合誘導体を挙げることができる。これらの複素環は、前記の炭素環式アリール系と同じ置換基により置換されることができる。

0019

これらのアリール基または対応するアリーレン基の各系では、N、OおよびSからなる群より選択される1、2または3個のヘテロ原子を有し、非置換であるか、または(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、フッ素、塩素、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1〜C4)−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびベンジルからなる群より選択される1、2または3個の置換基で置換され得る単環式または二環式芳香族環系が好ましい。ここで特に好ましいのは、N、OおよびSからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルおよびベンジルオキシからなる群より選択される1〜2個の置換基で置換され得る単環式または二環式芳香族の5〜10員環系である。

0020

窒素、硫黄または酸素のようなヘテロ原子を1個または2個含有することができ、場合により=O、=SまたはR3でモノ置換またはジ置換され得る飽和環および不飽和環、特に3〜7員の飽和環および不飽和環の例としては、シクロプロパンシクロブタンシクロペンタンシクロヘキサンシクロヘプタンシクロペンテンシクロヘキセンシクロヘプテンテトラヒドロピラン、1,4−ジオキサシクロヘキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ジヒドロイソオキサゾールテトラヒドロイソオキサゾール、1,3−ジオキソラン、1,2−ジチオラン、2,3−ジヒドロフラン、2,5−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、2,3−ジヒドロチオフェン、2,5−ジヒドロチオフェン、2−イミダゾリン、3−イミダゾリン、4−イミダゾリン、2−オキサゾリン、3−オキサゾリン、4−オキサゾリン、2−チアゾリン、3−チアゾリン、4−チアゾリン、チアゾリジン、α−チアピラン、α−ピラン、γ−ピランを挙げることができる。

0021

R8および/またはR8′を表すアミノ酸基は、ペプチド化学で常套であるように、形式的にはアミノ酸のアミノ基から水素原子を除去することにより得られる。これで形式的に得られたアミノ基上の自由結合手により、アミノ酸基を、次いで、例えば基CO−R8中のCO基に結合させる。アミノ酸は天然または非天然のアミノ酸であることができる。α−アミノ酸が好ましい。 アミノ酸は種々の立体化学形態例えばD−またはL−アミノ酸で、および立体化学的に均一の形態で、または立体異性体混合物形態で存在することができる。アミノ酸の例(Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[Methodsof Organic Chemistry],Volume XV/1 and 2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974参照)としては以下のものを挙げることができる。Aad, Abu, γAbu, ABz, 2ABz, εAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βAib, Ala,βAla, △Ala, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can,Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr,Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, βLys, △Lys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, △Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi,βThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, tert−ブチルグリシン(Tbg),ネオペンチルグリシン(Npg),シクロヘキシルグリシン(Chg), シクロヘキシルアラニン(Cha), 2−チエニルアラニン(Thia), 2,2−ジフェニルアミノ酢酸, 2−(p−トリル)−2−フェニルアミノ酢酸, 2−(p−クロロフェニル)アミノ酢酸;さらに:

0022

ピロリジン−2−カルボン酸;ピペリジン−2−カルボン酸;1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸;デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸;オクタヒドロインドール−2−カルボン酸;デカヒドロキノリン−2−カルボン酸;オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2−カルボン酸;2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボン酸;2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸;2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸;2−アザスピロ[4.4]ノナン−3−カルボン酸;2−アザスピロ[4.5]デカン−3−カルボン酸;スピロ(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン)−2,3−ピロリジン−5−カルボン酸;スピロ(ビシクロ[2.2.2]オクタン)−2,3−ピロリジン−5−カルボン酸;2−アザトリシクロ[4.3.0.16.9]デカン−3−カルボン酸;デカヒドロシクロヘプタ[b]ピロール−2−カルボン酸;デカヒドロシクロオクタ[c]ピロール−2−カルボン酸;オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸;オクタヒドロイソインドール−1−カルボン酸;2,3,3a,4,6a−ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2−カルボン酸;2,3,3a,4,5,7a−ヘキサヒドロインドール−2−カルボン酸;テトラヒドロチアゾール−4−カルボン酸;イソオキサゾリジン−3−カルボン酸;ピラゾリジン−3−カルボン酸;ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸であり、これらの全ては場合により置換され得る(下記式参照)。

0023

0024

上記基が基本となる複素環は、例えばUS−A−4,344,949;US−A−4,374,847;US−A−4,350,704;EP−A−29,488;EP−A−31,741;EP−A−46,953;EP−A−49,605;EP−A−49,658;EP−A−50,800;EP−A−51,020;EP−A−52,870;EP−A−79,022;EP−A−84,164;EP−A−89,637;EP−A−90,341;EP−A−90,362;EP−A−105,102;EP−A−109,020;EP−A−111,873;EP−A−271,865およびEP−A−344,682に開示されている。さらに、アミノ酸はまた、エステルまたはアミド、例えばメチルエステルエチルエステル、イソプロピルエステル、イソブチルエステル、tert−ブチルエステルベンジルエステル、非置換アミドメチルアミドエチルアミドセミカルバジドまたはω−アミノ−(C2〜C8)−アルキルアミドとして存在することもできる。

0025

アミノ酸の官能基は保護され得る。適当な保護基、例えばウレタン保護基、カルボキシル保護基および側鎖保護基は、Hubbuch, Kontakte(Merck) 1979, No. 3, pages 14〜23およびBuellesbach, Kontakte(Merck) 1980, No. 1, pages 23〜35に記載されている。特にAloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, tert−ブチル,OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trtを挙げることができる。式IおよびIaの本発明化合物はE/Z異性体として存在することもある。本発明は純粋なE異性体および純粋なZ異性体並びに全ての割合でのE/Z異性体混合物に関する。式IおよびIaの化合物は、互いに独立してR配置またはS配置を有する光学的に活性な炭素原子を有することができる。それらは純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマーの形態で、またはエナンチオマー混合物の形態で、例えばラセミ体またはジアステレオマー混合物の形態で存在することができる。本発明は純粋なエナンチオマーおよび全割合のエナンチオマー混合物、並びにジアステレオマーおよび全割合のジアステレオマー混合物の双方に関する。ジアステレオマー例えばE/Z異性体は、例えばクロマトグラフィーにより個々の異性体に分離され得る。ラセミ体はキラル相上でのクロマトグラフィーまたは分割により2種のエナンチオマーに分離され得る。移動性水素原子が存在する場合、本発明はまた式IおよびIaの化合物の全互変異性体も包含する。

0026

式IおよびIaの化合物の生理学的に許容し得る塩は、特に医薬的に使用可能かまたは無毒の生理学的に使用可能な塩である。酸性基例えばカルボキシル基を含有する式IおよびIaの化合物のそのような塩の例としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩カリウム塩マグネシウム塩およびカルシウム塩、並びに生理学的に許容し得る第4級アンモニウムイオンを有する塩、およびまたアンモニアおよび生理学的に許容し得る有機アミン、例えばトリエチルアミンエタノールアミンまたはトリス(2−ヒドロキシエチルアミンとの付加塩を挙げることができる。塩基性基例えば1種以上のアミノ基、アミジノ基またはグアニジノ基を含有する式IおよびIaの化合物は、無機酸、例えば塩酸硫酸またはリン酸、並びに有機カルボン酸およびスルホン酸、例えば酢酸、クエン酸安息香酸マレイン酸フマル酸酒石酸メタンスルホン酸またはp−トルエンスルホン酸酸付加塩を形成する。

0027

R8および/またはR8′が2−トリメチルアンモニオエトキシ基である式IおよびIaの化合物中に含有される生理学的に許容し得る陰イオンQ-は、特に無毒性で生理学的に使用可能な、特にまた医薬的に使用可能な無機酸または有機酸の1価陰イオンもしくは1当量多価陰イオン、例えば酸付加塩の形成に適当な前記酸の1種の陰イオンまたは1陰イオン当量である。すなわちQ-は、例えばクロリドサルフェートホスフェートアセテートシトレートベンゾエートマレートフマレートタートレートメタンスルホネートおよびp−トルエンスルホネートからなる群より選択される陰イオンの1種(または1陰イオン当量)であることができる。塩は式IおよびIaの化合物から、当業者に知られた慣用の方法で、例えば溶媒または分散剤中で無機酸もしくは有機酸または塩基と式IおよびIaの化合物を組み合わせることにより、あるいはまた他の塩から陽イオン交換または陰イオン交換により得ることができる。本発明はまた、生理学的許容性が低いために医薬用には直接的には適していないが、例えば式IおよびIaの化合物について他の化学的変更を実施する際の中間体として、または生理学的に許容し得る塩を製造するための出発物質としては適当である式IおよびIaの化合物の塩も包含する。

0028

本発明はさらに、式IおよびIaの化合物の全溶媒和物例えば水和物またはアルコールとの付加物、並びに式IおよびIaの化合物のように作用する式IおよびIaの化合物の誘導体例えばエステル、プロドラッグおよび代謝産物を包含する。本発明は特に、生理学的条件下で式IおよびIaの化合物に変換され得るそれら化合物のプロドラッグに関する。式IおよびIaの化合物に適当なプロドラッグ、すなわち所望のように改善される性質を有する式IおよびIaの化合物の化学的に変更された誘導体は、当業者に知られている。プロドラッグに関するより詳細な情報は、例えばFleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19(1996) 115−130;Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Ed., Elsevier, 1985;H. Bundgaard, Drugs of the Future 16(1991) 443;Saulnier et al., Bioorg.Med. Chem. Lett. 4(1994) 1985;Safadi et al., Pharmaceutical Res. 10(1993) 1350に見いだされる。 式IおよびIaの化合物に適当なプロドラッグは特に、カルボン酸基特にR4を表すCOOHのような酸基エステルプロドラッグ、およびまた例えばアミノ基、アミジノ基もしくはグアニジノ基、特に基Eを表すR6−C(=NR6)−NR6−、R6R6′N−C(=NR6)−、R6R6′N−C(=NR6)−NR6−、および4〜11員の単環もしくは多環式の芳香族または非芳香族環系の基のようなアシル化可能な窒素含有基からなるアシルプロドラッグおよびカルバメートプロドラッグである。アシルプロドラッグまたはカルバメートプロドラッグにおいて、窒素原子上にある1個の水素原子は、1回以上例えば2回、これらの基中で1個のアシル基またはカルバメート基により置換される。アシルプロドラッグおよびカルバメートプロドラッグに適当なアシル基およびカルバメート基の例としては、基R6−COおよびR6O−COを挙げることができる。ここでR6は前述の定義を有し、すなわち水素、(C1〜C18)−アルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C5〜C14)−アリール(ここで1〜5個の炭素原子は、例えばN、OまたはSのようなヘテロ原子により置換され得る)、または(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル(ここでアリール部分中の1〜5個の炭素原子は、例えばN、OまたはSのようなヘテロ原子により置換され得る)であるが、個々の場合において不安定な化合物例えば不安定な遊離カルバミン酸になるような置換基組み合わせは適当ではない。これらのプロドラッグは、アシルアミン類およびカルバメート類の製造について当業者がよく知る慣用法により製造することができる。

0029

本発明はさらに、プリン基本構造を有する式IおよびIaの化合物に限定されるのではなく、式IおよびIaに示されたプリン基本構造の代わりに3−デアザプリン構造、7−デアザプリン構造または7−デアザ−8−アザプリン構造を有する化合物、すなわち下記の式IbおよびIc、IdおよびIe、並びにIfおよびIg

0030

ID=000018HE=095 WI=082 LX=0640 LY=0700
で表される化合物も包含する。

0031

式IおよびIaの化合物に関する前記および以下の詳述は、それぞれ式IbおよびIc、IdおよびIe、並びにIfおよびIgで表される化合物に適用される。式IおよびIaの化合物が論じられている場合には、特記されない限り、式IbおよびIc、IdおよびIe、並びにIfおよびIgで表されるデアザ同族体およびデアザ−アザ同族体も包含される。 本発明化合物において式IおよびIaに実際示されているプリン構造は、その窒素原子が3位および7位に、そしてそれに結合する基Yを有する炭素原子が8位に存在するのが好ましい。式IおよびIaの化合物において、Xは好ましくは水素、NR6R6′、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキルまたはNH−CO−R6、特に好ましくは水素、NR6R6′またはNH−CO−R6、極めて特に好ましくは水素またはNH2である。Yは水素であるのが好ましい。R4はC(O)R8であるのが好ましい。本発明のより好ましい化合物はまた、式IおよびIaにおいてR3がR6R6′N−R7、R6OC(O)N(R5)R7、R6S(O)pN(R5)R7、R6C(O)N(R5)R7またはR6N(R6′)C(O)N(R5)R7(ここでpは1または2である)である化合物、特にR3がR6OC(O)N(R5)R7またはR6S(O)pN(R5)R7(ここでpは1または2である)である化合物である。ここで特に好ましい化合物は、R3に親油性基が含有されているもの、例えば基R6OC(O)N(R5)R7中のR6および/またはR6′が(C4〜C14)−アルキル、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルキル例えばベンジル、(C5〜C14)−シクロアルキルまたは(C5〜C14)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキルである化合物である。ここでより好ましいシクロアルキルは、特に1−アダマンチル基および2−アダマンチル基である。

0032

本発明化合物の好ましい群は、全ての割合における全ての立体異性体およびそれらの混合物での、式IおよびIaにおいて、Xは水素、NH2、OHまたはNH−CO−R6であり;Yは水素であり;Gは式II
-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4 (II)
で表される基であり;Wは式III
-B-(CR1R2)r-A′-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E (III)
で表される基であり;Gaは式IIa
-(CR1R2)r-A′-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E (IIa)
で表される基であり;Waは式IIIa
-B-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4 (IIIa)
で表される基であり;A、A′は互いに独立して、直接結合、−C(O)NR5−、−NR5C(O)−、−C(O)−、−NR5−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、(C5〜C14)−アリーレン(ここでアリール基において1〜5個の炭素原子は1〜5個のヘテロ原子により置換され得る)、(C2〜C4)−アルキニレン、(C2〜C4)−アルケニレンであるか、または1個もしくは2個のヘテロ原子例えば窒素、硫黄または酸素を含有し、=O、=SまたはR3でモノ置換またはジ置換され得る3〜7員の飽和または不飽和環の2価基であり;

0033

R1、R2は互いに独立して、水素、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、(C1〜C10)−アルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C5〜C14)−アリール、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル、R6−O−R7、R6−S(O)p−R7またはR6R6′N−R7であり;R3は互いに独立して、水素、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、(C1〜C14)−アルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C5〜C14)−アリール、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル、R6−O−R7、R6−S(O)n−R7、R6R6′N−R7、R6CO2R7、R6COR7、R6OC(O)R7、R6N(R5)C(O)OR7、R6S(O)pN(R5)R7、R6OC(O)N(R5)R7、R6C(O)N(R5)R7、R6N(R5)C(O)N(R5)R7、R6N(R5)S(O)pN(R5)R7、R6S(O)pR7、R6SC(O)N(R5)R7、R6C(O)R6、R6N(R5)C(O)R7またはR6N(R5)S(O)pR7[ここでアルキルはモノ不飽和またはポリ不飽和であることができ、さらにアルキルおよびアリールはフッ素、塩素、臭素、シアノ、R6N(R5)R7、R6R6′NR7、ニトロ、R6OC(O)R7、R6C(O)R7、R6N(R5)C(O)R7、R6N(R5)S(O)pR7、R6またはR6−O−R7でモノ置換またはポリ置換され得る]であり;

0034

R4はC(O)R8、C(S)R8、S(O)pR8、P(O)R8R8′、L−またはD−アミノ酸であるか、またはN、OおよびSからなる群より選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和または不飽和複素環、例えばテトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリルであり;R5は水素、(C1〜C10)−アルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C5〜C14)−アリールまたは(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキルであり;R6、R6′は互いに独立して、水素、(C1〜C8)−アルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C5〜C14)−アリール(ここで1〜5個の炭素原子はヘテロ原子により置換され得る)、または(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル(ここでアリール部分において1〜5個の炭素原子はヘテロ原子により置換され得る)であるか、またはR6およびR6′はそれらを結合する原子と一緒になって、場合によりN、SおよびOからなる群より選択されるさらに別のヘテロ原子も含有することができる環系、例えばモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジンを形成し;R7は互いに独立して、(C1〜C4)−アルキレンであるか、または直接結合であり;R8、R8′は互いに独立して、ヒドロキシル、(C1〜C8)−アルコキシ、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルコキシ、(C5〜C14)−アリールオキシ、(C1〜C8)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C6)−アルコキシ、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C8)−アルコキシ、NR6R6′、(C1〜C8)−ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ、(C5〜C14)−アリールアミノまたはL−もしくはD−アミノ酸であり;

0035

BはO、S、NR5、−NR5−C(O)−、−C(O)−NR5−、直接結合であるか、または1個もしくは2個のヘテロ原子例えば窒素、硫黄または酸素を含有し、=O、=SまたはR3でモノ置換またはジ置換され得る3〜7員の飽和または不飽和環の2価基であり;Dは直接結合、−NR6−、−C(O)−NR6−、−NR6−C(O)−、−S(O)2NR6−、−NR6−C(O)−NR6−、−NR6−C(S)−NR6−、−NR6−S(O)u−NR6−、−NR6−C(O)O−、−NR6−N=CR6−、−NR6−S(O)u−、−(C5〜C14)−アリール−CO−、−(C5〜C14)−アリール−S(O)u−、−N=CR6−、−R6C=N−または−R6C=N−NR6−であり;Eは水素、R6−C(=NR6)NR6−、R6R6′N−C(=NR6)−、R6R6′N−C(=NR6)−NR6−であるか、またはN、OおよびSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を場合により有し、そしてR3、R5、=O、=SまたはR6R6′N−C(=NR6)−で場合によりモノ置換〜トリ置換され得る4〜11員の単環もしくは多環式の芳香族または非芳香族環系、例えばEの前記定義においてそれらの構造式が示された基であり;

0036

nは0、1、2、3、4または5であり;mは0、1、2、3、4または5であり;iは0または1であり;pは互いに独立して、0、1または2であり;qは互いに独立して、0、1または2であり;rは0、1、2、3、4、5または6であり;sは0、1、2、3、4または5であり;tは0、1、2、3、4または5であり;kは0または1であり;uは1または2であり;Eの前記定義に示されたvは、0、1、2または3である、化合物並びにその生理学的に許容し得る塩(ここでこの好ましい化合物群においては、3−デアザプリン構造、7−デアザプリン構造または7−デアザ−8−アザプリン構造を有する同族体は包含されない)により形成される。

0037

好ましい化合物のさらに別の群は式中、Xは水素、NR6R6′、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル−NHまたはNH−CO−R6であり;Yは水素であり;Gは式II
-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4 (II)
で表される基であり;Wは式III
-B-(CR1R2)r-A′-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E (III)
で表される基であり;Gaは式IIa
-(CR1R2)r-A′-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E (IIa)
で表される基であり;Waは式IIIa
-B-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4 (IIIa)
で表される基であり;A、A′は互いに独立して、直接結合、−C(O)NR5−、−NR5C(O)−、−C(O)−、−NR5−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、(C5〜C14)−アリーレン(ここでアリール基中の1〜3個の炭素原子は、O、NおよびSからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子により置換され得る)、(C2〜C4)−アルキニレンまたは(C2〜C4)−アルケニレンであり;R1、R2は互いに独立して、水素、フッ素、シアノ、(C1〜C4)−アルキル、(C5〜C6)−アリール、(C5〜C6)−アリール−(C1〜C4)−アルキル、R6−O−R7またはR6R6′N−R7であり;

0038

R3は互いに独立して、水素、(C1〜C18)−アルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C5〜C14)−アリール、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル、R6R6′N−R7、R6C(O)R7、R6S(O)pN(R5)R7、R6OC(O)N(R5)R7、R6C(O)N(R5)R7、R6N(R6′)C(O)N(R5)R7、R6N(R6′)S(O)pN(R5)R7またはR6N(R6′)C(O)R7[ここでアルキルはモノ不飽和またはポリ不飽和であることができ、さらにアルキルおよびアリールはフッ素、塩素、臭素、シアノ、R6R6′NR7、ニトロ、R6OC(O)R7、R6C(O)R7、R6N(R6′)C(O)R7、R6N(R6′)S(O)pR7、R6またはR6OR7によりモノ置換またはポリ置換され得る]であり;R4はC(O)R8であり;R5は互いに独立して、水素または(C1〜C4)−アルキルであり;R6、R6′は互いに独立して、水素、(C1〜C18)−アルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C5〜C14)−アリール(ここで1〜3個の炭素原子はN、SおよびOからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子により置換され得る)、または(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル(ここでアリール部分の1〜3個の炭素原子はN、SおよびOからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子により置換され得る)であるか、またはR6およびR6′はそれらを結合する原子と一緒になって、N、SおよびOからなる群より選択されるさらに別のヘテロ原子も場合により含有することができる環系、例えばモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジンを形成し;

0039

R7は互いに独立して、(C1〜C2)−アルキレンまたは直接結合であり;R8は互いに独立して、ヒドロキシル、(C1〜C4)−アルコキシ、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルコキシ、(C5〜C14)−アリールオキシ、(C1〜C8)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルコキシ、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルコキシまたはアミノ酸基であり;Bは−O−、−S−、−NR5−、直接結合であるか、または1個もしくは2個のヘテロ原子例えば窒素、硫黄または酸素を含有し、=O、=SおよびR3からなる群より選択される基でモノ置換またはジ置換され得る3〜7員の飽和または不飽和環の2価基であり;Dは直接結合、−NR6−、−C(O)−NR6−、−NR6−C(O)−、−NR6−C(O)−NR6−、−NR6−C(O)O−、−NR6−N=CR6−、−R6C=N−NR6−、−N=CR6−または−R6C=N−(ここでDを表す各2価基は右側の自由結合手を介して基Eに結合している)であり;Eは水素、R6−C(=NR6)−NR6′−、R6R6′N−C(=NR6′)−、R6R6′N−C(=NR6′)−NR6−であるか、または下記の式

0040

ID=000019HE=105 WI=135 LX=0375 LY=0300
(ここで上記の各基はR3、R5、=O、=SおよびR6R6′N−C(=NR6)−からなる群より選択される基で場合によりモノ〜トリ置換され得る)からなる群より選択される基であり;

0041

nは1、2、3または4であり;mは0または1であり;iは0または1であり;qは0または1であり;pは互いに独立して、0、1または2であり;rは0、1、2、3、4または5であり;sは0、1または2であり;tは0、1または2であり;kは0または1であり;vは0、1、2または3である、全ての割合における全ての立体異性体およびそれらの混合物での式IおよびIaの化合物並びにその生理学的に許容し得る塩およびそのプロドラッグにより形成される。

0042

式IおよびIaの特に好ましい化合物は式中、Xは水素、NR6R6′またはNH−CO−R6であり;Yは水素であり;Gは式II
-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4 (II)
で表される基であり;Wは式III
-B-(CR1R2)r-A′-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E (III)
で表される基であり;Gaは式IIa
-(CR1R2)r-A′-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E (IIa)
で表される基であり;Waは式IIIa
-B-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4 (IIIa)
で表される基であり;A、A′は互いに独立して、直接結合、−C(O)NR5−、−NR5C(O)−または(C5〜C6)−アリーレン(ここでアリール基中の1〜2個の炭素原子は窒素原子により置換され得る)であり;R1、R2は水素であり;

0043

R3は互いに独立して、水素、(C1〜C10)−アルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C5〜C14)−アリール、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル、R6R6′N−R7、R6OC(O)N(R5)R7、R6C(O)N(R5)R7、R6N(R6′)C(O)N(R5)R7、R6C(O)R7またはR6N(R6′)C(O)R7[ここでアルキルはモノ不飽和またはポリ不飽和であることができ、さらにアルキルおよびアリールはフッ素、塩素、臭素、シアノ、R6R6′NR7、R6C(O)R7、R6N(R6′)C(O)R7、R6またはR6OR7によりモノ置換またはポリ置換され得る]であり;R4はC(O)R8であり;R5は互いに独立して、水素または(C1〜C4)−アルキルであり;R6、R6′は互いに独立して、水素、(C1〜C8)−アルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C5〜C14)−アリール(ここで1〜3個の炭素原子はN、SおよびOからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子により置換され得る)であるか、または(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル(ここでアリール部分中の1〜3個の炭素原子はN、SおよびOからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子により置換され得る)であり;R7は直接結合であり;R8は互いに独立して、ヒドロキシル、(C1〜C4)−アルコキシ、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルコキシ、(C5〜C14)−アリールオキシ、(C1〜C8)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルコキシ、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルコキシまたはアミノ酸基であり;

0044

Bは−O−、−S−、−NR5−、直接結合であるか、または1個もしくは2個のヘテロ原子例えば窒素、硫黄または酸素を含有し、=O、=SおよびR3からなる群より選択される基でモノ置換またはジ置換され得る3〜7員の飽和または不飽和環の2価基であり;Dは直接結合、−NR6−、−C(O)−NR6−または−NR6−C(O)−であり;Eは水素、R6−C(=NR6)−NR6′−、R6R6′N−C(=NR6′)−、R6R6′N−C(=NR6′)−NR6−であるか、または下記の式

0045

rは0、1、2、3、4または5であり;sは0または1であり;tは0または1であり;kは0または1であり;nは1、2、3または4であり;mは0または1であり;iは0または1であり;qは0または1である、全ての割合における全ての立体異性体およびそれらの混合物での化合物並びにその生理学的に許容し得る塩およびそのプロドラッグである。さらに式Iの特に好ましい化合物は式中、Xは水素、NR6R6′またはNH−CO−R6であり;Yは水素であり;Gは式II
-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4 (II)
で表される基であり;Wは式III
-B-(CR1R2)r-A′-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E (III)
で表される基であり;

0046

A、A′は直接結合であり;R1、R2は互いに独立して、水素、(C1〜C4)−アルキル、(C5〜C6)−アリールまたは(C5〜C6)−アリール−(C1〜C4)−アルキルであり;R3は互いに独立して、水素、(C1〜C18)−アルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル、(C3〜C14)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C5〜C14)−アリール、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル、R6R6′N−R7、R6OC(O)N(R5)R7、R6SO2N(R5)R7、R6C(O)N(R5)R7、R6N(R6′)C(O)N(R5)R7、R6C(O)R7またはR6N(R6′)C(O)R7[ここでアルキルはモノ不飽和またはポリ不飽和であることができ、さらにアルキルおよびアリールはフッ素、塩素、臭素、シアノ、R6R6′NR7、R6C(O)R7、R6N(R6′)C(O)R7、R6またはR6OR7によりモノ置換またはポリ置換され得る]であり;R4はC(O)R8であり;R5は互いに独立して、水素または(C1〜C4)−アルキルであり;

0047

R6、R6′は互いに独立して、水素、(C1〜C18)−アルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C5〜C14)−アリール(ここで1〜3個の炭素原子はN、SおよびOからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子により置換され得る)または(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル(ここでアリール基中の1〜3個の炭素原子はN、SおよびOからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子により置換され得る)であり、そしてまたR6およびR6′はそれらを結合する原子と一緒になって、N、SおよびOからなる群より選択されるさらに別の、特に1、2または3個のヘテロ原子を場合により含有することができる環系を形成することも可能であり;R7は直接結合であり;R8は互いに独立して、ヒドロキシル、(C1〜C4)−アルコキシ、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルコキシ、(C5〜C14)−アリールオキシ、(C1〜C8)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルコキシまたは(C5〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルコキシであり;Bは1,4−ピペリジンジイルまたは1,4−ピペラジンジイル(ここで1,4−ピペリジンジイル基の場合には、ピペリジンの窒素原子はプリン構造に結合している)であり;Dは直接結合、−NR6−、−C(O)−NR6−または−NR6−C(O)−であり;Eは水素、R6−C(=NR6)−NR6′−、R6R6′N−C(=NR6′)−、R6R6′N−C−(=NR6′)−NR6−であるか、または下記の式

0048

ID=000021HE=060 WI=102 LX=0540 LY=0650
(ここで上記の各基はR3、R5、=O、=SおよびR6R6′N−C(=NR6)−からなる群より選択される基で場合によりモノ〜トリ置換され得る)からなる群より選択される基であり;rは0、1または2であり;sは0または1であり;tは0または1であり;kは0または1であり;nは0、1または2であり;mは0または1であり;iは0または1であり;qは0または1である、全ての割合における全ての立体異性体およびそれらの混合物での化合物並びにその生理学的に許容し得る塩およびそのプロドラッグである。

0049

式Iの極めて特に好ましい化合物は式中、Xは水素であり;Yは水素であり;Gは式II
-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4 (II)
で表される基であり;Wは式III
-B-(CR1R2)r-A′-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E (III)
で表される基であり;A、A′は直接結合であり;R1、R2は互いに独立して、水素または(C1〜C2)−アルキル、特に水素であり;R3はR6R6′N−R7、R6OC(O)N(R5)R7、R6SO2N(R5)R7、R6C(O)N(R5)R7またはR6N(R6′)C(O)N(R5)R7、特にR6OC(O)N(R5)R7であり;R4はC(O)R8であり;R5は水素または(C1〜C2)−アルキル、特に水素であり;

0050

R6、R6′は互いに独立して、水素、(C1〜C18)−アルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C5〜C14)−アリール(ここで1〜3個の炭素原子はN、SおよびOからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子により置換され得る)または(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル(ここでアリール基中の1〜3個の炭素原子はN、SおよびOからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子により置換され得る)であり、そしてR6およびR6′はまたそれらを結合する原子と一緒になって、N、SおよびOからなる群より選択されるさらに別の、特に1、2または3個のヘテロ原子も場合により含有することができる環系を形成することも可能であり;R7は直接結合であり;R8はヒドロキシル、(C1〜C4)−アルコキシ、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルコキシ、(C5〜C14)−アリールオキシ、(C1〜C8)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルコキシまたは(C5〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルコキシ、特にヒドロキシルまたは(C1〜C4)アルコキシであり;Bは1,4−ピペリジンジイル(ここでピペリジンの窒素原子はプリン構造に結合している)であり;Dは−NR6−または−C(O)−NR6−(ここで基−C(O)−NR6−において窒素原子は基Eに結合している)であり;EはR6R6′N−C(=NR6′)−であるか、または下記の式

0051

ID=000022HE=060 WI=102 LX=0540 LY=0300
(ここで上記各基はR3、R5、=O、=SおよびR6R6′N−C(=NR6)−からなる群より選択される基で場合によりモノ〜トリ置換され得る)からなる群より選択される基であり;

0052

rは0または1であり;sは0であり;tは0であり;kは0であり;nは1であり;mは0であり;iは1であり;qは0である、全ての割合における全ての立体異性体およびそれらの混合物での化合物並びにその生理学的に許容し得る塩およびそのプロドラッグである。

0053

特に好ましい本発明化合物は、全ての割合における全ての立体異性体およびそれらの混合物での式Ih

0054

[式中、R3はR6R6′N−R7、R6OC(O)N(R5)R7、R6SO2N(R5)R7、R6C(O)N(R5)R7またはR6N(R6′)C(O)N(R5)R7、特にR6OC(O)N(R5)R7であり、そしてRhはカルボン酸基COOHまたはカルボン酸誘導体、例えば(C1〜C4)−アルキルエステルのようなエステル、すなわち例えば基COO−(C1〜C4)−アルキルである]で表される化合物並びにその生理学的に許容し得る塩およびそのプロドラッグである。R7が直接結合である式Ihの化合物において、式Ih中の立体化学中心(h)はS配置を有するのが好ましい。R7が直接結合である式Ihの化合物は、場合により2−アミノ基で置換される、2−アミノ−3−(6−(4−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−イル)プリン−9−イル)プロピオン酸およびその誘導体例えばエステルとして命名され得る。 特に極めて好ましい化合物は、式Ikで表される2S−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(6−(4−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル−カルバモイル)ピペリジン−1−イル)プリン−9−イル)プロピオン酸並びにその生理学的に許容し得る塩およびそのプロドラッグである。式IおよびIaの化合物は一般的には、例えば収束性の合成中において、式IおよびIaからレトロ合成的に誘導され得る2個以上の断片を連結させることにより製造することができる。式IおよびIaの化合物の製造において、各反応工程で望ましくない反応または副反応を誘導し得る官能基を、後に所望の官能基に変換されるプレカーサの形態で導入すること、または当業者に知られたこと(Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991)であるが、その合成問題に適した保護基戦術により官能基を一時的に遮断することは一般に有利であるかまたは必要である。

0055

本発明はまた、式Iの化合物の合成方法にも関する。それは式Iの化合物の合成のための1つ以上の下記工程のを実施することからなる。
a1) 式IV

0056

L2はヒドロキシルまたは当業者に知られた脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、OTos、OMesまたはOTfである)の化合物と反応させて式VI

0057

a2) 式VIの化合物を式VII
H-B-(CR1R2)r-A′-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-R13 (VII)
(式中、R13は−D−Eであるか、またはD−Eに変換され得、場合により適当な保護基が与える基R14であり、そしてその他については前記の意味が適用される)の化合物と反応させる。R14は例えば場合により保護されたアミノ基−NHR6である。保護基、保護されたカルボン酸エステルアルデヒド−C(O)H、ケト基−C(O)R6または保護されたメルカプト基として、例えばBoc保護基を用いることができる。この反応において、式VIII

0058

この反応は当業者に知られた方法(J. March, Advanced Organic Chemistry,Fourth Edition, Wiley, 1992中の出典文献参照)で、 適当な有機溶媒または希釈剤、例えばDCM、CHCl3、THF、ジエチルエーテル、n−ヘプタン、n−ヘキサンn−ペンタン、シクロヘキサン、ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテルアセトニトリルDMFDMSO、ジオキサントルエンベンゼン酢酸エチルまたはこれら溶媒の混合物中で、適切な場合には塩基、例えばブチルリチウムリチウムジイソプロピルアミド(LDA)、水素化ナトリウムナトリウムアミドカリウムtert−ブトキシド、CaCO3、CS2CO3、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは錯塩基(ナトリウムアミド/R12ONa, ここでR12は(C2〜C6)−アルキルまたはCH3CH2OCH2CH2である)を添加して実施するのが好ましい。B=NR6の場合にはVIIの過剰量も塩基として利用される。
a3) 適切な場合には、式VIIIの化合物中のR13および/またはR10についての保護基は知られた方法で除去される(Greene, Wuts, Protective Groups in OrganicSynthesis, Wiley, 1991)。例えば、R13がBoc保護されたアミノ基である場合には、 そのBoc基は例えばトリフルオロ酢酸との反応により除去され得る。

0059

a4) 適切な場合には、次いで式VIIIの化合物中のR13を知られた方法に従って、例えば下記方法の1つにより反応させて基D−Eにする。
a4.1) R13=NHR6である化合物を1H−ピラゾール−1−カルボキサミジンまたはシアナミドと反応させることによりグアニジンが得られる(Bernatowicz et al., J. Org. Chem. 57(1992) 2497参照)。

0060

a4.2) R13=NHR6である化合物を下記タイプの式

0061

ID=000028HE=025 WI=025 LX=0475 LY=2200
を有する化合物が得られる(方法については例えばA. F. McKay et al., J. Med. Chem. 6 (1963) 587;M. N. Buchman et al., J. Am. Chem. Soc. 71(1949) 766;F. Jung et al., J. Med. Chem. 34(1991) 1110;またはG. Sorba et al.,Eur. J. Med. Chem. 21(1986) 391参照)。
a4.3) R13=NHR6である化合物を下記タイプの式

0062

ID=000030HE=025 WI=025 LX=1375 LY=0900
を有する化合物が得られる(方法については、例えばMiller, Synthesis 1986,777;またはBrimble, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1960) 311参照)。
a4.4) R13=NHR6である化合物を下記タイプの式

0063

a4.5) −D−Eが下記タイプ

0064

a4.6) −D−EがR6−C(=NR6)−NR6−N=C(R6)−であるか、または下記タイプ

0065

a4.7) −D−が−S(O)2NR6−である化合物は、例えばR13がSHである化合物を文献(Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. E12/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, p. 1058ff参照)で知られた方法で酸化してスルホン酸(R13=SO3H)にし、次いでそれより例えば直接的にまたは対応するスルホニルハライドを介してアミド結合の連結により−D−が−S(O)2NR6−である化合物を得ることで製造することができる。ここで分子中の酸化に敏感な基、例えばアミノ基、アミジノ基またはグアニジノ基は酸化を実施する前に、必要により適当な保護基で保護される。
a4.8) −D−が−S(O)2NR6−である化合物は、例えばR13がSHである化合物を文献(Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, VOl. E11/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, p. 618f参照)で知られた方法で対応するスルフィドに変換し、 次いでm−クロ過安息香酸で酸化してスルフィン酸(R13=SO2H)にし、次いでそれより文献で知られた方法で対応するスルフィンアミドを得ることにより製造することができる。一般に、文献で知られた他の方法もまた、 −D−が−S(O)uNR6−(u=1または2)である式IおよびIaの化合物の製造に使用することができる(Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. E11/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, p. 618ffまたはVol. E11/2, Stuttgart 1985, p. 1055ff参照)。

0066

a4.9) −D−EがR6R6'N−C(=NR6)−NR6−C(O)−であるか、または下記タイプ

0067

前記のL4(O)C−(ここでL4は、例えばアルコキシ基、好ましくはメトキシ基フェノキシ基フェニルチオ基、メチルチオ基、2−ピリジルチオ基、または窒素複素環、好ましくは1−イミダゾリルであることができる)を有する活性化された酸誘導体は、それ自体知られた方法で、それらの元となるカルボン酸クロリド(L4=Cl)から得るのが有利である。そのカルボン酸クロリドはそれ自体知られた方法で、それらの元となるカルボン酸から、例えばチオニルクロリドを用いて製造することができる。カルボン酸クロリド(L4=Cl)の外に、さらに別のL4(O)C−型の基を有する活性化された酸誘導体もまた知られた方法で、それらの元となるカルボン酸(L4=OH)から直接製造することもできる。例えば該カルボン酸からは、メタノール中においてHClガスで処理することによりメチルエステル(L4=OCH3)が得られ、カルボニルジイミダゾールで処理することによりイミダゾリド(L4=1−イミダゾリル)が得られ(Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)参照)、または不活性溶媒中トリエチルアミンの存在下においてCl−COOC2H5またはトシルクロリドで処理することにより混合無水物(L4=C2H5OC(O)OまたはTosO)が得られる。 カルボン酸の活性化はまた、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCCl)のようなカルボジイミドを用いて、またはO−((シアノ(エトキシカルボニルメチレン)アミノ)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(“TOTU")(Koenig et al., Proc. 21st Europ. Peptide Symp.1990, (Eds, Giralt, Andreu), Escom, Leiden, 1991, p. 143)およびペプチド化学で慣用のその他の活性化試薬(活性化されたカルボン酸誘導体を製造するのに適当な多数の方法は、J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition(John Wiley & Sons, 1985), p. 350中の出典文献で記載されている)を用いて実施され得る。タイプL4(O)C−の基を有する活性化カルボン酸誘導体と各グアニジン(誘導体)との反応は、 それ自体知られた方法で、プロトン性または非プロトン性極性不活性有機溶媒中において実施するのが好ましい。メチルエステル(L4=OMe)と各グアニジンとの反応は、メタノール、イソプロパノールまたはTHF中において20℃からこれら溶媒の沸騰温度までの温度で実施するのが有利である。基L4(O)C−を有する化合物と塩不含グアニジンとの反応の大部分は、非プロトン性不活性溶媒例えばTHF、ジメトキシエタンまたはジオキサン中で実施するのが有利である。しかしまた、基L4(O)C−を有する化合物とグアニジンとの反応において、例えばNaOHのような塩基を使用する場合の溶媒として、水を使用することも可能である。L4=Clである場合、その反応はハロゲン化水素酸の結合のために、例えば過剰のグアニジン(誘導体)の形態でのような酸スカベンジャーを添加して実施するのが有利である。

0068

a4.10) −D−EがR6−C(=NR6)−NR6−C(O)−であるか、または下記タイプ

0069

a4.11) −D−Eがスルホニルグアニジンであるか、 またはタイプR6R6′N−C(=NR6)−NR6−S(O)u−(u=1または2)もしくは下記式

0070

a4.12) −D−EがR6−C(=NR6)NR6−S(O)u−(u=1または2)もしくは下記タイプ

0071

a4.13) −D−が−NR6−C(O)−である化合物は、例えば最初にR13が−NHR6である化合物を、適当な炭酸誘導体、好ましくはホスゲンジホスゲントリクロロメチルクロロホルメート)、トリホスゲンビス−トリクロロメチルカルボネート)、クロロギ酸エチル、クロロギ酸i−ブチル、 ビス−(1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾリル)カルボネートまたはN,N′−カルボニルジイミダゾールと、使用試薬に不活性の溶媒、好ましくはDMF、THFまたはトルエン中で、−20℃から溶媒の沸点までの温度、好ましくは0℃〜60℃において反応させて、R13が下記式

0072

a4.14) −D−Eがビス−アミノトリアゾール基またはビス−アミノオキサジアゾール基である式Iの化合物は、例えばP. J. Garett et al., Tetrahedron 49(1993)165またはR. Lee Webb et al., J. Heterocyclic Chem. 24(1987)275に記載の方法で製造することができる。
a4.15) −D−Eが尿素基またはチオ尿素基である式Iの化合物は、 例えばC. Ferri, Reaktionen der Organischen Synthese, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978に要約されるような知られた方法、 例えば 対応するアミンとイソシアネートまたはイソチオシアネートとの反応により合成することができる。

0073

a5) 適切な場合には、 式VIIIの化合物中のR13が反応して基D−Eになった後に、 さらに除去すべきさらに別の保護基を知られた方法で除去する(前述のGreene, Wuts,参照)。

0074

a6) 適切な場合には、 得られた式Iの化合物を、それらの塩、特に医薬的に使用可能なまたは無毒性の生理学的に許容し得る塩に変換するか、および/またはプロドラッグに変換する。さらに本発明は式Iaの化合物の合成方法にも関する。 それは式Iaの化合物を合成するための下記工程1つ以上を実施することからなる。
b1) 式IVの化合物を式IX
L2-(CR1R2)r-A′-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-R13 (IX)
(式中、R1、R2、R3、A′、r、s、k、t、 R13およびL2は前述の定義を有する)の化合物と反応させて式X

0075

ID=000046HE=035 WI=057 LX=0315 LY=1850
[式中、R16は-(CR1R2)r-A′-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-R13であり、L1、 XおよびYは前述の定義を有し、そしてその他については前記の意味が適用される]の化合物を得る。この反応は当業者に知られた方法(J. March, Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition, Wiley, 1992中の出典文献参照)により、好ましくは適当な有機溶媒または希釈剤、例えばDCM、CHCl3、THF、ジエチルエーテル、n−ヘプタン、n−ヘキサン、n−ペンタン、シクロヘキサン、ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、アセトニトリル、DMF、DMSO、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチルまたはこれら溶媒の混合物中で、適切な場合には塩基、例えばブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、カリウムtert−ブトキシド、CaCO3、CS2CO3、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは錯塩基(ナトリウムアミド/R12ONa,ここでR12は(C2〜C6)−アルキルまたはCH3CH2OCH2CH2である)を添加して実施するのが好ましい。L2=OHである場合、この反応は例えばミツノブ反応について記載の条件により、例えばTHF中でトリフェニルホスフィンおよびDEADを用いる反応により実施することができる(Hughes, Organic Reactions 42(1992) 335-656)。

0076

b2) 式Xの化合物を式XI
H-B-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R10 (XI)
(式中、R1、R2、R3、R10、A、B、n、m、iおよびqは前述の定義を有する)の化合物と反応させて式XII

0077

式Iの化合物の合成方法において、工程a2)はまた、 a1)の前に実施することができる。式Iaの化合物の合成方法において、 工程b2)はまた、 工程b1)の前に実施することができる。プリン構造の6位における炭素置換基の導入は、例えばLangli et al., Tetrahedron 52(1996) 5625;Gundersen, Tetrahedron Lett. 35(1994) 3153に記載のようなスチル(Stille)結合により、または例えばKoyama et al., Nucleic AcidsRes., Symp. Ser. 11(1982) 41に記載のような ヘック(Heck)結合により実施することができる。プリン構造の2位の置換基Xはまた、例えばD. A. Nugiel, J. Org. Chem. 62(1997) 201-203;N. S. Gray, Tetrahedron Lett. 38(1997) 1161およびそこに引用されている文献に記載のように知られた方法で、式IおよびIaの化合物の合成の最後に導入され得る。

0078

8位でYを表す置換基は、例えばE. J. Reist et al., J. Org. Chem. 33(1968) 1600;J. L. Kelley et al., J. Med. Chem. 33(1990) 196;またはE. Vanotti et al., Eur. J. Chem. 29(1994) 287に記載のような知られた方法により導入され得る。本発明による式IおよびIaの化合物並びにそれらの生理学的に許容し得る塩は、それ自体で、お互いの混合物として、または慣用の製薬上無毒の賦形剤および/または添加剤活性成分としての少なくとも1種の式Iもしくは式Iaの化合物またはその塩もしくはそのプロドラッグの有効量を含有する経口または非経口用製剤の形態で、動物、好ましくは哺乳動物、および特にヒトに投与することができる。この製剤は通常、約0.5〜90重量%の治療上活性な化合物を含有する。これらの医薬は例えば丸剤錠剤ラッカー被覆錠剤コーティング錠剤顆粒ハードおよびソフトゼラチンカプセル溶液シロップ剤乳液、 懸濁液またはエアロゾル混合物の形態で経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば坐薬の形態で直腸に、または例えば注射液もしくは注入液マイクロカプセルもしくはロッドの形態で非経口的に、または例えば軟膏もしくはチンキの形態で経皮的に、または例えば点鼻噴霧剤の形態で内に実施することができる。

0079

製剤はそれ自体知られた方法で調製され、医薬的に不活性な無機または有機賦形剤が使用される。丸剤、錠剤、コーティング錠剤およびハードゼラチンカプセルの調製には、例えばラクトースコーンスターチまたはそれらの誘導体、タルクステアリン酸またはその塩等を使用することが可能である。ソフトゼラチンカプセルおよび坐薬用の賦形剤は、例えば脂肪ワックス、半固形および液体ポリオール天然油もしくは硬化油等である。溶液およびシロップ調製用に適当な賦形剤は、例えば水、スクロース転化糖グルコース、ポリオール等である。注射液の調製に適当な賦形剤は、水、アルコール、グリセロール、ポリオール、植物油等である。マイクロカプセル、インプラントまたはロッド用に適当な賦形剤は、例えばグリコール酸乳酸とのコポリマーである。活性化合物および賦形剤の外に、製剤はさらに添加剤、例えば充填剤増量剤崩壊剤結合剤潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤保存剤甘味剤着色剤香味剤または芳香剤濃厚剤、希釈剤、緩衝物質、さらに溶剤もしくは溶解剤またはデポ作用を得るための剤、並びに浸透圧を変えるための塩、コーティング剤または抗酸化剤を含有することができる。それらはまた2種以上の式IまたはIaの化合物および/またはそれらの生理学的に許容し得る塩を含有することもできる。また、 少なくとも1種の式IまたはIaの化合物またはその塩に加えて、それらはさらに1種以上の他の治療上活性な物質を含有することもできる。

0080

投与量は広範囲で変更可能であり、それぞれ個々の場合に個々の条件に適応させるべきである。一般に、有効な結果を得るには、経口投与の場合で体重1kg当たり1日の投与量約0.01〜100mg、好ましくは0.1〜5mg、特に好ましくは0.3〜0.5mgが適当である。静脈投与の場合ではまた、体重1kg当たり1日の投与量は一般に約0.01〜100mg、好ましくは0.05〜10mgが適当である。この1日の投与量は、特に比較的多量の投与の場合には数回例えば2、3または4回の部分投与に細分され得る。適切ならば、個々の作用によるが、指示された1日当たりの投与量より多いかまたは少なくすることが必要な場合もある。医薬的に活性な化合物としての使用とは別に、式IおよびIaの化合物はまた、例えばインビトロ診断診断用に、およびビトロネクチン受容体の阻害または細胞−細胞もしくは細胞−マトリックスの各相互作用の影響を意図する生化学調査でのツールとし用いることができる。さらに、それらは式IおよびIaの化合物から、例えば残基もしくは基の変更または導入により得ることができる他の化合物、特に他の医薬的に活性な化合物を製造するための中間体として使用することができる。

0081

使用する略記
AcOH酢酸
Boc tert−ブトキシカルボニル
DCClジシクロヘキシルカルボジイミド
DCMジクロロメタン
DEADジエチルアゾジカルボキシレート
DIPEAジイソプロピルエチルアミン
DMFジメチルホルムアミド
DMSOジメチルスルホキシド
EA酢酸エチル
HOOBt 3−ヒドロキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,2,3−
ベンゾトリアジン
MeOHメタノール
Mesメチルスルホニル
RT室温
Tfトリフルオロメチルスルホニル
THFテトラヒドロフラン
Tos p−トルエンスルホニル
Z ベンジルオキシカルボニル

0082

プリン構造の6−位に環の構成員ではないアミノ基を有する式IおよびIaの化合物はまた、アデニン6−アミノプリン)の誘導体と見なされ、化合物の命名法ではそのようなものとして表すことができる。アデニンの6−位のアミノ基の窒素原子に結合する置換基は、この表記法では追加したN6で与えられる。9−位の窒素原子に結合する置換基は、追加したN9で与えられる。置換基の名称において、それは最初に、 選択された表記法でその置換基のどの位置で該置換基が窒素原子N6またはN9に結合しているかにより示される。同じことが、プリンのN9−置換誘導体として表される化合物にも適用される。

0083

実施例1
N6−(1−(5−グアニジノペンチル)−N9−(3−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸))−アデニン
1a) N9−(3−(tert−ブチル2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオネート))−6−クロロプリン
アルゴン下で、6−クロロプリン2.63g(17mmol)およびトリフェニルホスフィン4.46g(16.5mmol)を無水THF 50ml中に懸濁した。DEAD 2.56ml(16.3mmol)をRTで加え、その混合物をRTで15分間撹拌して透明な溶液を得た。この溶液に、無水THF 50mlに溶解したN−ベンジルオキシカルボニル−L−セリンtert−ブチルエステル3.78g(12.8mmol)(M. Schultz, H. Kunz, Tetrahedron:Asymmetry 4 (1993) 1205-1220に従って製造された)を1.5時間で加えた。次いでその混合物をRTでさらに2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物エーテル摩砕し、シリカゲルクロマトグラフィー処理して(トルエン:EA 98:2〜7:3)、 純粋な生成物2.8
5g(51%)を得た。1H-NMR(200MHz,DMSO):δ=1.30(s, 9H, C(CH3)3);4.48-4.73(m, 3H, N9-CH2-CH(NHZ));4.98(s, 2H, CH2−アリール);7.19-7.40(m, 5H, アリール−H);7.87(d, 1H, NH);8.61+8.77(2s, 2H, C6-H+C8-H)。
MS(FAB):m/e=432.1(100%;(M+H)+);376.0(60)。

0084

1b) N6−(1−(5−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ペンチル)−N9−(3−(tert−ブチル2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオネート))−アデニン
無水DMF5ml中に溶解したN9−(3−(tert−ブチル2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオネート))−6−クロロプリン(実施例1a)431mg(1mmol)および5−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−1−ペンチルアミン404mg(2mmol)の溶液に、DIPEAの0.170ml(1mmol)およびヨウ化カリウム5mgを加え、その混合物を40℃で72時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(トルエン:EA 7:3〜1:2)、 純粋な生成物190mg(32%)を得た。
MS(FAB):m/e=598.3(100%;(M+H)+)。
1c) N6−(1−(5−アミノペンチル))−N9−(3−(2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸))−アデニン
N6−(1−(5−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ペンチル)−N9−(3−(tert−ブチル2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオネート))−アデニン(実施例1b)190mg(0.32mmol)を90%トリフルオロ酢酸2ml中に溶解し、その溶液をRTで2時間撹拌した。それを蒸発乾固し、残留物を酢酸で2回共蒸発させた。次いで残留物を水中に溶解し、凍結乾燥した。収量:134mg(95%)。
MS(ES+):m/e=442.3(20%;(M+H)+)、308.2(35)。

0085

1d) N6−(1−(5−グアニジノペンチル))−N9−(3−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸))−アデニン
N6−(1−(5−アミノペンチル))−N9−(3−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸))−アデニン(実施例1c)34mg(0.077mmol)を水1.5mlおよびDMF0.5ml中に溶解し、その溶液をDIPEAの0.033ml(0.193mmol)および1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン塩酸塩13.5mg(0.092mmol)で処理し、RTで40時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残留物を水中に取り、その溶液を凍結乾燥した。さらに精製するためにそれをシリカゲルでクロマトグラフィー処理した(DCM:メタノール:酢酸:水 15:5:1:1)。収率:70%。
MS(FAB):m/e=484.2(100%;(M+H)+)。

0086

実施例2
N6−(1−(4−グアニジノブチル)−N9−(3−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸))−アデニン
2a) N6−(1−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ブチル))−N9−(3−(tert−ブチル2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオネート))−アデニン
前記実施例1bと類似の方法で、 N9−(3−(tert−ブチル2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオネート))−6−クロロプリン(実施例1a)431mg(1mmol)および4−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−1−ブチルアミン376mg(2mmol)から合成した。収量:214mg(37%)。
1H-NMR(200MHz,DMSO):δ=1.30(s, 9H, C(CH3)3);1.38(s, 9H, C(CH3)3);1.41(m, 2H, CH2);1.57(m, 2H, CH2);3.46(m, 2H, CH2-NH-Boc);2.92(t, 2H,C2-NH-CH2);4.31-4.58(m, 3H, N1-CH2-CH(NHZ));5.01(s, 2H, CH2−アリール);6.99(t, 1H, C2-NH);7.10-7.38(m, 5H, アリール−H);7.75(m, 1H, NH-Boc);7.91(d, 1H, NH-Z);8.02+8.20(2s, 2H, C6-H+C8-H)。
MS(ES+):m/e=584.3(100%;(M+H)+)。
2b) N6−(1−(4−アミノブチル))−N9−(3−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸))−アデニン
前記実施例1cと類似の方法で、 N6−(1−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ブチル))−N9−(3−(tert−ブチル2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオネート))−アデニン(実施例2a)から合成した。収率:96%。
MS(ES+):m/e=428.2(100%;(M+H)+),294.1(70)。
2c) N6−(1−(4−ブアニノブチル))−N9−(3−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸))−アデニン
前記実施例1dと類似の方法で、 N6−(1−(4−アミノブチル))−N9−(3−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸))−アデニン(実施例2b)から合成した。収率:76%。
MS(ES+):m/e=470.1(20%;(M+H)+)。

0087

実施例3
N6−(1−(3−グアニジノプロピル)−N9−(3−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸))−アデニン
3a) N6−(1−(3−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピル))−N9−(3−(tert−ブチル2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオネート))−アデニン
前記実施例1bと類似の方法で、 N9−(3−(tert−ブチル2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオネート))−6−クロロプリン(実施例1a)60mg(0.14mmol)および3−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−1−プロピルアミン30mg(0.17mmol)から合成した。収量:30mg(38%)。
1H-NMR(200MHz,DMSO):δ=1.28(s, 9H, C(CH3)3);1.36(s, 9H, C(CH3)3);1.68(m, 2H, CH2-CH2-CH2);1.41(m, 2H, CH2);2.98(t, 2H, C2-NH-CH2);3.46(t, 2H, CH2-NH-Boc);4.29-4.59(m, 3H, N1-CH2-CH(NHZ));5.00(s, 2H, CH2−アリール);6.82(t, 1H, C2-NH);7.21-7.40(m, 5H, アリール−H);7.72(m, 1H, NH-Boc);7.91(d, 1H, NH-Z);8.03+8.20(2s, 2H, C6-H+C8-H)。
MS(ES+):m/e=570.3(100%;(M+H)+)。
3b) N6−(1−(3−アミノプロピル))−N9−(3−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸))−アデニン
前記実施例1cと類似の方法で、 N6−(1−(3−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピル))−N9−(3−(tert−ブチル2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオネート))−アデニン(実施例3a)から合成した。収率:100%。
MS(ES+):m/e=414.2(100%;(M+H)+),280.1(30)。
3c) N6−(1−(3−グアニジノプロピル))−N9−(3−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸))−アデニン
前記実施例1dと類似の方法で、 N6−(1−(3−アミノプロピル))−N9−(3−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸))−アデニン(実施例3b)から合成した。収率:66%。
MS(ES+):m/e=456.3(20%;(M+H)+),130.1(100)。

0088

実施例4
N6−(1−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)ブチル))−N9−(3−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸))−アデニン
N6−(1−(4−アミノブチル)−N9−(3−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸))−アデニン(実施例2b)153mg(0.36mmol)および2−(メチルメルカプト)−2−イミダゾリンヨウ化水素酸塩88mg(0.36mmol)を水2ml中に溶解し、その溶液を1N NaOHでpH9.0に調整した。それを50℃で100時間撹拌した。次いでその溶液を1N HClでpH1.5にし、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルで数回クロマグラフィー処理した(DCM:MeOH 9:1〜1:2、各場合において0.1%AcOH、0.1%H2O、次いでDCM:MeOH:H2O:AcOH 8:2:0.4:0.4を使用)。収量:7mg(4%)。
MS(FAB):m/e=496.2(M+H+,100%);518.2(M+Na+,50)。

0089

実施例5
N6−(1−(3−グアニジノプロピル)−N9−(4−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)酪酸))−アデニン
5a) N9−(4−(tert−ブチル2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ブチレート))−6−クロロプリン
前記実施例1aと類似の方法で、 6−クロロプリンおよびN−ベンジルオキシカルボニル−L−ホモセリンtert−ブチルエステルから合成した。収率:24%。
1H-NMR(200MHz,DMSO):δ=1.34(s, 9H, C(CH3)3);2.08-2.43(m, 2H, N-CH2-CH2-CH);3.81-3.93(m, 1H, CH-NHZ);4.39(t, 2H, N9-CH2);5.02(s, 2H, CH2−アリール);7.26-7.42(m, 5H, アリール−H);7.87(d, 1H, NH);8.63+8.75(2s, 2H, C6-H+C8-H)。
MS(FAB):m/e=446.1(100%;(M+H)+);390.1(65)。
5b) N6−(1−(3−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピル))−N9−(4−(tert−ブチル2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ブチレート))−アデニン
前記実施例1bと類似の方法で、 N9−(4−(tert−ブチル2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ブチレート))−6−クロロプリン(実施例5a)50mg(0.11mmol)および3−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−1−プロピルアミン38mg(0.22mmol)から合成した。収量:26mg(41%)。
MS(ES+):m/e=584.3(100%;(M+H)+)。

0090

5c) N6−(1−(3−アミノプロピル))−N9−(4−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)酪酸))−アデニン
前記実施例1cと類似の方法で、 N6−(1−(3−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピル)−N9−(4−(tert−ブチル2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ブチレート))−アデニン(実施例5b)から合成した。収率:94%。
MS(FAB):m/e=428.3(100%;(M+H)+)。
5d) N6−(1−(3−グアニジノプロピル)−N9−(4−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)酪酸))−アデニン
前記実施例1dと類似の方法で、 N6−(1−(3−アミノプロピル)−N9−(4−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)酪酸))−アデニン(実施例5c)から合成した。収率:71%。
MS(FAB):m/e=470.3(70%;(M+H)+)。
5e) N−ベンジルオキシカルボニ−L−ホモセリン
L−ホモセリン6g(50.4mmol)を大部分DMF50ml中に溶解し、0℃で少しずつN−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド12.56g(50.4mmol)で処理した。混合物を0℃で1時間、次いでRTで48時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をEAと飽和NaCl溶液との間に分配した。有機相を飽和NaCl溶液、5%クエン酸および再び飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥し、ろ過しそして濃縮した。結晶性残留物をエーテル中で撹拌し、吸引ろ去し次いでエーテルおよびペンタンで洗浄した。収量:9.55g(75%)。
1H-NMR(200MHz,DMSO):δ=1.61-1.95(m, 2H, CH2-CH2-OH);3.42(m, 2H, CH2-OH);4.08(m, 1H, CH-NH-Z);4.57(s,幅広, 1H, OH);5.02(s, 2H, CH2-Ph);7.32(m, 5H,アリール−H), 7.49(d, 1H, NH-Z)。
MS(CI+):m/e=236.1(M+H+-H2O, 20%);192.1(50);91.0(100)。

0091

5f) N−ベンジルオキシカルボニ−L−ホモセリンtert−ブチルエステル
アルゴン下で、 Z−L−ホモセリン3.8g(15mmol)およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド3.42g(15mmol)をN−メチル−2−ピロリドン110ml中に溶解し、K2CO3 53.9g(390mmol)およびtert−ブチルブロミド98.7g(720mmol)で逐次処理した。この溶液を55℃で22時間撹拌した。反応混合物氷水1.5L中に注加し、トルエンで2回抽出し、その有機相を飽和NaCl溶液で2回洗浄し、乾燥し、ろ過しそして濃縮した。さらに精製するために生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した(n−ヘプタン:EA 7:3〜1:1)。収量:2.0g(43.1%)。
1H-NMR(200MHz, CDCl3):δ=1.45(s, 9H, tBu);1.51-1.74+2.03-2.26(m, 2H,CH2-CH2-OH);3.01(s,幅広, 1H, OH);3.70(m, 2H, CH2-OH);4.41(m, 1H, CH-NH-Z);5.12(s, 2H, CH2-Ph);5.60(d, 1H, NH-Z);7.36(m, 5H,アリール−H)。
MS(CI+):m/e=310.3(M+H+, 50%);254.2(100)。

0092

実施例6
N6−(1−(4−グアニジノブチル))−N9−(4−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)酪酸))−アデニン
6a) N9−(1−(4−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ブチル)−N9−(4−(tert−ブチル2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ブチレート))−アデニン
前記実施例1bと類似の方法で、 N9−(4−(tert−ブチル2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ブチレート))−6−クロロプリン(実施例5a)50mg(0.11mmol)および4−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−1−ブチルアミン41mg(0.22mmol)から合成した。収量:38mg(58%)。
MS(ES+):m/e=598.3(100%;(M+H)+)。
6b) N6−(1−(4−アミノブチル)−N9−(4−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)酪酸))−アデニン
前記実施例1cと類似の方法で、 N6−(1−(4−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ブチル)−N9−(4−(tert−ブチル2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ブチレート))−アデニン(実施例6a)から合成した。収率:100%。
MS(FAB):m/e=442.3(100%;(M+H)+)。
6c) N6−(1−(4−グアニジノブチル))−N9−(4−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)酪酸))−アデニン
前記実施例1dと類似の方法で、 N6−(1−(4−アミノブチル)−N9−(3−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)酪酸))−アデニン(実施例6b)から合成した。収率:65%。
MS(ES+):m/e=484.3(5%;(M+H)+),350.2(10),333.2(5),130.0(100)。

0093

実施例7
N6−(1−(3−グアニジノプロピル)−N9−(3−プロピオン酸)−アデニン
7a) N9−(tert−ブチル3−プロピオネート)−6−クロロプリン
6−クロロプリン15.45g(0.1mol)、tert−ブチルアクリレート43.5ml(0.3mol)および5.22Nナトリウムメトキシド(MeOH中)1.34ml(7mmol)を無水MeOH 400ml中に溶解し、繰り返し5.22Nナトリウムメトキシド(MeOH中)2.6ml(14mmol)を添加しながら還流下で4.5時間煮沸した。後処理のため固形物を吸引ろ去し、溶媒を蒸発させ次いで残留物をシリカゲルで(+10%H2O)でクロマトグラフィー処理した(トルエン:EA 3:1)。収量:1.35g(5%)。
1H-NMR(200MHz,DMSO):δ=1.29(s, 9H, C(CH3)3);2.95(t, 2H, CH2C(O));4.50(t, 2H, N-CH2);8.70+8.79(2s, 2H, C6-H+C8-H)。
MS(ES+):m/e=283.1(70%;(M+H)+);227.0(100)。

0094

7b) N6−(1−(3−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピル))−N9−(tert−ブチル3−プロピオネート)−アデニン
前記実施例1bと類似の方法で、 N9−(tert−ブチル3−プロピオネート)−6−クロロプリン(実施例7a)282mg(1.0mmol)および3−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−1−プロピルアミン209mg(1.22mmol)から合成した。収量:160mg(38%)。
MS(ES+):m/e=421.2(100%;(M+H)+),365.2(60),321.2(50),265.1(30)。
7c) N6−(1−(3−アミノプロピル))−N9−(3−プロピオン酸)−アデニン
前記実施例1cと類似の方法で、 N6−(1−(3−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピル))−N9−(tert−ブチル3−プロピオネート)−アデニン(実施例7b)から合成した。収率:100%。
1H-NMR(200MHz,DMSO):δ=1.88(t, 2H, CH2-CH2-CH2-);2.80-2.93(m, 4H, NH-CH2+CH2-C(0));3.56(m, 2H, CH2-NH2);4.38(t, 2H, N9-CH2);7.72(s,幅広, 2H, NH2);7.95(t, 1H, NH);8.15+8.23(2s, 2H, C6-H+C8-H)。
MS(ES+):m/e=265.1(100%;(M+H)+);248.1(40), 176.0(30)。
7d) N6−(1−(3−グアニジノプロピル)−N9−(3−プロピオン酸)−アデニン
前記実施例1dと類似の方法で、 N6−(1−(3−アミノプロピル))−N9−(3−プロピオン酸)−アデニン(実施例7c)から合成した。収率:41%。
1H-NMR(200MHz, D2O):δ=1.95(t, 2H, CH2-CH2-CH2-);2.71(t, 2H, CH2-C(O));3.24(t, 2H, Gua-CH2);3.65(m, 2H, CH2-NH2);4.40(t, 2H, N9-CH2);8.00+8.15(2s, 2H, C6-H+C8-H)。
MS(ES+):m/e=307.1(100%;(M+H)+);290.1(30)。

0095

実施例8
N6−(1−(4−グアニジノブチル)−N9−(3−プロピオン酸)−アデニン8a) N6−(1−(4−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ブチル)−N9−(tert−ブチル3−プロピオネート)−アデニン
前記実施例1bと類似の方法で、 N9−(tert−ブチル3−プロピオネート)−6−クロロプリン(実施例7a)141mg(0.5mmol)および4−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−1−ブチルアミン104mg(0.55mmol)から合成した。収量:130mg(60%)。
1H-NMR(200MHz,DMSO):δ=1.32(s, 9H, C(CH3)3);1.35(s, 9H, C(CH3)3);1.40(t, 2H, CH2);1.57(t, 2H, CH2);2.84(t, 2H, -CH2-C(0));2.95(t, 2H, C2-NH-CH2);3.45(m, 2H, CH2-NH-Boc);4.34(t, 2H, N9-CH2);6.78(t, 1H, C2-NH); 7.70(m, 1H), NH-Boc);8.08+8.19(2s, 2H, C6-H+C8-H)。
MS(ES+):m/e=435.2(100%;(M+H)+);379.2(20), 335.2(55), 279.1(50)。
8b) N6−(1−(4−アミノブチル)−N9−(3−プロピオン酸)−アデニン
前記実施例1cと類似の方法で、 N6−(1−(4−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ブチル)−N9−(tert−ブチル3−プロピオネート)−アデニン(実施例8a)から合成した。収率:100%。
1H-NMR(200MHz, DMSO):δ=1.50-1.70(m, 4H, -CH2-CH2-);2.74-2.91(m, 4H,NH-CH2+CH2-C(0));3.50(m, 2H, CH2-NH2);4.36(t, 2H, N9-CH2);7.64(s,幅広, 2H, NH2);7.90(t, 1H, NH);8.11+8.21(2s, 2H, C6-H+C8-H)。
MS(FAB):m/e=279.2(100%;(M+H)+)。
8c) N6−(1−(4−グアニジノブチル)−N9−(3−プロピオン酸)−アデニン
前記実施例1dと類似の方法で、 N6−(1−(4−アミノブチル)−N9−(3−プロピオン酸)−アデニン(実施例8b)から合成した。収率:65%。
MS(ES+):m/e=321.1(100%;(M+H)+)。

0096

実施例9
N6−(1−(5−グアニジノペンチル))−N9−(3−プロピオン酸)−アデニン
9a) N6−(1−(5−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ペンチル)−N9−(tert−ブチル3−プロピオネート)−アデニン
前記実施例1bと類似の方法で、 N9−(tert−ブチル3−プロピオネート)−6−クロロプリン(実施例7a)282mg(1.0mmol)および5−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−1−ペンチルアミン243mg(1.2mmol)から合成した。収量:219mg(41%)。
MS(ES+):m/e=449.3(100%;(M+H)+)。
9b) N6−(1−(5−アミノペンチル))−N9−(3−プロピオン酸)−アデニン
前記実施例1cと類似の方法で、 N6−(1−(5−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ペンチル))−N9−(tert−ブチル3−プロピオネート)−アデニン(実施例9a)から合成した。収率:100%。
1H-NMR(200MHz,DMSO):δ=1.39(m, 2H, CH2);1.50-1.67(m, 4H, 2×CH2);2.79(dt, 2H, NH-CH2);2.89(m, 2H, CH2-C(0));3.48(m, 2H, CH2-NH2);4.37(t,2H, N9-CH2);7.67(s,幅広, 2H, NH2);8.04(t, 1H, NH);8.13+8.25(2s, 2H, C6-H+C8-H)。
MS(ES+):m/e=293.1(100%;(M+H)+)。
9c) N6−(1−(5−グアニジノペンチル))−N9−(3−プロピオン酸)−アデニン
前記実施例1dと類似の方法で、 N6−(1−(5−アミノペンチル)−N9−(3−プロピオン酸)−アデニン(実施例9b)から合成した。収率:37%。
1H-NMR(200MHz, DMSO):δ=1.38-1.79(m, 6H, 3×CH2);2.80(t, 2H, NH-CH2);3.12(m, 2H, CH2-C(O));3.58(m, 2H, CH2-Gua);4.43(t, 2H, N9-CH2);8.07+8.21(2s, 2H, C6-H+C8-H)。
MS(FAB):m/e=335.2(100%;(M+H)+)。

0097

実施例10
N6−(2−酢酸)−N9−(1−(5−アミノペンチル)−アデニン
10a) N6−(tert−ブチル2−アセテート)−アデニン
6−クロロプリン155mg(1mmol)およびグリシンtert−ブチルエステル塩酸塩(80%)420mg(2mmol)を無水DMF5ml中に溶解し、DIPEA0.17mlおよびスパチュラ杯分のヨウ化カリウムで処理し、その混合物を50℃で6時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した(トルエン:EA 1:1〜1:2)。収量:76mg(31%)。
MS(ES+):250.0(M+H+,10%);193.9(95),163.9(100)。
10b) N6−(2−酢酸)−N9−(1−(5−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ペンチル))−アデニン
N6−(tert−ブチル2−アセテート)−アデニン(実施例10a)75mg(0.3mmol)、5−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ペンチル4−トルエンスルホネート)214mg(0.6mmol)およびK2CO3 42mg(0.3mmol)を無水DMF 6ml中に溶解し、その溶液をRTで5日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した(トルエン:EA 7:3〜1:2)。収量:92mg(71%)。
MS(ES+):435.3(M+H+,25%);349.3(100)。
10c) N6−(2−酢酸)−N9−(1−(5−アミノペンチル))−アデニン
前記実施例1cと類似の方法で、 N6−(2−酢酸)−N9−(1−(5−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ペンチル))−アデニン(実施例10b)から合成した。収率:93%。
MS(ES+):m/e=279.2(15%;(M+H)+,249.1(100)。

0098

実施例11
N6−(2−(N−2−アミノエチルアセトアミド)−N9−(2−酢酸)−アデニン
11a) N9−(tert−ブチル2−アセテート)−アデニン
窒素下、アデニン6.76g(0.05mol)を無水DMF300ml中に懸濁し、次いでNaH分散液2.4g(0.06mol)を加え、その混合物をRTで2時間撹拌した。tert−ブチルブロモアセテート14.7ml(0.1mol)を30分で滴加して透明溶液を得た。それをRTでさらに5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水500mlとともに撹拌し、固形物を吸引ろ去し、エタノールから結晶化させた。収量:5.1g(41%)。
1H-NMR(200MHz,DMSO):δ=1.42(s, 9H, tBu);4.95(s, 2H, N9-CH2);7.22(s,幅広, 2H, N6H2);8.10+8.15(2s, 2H, C6-H+C8-H)。
MS(ES+):m/e=250.1((M+H+, 65%), 194.0(100)。

0099

11b) N6−(エチル2−アセテート)−N9−(tert−ブチル2−アセテート)−アデニン
NaH 978mg(3mmol)およびN9−(tert−ブチル2−アセテート)−アデニン250mg(1mmol)(実施例11a)を無水DMF10ml中に懸濁し、クロロ酢酸エチル0.12mlを10分で滴加した。次いでこの混合物を50℃で6時間撹拌し、等量のCsCO3を加え、 再び混合物を50℃で6時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水とEAとの間に分配した。有機相を乾燥し、濃縮した。収率:16%。
1H-NMR(200MHz,DMSO):δ=1.20(t, 3H, CH2-CH3);1.41(s, 9H, tBu);4.00-4.28(m, 4H, CH2-CH3+N6-CH2);4.98(s, 2H, N9-CH2);8.09(s,幅広, 1H, N6H);8.15+8.21(2s, 2H, C6-H+C8-H)。
MS(ES+):m/e=336.3((M+H+, 100%), 280.3(60)。
11c) N6−(2−酢酸)−N9−(tert−ブチル2−アセテート)−アデニン
N6−(エチル2−アセテート)−N9−(tert−ブチル2−アセテート)−アデニン(実施例11b)249mg(0.74mmol)をジオキサン:水:トリエチルアミン6ml中に溶解し、RTで4日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した(DCM:MeOH 95:5〜90:10)。収率:36%。
MS(ES+):m/e=308.3(M+H+,100%)。

0100

11d) N6−(2−(N−(2−tert−ブチルオキシカルボニルアミノエチル)アセトアミド))−N9−(tert−ブチル2−アセテート)−アデニン
アルゴン下でN6−(2−酢酸)−N9−(tert−ブチル2−アセテート)−アデニン(実施例11c)80mg(0.26mmol)および2−tert−ブチルオキシカルボニルアミノエチルアミン42mg(0.26mmol)を無水DMF5ml中に溶解し、その混合物を0℃においてTOTU 85mg(0.26mmol)およびDIPEAの0.13ml(0.78mmol)で処理し、0℃で10分次いでRTで2.5時間撹拌した。それをEAで100mlに希釈し、次いで飽和炭酸水素カリウム溶液で洗浄し、乾燥しそして濃縮した。それをシリカゲルでクロマトグラフィー処理した(DCM:MeOH 98:2〜90:10)。収率:5%。
MS(ES+):m/e=450.3(M+H+,100%)。
11e) N6−(2−(N−(2−アミノエチル)アセトアミド))−N9−(2−酢酸)−アデニン
実施例1cと類似の方法で、N6−(2−(N−(2−tert−ブチルオキシカルボニルアミノエチル)アセトアミド)−N9−(tert−ブチル2−アセテート)−アデニン(実施例11d)から合成した。収量:80%。
MS(ES+):m/e=293.1(100%;(M+H)+)。

0101

実施例12
N6−(4−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)酪酸))−N9−(1−(3−グアニジニルプロピル))−アデニン
12a) N9−(1−(3−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピル))−6−クロロプリン
6−クロロプリン154.6mg(1mmol)を無水DMF2.5ml中に溶解し、撹拌しながらK2CO3 331.7mg(2.4mmol)およびtert−ブチルN−(3−ブロモプロピル)カルバメート285.8mg(1.2mmol)で処理した。この混合物をRTで11時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残留物をET中に取り、その溶液を飽和NaHCO3溶液で2回、 次いでNaCl溶液で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した(EA:n−ヘプタン8:2)。収量:267mg(86%)。
1H-NMR(200MHz,DMSO):δ=1.37(s, 9H, tBu);2.00(tt, 2H, CH2-CH2-CH2);2.95(dt, 2H, CH2-NH);4.30(t, 2H, N9-CH2);6.91(t,幅広, 1H, NH);8.70+8.78(2s, 2H, C6-H+C8-H)。
MS(ES+):m/e=312.2(100%;(M+H)+);256.1(20)。
12b) N6−(4−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)酪酸))−N9−(1−(3−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピル))−アデニン
N9−(1−(3−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピル))−6−クロロプリン(実施例12a)370mg(1.19mmol)を無水DMF10mlおよびDIPEA 5ml中に溶解し、2S−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−アミノ酪酸449mg(1.8mmol)をRTで加え、その混合物を65℃で50時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEAと飽和NaCl溶液(20%KHSO4)との間に分配した。有機相を水洗し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した(EA:MeOH 8:2)。収量:331mg(53%)。
1H-NMR(200MHz, DMSO):δ=1.39(s, 9H, tBu);1.73-2.21(m, 2H, CH2-CH(NH-Z));1.90(m, 2H, CH2-CH2-CH2);2.92(dt, 2H, CH2-NHBoc);3.15(dt, 2H, N6H-CH2);3.88-4.10(m, 1H, CH-NHZ);4.14(t, 2H, N9-CH2);5.03(s, 2H, CH2-Ph);6.91(t, 幅広, 1H, NH-Boc);7.37(s, 5H, Ar-H);7.55-7.81(m, 2H, NH-Z+N6H-CH2);8.13+8.19(2s, 2H, C6-H+C8-H)。
MS(ES+):m/e=528.2(100%;(M+H)+)。

0102

12c) N6−(4−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)酪酸))−N9−(1−(3−アミノプロピル))−アデニン
N6−(4−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)酪酸))−N9−(1−(3−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピル))−アデニン(実施例12b)30mg(0.06mmol)を90%トリフルオロ酢酸2ml中に溶解し、その溶液をRTで70分間撹拌し次いで濃縮し、残留物をエーテルとともに数回撹拌した。残留物を水中に溶解し、その溶液を凍結乾燥した。収率:100%。
MS(ES+):m/e=428.2(100%;(M+H)+);249.1(90)。
12d) N6−(4−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)酪酸))−N9−(1−(3−グアニジニルプロピル))−アデニン
前記実施例1dと類似の方法で、N6−(4−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)酪酸))−N9−(1−(3−アミノプロピル))−アデニン(実施例12c)から合成した。収率:77%。
MS(ES+):m/e=470.3(25%;(M+H)+);336.2(100)。

0103

実施例13
N6−(4−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)酪酸)−N9−(1−(3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)プロピル))−アデニン
前記実施例4と類似の方法で、N6−(4−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)酪酸))−N9−(1−(3−アミノプロピル))−アデニン(実施例12c)から合成した。収率:63%。
MS(ES+):m/e=496.3(100%;(M+H)+)。
実施例14
N6−(3−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸))−N9−(1−(5−グアニジニルペンチル))−アデニン
14a) N9−(1−(5−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ペンチル))−6−クロロプリン
前記実施例12aと類似の方法で、6−クロロプリンおよびtert−ブチルN−(5−トシルオキシペンチル)カルバメートから合成した。収率:66%。
1H-NMR(200MHz,DMSO):δ=1.11-1.48(m, 4H, 2×CH2);1.35(s, 9H, tBu);1.87(tt, 2H, CH2);2.97(dt, 2H, CH2-NHBoc);4.28(t, 2H, N9-CH2);6.72(t,幅広, 1H, NH);8.71+8.78(2s, 2H, C6-H+C8-H)。
MS(ES+):m/e=340.2(100%;(M+H)+);284.1(50)。

0104

14b) N6−(3−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸))−N9−(1−(5−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ペンチル))−アデニン
前記実施例12bと類似の方法で、N9−(1−(5−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ペンチル))−6−クロロプリンおよび2S−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−アミノプロピオン酸から合成した。収率:23%。
1H-NMR(200MHz,DMSO):δ=1.10-1.49(m, 4H, 2×CH2);1.36(s, 9H, tBu);1.62-1.88(m, 2H, CH2);2.87(dt, 2H, CH2-NHBoc);3.68-4.98(m, 5H, N9-CH2+CH2-CH-NHZ);5.00(s, 2H, CH2-Ph);6.75(t,幅広, 1H, NH);8.02+8.20(2s, 2H, C6-H+C8-H)。
MS(FAB):m/e=542.3(100%;(M+H)+)。
14c) N6−(3−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸))−N9−(1−(5−アミノペンチル))−アデニン
前記実施例12cと類似の方法で、N6−(3−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸))−N9−(1−(5−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ペンチル))−アデニン(実施例14b)から合成した。収率:100%。
1H-NMR(200MHz, DMSO):δ=1.18-1.40+1.44-1.65+1.71-1.93(2m, 6H, 3×CH2);2.77(dt, 2H, CH2-NHBoc);3.64-4.35(m, 5H, N9-CH2+CH2CH-NHZ);5.00(s,2H, CH2-Ph);7.66(m, 3H, NH3+);8.20+8.24(2s, 2H, C6-H+C8-H)。
MS(ES+):m/e=442.3(40%;(M+H)+);308.2(100)。
14d) N6−(3−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸))−N9−(1−(5−グアニジニルペンチル))−アデニン
前記実施例1dと類似の方法で、N6−(3−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸))−N9−(1−(5−アミノペンチル))−アデニン(実施例14c)から合成した。収率:90%。
MS(ES+):m/e=484.3(70%;(M+H)+);350.2(60)。

0105

実施例15
N6−(3−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸))−N9−(1−(5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)ペンチル))−アデニン
前記実施例4と類似の方法で、N6−(3−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸))−N9−(1−(5−アミノペンチル))−アデニン(実施例14c)から合成した。収率:75%。
MS(ES+):m/e=510.3(40%;(M+H)+);376.2(100)。
実施例16
N6−(3−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸))−N9−(1−(3−グアニジニルプロピル))−アデニン
16a) N6−(3−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸))−N9−(1−(3−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピル)
)−アデニン前記実施例12bと類似の方法で、N9−(1−(3−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピル))−6−クロロプリン(実施例12a)および2S−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−アミノプロピオン酸から合成した。収率:27%。
1H-NMR(200MHz,DMSO):δ=1.37(s, 9H, tBu);1.90(m, 2H, CH2-CH2-CH2);2.92(dt, 2H, CH2-NHBoc);3.86(m,幅広, 2H, CH2-CH(NH-Z));4.13(t, 2H, N9-CH2);4.40(m, 1H, CH-NHZ);5.01(s, 2H, CH2-Ph);6.92(t, 幅広, 1H, NH-Boc);7.33(s, 5H, Ar-H);7.55-7.75(m, 2H, NH-Z+N6H-CH2);8.16+8.22(2s, 2H,C6-H+C8-H)。
MS(ES+):m/e=514.3(100%;(M+H)+)。

0106

16b) N6−(3−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸))−N9−(1−(3−アミノプロピル))−アデニン
前記実施例12cと類似の方法で、N6−(3−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸))−N9−(1−(3−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピル))−アデニン(実施例16a)から合成した。収率:100%。
MS(ES+):m/e=414.2(100%;(M+H)+);280.2(70)。
16c) N6−(3−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸))−N9−(1−(3−グアニジニルプロピル))−アデニン
前記実施例1dと類似の方法で、N6−(3−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸))−N9−(1−(3−アミノプロピル))−アデニン(実施例16b)から合成した。収率:98%。
MS(ES+):m/e=456.3(40%;(M+H)+);322.2(100)。

0107

実施例17
N6−(3−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸))−N9−(1−(4−グアニジニルブチル))−アデニン
17a) N9−(1−(4−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ブチル))−6−クロロプリン
前記実施例12aと類似の方法で、6−クロロプリンおよびtert−ブチルN−(4−トシルオキシブチル)カルバメートから合成した。収率:66%。
1H-NMR(200MHz,DMSO):δ=1.30(m, 2H, CH2);1.35(s, 9H, tBu);1.86(tt, 2H, CH2);2.93(dt, 2H, CH2-NHBoc);4.31(t, 2H, N2-CH2);6.79(t,幅広, 1H,NH);8.72+8.78(2s, 2H, C6-H+C8-H)。
MS(ES+):m/e=326.2(80%;(M+H)+);270.1(100)。
17b) N6−(3−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸))−N9−(1−(4−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ブチル))−アデニン
前記実施例12bと類似の方法で、N9−(1−(4−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ブチル))−6−クロロプリン(実施例17a)および2S−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−アミノプロピオン酸から合成した。収率:33%。
1H-NMR(200MHz, DMSO):δ=1.30(m, 2H, CH2);1.35(s, 9H, tBu);1.75(m, 2H, CH2);2.91(dt, 2H, CH2-NHBoc);3.71-4.34(m, 5H, CH2-CH(NH-Z)+N9-CH2);5.01(s, 2H, CH2-Ph);6.89(t, 幅広, 1H, NH-Boc);7.35(s, 5H, Ar-H);7.46-7.73(m, 2H, NH-Z+N6H-CH2);8.10(幅広)+8.20(2s, 2H, C6-H+C8-H)。
MS(FAB):m/e=528.4(100%;(M+H)+)。

0108

17c) N6−(3−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸))−N9−(1−(4−アミノブチル))−アデニン
前記実施例12cと類似の方法で、N6−(3−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸))−N9−(1−(4−tert-ブチルオキシカルボニルアミノブチル))−アデニン(実施例17b)から合成した。収率:100%。
1H-NMR(200MHz,DMSO):δ=1.48(m, 2H, CH2);1.87(m, 2H, CH2);2.80(dt, 2H, CH2-NH2);3.69-4.02(m, 2H, CH2-CH(NH-Z));4.20(t, 2H, N9-CH2);4.36(m, 1H, CH(NH-Z));5.01(s, 2H, CH2-Ph);7.33(s, 5H, Ar-H);7.64(s,幅広, 4H, NH3++N6H-CH2);8.10(幅広)+8.20(2s, 2H, C6-H+C8-H)。
MS(ES+):m/e=428.3(50%;(M+H)+);294.2(100)。
17d) N6−(3−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸))−N9−(1−(4−グアニジニルブチル))−アデニン
前記実施例1dと類似の方法で、N6−(3−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸))−N9−(1−(4−アミノブチル))−アデニン(実施例17c)から合成した。収率:78%。
MS(ES+):m/e=470.2(50%;(M+H)+);336.2(100)。

0109

実施例18
N6−(3−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸))−N9−(1−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)アミノ)ブチル))−アデニン
前記実施例4と類似の方法で、N6−(3−(2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸))−N9−(1−(4−アミノブチル)−アデニン(実施例17c)から合成した。収率:41%。
MS(ES+):m/e=496.3(60%;(M+H)+);362.2(100)。
実施例19
2S−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(6−(4−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルカルバモイル)ピペリジンー1−イル)プリン−9−イル)プロピオン酸
19a) tert−ブチル2S−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(6−(4−カルボキシピペリジン−1−イル)プリン−9−イル)プロピオネート
無水DMF4ml中のtert−ブチル2S−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(6−クロロプリン−9−イル)プロピオネート(実施例1a)260mg(0.6mmol)、ピペリジン−4−カルボン酸116.3mg(0.9mmol)およびDIPEA 310mg(2.4mmol)を60℃で16時間撹拌した。次いでDIPEAをさらに310mg加え、その混合物を再び60℃で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEAと水との間に分配した。有機相を再びKHSO4/K2SO4溶液次いでNaCl溶液で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した(EA)。収量:219mg(69%)。
MS(ES+):m/e=525.3(100%;(M+H)+)。

0110

19b) tert−ブチル2S−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(6−(4−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−イル)プリン−9−イル)プロピオネート
tert−ブチル2S−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(6−(4−カルボキシピペリジン−1−イル)プリン−9−イル)プロピオネート(実施例19a)126mg(0.24mmol)、2−アミノ−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン塩酸塩39.3mg(0.29mmol)、TOTU(O−((エトキシカルボニル)シアノメチレン−アミノ)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(W. Konig et al., Proceedings of the 21st European Peptide Symposium 1990, E. Giralt, D. Andreu, Eds.,ESCOM, Leiden, p. 143)86.6mg(0.264mmol)およびDIPEA 124mgを無水DMF3mlに逐次加えた。その溶液をRTで3時間撹拌し、次いでDIPEAをさらに28mg加え、その溶液をRTで12時間撹拌した。氷酢酸/トルエン(1:1)を用いてその反応混合物をpH6に調整し、反応溶液を濃縮し、残留物をEAと飽和NaHCO3溶液との間に分配し、有機相をNaClで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した(EA:MeOH:TEA 85:15:1.5)。収量:70mg。
MS(ES+):m/e=606.4(60%;(M+H)+);416.3(40);275.7(100)。
19c) 2S−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(6−(4−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−イル)プリン−9−イル)プロピオン酸
tert−ブチル2S−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(6−(4−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−イル)プリン−9−イル)プロピオネート(実施例19b)80mgをあらかじめ冷却した95%トリフルオロ酢酸16ml中に溶解し、最初は0℃で30分間次にRTで30分間撹拌した。トリフルオロ酢酸を回転蒸発器中で除去し、残留物をトルエンで3回共蒸発させ、エタノール/エーテル(1:2)中で撹拌し、エーテルで洗浄し次いで真空乾燥した。収量:59mg。
MS(ES+):m/e=550.3(60%;(M+H)+);416.3(100)。

0111

実施例20
2S−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(1−(9−(2−グアニジノエチル)−9H−プリン−6−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)プロピオン酸
20a) N9−(1−(2−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)エチル))−6−クロロプリン
この合成は前記実施例12aと類似の方法で、6−クロロプリンおよびtert−ブチルN−(2−トシルオキシエチル)カルバメートから実施した。収率:36%。
1H-NMR(200MHz,DMSO):δ=1.24(s, 9H, tBu);3.40(dt, 2H, CH2-NHBoc);4.35(t, 2H, N2-CH2);6.91(t,幅広, 1H, NH);8.60+8.78(2s, 2H, C6-H+C8-H)。
MS(FAB):m/e=298.2(100%;(M+H)+)。
20b) 2S−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(1−(9−(2−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)プロピオン酸
この合成は前記実施例12bと類似の方法で、N9−(1−(2−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)エチル)−6−クロロプリン(実施例21a)およびNα−Z−L−ヒスチジンから実施した。収率:33%。
MS(ES+):m/e=551.3(100%;(M+H)+)。
20c) 3−(1−(9−(2−アミノエチル)−9H−プリン−6−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−2S−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸
この合成は前記実施例12cと類似の方法で、2S−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(1−(9−(2−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)プロピオン酸(実施例20b)から実施した。収率:100%。
MS(ES+):m/e=451.3(70%;(M+H)+);
1H-NMR(200MHz, DMSO):δ=2.87-3.15(m, 2H, lm-CH2);3.38-3.51(m, 2H, CH2-NH2);4.36(m, 1H, CH-NHZ);4.60(t, 2H, N9-CH2);5.00(s, 2H, CH2-Ph);7.28(s, 5H,アリール−H);7.62(d, 1H, NH-Z);8.23+9.05(2s, 2H, lmH);8.71+8.88(2s, 2H, C6-H+C8-H)。
20d) 2S−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(1−(9−(2−グアニジノエチル)−9H−プリン−6−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)プロピオン酸
この合成は前記実施例1dと類似の方法で、3−(1−(9−(2−アミノエチル)−9H−プリン−6−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−2S−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸(実施例20c)から実施した。収率:38%。
MS(ES+):m/e=493.3((M+H)+)。

0112

実施例21
2R−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(6−(N−(4−グアニジノシクロヘキシル)アミノ)プリン−9−イル)プロピオン酸
21a) N9−(3−(tert−ブチル2R−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオネート))−6−クロロプリン
この合成は前記実施例1aと類似の方法で、6−クロロプリンおよびN−ベンジルオキシカルボニル−D−セリンtert−ブチルエステルから実施した。
MS(FAB):m/e=432.2(100%;(M+H)+);376.1(30)。

0113

21b) tert−ブチル2R−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(6−(N−(4−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)プリン−9−イル)プロピオネート
この合成は前記実施例1bと類似の方法で、4−アミノ−1−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンおよびN9−(3−(tert−ブチル2R−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオネート))−6−クロロプリン(実施例21a)から実施した。収率:55%。
MS(FAB):m/e=610.3(100%;(M+H)+)。
21c) 3−(6−(N−(4−アミノシクロヘキシル)アミノ)プリン−9−イル)−2R−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸
この合成は前記実施例1cと類似の方法で、tert−ブチル2R−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(6−(N−(4−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)プリン−9−イル)プロピオネート(実施例21b)から実施した。収率:100%。
MS(ES+):m/e=454.2(50%;(M+H)+)。
21d) 2R−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(6−(N−(4−グアニジノシクロヘキシル)アミノ)プリン−9−イル)プロピオン酸
この合成は前記実施例1dと類似の方法で、3−(6−(N−(4−アミノシクロヘキシル)アミノ)プリン−9−イル)−2R−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸(実施例21c)から実施した。収率:80%。
MS(ES+):m/e=496.3(50%;(M+H)+)。

0114

実施例22
2R−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(6−(N−(3−グアニジノメチルベンジル)アミノ)プリン−9−イル)プロピオン酸
22a) tert−ブチル2R−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(6−(N−(3−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルベンジル)アミノ)プリン−9−イル)プロピオネート
この合成は前記実施例1bと類似の方法で、3−アミノメチル−1−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル)ベンゼンおよびN9−(3−(tert−ブチル2R−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオネート)−6−クロロプリン(実施例21a)から実施した。収率:51%。
MS(ES+):m/e=632.3(100%;(M+H)+)。
22b) 3−(6−(N−(3−アミノメチルベンジル)アミノ)プリン−9−イル)−2R−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸
この合成は前記実施例1cと類似の方法で、tert−ブチル2R−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(6−(N−(3−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルベンジル)アミノ)プリン−9−イル)プロピオネート(実施例22a)から実施した。収率:100%。
MS(ES+):m/e=476.2((M+H)+,50%);342.2(70)。
22c) 2R−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(6−(N−(3−グアニジノメチルベンジル)アミノ)プリン−9−イル)プロピオン酸この合成は前記実施例1dと類似の方法で、3−(6−(N−(3−アミノメチルベンジル)アミノ)−9−イル)−2R−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸(実施例22b)から実施した。収率:30%。
MS(ES+):m/e=518.3((M+H)+,20%)。

0115

実施例23
3−(6−((4−(ベンズイミダゾール−2−イルアミノ)ブチル)アミノ)プリン−9−イル)−2S−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸
23a) 1−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノブチル)−3−(2−ニトロフェニルチオ尿素
無水DMF25ml中の4−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノブチル)−1−アミン0.97g(5.15mmol)に、無水DMF 5ml中の2−ニトロフェニルイソチオシアネート0.928g(5.15mmol)を0℃で滴加した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した(EA:n−ヘプタン1:2〜1:1)。収量:1.8g(95%)。
MS(ES+):m/e=369.2((M+H)+,100%)。
23b) 3−(2−アミノフェニル)−1−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノブチル)チオ尿素
1−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノブチル)−3−(2−ニトロフェニル)チオ尿素(実施例23a)1.78g(4.8mmol)をメタノール120ml中に溶解し、1gのPd/CでRTにおいて3時間水素化した(1バール)。触媒をろ去し、ろ液を濃縮し、そして残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した(EA:n−ヘプタン 1:1)。収量:1.4g。

0116

23c) 4−(ベンズイミダゾール−2−イルアミノ)−1−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ブタン
エタノール30ml中の3−(2−アミノフェニル)−1−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノブチル)チオ尿素(実施例23b)1.4g(4.14mmol)に黄色酸化水銀1.79g(8.28mmol)および硫黄華27mgを加え、その反応混合物を50〜55℃で3時間加熱した。固形物を吸引ろ去し、エタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した(DCM:メタノール9:5次いで9:1)。収率:43%。
MS(ES+):m/e=305.2((M+H)+,100%)。
23d) 4−(ベンズイミダゾール−2−イルアミノ)−1−アミノブタン
4−(ベンズイミダゾール−2−イルアミノ)−1−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ブタン(実施例23c)198mg(0.65mmol)を95%トリフルオロ酢酸20ml中に0℃で溶解し、0℃で2時間撹拌し、次いでRTにおいて30分間で濃縮した。残留物をトルエンで3回共蒸発させ、次いでエーテルで撹拌し、ペンタンで洗浄し、そして真空乾燥した。収率:100%。
MS(ES+):m/e=205.2((M+H)+,100%)。
23e) tert−ブチル3−(6−((4−(ベンズイミダゾール−2−イルアミノ)ブチル)アミノ)プリン−9−イル)−2S−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネート
この合成は前記実施例1bと類似の方法で、4−(ベンズイミダゾール−2−イルアミノ)−1−アミノブタン(実施例23d)およびN9−(3−(tert−ブチル2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオネート))−6−クロロプリン(実施例1a)から実施した。収率:32%。
MS(ES+):m/e=600.3(100%;(M+H)+)。
23f) 3−(6−((4−(ベンズイミダゾール−2−イルアミノ)ブチル)アミノ)プリン−9−イル)−2S−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸
この合成は前記実施例1cと類似の方法で、tert−ブチル3−(6−((4−(ベンズイミダゾール−2−イルアミノ)ブチル)アミノ)プリン−9−イル)−2S−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネート(実施例23e)から実施した。収率:100%。
MS(ES+):m/e=544.2((M+H)+,70%)。

0117

実施例24
2S−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(6−(4−((4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)プリン−9−イル)プロピオン酸
24a) tert−ブチル3−(6−(4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル)プリン−9−イル)−2S−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネートこの合成は前記実施例1bと類似の方法で、4−(アミノメチル)ピペリジンおよびN9−(3−(tert−ブチル2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオネート)−6−クロロプリン(実施例1a)から実施した。収率:96.4%。
MS(ES+):m/e=510.3(100%,(M+H)+)。

0118

24b) 3−(6−(4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル)プリン−9−イル)−2S−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸
この合成は前記実施例1cと類似の方法で、tert−ブチル3−(6−(4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル)プリン−9−イル)−2S−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネート(実施例24a)から実施した。収率:100%。
MS(ES+):m/e=454.3((M+H)+,30%)。
24c) 2S−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(6−(4−((4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)プリン−9−イル)プロピオン酸
この合成は前記実施例4と類似の方法で、3−(6−(4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル)プリン−9−イル)−2S−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸(実施例24b)から実施した。収率:95%。
MS(ES+):m/e=522.3((M+H)+,40%)。

0119

実施例25
2R−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(6−(4−((4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)プリン−9−イル)プロピオン酸
この合成は前記実施例24と類似の方法で、N9−(3−(tert−ブチル2R−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオネート)−6−クロロプリン(実施例21a)から実施した。
MS(ES+):m/e=522.3((M+H)+,20%)。
実施例26
2S−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(6−(4−(グアニジノメチル)ピペリジン−1−イル)プリン−9−イル)プロピオン酸
この合成は前記実施例1dと類似の方法で、3−(6−(4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル)プリン−9−イル)−2S−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸(実施例24b)から実施した。収率:74%。
MS(ES+):m/e=496.3((M+H)+,40%)。
実施例27
2S−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(6−(3−(3−ベンジルウレイドフェニルスルファニル)プリン−9−イル)プロピオン酸
27a) tert−ブチル3−(6−(3−アミノフェニルファニル)プリン−9−イル)−2S−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネート
3−メルカプトアニリン0.602mmolをDMFおよびDIPEA中で12時間N9−(3−(tert−ブチル2S−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオネート))−6−クロロプリン(実施例1a)0.602mmolと一緒に撹拌した。この反応溶液を濃縮し、残留物をEAと飽和NaHCO3溶液との間に分配し、各相を分離し、有機相を半飽和NaHCO3溶液およびNaCl溶液で洗浄し、乾燥し次いで濃縮し、生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した(EA:ヘプタン1:1)。収量:190mg。
MS(ES+):m/e=521.3((M+H)+,100%)。

0120

27b) tert−ブチル2S−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(6−(3−(3−ベンジルウレイド)フェニルスルファニル)プリン−9−イル)プロピオネート
無水アセトニトリル3ml中のtert−ブチル3−(6−(3−アミノフェニルファニル)プリン−9−イル)−2S−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネート(実施例27a)180mgにシリンジで、アセトニトリル1ml中のベンジルイソシアネート46.1mgを加えた。混合物をRTで48時間撹拌し、濃縮し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した(DCM:EA 7:3〜1:1)。収量:205mg。
MS(ES+):m/e=654.4((M+H)+,100%)。
27c) 2S−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(6−(3−(3−ベンジルウレイド)フェニルスルファニル)プリン−9−イル)プロピオン酸
この合成は実施例1cと類似の方法で、tert−ブチル2S−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(6−(3−(3−ベンジルウレイド)フェニルスルファニル)プリン−9−イル)プロピオネート(実施例27b)から実施した。収率:100%。
MS(ES+):m/e=598.4((M+H)+,100%)。

0121

実施例28
2S−ネオペンチルオキシカルボニルアミノ−3−(6−(4−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル−カルバモイル)ピペリジン−1−イル)プリン−9−イル)プロピオン酸
28a) tert−ブチル2S−アミノ−3−(6−(4−カルボキシピペリジン−1−イル)プリン−9−イル)プロピオネート
tert−ブチル2S−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(6−(4−カルボキシピペリジン−1−イル)プリン−9−イル)プロピオネート(実施例19a)1.7gをAcOH 200ml中に溶解し、1気圧水素圧においてPd/Cで水素化した。触媒をろ去し、溶媒を留去しそして残留物を凍結乾燥した。収率:100%。
MS(ES+):m/e=391.3((M+H)+,100%)。
28b) tert−ブチル2S−ネオペンチルオキシカルボニルアミノ−3−(6−(4−カルボキシピペリジン−1−イル)プリン−9−イル)プロピオネート
DMF4ml中に入れたtert−ブチル2S−アミノ−3−(6−(4−カルボキシピペリジン−1−イル)プリン−9−イル)プロピオネート(実施例20a)390mg(1mmol)を0℃においてN−(ネオペンチルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド230mg(1mmol)およびDIPEA 0.17mlで処理し、徐々に加温した後にRTで12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー処理した(Lobar-C,DCM:MeOH:AcOHH2O 90:10:1:1)。収量:540mg。
MS(ES+):m/e=505.4((M+H)+,100%)。

0122

28c) tert−ブチル2S−ネオペンチルオキシカルボニルアミノ−3−(6−(4−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−イル)プリン−9−イル)プロピオネート
tert−ブチル2S−ネオペンチルオキシカルボニルアミノ−3−(6−(4−カルボキシピペリジン−1−イル)プリン−9−イル)プロピオネート(実施例20b)505mg(1mmol)をアセトニトリル10ml中に溶解し、DCC l250mgおよびペンタフルオロフェノール184mgで処理し、次いでRTで30分間撹拌した。混合物をろ過し、母液を濃縮し、残留物をDMF5ml中に取り、溶液を2−アミノ−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン200mgで処理し、次いでRTで12時間撹拌した。溶媒を真空中で留去し、残留物をクロマトグラフィー処理した(Lobar-C,DCM:MeOH:AcOH:H2O 98:8:0.8:0.8)。収量:270mg。
MS(ES+):m/e=586.5((M+H)+,100%)。
28d) 2S−ネオペンチルオキシカルボニルアミノ−3−(6−(4−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−イル)プリン−9−イル)プロピオン酸
この合成は実施例19cと類似の方法で、tert−ブチル2S−ネオペンチルオキシカルボニルアミノ−3−(6−(4−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−イル)プリン−9−イル)プロピオネート(実施例28c)から実施した。収率:94%。
MS(ES+):m/e=530.4((M+H)+,20%)。

0123

実施例29
2S−(1−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ)−3−(6−(4−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−イル)プリン−9−イル)プロピオン酸
29a) tert−ブチル2S−(1−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ)−3−(6−(4−カルボキシピペリジン−1−イル)プリン−9−イル)プロピオネート
この合成は実施例28bと類似の方法で、N−(1−アダマンチルメチルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミドおよびtert−ブチル2S−アミノ−3−(6−(4−カルボキシピペリジン−1−イル)プリン−9−イル)プロピオネート(実施例28a)から実施した。収率:85%。
MS(ES+):m/e=583.4((M+H)+,100%)。
29b) tert−ブチル2S−(1−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ)−3−(6−(4−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−イル)プリン−9−イル)プロピオネート
この合成は実施例28cと類似の方法で、tert−ブチル2S−(1−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ)−3−(6−(4−カルボキシピペリジン−1−イル)プリン−9−イル)プロピオネート(実施例29a)から実施した。収率:75%。
MS(ES+):m/e=664.5((M+H)+,30%)。
29c) 2S−(1−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ)−3−(6−(4−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−イル)プリン−9−イル)プロピオン酸
この合成は実施例19cと類似の方法で、tert−ブチル2S−(1−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ)−3−(6−(4−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−イル)プリン−9−イル)プロピオネート(実施例29b)から実施した。収率:100%。
MS(ES+):m/e=608.4((M+H)+,10%)。

0124

薬理試験
ヒトビトロネクチン受容体(VnR)へのキストリンの結合の抑制を試験法として以下に記載する。この試験により例えば、ビトロネクチン受容体αvβ3への本発明化合物の拮抗作用を測定することができる(αvβ3ELISA試験;この試験法は試験結果のリスト中で“K/VnR”と略記する)。

0125

キストリンの精製
キストリンはProc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 87, 2471-2475およびPROTEINS: Structure, Function and Genetics 1993, 15, 312-321に記載のDennis氏等の方法によって精製する。
ヒトビトロネクチン受容体(αvβ3)の精製
ヒトビトロネクチン受容体はPytela氏等のMethod Enzymol. 1987, 144, 475に記載の方法によってヒト胎盤から単離する。ヒトビトロネクチン受容体αvβ3はまた、ビトロネクチン受容体の両方のサブユニットすなわちαvおよびβ3のDNA配列でコトランスフェクトしてあるいくつかの細胞系(例えば、ヒト胚腎細胞系である293細胞)から単離することもできる。サブユニットをオクチルグリコシドで抽出し、次いでコンカナバリンAヘパリンセファロースおよびS−300でクロマトグラフィー処理する。
モノクロナール抗体
ビトロネクチン受容体のβ3サブユニットに特異的なネズミモノクロナール抗体をNewman氏等のBlood, 1985, 227-232に記載の方法または同様の方法により調製する。ホースラディッシュペルオキシダーゼへのウサギFab2抗マウスFcコンジュゲート(抗マウスFcHRP)はPel Freeze社より入手した(カタログNo.715 305-1)。

0126

ELISA試験
ビトロネクチン受容体へのキストリンの結合を抑制する物質の能力は、ELISA試験により測定することができる。この目的のために、Nuncの96ウエルマイクロタイタープレートをPROTEINS: Structure, Function and Genetics 1993,15, 312-321に記載のDennis氏等の方法に従ってキストリン溶液(0.002mg/ml)でコーティングする。次いで各プレートPBS/0.05%ツウィーン20で2回洗浄し、トリス−HCl(50mM)、NaCl(100mM)、MgCl2(1mM)、CaCl2(1mM)、MnCl2(1mM),pH7中のウシ血清アルブミンBSA、0.5%、RIA等級以上)をインキュベートする(60分)ことによりブロックする。既知抑制剤および試験物質の2×10-12〜2×10-6mol/lの濃度の溶液を検定緩衝液[トリス−HCl(50mM)、NaCl(100mM)、MgCl2(1mM)、CaCl2(1mM)、MnCl2(1mM),pH7中のBSA(0.5%、RIA等級以上)]中で調製する。ブロックしたプレートをからにし、所定濃度(2×10-12〜2×10-6mol/l)の既知抑制剤または試験物質を含有する上記溶液各々0.025mlを各ウエルに添加する。試験緩衝液中のビトロネクチン受容体の溶液(0.03mg/ml)0.025mlをプレートの各ウエルに分注し、プレートを60〜180分室温で振とう器上でインキュベートする。同時に、ビトロネクチン受容体のβ3サブユニットに特異的なネズミモノクロナール抗体溶液(6ml/プレート)を検定緩衝液中に調製する(0.0015mg/ml)。第2のウサギ抗体すなわち抗マウスFcHRP抗体コンジュゲートをこの溶液に添加し(保存溶液0.001ml/ネズミモノクロナール抗β3抗体溶液6ml)、ネズミ抗β3抗体およびウサギ抗マウスFcHRP抗体コンジュゲートを含有するこの混合物を受容体/阻害剤インキュベーションの時間中インキュベートしたままとする。試験プレートを0.05%ツウィーン20を含有するPBS溶液で4回洗浄し、各々抗体混合物0.05ml/ウエルをプレートの各ウエルに分注し、プレートを60〜180分インキュベートする。プレートをPBS/0.05%ツウィーン20で4回洗浄し、次いで0.67mg/mlのo−フェニレンジアミンおよび0.012%H2O2を含有するPBS溶液0.05ml/ウエルで発色させる。あるいは、o−フェニレンジアミンはNa3PO4およびクエン酸を含有する緩衝液(pH5)中で用いることもできる。発色は1N H2SO4(0.05ml/ウエル)で停止させる。各ウエルの吸収を492〜405nmで測定し、 データは標準的な方法で評価する。得られた試験結果は以下のとおりであった。

0127

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