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技術 アズレン誘導体およびその製造方法並びにそれを含有する薬剤

出願人 壽製薬株式会社
発明者 冨山剛冨山格横田昌幸内堀聡子
出願日 1996年12月25日 (23年6ヶ月経過) 出願番号 1996-345210
公開日 1998年7月7日 (21年11ヶ月経過) 公開番号 1998-182546
状態 未査定
技術分野 2個以上の酸素原子を含む複素環式化合物 硫黄原子を含む複素環式化合物 フラン系化合物 複数複素環系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 非環式または炭素環式化合物含有医薬 有機低分子化合物及びその製造
主要キーワード 分岐枝 表裏一体 青酸塩 ヒドロペルオキシダーゼ トリメチルアンモニウムヨージド プレシスモメータ カイマン 紫色結晶
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重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(1998年7月7日)のものです。
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図面 (1)

目的

優れた抗炎症解熱鎮痛抗関節炎作用を有し、かつ消化管障害等の副作用が少ない化合物及びこれを含む薬剤を提供する。

構成

次式一般式(I):

化1

(式中、R1は置換基を有してもよいベンゼン環又は複素環、R2は水素原子又は低級アルキル基、R3は水素原子又は低級アルキル基、R4は水素原子又は低級アルコキシ基、R5は水素原子、低級アルキル基又は(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イルメチル基、Xは水素原子又は酸素原子、nは0から2の整数を示す。)で表されるアズレン誘導体又はその医薬上許容されるアルカリ付加塩

概要

背景

概要

優れた抗炎症解熱鎮痛抗関節炎作用を有し、かつ消化管障害等の副作用が少ない化合物及びこれを含む薬剤を提供する。

次式一般式(I):

(式中、R1は置換基を有してもよいベンゼン環又は複素環、R2は水素原子又は低級アルキル基、R3は水素原子又は低級アルキル基、R4は水素原子又は低級アルコキシ基、R5は水素原子、低級アルキル基又は(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イルメチル基、Xは水素原子又は酸素原子、nは0から2の整数を示す。)で表されるアズレン誘導体又はその医薬上許容されるアルカリ付加塩

目的

効果

実績

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請求項1

次式一般式(I):

請求項

ID=000003HE=030 WI=078 LX=0210 LY=0450(式中、R1は置換基を有してもよいベンゼン環又は複素環、R2は水素原子又は低級アルキル基、R3は水素原子又は低級アルキル基、R4は水素原子又は低級アルコキシ基、R5は水素原子、低級アルキル基又は(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イルメチル基、Xは水素原子又は酸素原子、nは0から2の整数を示す。)で表されるアズレン誘導体又はその医薬上許容されるアルカリ付加塩

請求項2

次式の一般式(II):

請求項

ID=000004HE=030 WI=078 LX=0210 LY=1250(式中、R1はメチル基、トリフルオロメチル基メトキシ基塩素原子臭素原子から選ばれた置換基を1個もしくは2個有してもよいベンゼン環、フラン環又はチオフェン環、R2は水素原子又はイソプロピル基、R3は水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基、R4は水素原子又はメトキシ基、R5は水素原子、エチル基又は(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル基、Xは水素原子又は酸素原子を示す。)で表されるアズレン誘導体又はその医薬上許容されるアルカリ付加塩。

請求項3

次式の一般式(III):

請求項

ID=000005HE=030 WI=080 LX=0200 LY=2150(式中、R1はメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、塩素原子、臭素原子から選ばれた置換基を1個もしくは2個有してもよいベンゼン環、フラン環又はチオフェン環、R2は水素原子又はイソプロピル基、R3は水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基、R4は水素原子又はメトキシ基、R5は水素原子、エチル基又は(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル基、Xは水素原子又は酸素原子を示す。)で表されるアズレン誘導体又はその医薬上許容されるアルカリ付加塩。

請求項4

次式の一般式(IV):

請求項

ID=000006HE=030 WI=080 LX=1100 LY=0900(式中、R1はメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、塩素原子、臭素原子から選ばれた置換基を1個もしくは2個有してもよいベンゼン環、フラン環又はチオフェン環、R2は水素原子又はイソプロピル基、R3は水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基、R4は水素原子又はメトキシ基、R5は水素原子、エチル基又は(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル基、Xは水素原子又は酸素原子を示す。)で表されるアズレン誘導体又はその医薬上許容されるアルカリ付加塩。

請求項5

次式の一般式(V):

請求項

ID=000007HE=025 WI=078 LX=1110 LY=1800(式中、記号は請求項1記載と同意義を示す。)で表される化合物と一般式R1−COCl〔(VI)式、式中の記号は請求項1記載と同意義を示す。〕で表される化合物とを反応させて次式の一般式(VII):

請求項

ID=000008HE=025 WI=082 LX=0640 LY=2450(式中、各記号は請求項1記載と同意義を示す。)で表される化合物となし、次いで加水分解することを特徴とする次式の一般式(VIII):

請求項

ID=000009HE=025 WI=082 LX=0640 LY=0300(式中、各記号は請求項1記載と同意義を示す。)で表されるアズレン誘導体の製造方法。

請求項6

次式の一般式(VIII):

請求項

ID=000010HE=025 WI=082 LX=0640 LY=0650(式中、各記号は請求項1記載と同意義を示す。)で表されるカルボン酸脱炭酸して次式の一般式(XI)

請求項

ID=000011HE=020 WI=080 LX=0200 LY=1050(式中、各記号は請求項1記載と同意義を示す。)で表される化合物となし、次いでマンニッヒ反応及び4級化反応により一般式(X):

請求項

ID=000012HE=025 WI=082 LX=0640 LY=1250(式中、各記号は請求項1記載と同意義を示す。)で表される化合物となし、続いてシアノ化により増炭して一般式(XI):

請求項

ID=000013HE=025 WI=082 LX=0640 LY=1600(式中、各記号は請求項1記載と同意義を示す。)で表される化合物となし、その後加水分解することを特徴とする次式の一般式(XII):

請求項

ID=000014HE=025 WI=084 LX=0630 LY=1950(式中、各記号は請求項1記載と同意義を示す。)で表されるアズレン誘導体の製造方法。

請求項7

次式の一般式(XIII):

請求項

ID=000015HE=025 WI=082 LX=0640 LY=2300(式中、各記号は請求項1記載と同意義を示す。)で表される化合物と一般式R1−COCl〔(VI)式、式中の記号は請求項1記載と同意義を示す。〕(式中、記号は請求項1記載と同意義を示す。)で表される化合物とを反応させて次式の一般式(XIV):

請求項

ID=000016HE=025 WI=080 LX=0200 LY=0300(式中、各記号は請求項1記載と同意義を示す。)で表される化合物になした後、ウィルロットキンドラー反応及び加水分解反応させることを特徴とする次式一般式(XII):

請求項

ID=000017HE=025 WI=084 LX=0630 LY=0550(式中、各記号は請求項1記載と同意義を示す。)で表されるアズレン誘導体の製造方法。

請求項8

次式の一般式(IX):

請求項

ID=000018HE=020 WI=080 LX=0200 LY=1000(式中、各記号は請求項1記載と同意義を示す。)で表される化合物を還元し、一般式(XV):

請求項

ID=000019HE=020 WI=082 LX=0640 LY=1200(式中、各記号は請求項1記載と同意義を示す。)で表される化合物となした後、マンニッヒ反応及び4級化反応により一般式(XVI):

請求項

ID=000020HE=025 WI=082 LX=0640 LY=1500(式中、各記号は請求項1記載と同意義を示す。)で表される化合物となし、続いてシアノ化により増炭し、一般式(XVII):

請求項

ID=000021HE=025 WI=082 LX=0640 LY=1850(式中、各記号は請求項1記載と同意義を示す。)で表される化合物となし、その後加水分解することを特徴とする次式の一般式(XVIII):

請求項

ID=000022HE=025 WI=086 LX=0620 LY=2200(式中、各記号は請求項1記載と同意義を示す。)で表されるアズレン誘導体の製造方法。

請求項9

次式の一般式(X):

請求項

ID=000023HE=025 WI=082 LX=0640 LY=2550(式中、各記号は請求項1記載と同意義を示す。)で表される化合物をマロン酸エステルとの反応により増炭し、一般式(XIX):

請求項

ID=000024HE=025 WI=088 LX=0610 LY=0400(式中、各記号は請求項1記載と同意義を示す。)で表される化合物となし、その後加水分解及び脱炭酸することを特徴とする次式の一般式(XX):

請求項

ID=000025HE=030 WI=084 LX=0630 LY=0750(式中、各記号は請求項1記載と同意義を示す。)で表されるアズレン誘導体の製造方法。

請求項10

次式の一般式(XVI):

請求項

ID=000026HE=025 WI=082 LX=0640 LY=1150(式中、各記号は請求項1記載と同意義を示す。)で表される化合物をマロン酸エステルとの反応により増炭し、一般式(XXI):

請求項

ID=000027HE=025 WI=088 LX=0610 LY=1500(式中、各記号は請求項1記載と同意義を示す。)で表される化合物となした後、加水分解及び脱炭酸することを特徴とする次式の一般式(XXII):

請求項

ID=000028HE=030 WI=092 LX=0590 LY=1850(式中、各記号は請求項1記載と同意義を示す。)で表されるアズレン誘導体の製造方法。

請求項11

次式の一般式(XXIII):

請求項

ID=000029HE=030 WI=084 LX=0630 LY=2250(式中、各記号は請求項1記載と同意義を示す。)で表される化合物を、一般式R5-Y〔(XXIV)式、式中、R5は低級アルキル基又は(5メチル−2−オキソ−1.3−ジオキソール−4−イル)メチル基、Yは、ハロゲン原子を示す。〕で表される化合物でアルキル化することにより、一般式(I):

請求項

ID=000030HE=030 WI=078 LX=0210 LY=0300(式中、各記号は請求項1記載と同意義を示す。)で表されるアズレン誘導体の製造方法。

請求項12

請求項1〜4のいずれかに記載の一般式の化合物を含有する消炎鎮痛解熱剤

技術分野

0001

本発明は、抗炎症作用鎮痛作用などを有する新規アズレン誘導体およびその医薬上許容されるアルカリ付加塩に関する。さらに本発明は、該アズレン誘導の製造方法、またそれを含有する医薬組成物に関する。

0002

炎症とは、発赤発熱腫脹および疼痛を特徴とする疾病過程である。関節炎は、炎症性疾患の中でも最も頻繁に生起する慢性苛酷な疾患である。外傷および感染症もまた炎症に含まれる。従来、それらの治療には、アスピリンインドメタシン等を代表とする多くの非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)が供されている。これらのNSAIDの主な作用機序は、シクロオキシゲナーゼ(COX)の阻害作用に基づくプロスタグランジンPG)の生合成阻害作用である。一方、臨床での消化管障害および腎障害等の副作用もまたCOXの阻害作用によるものであり、抗炎症作用の発現と副作用の発現は、表裏一体の関係にあるといえる。

0003

近年、このCOXのアイソザイムとしてCOX−2(従来型は、COX−1とされた)が見い出された。COX−1は、構成酵素であるのに対し、COX−2は、誘導型酵素であり、炎症の発生により特異的に炎症部位に誘導される酵素である。よって、COX−2を選択的に阻害する薬剤は、副作用の少ないNSAIDとなる可能性が示唆されている(炎症と免疫,3(1995):Nature,367,第215頁(1994))。現在、選択的或いは特異的なCOX−2阻害作用を有する化合物として、例えば、次に示す化合物が提案されている。
(1)特開昭58−159489号公報

0004

0005

(2)特開平2−300122号公報

0006

0007

(3)WO−95/15318

0008

0009

(4)米国特許第5510368

0010

0011

従来のこの種の薬剤は、その治療に必要な使用量と副作用特に潰瘍誘発の副作用を発現する使用量との間に大きな差がなく、十分に満足できるものはなかった。そのため、副作用の少ない、安全性の高いNSAIDの開発が望まれている。本発明は、この副作用の少ない、安全性の高いNSAIDを提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

0012

上記の事情に鑑み、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、一般式(I)の化合物又はその塩が、COX−2選択的阻害活性を有し、極めて優れた抗炎症解熱鎮痛抗関節炎作用を有し、更に、消化管障害等の副作用が極めて少ないことを見い出し、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は、一般式(I):

0013

0014

(式中、R1は、置換基を有してもよいベンゼン環又は複素環、R2は水素原子又は低級アルキル基、R3は水素原子又は分岐してもよい低級アルキル基、R4は水素原子又は低級アルコキシ基、R5は水素原子、低級アルキル基又は(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イルメチル基、Xは水素原子又は酸素原子、を示す。)で表されるアズレン誘導体又は医薬上許容されるそのアルカリ付加塩である。

発明を実施するための最良の形態

0015

一般式(I)で示される本発明化合物につき詳述する。なお、本明細書の一般式の定義において、特に断らない限り、「低級」なる言葉は、分岐枝を有することのある炭素数1〜5を意味する。一般式(I)のR1は、置換基を有してもよいベンゼン環もしくは複素環である。ベンゼン環上の置換基としては、例えば低級アルキル基(メチル基、エチル基プロピル基ブチル基、ペンチル基)、ハロゲン化されてもよい低級アルキル基(トリフルオロメチル基)、低級アルコキシ基(メトキシ基エトキシ基プロピルオキシ基、ブトキシ基ペンチルオキシ基)、ハロゲン原子フッ素塩素臭素)等が挙げられ、この置換基は、1個或いは2個有している。2個の置換基の場合は、同一或いは相異なってもよい。また、複素環としては、フラン環チオフェン環が挙げられる。

0016

R2は、水素原子又は低級アルキル基(メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基)などが挙げられる。R3は、水素原子又は低級アルキル基(メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基)などが挙げられる。R4は、水素原子又は低級アルコキシ基(メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基)などが挙げられる。R5は、水素原子、低級アルキル基(メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基)又は(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル基などが挙げられる。Xは、酸素原子又は水素原子である。nは0から2の整数である。そして、請求項2記載の発明はnが0の場合の好ましい化合物であり、請求項3記載の発明はnが1の場合の好ましい化合物であり、請求項4記載の発明はnが2の場合の好ましい化合物である。

0017

「医薬上許容される塩」の語は、本発明化合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的又はその他の面においても不都合ではない本発明化合物である。塩は、無機および有機塩基から誘導してもよい。塩基付加塩は、水酸化リチウム水酸化ナトリウム水酸化カリウム水酸化カルシウム水酸化マグネシウムアンモニアなどの無機塩基から誘導してもよい。有機塩基から誘導される塩としては、イソプロピルアミントリエチルアミンジエチルアミンエタノールアミンピリジンリジンアルギニンピペリジンなどの第1級、第2級および第3級アミン天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、並びに環状アミンから形成されるそれらが挙げられる。本発明の化合物は、より具体的には次式の一般式(II)〜(IV)で表わされるアズレン誘導体又はその医薬上許容されるアルカリ付加塩である。

0018

0019

0020

0021

(但し、各式中、R1はメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、塩素原子臭素原子から選ばれた置換基を1個もしくは2個有してもよいベンゼン環、フラン環又はチオフェン環、R2は水素原子又はイソプロピル基、R3は水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基、R4は水素原子又はメトキシ基、R5は、水素原子、エチル基又は(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル基、Xは水素原子又は酸素原子を示す。)

0022

上記一般式(I)で示される化合物を具体的に以下に例示する。
(1)3−ベンゾイル−2−メチルアズレン−1−カルボン酸(化合物1)
(2)3−ベンゾイル−6−イソプロピル−2−メチルアズレン−1−カルボン酸(化合物2)
(3)3−(2−クロロベンゾイル)−2−メチルアズレン−1−カルボン酸(化合物3)
(4)3−(3−クロロベンゾイル)−2−メチルアズレン−1−カルボン酸(化合物4)
(5)3−(4−クロロベンゾイル)−2−メチルアズレン−1−カルボン酸(化合物5)
(6)3−(4−クロロベンゾイル)−6−イソプロピル−2−メチルアズレン−1−カルボン酸(化合物6)
(7)3−(3−ブロモベンゾイル)−2−メチルアズレン−1−カルボン酸(化合物7)

0023

(8)3−(4−ブロモベンゾイル)−2−メチルアズレン−1−カルボン酸(化合物8)
(9)3−(4−ブロモベンゾイル)−6−イソプロピル−2−メチルアズレン−1−カルボン酸(化合物9)
(10)3−(3−メチルベンゾイル)−2−メチルアズレン−1−カルボン酸(化合物10)
(11)3−(4−メチルベンゾイル)−2−メチルアズレン−1−カルボン酸(化合物11)
(12)3−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチルアズレン−1−カルボン酸(化合物12)
(13)2−メチル−3−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)アズレン−1−カルボン酸(化合物13)
(14)3−(3−クロロ−4−メトキシベンゾイル)−2−メチルアズレン−1−カルボン酸(化合物14)

0024

(15)3−(3、5−ジクロロベンゾイル)−2−メチルアズレン−1−カルボン酸(化合物15)
(16)3−(2−フロイル)−2−メチルアズレン−1−カルボン酸(化合物16)
(17)2−メチル−3−(2−テノイル)アズレン−1−カルボン酸(化合物17)
(18)(3−ベンゾイル−2−メチルアズレン−1−イル)酢酸(化合物18)
(19)(3−ベンゾイル−6−イソプロピル−2−メチルアズレン−1−イル)酢酸(化合物19)
(20)[3−(2−クロロベンゾイル)−2−メチルアズレン−1−イル]酢酸(化合物20)
(21)[3−(3−クロロベンゾイル)−2−メチルアズレン−1−イル]酢酸(化合物21)

0025

(22)[3−(4−クロロベンゾイル)−2−メチルアズレン−1−イル]酢酸(化合物22)
(23)[3−(4−クロロベンゾイル)−6−イソプロピル−2−メチルアズレン−1−イル]酢酸(化合物23)
(24)[3−(3−ブロモベンゾイル)−2−メチルアズレン−1−イル]酢酸(化合物24)
(25)[3−(4−ブロモベンゾイル)−2−メチルアズレン−1−イル]酢酸(化合物25)
(26)[3−(4−ブロモベンゾイル)−6−イソプロピル−2−メチルアズレン−1−イル]酢酸(化合物26)
(27)[3−(3−メチルベンゾイル)−2−メチルアズレン−1−イル]酢酸(化合物27)
(28)[3−(4−メチルベンゾイル)−2−メチルアズレン−1−イル]酢酸(化合物28)

0026

(29)[3−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチルアズレン−1−イル]酢酸(化合物29)
(30)[2−メチル−3−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)アズレン−1−イル]酢酸(化合物30)
(31)[3−(3−クロロ−4−メトキシベンゾイル)−2−メチルアズレン−1−イル]酢酸(化合物31)
(32)[3−(3、5−ジクロロベンゾイル)−2−メチルアズレン−1−イル]酢酸(化合物32)
(33)[3−(2−フロイル)−2−メチルアズレン−1−イル]酢酸(化合物33)
(34)[2−メチル−3−(2−テノイル)アズレン−1−イル]酢酸(化合物34)
(35)(3−ベンジル−2−メチルアズレン−1−イル)酢酸(化合物35)

0027

(36)(3−ベンジル−6−イソプロピル−2−メチルアズレン−1−イル)酢酸(化合物36)
(37)[3−(4−クロロベンジル)−2−メチルアズレン−1−イル]酢酸(化合物37)
(38)3−(3−ベンゾイル−2−メチルアズレン−1−イル)プロピオン酸(化合物38)
(39)3−(3−ベンゾイル−6−イソプロピル−2−メチルアズレン−1−イル)プロピオン酸(化合物39)
(40)3−[3−(2−クロロベンゾイル)−2−メチルアズレン−1−イル]プロピオン酸(化合物40)
(41)3−[3−(3−クロロベンゾイル)−2−メチルアズレン−1−イル]プロピオン酸(化合物41)
(42)3−[3−(4−クロロベンゾイル)−2−メチルアズレン−1−イル]プロピオン酸(化合物42)

0028

(43)3−[3−(4−クロロベンゾイル)−6−イソプロピル−2−メチルアズレン−1−イル]プロピオン酸(化合物43)
(44)3−[3−(2−ブロモベンゾイル)−2−メチルアズレン−1−イル]プロピオン酸(化合物44)
(45)3−[3−(3−ブロモベンゾイル)−2−メチルアズレン−1−イル]プロピオン酸(化合物45)
(46)3−[3−(4−ブロモベンゾイル)−2−メチルアズレン−1−イル]プロピオン酸(化合物46)
(47)3−[3−(4−ブロモベンゾイル)−6−イソプロピル−2−メチルアズレン−1−イル]プロピオン酸(化合物47)
(48)3−[3−(3−メチルベンゾイル)−2−メチルアズレン−1−イル]プロピオン酸(化合物48)
(49)3−[3−(4−メチルベンゾイル)−2−メチルアズレン−1−イル]プロピオン酸(化合物49)

0029

(50)3−[3−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチルアズレン−1−イル]プロピオン酸(化合物50)
(51)3−[2−メチル−3−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)アズレン−1−イル]プロピオン酸(化合物51)
(52)3−[3−(3−クロロ−4−メトキシベンゾイル)−2−メチルアズレン−1−イル]プロピオン酸(化合物52)
(53)3−[3−(3、5−ジクロロベンゾイル)−2−メチルアズレン−1−イル]プロピオン酸(化合物53)
(54)3−[3−(2−フロイル)−2−メチルアズレン−1−イル]プロピオン酸(化合物54)
(55)3−[2−メチル−3−(2−テノイル)アズレン−1−イル]プロピオン酸(化合物55)
(56)3−[3−ベンジル−2−メチルアズレン−1−イル]プロピオン酸(化合物56)

0030

(57)3−[3−(4−クロロベンジル)−2−メチルアズレン−1−イル]プロピオン酸(化合物57)
(58)3−ベンゾイルアズレン−1−カルボン酸(化合物58)
(59)(3−ベンゾイルアズレン−1−イル)酢酸(化合物59)
(60)3−ベンゾイル−2−エチルアズレン−1−カルボン酸(化合物60)
(61)(3−ベンゾイル−2−エチルアズレン−1−イル)酢酸(化合物61)
(62)3−ベンゾイル−2−イソプロピルアズレン−1−カルボン酸(化合物62)
(63)(3−ベンゾイル−2−イソプロピルアズレン−1−イル)酢酸(化合物63)

0031

(64)3−ベンゾイル−4−メトキシ−2−メチルアズレン−1−カルボン酸(化合物64)
(65)(3−ベンゾイル−4−メトキシ−2−メチルアズレン−1−イル)酢酸(化合物65)
(66)(3−ベンゾイル−2−メチルアズレン−1−イル)酢酸エチルエステル(化合物66)
(67)[3−(2−クロロベンゾイル)−2−メチルアズレン−1−イル)酢酸エチルエステル(化合物67)
(68)[3−(4−メチルベンゾイル)−2−メチルアズレン−1−イル)酢酸エチルエステル(化合物68)
(69)[3−(4−ブロモベンゾイル)−2−メチルアズレン−1−イル)酢酸エチルエステル(化合物69)
(70)[2−メチル−3−(2−テノイル)アズレン−1−イル)酢酸エチルエステル(化合物70)

0032

(71)(3−ベンゾイル−2−メチルアズレン−1−イル)酢酸(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチルエステル(化合物71)
(72)[3−(2−クロロベンゾイル)−2−メチルアズレン−1−イル]酢酸(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチルエステル(化合物72)
(73)[3−(4−メチルベンゾイル)−2−メチルアズレン−1−イル]酢酸(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチルエステル(化合物73)
(74)[3−(4−ブロモベンゾイル)−2−メチルアズレン−1−イル]酢酸(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチルエステル(化合物74)
(75)[2−メチル−3−(2−テノイル)アズレン−1−イル]酢酸(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチルエステル(化合物75)
上記(1)、(2)〜(75)の化合物は、以下において、それぞれ化合物1、化合物2〜化合物75として引用する。

0033

本発明の化合物は、種々の合成法を用いて製造できる。以下にその代表的製法を示す。
〔第1製法〕3−ベンゾイル−2−メチルアズレン−1−カルボン酸誘導体の製法。

0034

0035

第1製法について説明する。式中、R1、R2、R3及びR4は前記と同意語を示す。また、出発原料である2−アルキルアズレン−1−カルボン酸メチルエステル(V)は、公知の方法で得ることが出来る(例えば、Tetrahedron Letters,第4275頁(1971))。第1工程は、一般式(V)で示される化合物のフリーデルクラフツ反応により一般式(VII)で示される化合物を得る工程である。アシル化剤は、一般式(VI)で示されるカルボン酸クロライドであり、使用するルイス酸は、塩化アルミニウム四塩化すず四塩化チタン三フッ化ホウ素などが使用出来る。反応は、反応に不活性な溶媒、例えばジクロロメタン、1,1,2,2−テトラクロロエタン二硫化炭素ニトロベンゼンなどの有機溶媒中、室温から加温下で行うのが好ましい。第2工程は、一般式(VII)で示される化合物のアルカリ条件下でのエステル加水分解により一般式(VIII)で示されるカルボン酸を得る工程である。アルカリに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムの水溶液を用い、メタノールエタノールテトラヒドロフランジオキサンなどの有機溶媒中、加温下で行うのが好ましい。

0036

〔第2製法〕(3−ベンゾイル−2−メチルアズレン−1−イル)酢酸誘導体の製法(その1)。

0037

0038

第2製法について説明する。なお、式中、R1、R2、R3及びR4は前記と同意語を示す。第1工程は、一般式(VIII)で示される化合物のカルボキシル基脱炭酸することにより一般式(IX)で示される化合物を得る工程である。この反応に使用される酸は、硫酸トルエンスルホン酸トリフルオロ酢酸りん酸等が挙げられる。反応溶媒は、反応に不活性なベンゼントルエンなどの有機溶媒中、加熱下で行うのが好ましい。第2工程は、一般式(IX)で示される化合物のマンニッヒ反応により一般式(XXV)で示されるアミン化合物を得る工程である。第3工程は、一般式(XXV)で示される化合物とヨウ化メチルとの反応により一般式(X)で示される4級アンモニウム塩を得る工程である。反応は、反応に不活性な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒中、氷冷から室温で行うのが好ましい。

0039

第4工程は、一般式(X)で示される化合物のシアノ化により一般式(XI)で示されるシアノ化合物を得る工程である。反応に使用される青酸塩は、青酸ナトリウム、青酸カリウム等が挙げられる。反応は、反応に不活性な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルスルホキシド等の有機溶媒中、加熱下で行うのが好ましい。第5工程は、一般式(XI)で示される化合物の加水分解により一般式(XII)で示されるカルボン酸を得る工程である。反応は、酸性或いはアルカリ性の条件下で行うことが出来る。反応に使用する酸は、塩酸、硫酸などが、またアルカリは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムの水溶液を用い、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの有機溶媒中、加温下で行うのが好ましい。

0040

〔第3製法〕
(3−ベンゾイル−2−メチルアズレン−1−イル)酢酸誘導体の製法(その2)。

0041

0042

第3製法について説明する。式中、R1、R2、R3及びR4は前記と同意語を示す。また、出発原料である1−アセチル−2−アルキルアズレン(XIII)は、公知の方法で得ることが出来る(例えば、Tetrahedron Letters,第4275頁(1971))。第1工程は、一般式(XIII)で示される化合物のフリーデル・クラフツ反応により一般式(XIV)で示される化合物を得る工程である。アシル化剤は、一般式(VI)で示されるカルボン酸クロライドであり、使用するルイス酸は、塩化アルミニウム、四塩化すず、四塩化チタン、三フッ化ホウ素などが使用出来る。反応は、反応に不活性な溶媒、例えばジクロロメタン、1,1,2,2−テトラクロロエタン、二硫化炭素、ニトロベンゼンなどの有機溶媒中、室温から加温下で行うのが好ましい。

0043

第2工程は、一般式(XIV)で示される化合物のウィルロットキンドラー反応と結果生じたチオアミドの加水分解により一般式(XII)で示されるカルボン酸を得る工程である。ウィルゲロット・キンドラー反応は、硫黄ジメチルアミンモルホリン、ピペリジン等の2級アミンを無溶媒或いはピリジン、ジオキサン等の反応に不活性な有機溶媒中加温下で行うのが好ましい。ウィルゲロット・キンドラー反応により得られるチオアミドの加水分解は、酸性或いはアルカリ性の条件下で行うことが出来る。反応に使用する酸は、塩酸、硫酸などが、またアルカリは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムの水溶液を用い、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの有機溶媒中、加温下で行うのが好ましい。

0044

〔第4製法〕
(3−ベンジル−2−メチルアズレン−1−イル)酢酸誘導体の製法。

0045

0046

第4製法について説明する。なお、式中、R1、R2、R3及びR4は前記と同意語を示す。第1工程は、一般式(IX)で示される化合物のカルボニル基還元より一般式(XV)で示される化合物を得る工程である。還元剤として、ボラントリエチルシラン水素化ホウ素ナトリウム水素シアホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤と塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素などのルイス酸より調製する複合還元剤を使用し、反応に不活性な溶媒、例えばエーテル、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中、加温下で行うのが好ましい。第2工程は、一般式(XV)で示される化合物のマンニッヒ反応により一般式(XXVI)で示されるアミン化合物を得る工程である。第3工程は、一般式(XXVI)で示される化合物とヨウ化メチルとの反応により一般式(XVI)で示される4級アンモニウム塩を得る工程である。反応は、反応に不活性な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒中、氷冷から室温で行うのが好ましい。

0047

第4工程は、一般式(XVI)で示される化合物のシアノ化により一般式(XVII)で示されるシアノ化合物を得る工程である。反応に使用される青酸塩は、青酸ナトリウム、青酸カリウム等が挙げられる。反応は、反応に不活性な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中、加熱下で行うのが好ましい。第5工程は、一般式(XVII)で示される化合物の加水分解により一般式(XVIII)で示されるカルボン酸を得る工程である。反応は、酸性或いはアルカリ性の条件下で行うことが出来る。反応に使用する酸は、塩酸、硫酸などが、またアルカリは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムの水溶液を用い、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの有機溶媒中、加温下で行うのが好ましい。

0048

〔第5製法〕
3−(3−ベンゾイル−2−メチルアズレン−1−イル)プロピオン酸誘導体の製法。

0049

0050

第5製法について説明する。なお、式中、R1、R2、R3及びR4は前記と同意語を示す。第1工程は、一般式(X)で示される化合物とマロン酸ジエステルとの反応により一般式(XIX)で示される化合物を得る工程である。反応に使用される塩基は、ナトリウムメトキシドナトリウムエトキシド水素化ナトリウム水素化カリウム等が挙げられる。反応は、反応に不活性な溶媒、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中、室温もしくは加温下で行うのが好ましい。第2工程は、一般式(XIX)で示される化合物の加水分解により一般式(XXVII)で示されるジカルボン酸を得る工程である。反応に使用するアルカリは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムの水溶液を用い、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの有機溶媒中、室温から加温下で行うのが好ましい。第3工程は、一般式(XXVII)で示される化合物のカルボキシル基を脱炭酸することにより一般式(XX)で示されるカルボン酸を得る工程である。反応は、反応に不活性なベンゼン、トルエン、ジオキサンなどの有機溶媒中、加温下で行うのが好ましい。

0051

〔第6製法〕
3−(3−ベンジル−2−メチルアズレン−1−イル)プロピオン酸誘導体の製法。

0052

0053

第6製法について説明する。なお、式中、R1、R2、R3及びR4は前記と同意語を示す。第1工程は、一般式(XVI)で示される化合物とマロン酸ジエステルとの反応により一般式(XXI)で示される化合物を得る工程である。反応に使用される塩基は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が挙げられる。反応は、反応に不活性な溶媒、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中、室温もしくは加温下で行うのが好ましい。第2工程は、一般式(XXI)で示される化合物の加水分解により一般式(XXVIII)で示されるジカルボン酸を得る工程である。反応に使用するアルカリは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムの水溶液を用い、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの有機溶媒中、室温から加温下で行うのが好ましい。第3工程は、一般式(XXVIII)で示される化合物のカルボキシル基を脱炭酸することにより一般式(XXII)で示されるカルボン酸を得る工程である。反応は、反応に不活性なベンゼン、トルエン、ジオキサンなどの有機溶媒中、加温下で行うのが好ましい。

0054

〔第7製法〕

0055

0056

第7製法について説明する。なお、式中、R1、R2、R3、R4、R5及びYは前記と同意語を示す。一般式(XII)で示される化合物と、一般式(XXIV)で示されるハロゲン化アルキルとの反応により、一般式(XXIX)で示されるエステルを得る工程である。反応は、反応に不活性な溶媒、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドヘキサメチルホスホルアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルムなどの有機溶媒中、塩基の存在下、室温もしくは加温下で行うのが好ましい。反応に使用する塩基としては、炭酸水素ナトリウム炭酸カリウム炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。

0057

上記合成法により得られた反応生成物は、遊離のまま或いは酸又はアルカリ付加塩として単離され、精製される。塩は、通常の造塩反応に付すことにより製造できる。単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の化学操作を適用して行われる。

0058

本発明の一般式(I)で示される化合物を上記の医薬品として用いる場合、適宜の薬理学的に許容され得る担体賦形剤(例えばデンプン乳糖白糖炭酸カルシウムリン酸カルシウム等)、結合剤(例えばデンプン、アラビアゴムカルボキシメチルセルロースヒドロキシプロピルセルロース結晶セルロースアルギン酸ゼラチンポリビニルピリドン等)、滑沢剤(例えばステアリン酸ステアリン酸マグネシウムステアリン酸カルシウムタルク等)、崩壊剤(例えばカルボキシメチルセルロース、タルク等)、希釈剤(例えば生理食塩水等)等と混合し、常法により散剤細粒剤錠剤カプセル剤、又は注射剤などの形態で経口的又は非経口的に投与することができる。

0059

この発明の前記組成物の投与量は、患者の体重、条件等によるが、一般的には、1日投与量として目的化合物(I)又は医薬として許容されるその塩類50mg〜5g、好ましくは、同じ基準で100mg〜500mgが1日当たり1〜3回の間隔で経口投与される。典型的な投与量としては、10mg、50mg、100mg、200mg、500mg、1g等であるが、これらは、単なる例であってこれらに限定されるものではないことは勿論のことである。

0060

本発明の一般式(I)で示される化合物又は薬学的に許容される塩は、炎症や痛みの治療を必要とするほ乳動物に対し、治療上有効量の投与によって、抗炎症剤として作用する。また、本発明の重要な特徴は、一般式(I)で示される化合物は、抗炎症剤として有用であるが、通常のNSAIDに伴う有害な胃腸副作用を示さないということである。同様に、これらの化合物は、腎臓副作用を示さないことも期待されている。

0061

上述のように、本発明の化合物は、胃腸障害のないNSAIDである。NSAIDは、アラキドン酸に2分子酸素を添加しPGG2を生成するシクロオキシゲナーゼ反応とPGG2からPGH2を生成するヒドロペルオキシダーゼ反応の2つの反応を触媒する2機能酵素、COX−1およびCOX−2を阻害することにより機能する。COX−1は、胃腸管と腎臓を含む多くの組織で存在するが、一方、COX−2の発現は、炎症細胞および組織で見出されている。COX−2の特異的で選択的な阻害剤は、胃腸管や腎臓に有害な副作用を示すことなく、抗炎症作用やある種の鎮痛特性のようなNSAIDの望ましい治療効果を有することができると考えられる。また、本発明の化合物は、抗癌剤としての有効性を有することが期待できる。特に、プロスタグランジン合成の他の阻害剤で見られるように、これらの化合物は、良性および部分的に形質転移した結腸ポリーブの転移を防止することができると信じられている(Acta Histochemica Suppementband,29,第195頁(1990))。更に、COX−2阻害剤は、結腸、直腸癌リスク半減し、アポプトーシスではCOX−2が高水準で存在するといわれており、癌或いはアポプトーシスへのCOX−2阻害剤の利用が期待されている(Cell,83,第345頁(1995))。

0062

以下に、本発明の一般式(I)の化合物の薬理結果について記載する。COX−1およびCOX−2阻害活性
COX−1およびCOX−2に対する阻害活性は、Needlemanらの方法(J.Biol.Chem.,254,第9772頁(1979))に準じて評価した。ヒツジのう由来のCOX−1或いはヒツジ胎盤由来のCOX−2(カイマンケミカルカンパニーより購入)1Uを500μMのヘマチン1μMを含有する100mM Tris−HCl緩衝液(pH8.0)中で1mMアラキドン酸と共にある濃度の化合物と10分間インキュベートする。2.5mMのインドメタシンを添加することにより反応を停止し、生成したPGE2量をPGE2EIAステムアマシャム株式会社より購入)を用いて測定した。被験薬を加えない対照との比較によりPGE2産生の50%抑制用量(IC 50値)を求めた。

0063

0064

COX−1およびCOX−2阻害活性
抗炎症作用の評価
化合物の抗炎症作用は、Winter,C.A.らの方法(Proc.Soc.Exp.Biol.N.Y.,544,第114頁(1962))に準じてカラゲニン浮腫法により評価した。化合物を経口投与し、30分後に1%Λ−カラゲニン溶液ラット後肢しょ部に皮下投与した。以後、経時的に足容積プレシスモメーター(UGO BAS12E社製)により測定し、カラゲニン投与前の足容積と比較して浮腫率を求めた。化合物を投与しない対照の浮腫率と比較して抗炎症作用を評価した。化合物18は、2.8mg/kg経口投与で、カラゲニンにより誘発される足蹠部浮腫を40%抑制した。

0065

次に実施例を挙げ、本発明化合物の製造方法を詳細に説明する。
実施例1
3−ベンゾイル−2−メチルアズレン−1−カルボン酸(化合物1)の製造例
(a)3−ベンゾイル−2−メチルアズレン−1−カルボン酸メチルエステルの製造。
2−メチルアズレン−1−カルボン酸メチルエステル4.0gの塩化メチレン50.0ml溶液に氷冷下、塩化アルミニウム5.3gを加え、20分撹拌した後、塩化ベンゾイル4.6gを加え、室温で1時間撹拌し、更に1時間還流した。反応液を室温まで冷却し、氷水注ぐ。エーテル抽出し、抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、得られた残留物シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチルn−ヘキサン=1:5)にて精製し、表題化合物5.8gを赤紫色結晶として得た。融点104−106℃
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3、TMS内部基準、δppm):2.63(s,3H)、4.00(s,3H)、7.45(t,2H)、7.51(t,1H)、7.58(t,1H)、7.67(t,1H)、7.77(d,2H)、7.79(t,1H)、8.59(d,1H)、9.63(d,1H)

0066

(b)3−ベンゾイル−2−メチルアズレン−1−カルボン酸(化合物1)の製造。
3−ベンゾイル−2−メチルアズレン−1−カルボン酸メチルエステル5.8gのメタノール50.0ml懸濁液に10%水酸化ナトリウム水溶液25.0mlを加え、2時間還流した。反応液を室温まで冷却し、メタノールを留去した。残留水層をエーテルにて洗浄した後、10%塩酸水溶液にて酸性にした。析出物を濾取し、水洗後、乾燥した。メタノールにて再結晶し、表題化合物4.86gを赤紫色結晶として得た。融点190−192℃
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6、TMS内部基準、δppm):2.55(s,3H)、7.53(t,2H)、7.63〜7.70(m,4H)、7.83(t,1H)、8.00(t,1H)、8.47(d,1H)、9.63(d,1H)、12.77(s,1H)

0067

実施例2
(3−ベンゾイル−2−メチルアズレン−1−イル)酢酸(化合物18)の製造例
(a)1−ベンゾイル−2−メチルアズレンの製造。
3−ベンゾイル−2−メチルアズレン−1−カルボン酸0.50gのベンゼン15.0ml懸濁液にp−トルエンスルホン酸一水和物0.01gを加え、1時間還流した。反応液を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:5)にて精製し、表題化合物0.40gを紫色油状物として得た。
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3、TMS内部基準、δppm):2.45(s,3H)、7.19(s,1H)、7.31(t,1H)、7.38(t,1H)、7.43〜7.53(m,2H)、7.56(t,1H)、7.64(t,1H)、7.74〜7.76(m,2H)、8.31(d,1H)、8.57(d,1H)

0068

(b)1−(3−ベンゾイル−2−メチル)メチルアズレントリメチルアンモニウムヨージドの製造。
パラホルムアルデヒド0.17g、N,N,N’,N’−テトラメチルジアミノメタン0.92g、酢酸17.0mlの混合物を80℃で20分撹拌した。反応液に氷冷下で1−ベンゾイル−2−メチルアズレン2.0gのジクロロメタン34.0ml溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を氷冷下で10%水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性にし、ジクロロメタン層を分液し、水、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、得られた残留物をエタノール20.0ml溶液とし、ヨウ化メチル10.0mlを加え、室温で2時間撹拌した。析出物を濾取し、表題化合物3.32gを赤紫色結晶として得た。融点132−133℃
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3、TMS内部基準、δppm):2.64(s,3H)、3.50(s,9H)、5.18(bs,1H)、5.89(bs,1H)、7.44(t,1H)、7.46(t,1H)、7.59(t,1H)、7.71(d,2H)、7.80(t,1H)、7.84(t,1H)、8.47(d,1H)、9.47(d,1H)

0069

(c)3−ベンゾイル−2−メチル−1−シアノメチルアズレンの製造。
1−(3−ベンゾイル−2−メチル)メチルアズレントリメチルアンモニウムヨージド1.0gのエタノール20.0ml懸濁液にシアン化カリウム0.25gを加え、2時間還流した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、エーテル抽出した。抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(エーテル:n−ヘキサン=3:2)にて精製し、表題化合物0.31gを赤紫色結晶として得た。融点82−83℃
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3、TMS内部基準、δppm):2.50(s,3H)、4.08(s,2H)、7.37(t,1H)、7.45〜7.52(m,3H)、7.59(t,1H)、7.71〜7.77(m,3H)、8.35(d,1H)、8.55(d,1H)

0070

(d)(3−ベンゾイル−2−メチルアズレン−1−イル)酢酸(化合物18)の製造。
3−ベンゾイル−2−メチル−1−シアノメチルアズレン0.29gのエタノール10.0ml懸濁液に20%水酸化カリウム水溶液5.0mlを加え、3時間還流した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を留去した。残留水層をエーテルにて洗浄した後、10%塩酸水溶液にて酸性にした。酢酸エチルにて抽出し、抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=20:1)にて精製し、表題化合物0.21gを赤紫色結晶として得た。融点110−112℃
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3、TMS内部基準、δppm):2.45(s,3H)、4.05(s,2H)、7.29(t,1H)、7.37〜7.46(m,3H)、7.53〜7.57(m,1H)、7.65(t,1H)、7.73〜7.75(m,2H)、8.36(d,1H)、8.51(d,1H)、10.63(bs,1H)

0071

実施例3
(3−ベンゾイル−2−メチルアズレン−1−イル)酢酸(化合物18)の製造例。
(a)1−アセチル−3−ベンゾイル−2−メチルアズレンの製造。
1−アセチル−2−メチルアズレン5.87gのジクロロメタン80.0ml溶液に氷冷下、塩化アルミニウム8.44gを加え、20分攪拌した後、塩化ベンゾイル7.39mlを加え、室温で1時間攪拌後、更に1時間還流した。反応液を室温まで冷却し、氷水に注ぐ。エーテル抽出し、抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、得られた残留物を酢酸エチル/n−ヘキサンにて結晶化し、表題化合物8.44gを赤紫色結晶として得た。融点122−123℃
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3、TMS内部基準、δppm):2.65(s,3H)、2.74(s,3H)、7.45〜7.57(m,3H)、7.59(t,1H)、7.65(t,1H)、7.78〜7.83(m,3H)、8.50(d,1H)、9.44(d,1H)

0072

(b)(3−ベンゾイル−2−メチルアズレン−1−イル)酢酸(化合物18)の製造。
1−アセチル−3−ベンゾイル−2−メチルアズレン0.50gのピリジン3.0ml溶液に硫黄0.17g、モルホリン0.45gを加え、24時間還流した。反応液を室温まで冷却し、氷水に注ぐ。酢酸エチルにて抽出し、抽出液を10%塩酸水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、得られた残留物に20%水酸化ナトリウム水溶液10.0mlを加え、2時間還流した。反応液をエーテルにて洗浄した後、10%塩酸水溶液にて酸性にした。酢酸エチルにて抽出し、抽出液を10%塩酸水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=50:1)にて精製し、表題化合物0.069gを赤紫色結晶として得た。融点110−112℃
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3、TMS内部基準、δppm):2.45(s,3H)、4.05(s,2H)、7.29(t,1H)、7.37〜7.46(m,3H)、7.53〜7.57(m,1H)、7.65(t,1H)、7.73〜7.75(m,2H)、8.36(d,1H)、8.51(d,1H)、10.63(bs,1H)

0073

実施例4
(3−ベンジル−2−メチルアズレン−1−イル)酢酸(化合物35)の製造例。
(a)1−ベンジル−2−メチルアズレンの製造。
3−ベンゾイル−2−メチルアズレン0.58gのエーテル10.0ml/ジグリム20.0ml溶液に氷冷下、三フッ化ホウ素・エーテル錯体1.76ml、水素化シアノホウ素ナトリウム0.88gを加え、9時間還流した。反応液を室温まで冷却し、10%塩酸水溶液に注ぐ。エーテル抽出し、抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(エーテル:n−ヘキサン=1:5)にて精製し、表題化合物0.50gを紫色結晶として得た。融点67−68℃
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3、TMS内部基準、δppm):2.51(s,3H)、4.40(s,2H)、7.04〜7.13(m,5H)、7.18〜7.22(m,3H)、7.45(t,1H)、8.15(d,1H)、8.16(d,1H)

0074

(b)1−(3−ベンジル−2−メチル)メチルアズレントリメチルアンモニウムヨージドの製造。
パラホルムアルデヒド0.05g、N,N,N’,N’−テトラメチルジアミノメタン0.25g、酢酸4.6mlの混合物を80℃で20分撹拌した。反応液に氷冷下で1−ベンジル−2−メチルアズレン0.51gのジクロロメタン18.0ml溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を氷冷下で10%水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性にし、ジクロロメタン層を分液し、水、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、得られた残留物をエタノール10.0ml溶液とし、ヨウ化メチル5.0mlを加え、室温で2時間撹拌した。析出物を濾取し、表題化合物0.90gを赤紫色結晶として得た。融点174−175℃
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3、TMS内部基準、δppm):2.58(s,3H)、3.04(s,9H)、4.44(s,2H)、4.90〜5.08(m,2H)、7.08(d,2H)、7.13(t,1H)、7.22(t,1H)、7.38(t,1H)、7.42(t,1H)、7.76(t,1H)、8.50(d,1H)、9.67(d,1H)

0075

(c)3−ベンジル−2−メチル−1−シアノメチルアズレンの製造。
1−(3−ベンジル−2−メチル)メチルアズレントリメチルアンモニウムヨージド0.85gのエタノール10.0ml懸濁液にシアン化カリウム0.26gを加え、2時間還流した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、エーテル抽出した。抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(エーテル:n−ヘキサン=3:4)にて精製し、表題化合物0.47gを赤紫色結晶として得た。融点93−94℃
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3、TMS内部基準、δppm):2.53(s,3H)、4.09(s,2H)、4.42(s,2H)、7.05(d,2H)、7.13〜7.24(m,5H)、7.56(t,1H)、8.17(d,1H)、8.24(d,1H)

0076

(d)(3−ベンジル−2−メチルアズレン−1−イル)酢酸(化合物35)の製造。
3−ベンジル−2−メチル−1−シアノメチルアズレン0.44gのエタノール10.0ml懸濁液に20%水酸化カリウム水溶液5.0mlを加え、3時間還流した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を留去した。残留水層をエーテルにて洗浄した後、10%塩酸水溶液にて酸性にした。酢酸エチルにて抽出し、抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=3:1)にて精製し、表題化合物0.27gを赤紫色結晶として得た。融点142−143℃
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3、TMS内部基準、δppm):2.48(s,3H)、4.07(s,2H)、4.41(s,2H)、7.04〜7.22(m,7H)、7.48(t,1H)、8.18(d,1H)、8.19(d,1H)、10.98(bs,1H)

0077

実施例5
3−(3−ベンゾイル−2−メチルアズレン−1−イル)プロピオン酸(化合物38)の製造例。
(a)2−(3−ベンゾイル−2−メチルアズレン−1−イル)エチルマロン酸ジメチルエステルの製造。
水素化ナトリウム0.54gのテトラヒドロフラン30.0ml懸濁液に氷冷下、マロン酸ジメチルエステル1.78gのテトラヒドロフラン10.0ml溶液を加え、15分撹拌した後、ヘキサホスホトリアミド40.0ml、1−(3−ベンゾイル−2−メチル)メチルアズレントリメチルアンモニウムヨージド2.0gを加え、30分撹拌した。飽和塩アンモニウム水溶液を加え、エーテル抽出した。抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=1:2)にて精製し、表題化合物1.42gを赤紫色結晶として得た。融点63−64℃
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3、TMS内部基準、δppm):2.43(s,3H)、3.66(s,6H)、3.67〜3.76(m,3H)、7.26(t,1H)、7.35(t,1H)、7.43〜7.46(m,2H)、7.54〜7.61(m,1H)、7.66(t,1H)、7.71〜7.73(m,2H)、8.39(d,1H)、8.47(d,1H)

0078

(b)3−(3−ベンゾイル−2−メチルアズレン−1−イル)プロピオン酸(化合物38)の製造。
2−(3−ベンゾイル−2−メチルアズレン−1−イル)エチルマロン酸ジメチルエステル1.2gのメタノール20.0ml懸濁液に10%水酸化ナトリウム水溶液20.0mlを加え、2時間還流した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を留去した。残留水層をエーテルにて洗浄した後、10%塩酸水溶液にて酸性にした。酢酸エチルにて抽出し、抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、得られた残留物をトルエン50.0mlに懸濁し、24時間還流した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=3:1)にて精製し、表題化合物0.73gを赤紫色結晶として得た。融点140−141℃
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3、TMS内部基準、δppm):2.45(s,3H)、2.67(t,2H)、3.38(t,2H)、7.23〜7.27(m,1H)、7.38(t,1H)、7.43〜7.47(m,2H)、7.62(t,1H)、7.53〜7.64(m,1H)、7.73〜7.75(m,2H)、8.36(d,1H)、8.46(d,1H)、10.46(bs,1H)

0079

実施例6
3−(3−ベンジル−2−メチルアズレン−1−イル)プロピオン酸(化合物56)の製造例。
(a)3−(3−ベンジル−2−メチルアズレン−1−イル)エチルマロン酸ジメチルエステルの製造。
水素化ナトリウム0.31gのテトラヒドロフラン20.0ml懸濁液に氷冷下、マロン酸ジメチルエステル1.04gのテトラヒドロフラン10.0ml溶液を加え、15分撹拌した後、ヘキサホスホルトリアミド20.0ml、1−(3−ベンジル−2−メチル)メチルアズレントリメチルアンモニウムヨージド1.13gを加え、1時間還流した。反応液を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテル抽出した。抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(エーテル:メタノール=1:2)にて精製し、表題化合物0.99gを赤紫色結晶として得た。融点87−88℃
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3、TMS内部基準、δppm):2.44(s,3H)、3.61(s,6H)、3.71〜3.81(m,3H)、4.40(s,2H)、7.26(t,1H)、7.00〜7.21(m,7H)、7.46(t,1H)、8.13(d,1H)、8.19(d,1H)

0080

(b)3−(3−ベンジル−2−メチルアズレン−1−イル)プロピオン酸(化合物56)の製造。
2−(3−ベンジル−2−メチルアズレン−1−イル)エチルマロン酸ジメチルエステル0.99gのメタノール20.0ml懸濁液に10%水酸化ナトリウム水溶液10.0mlを加え、2時間還流した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を留去した。残留水層をエーテルにて洗浄した後、10%塩酸水溶液にて酸性にした。酢酸エチルにて抽出し、抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、得られた残留物をトルエン30.0mlに懸濁し、24時間還流した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=3:1)にて精製し、表題化合物0.60gを赤紫色結晶として得た。融点161−162℃
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3、TMS内部基準、δppm):2.47(s,3H)、2.64(t,2H)、3.40(t,2H)、4.42(s,2H)、7.00〜7.14(m,5H)、7.20(t,1H)、7.46(t,1H)、8.14(d,1H)、8.18(d,1H)、11.06(bs,1H)

0081

実施例7
(3−ベンゾイル−2−メチルアズレン−1−イル)酢酸エチルエステル(化合物66)の製造例。
(3−ベンゾイル−2−メチルアズレン−1−イル)酢酸0.40gのN,N−ジメチルアセトアミド20.0ml溶液に炭酸水素ナトリウム0.33gと、ヨウ化エチル0.3mlを加え、室温で16時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エーテル:n−ヘキサン=1:2)にて精製し、表題化合物0.35gを紫色結晶として得た。融点65−66℃
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3、TMS内部基準、δppm):1.23(t,3H)、2.46(s,3H)、4.03(s,2H)、4.13(q,2H)、7.29(t,1H)、7.38〜7.47(m,3H)、7.56(t,1H)、7.65(t,1H)、7.76(d,2H)、8.41(d,1H)、8.53(d,1H)

0082

実施例8
(3−ベンゾイル−2−メチルアズレン−1−イル)酢酸(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチルエステル(化合物71)の製造例。
(3−ベンゾイル−2−メチルアズレン−1−イル)酢酸0.40gのN,N−ジメチルアセトアミド10.0ml溶液に炭酸ナトリウム0.17gと、4−(クロロメチル)−5−メチル−1,3−ジオキソール−2−オン0.29gを加え、50℃で3時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=3:4)にて精製し、表題化合物0.40gを紫色結晶として得た。融点121−123℃
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3、TMS内部基準、δppm):2.11(s,3H)、2.95(s,3H)、4.09(s,2H)、4.83(s,2H)、7.32(t,1H)、7.43(t,1H)、7.40〜7.48(m,2H)、7.56(t,1H)、7.68(t,1H)、7.68〜7.76(m,2H)、8.36(d,1H)、8.53(d,1H)

0083

化合物1〜化合物75の融点を表2、表3に示す。

0084

0085

発明の効果

0086

本発明の一般式(I)の化合物又はその塩は、COX−2選択的阻害活性を有し、極めて優れた抗炎症、解熱鎮痛、抗関節炎作用を有し、しかも消化管障害等の副作用が極めて少ない。そのため、消炎、鎮痛、解熱剤として有用である。

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