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技術 置換ピリジン

出願人 ファイザー・インク
発明者 スティーヴン・ウェイン・ライト
出願日 1997年11月13日 (22年1ヶ月経過) 出願番号 1997-312218
公開日 1998年5月26日 (21年6ヶ月経過) 公開番号 1998-139761
状態 特許登録済
技術分野 ピリジン系化合物
主要キーワード フレーク状物質 元素臭素 級トリアルキル ヨウ素源 塩素源 水素形 臭素源 アミン反応体
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図面 (1)

課題

特定のβ−アドレナリンレセプターアゴニストの合成に有用な中間体およびそれらの製造方法を提供する。

解決手段

特定のβ−アドレナリンレセプターアゴニストの合成に有用な式(I)

化1

の特定の化合物および式(I)の化合物の合成方法;並びに式(I)の化合物の合成に有用な式(II)

化2

の化合物および式(II)の化合物の合成方法;さらに、式(Z*)

化3

の化合物の合成方法、式中、R1、R2およびY2*はここで定義した通りである。

概要

背景

真性糖尿病は、適切な血糖レベルの維持ができなくなる炭水化物の生成および/または利用の代謝欠陥を特徴とする。これらの欠陥の結果、血中グルコースが上昇したり、高血糖症となる。糖尿病治療の研究は、絶食および食後血中グルコースレベル標準化しようとすることに中心が置かれてきた。現在の治療には外来インスリン投与薬剤経口投与および食事療法が含まれる。

真性糖尿病には2つの大きな形がある。タイプ1の糖尿病、すなわちインスリン依存性糖尿病は、炭水化物の利用を調整するホルモンであるインスリンの絶対的欠乏の結果である。タイプIIの糖尿病、すなわち非インスリン依存性糖尿病は、インスリンの通常のレベルでまたは高いレベルでさえしばしば生じ、インスリンに対して組織が適切に応じることができない結果生じる。タイプIIの糖尿病の人のほとんどは肥満でもある。

β−アドレナリンレセプターアゴニストは、高血糖症または糖尿病の哺乳動物に経口投与すると、血中グルコースを効果的に下げる。

β−アドレナリンレセプターアゴニストはまた、哺乳動物および家畜に投与すると、体重を下げたりまたは重量増加を減少させる。β−アドレナリンレセプターアゴニストが重量増加に影響を及ぼす能力は、脂肪組織の代謝を刺激するβ−アドレナリンレセプター活性化による。

β−アドレナリンレセプターはβ1−、β2−およびβ3−下位タイプに類別されている。β−レセプターのアゴニストアデニルシクラーゼの活性化を促す。β1−レセプターの活性化は心拍数を高め、β2−レセプターの活性化は、血圧低下および平滑筋振せん発現を生じる骨格筋組織弛緩誘導する。β3−レセプターの活性化は脂肪分解(脂肪組織トリグリセリドグリセロールおよび遊離脂肪酸への分解)および代謝速度エネルギー消費)を刺激して、脂肪の減少を促すことが知られている。従って、β−レセプターを刺激する化合物抗肥満薬として有用であり、食用動物赤身肉含有率を高めるのに用いることもできる。さらに、β3−レセプターアゴニストである化合物は血糖低下または抗糖尿病活性を有するが、この効果のメカニズムは分かっていない。

最近まではβ3−アドレナリンレセプターは脂肪組織に主に見られると考えられていた。β3−レセプターは今では、腸(J. Clin. Invest., 91, 344(1993))および脳(Eur. J. Pharm.,219、 193(1992))のような別の組織にあることが知られている。β3−レセプターの刺激は結腸気管および気管支の平滑筋の弛緩を引き起こすことが証明されている。Life Sciences, 44(19), 1411(1989); Br, J. Pharm. 112, 55(1994); Br, J. Pharmacol. 110, 1311(1993)。例えば、β3−レセプターの刺激は、ヒスタミンによって収縮されたモルモット回腸の弛緩を誘導することが分かった。J. Pharm. Exp.Ther., 260, 1, 192(1992)。

β3−レセプターはヒトの前立腺にも発現される。β3−レセプターの刺激は、β3−レセプターを発現することが分かっている平滑筋(例えば、腸)の弛緩を引き起こすので、当業者であれば前立腺平滑筋の弛緩を予測するであろう。従って、β3−アゴニストは前立腺疾患の治療または予防に有用である。

式(I)の化合物を用いて合成することができるβ−アドレナリンレセプターアゴニストの例は、1994年12月22日発行PCT国際公開第WO 94/29290号、1994年9月26日付け米国特許出願第08/312,027号、1995年5月10日付けPCT出願公開公報第PCT/IB95/00344号および1996年4月9日付け米国仮出願第60/015,216号に見いだすことができる。これらの出願はいずれも本譲渡人に譲渡されている。

本発明の以下で定義される式(II)の化合物の合成方法では、アリールハライド(例えば、ブロモベンゼン、PhBr)の式(IV)のビニルエーテル(下記参照)(例えば、R4がn−ブチルのときn−ブチルビニルエーテル)への付加が一般に進行すると、アリール残基がビニルエーテルのオレフィン炭素原子のいずれかに付加することから生じる、位置異性体付加生成物の混合物が得られる(Hallberg and Daves, Chemical Reviews,Vol. 89, 1989, page 1433)。従って、ブロモベンゼンおよびN−ブチルビニルエーテルでは、付加生成物はPhCH=CHOBuおよびPhC(OBu)=CH2として表される。生成物PhCH=CHOBuは、アリール基が、ビニルエーテルの酸素原子に対して遠位のオレフィン炭素原子に付加するβ−アリール化と呼ばれるものから生じる。生成物PhC(OBu)=CH2は、アリール基が、ビニルエーテルの酸素原子に結合したオレフィン炭素原子に付加するα−アリール化と呼ばれるものから生じる。さらに、アリールハライドがニトロ基のような電子吸引基によって置換されていると(例えば、4−ブロモ−1−ニトロベンゼン)、ビニルエーテルへの付加が、β−アリール化の生成物、O2NC6H4CH=CHOBuが優先的に形成されるように進むことは十分に証明されており、β対α−アリール化の比率は一般に3対1を越える(Hallberg, Daves, and Andersson, Journal of Organic Chemistry, Vol. 52,1987, 3529)。

ピリジンの場合は環窒素原子によって、そしてニトロベンゼンの場合はニトロ置換基によって,これらの環系がかなりの電子不足になっているので、ピリジンおよび相当するニトロベンゼンの化学は類似しているものとしてしばしば紹介されたり考えられたりする(March, Advanced OrganicChemistry,3rd Edition, 1985, page 461; Acheson, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, 1960, page 167)。従って、ピリジンおよび相当するニトロベンゼン類似体は、ベンゼン化学において通例の多くの同じ反応、例えば求核芳香族置換を行い、そしてベンゼン化学において一般的な多くの同じ反応、例えば求電子芳香族置換を行わない。

本発明の目的のためには、ビニルエーテルの加水分解の際に式(I)の所望の化合物を提供するために、式(II)で表されるα−アリール化生成物が必要であることは、当業者にとって明らかなことである。式(III)の化合物のようなピリジルハライドが、合成的に有用な多量の式(II)のα−アリール化生成物を提供することは、当業者には予想されない。

概要

特定のβ−アドレナリンレセプターアゴニストの合成に有用な中間体およびそれらの製造方法を提供する。

特定のβ−アドレナリンレセプターアゴニストの合成に有用な式(I)

の特定の化合物および式(I)の化合物の合成方法;並びに式(I)の化合物の合成に有用な式(II)

の化合物および式(II)の化合物の合成方法;さらに、式(Z*)

の化合物の合成方法、式中、R1、R2およびY2*はここで定義した通りである。

目的

本発明は、特定のβ−アドレナリンレセプターアゴニストの合成に有用な中間体およびそれらの製造方法を提供するものである。

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
1件

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請求項1

式(I)

請求項

ID=000005HE=030 WI=027 LX=0465 LY=0450[式中、R1は−NR3−CO−(C1−C10)アルキル、−NR3−CO2−(C1−C10)アルキル、−NR3−CO2−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)、−NR3−CO−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)、−NR3−SO2−(C1−C10)アルキル、−NR3−SO2−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)および−NR3−CO−(C1−C4)ペルフルオロアルキルよりなる群から選択され;R2は水素アミノニトロ、(C1−C8)アルキル−アミノ、フルオロ、CF3、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、−NR3−CO−(C1−C10)アルキル、−NR3−CO2−(C1−C10)アルキル、−NR3−CO2−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)、−NR3−CO−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)、−NR3−SO2−(C1−C10)アルキル、−NR3−SO2−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)および−NR3−CO−(C1−C4)ペルフルオロアルキルよりなる群から選択され;ここで、aは各々独立して0、1、2、3または4であり;R3は各々水素および(C1−C6)アルキルよりなる群から独立して選択され;そして置換されていてもよいフェニル基は1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ヨードブロモ、CF3、スルホンアミド、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシヒドロキシアルキル、(C1−C4)アルコキシカルボニル、(C1−C4)チオアルキルスルホニルスルフィニルおよびアミノよりなる群から独立して選択され;但し、式Iの化合物はN−(5−アセチル−2−メチル−4−ピリジニルアセトアミド、3−アセチル−4−(ピバロイルアミノピリジンまたは3−アセチル−2−(ピバロイルアミノ)ピリジンではない]の化合物、並びにその化合物のラセミ光学的対掌体合物および光学異性体

請求項2

R1が−NR3−CO2−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)、−NR3−CO−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)、−NR3−SO2−(C1−C10)アルキル、−NR3−SO2−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)および−NR3−CO−(C1−C4)ペルフルオロアルキルよりなる群から選択され;そしてR2が水素、(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシよりなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項3

R1が−NR3−CO2−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)および−NR3−CO−(C1−C4)ペルフルオロアルキルよりなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。

請求項4

R2が水素、メチルおよびメトキシよりなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。

請求項5

R1が−NH−CO2−(CH2)a−(フェニル)および−NH−CO−CF3よりなる群から選択される、請求項4に記載の化合物。

請求項6

R2が水素である、請求項5に記載の化合物。

請求項7

(5−アセチル−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸ベンジルエステルまたはN−(5−アセチル−ピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドである、請求項6に記載の化合物。

請求項8

R1が−NR3−CO−(C1−C4)アルキルであり、そしてR2が(C1−C4)アルキルである、請求項1に記載の化合物。

請求項9

R1が−NH−CO−CH3であり、そしてR2がメチルである、請求項8に記載の化合物。

請求項10

N−(5−アセチル−6−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、N−(3−アセチル−5−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミドまたはN−(5−アセチル−3−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミドである、請求項9に記載の化合物。

請求項11

R1が−NH−CO−(C1−C4)アルキルであり、R2が水素である、請求項1に記載の化合物。

請求項12

N−(5−アセチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミドまたはN−(5−アセチル−ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチルプロピオンアミドである、請求項11に記載の化合物。

請求項13

式(II)

請求項

ID=000006HE=030 WI=025 LX=1375 LY=2200[式中、R1は−NR3−CO−(C1−C10)アルキル、−NR3−CO2−(C1−C10)アルキル、−NR3−CO2−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)、−NR3−CO−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)、−NR3−SO2−(C1−C10)アルキル、−NR3−SO2−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)および−NR3−CO−(C1−C4)ペルフルオロアルキルよりなる群から選択され;R2は水素、アミノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル−アミノ、フルオロ、CF3、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、−NR3−CO−(C1−C10)アルキル、−NR3−CO2−(C1−C10)アルキル、−NR3−CO2−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)、−NR3−CO−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)、−NR3−SO2−(C1−C10)アルキル、−NR3−SO2−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)および−NR3−CO−(C1−C4)ペルフルオロアルキルよりなる群から選択され;ここで、aは各々独立して0、1、2、3または4であり;R3は各々水素および(C1−C6)アルキルよりなる群から独立して選択され;置換されていてもよいフェニル基は1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、CF3、スルホンアミド、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、(C1−C4)アルコキシカルボニル、(C1−C4)チオアルキル、スルホニル、スルフィニルおよびアミノよりなる群から独立して選択され;そしてR4は(C1−C6)アルキルである]の化合物。

請求項14

式(II)

請求項

ID=000007HE=030 WI=025 LX=0475 LY=1600の化合物の製造方法であって、式(III)

請求項

ID=000008HE=030 WI=021 LX=0495 LY=2000の化合物を、式(IV)のビニルエーテル、CH2=CHOR4と、パラジウム化合物またはパラジウム金属触媒および塩基の存在下で反応させることを含み、上記式中、X1はブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシであり;R1は−NR3−CO−(C1−C10)アルキル、−NR3−CO2−(C1−C10)アルキル、−NR3−CO2−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)、−NR3−CO−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)、−NR3−SO2−(C1−C10)アルキル、−NR3−SO2−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)および−NR3−CO−(C1−C4)ペルフルオロアルキルよりなる群から選択され;R2は水素、アミノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル−アミノ、フルオロ、CF3、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、−NR3−CO−(C1−C10)アルキル、−NR3−CO2−(C1−C10)アルキル、−NR3−CO2−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)、−NR3−CO−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)、−NR3−SO2−(C1−C10)アルキル、−NR3−SO2−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)および−NR3−CO−(C1−C4)ペルフルオロアルキルよりなる群から選択され;ここで、aは各々独立して0、1、2、3または4であり;R3は各々水素および(C1−C6)アルキルよりなる群から独立して選択され;置換されていてもよいフェニル基は1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、CF3、スルホンアミド、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、(C1−C4)アルコキシカルボニル、(C1−C4)チオアルキル、スルホニル、スルフィニルおよびアミノよりなる群から独立して選択され;そしてR4は(C1−C6)アルキルであり;但し、X1がBrであるとき、反応はホスフィンの存在下で行われる、上記の方法。

請求項15

R1が−NHCOCH3、−NHCO−t−Bu、−NHCOCF3または−NHCOO−CH2−フェニルであり;そしてR2が水素またはメチルである、請求項14に記載の方法。

請求項16

X1がBrであり、反応がホスフィン化合物の存在下で行われる、請求項15に記載の方法。

請求項17

反応が極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる、請求項16に記載の方法。

請求項18

温度範囲が約20〜約130℃であり、パラジウム触媒パラジウム(II)化合物であり、そしてホスフィンがトリアリールホスフィンである、請求項17に記載の方法。

請求項19

温度範囲が約60〜約100℃であり、ホスフィンがトリ−o−トリルホスフィンであり、そして溶媒アセトニトリルである、請求項18に記載の方法。

請求項20

式(I)

請求項

ID=000009HE=030 WI=025 LX=1375 LY=2500の化合物の製造方法であって、式(II)

請求項

ID=000010HE=030 WI=025 LX=0475 LY=0400の化合物を、水の存在下で酸と反応させることを含み、上記式中、R1は−NR3−CO−(C1−C10)アルキル、−NR3−CO2−(C1−C10)アルキル、−NR3−CO2−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)、−NR3−CO−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)、−NR3−SO2−(C1−C10)アルキル、−NR3−SO2−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)および−NR3−CO−(C1−C4)ペルフルオロアルキルよりなる群から選択され;R2は水素、アミノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル−アミノ、フルオロ、CF3、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、−NR3−CO−(C1−C10)アルキル、−NR3−CO2−(C1−C10)アルキル、−NR3−CO2−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)、−NR3−CO−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)、−NR3−SO2−(C1−C10)アルキル、−NR3−SO2−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)および−NR3−CO−(C1−C4)ペルフルオロアルキルよりなる群から選択され;ここで、aは各々独立して0、1、2、3または4であり;R3は各々水素および(C1−C6)アルキルよりなる群から独立して選択され;置換されていてもよいフェニル基は1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、CF3、スルホンアミド、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、(C1−C4)アルコキシカルボニル、(C1−C4)チオアルキル、スルホニル、スルフィニルおよびアミノよりなる群から独立して選択され;そしてR4は(C1−C6)アルキルである、上記の方法。

請求項21

式(I)の化合物が(5−アセチル−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル、N−(5−アセチル−ピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド、N−(5−アセチル−6−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、N−(3−アセチル−5−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、N−(5−アセチル−3−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、N−(5−アセチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミドまたはN−(5−アセチル−ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチルプロピオンアミドである、請求項20に記載の方法。

請求項22

式(Z*)

請求項

ID=000011HE=030 WI=037 LX=1315 LY=0450の化合物、並びにその化合物のラセミ−光学的対掌体混合物および光学異性体の製造方法であって、(1) 式(I)

請求項

ID=000012HE=030 WI=025 LX=1375 LY=0950の化合物を臭素塩素またはヨウ素源と反応させて式(a)

請求項

ID=000013HE=030 WI=031 LX=1345 LY=1400の化合物を形成すること、(2) 式(a)の化合物を式H2N−Y2*と反応させて式(Z1)

請求項

ID=000014HE=030 WI=035 LX=1325 LY=1900の化合物を形成すること、並びに(3) 式(Z1)の化合物を還元剤と反応させて式(Z*)の化合物、並びに式(Z*)の化合物のラセミ−光学的対掌体混合物および光学異性体を形成することを含み、上記式中、X2はCl、BrまたはIであり;R1は−NR3−CO−(C1−C10)アルキル、−NR3−CO2−(C1−C10)アルキル、−NR3−CO2−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)、−NR3−CO−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)、−NR3−SO2−(C1−C10)アルキル、−NR3−SO2−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)および−NR3−CO−(C1−C4)ペルフルオロアルキルよりなる群から選択され;R2は水素、アミノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル−アミノ、フルオロ、CF3、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、−NR3−CO−(C1−C10)アルキル、−NR3−CO2−(C1−C10)アルキル、−NR3−CO2−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)、−NR3−CO−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)、−NR3−SO2−(C1−C10)アルキル、−NR3−SO2−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)および−NR3−CO−(C1−C4)ペルフルオロアルキルよりなる群から選択され;ここで、aは各々独立して0、1、2、3または4であり;R3は各々水素および(C1−C6)アルキルよりなる群から独立して選択され;そして置換されていてもよいフェニル基は1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、CF3、スルホンアミド、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、(C1−C4)アルコキシカルボニル、(C1−C4)チオアルキル、スルホニル、スルフィニルおよびアミノよりなる群から独立して選択され;Y2*は

請求項

ID=000015HE=030 WI=112 LX=0490 LY=0900であり;式中、Q1は酸素窒素または硫黄であり;Q2は炭素または窒素であり;Q3は水素、−(CH2)n−フェニル、−(C1−C10)アルキル、−(CH2)n−NG1G2、−(CH2)n−CO2G3、−(CH2)n−CO−NG1G2、−(CH2)n−OG3、−(CH2)n−SO3G3、−(CH2)n−SO2−(C1−C6)アルキル、−(CH2)n−SO2NG1G2、または−(CH2)n−ピリジル、−(CH2)n−ピリミジル、−(CH2)n−ピラジニル、−(CH2)n−イソキサゾリル、−(CH2)n−オキサゾリル、−(CH2)n−チアゾリル、−(CH2)n−(1,2,4−オキサジアゾリル)、−(CH2)n−イミダゾリル、−(CH2)n−トリアゾリルおよび−(CH2)n−テトラゾリルよりなる群から選択される複素環式基であり;ここで、上記−(CH2)n−イミダゾリル、−(CH2)n−トリアゾリルおよび−(CH2)n−テトラゾリルの環窒素原子の1つは、1つ以上のハロ原子で独立して置換されていてもよい(C1−C8)アルキルで置換されていてもよく;ここで、上記複素環式基の各々は、環炭素原子の1つ以上の上において、1つ以上のハロ原子で独立して置換されていてもよい(C1−C8)アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−(CH2)n−NG1G2、−(CH2)n−CO2G3、−(CH2)n−CO−NG1G2、−(CH2)n−OG3、−(CH2)n−SO2G3、−(CH2)n−SO2−(C1−C6)アルキルおよび−(CH2)n−SO2NG1G2よりなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく; ここで、上記−(CH2)n−フェニルのフェニル部分は、1つ以上のハロ原子で独立して置換されていてもよい(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、1つ以上のハロ原子で独立して置換されていてもよい(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、−(CH2)n−NG1G2、−(CH2)n−CO2G3、−(CH2)n−CO−NG1G2、−(CH2)n−OG3、−(CH2)n−SO3G3、−(CH2)n−SO2−(C1−C6)アルキル、−(CH2)n−SO2NG1G2、−(CH2)n−NG3−SO2−G3および−(CH2)n−NG3−SO2−NG1G2よりなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;Q4は−(CH2)n−CN、−(CH2)n−CO2G3、−(CH2)n−SO3G3、−(CH2)n−SO2−(C1−C6)アルキル、−(CH2)n−SO2NG1G2、−(CH2)n−CH2OH、−(CH2)n−CHO、−(CH2)n−CO−G3、−(CH2)n−CONG1G2、または−(CH2)n−チアゾリル、−(CH2)n−オキサゾリル、−(CH2)n−イミダゾリル、−(CH2)n−トリアゾリル、−(CH2)n−1,2,4−オキサジアゾリル、−(CH2)n−イソキサゾリル、−(CH2)n−テトラゾリルおよび−(CH2)n−ピラゾリルから選択される複素環式基であり;ここで、上記−(CH2)n−イミダゾリル、−(CH2)n−トリアゾリルおよび−(CH2)n−テトラゾリルの環窒素原子の1つは、1つ以上のハロ原子で独立して置換されていてもよい(C1−C6)アルキルで置換されていてもよく;ここで、上記複素環式基の各々は、環炭素原子の1つ以上の上において、水素、1つ以上のハロ原子で独立して置換されていてもよい(C1−C6)アルキル、−(CH2)n−CO−NG1G2、−(CH2)n−CO2G3、ハロ、ニトロ、シアノ、−(CH2)n−CO−NG1G2、−(CH2)n−OG3、−(CH2)n−SO3G3、−(CH2)n−SO2−(C1−C6)アルキルおよび−(CH2)n−SO2NG1G2よりなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;Q5は水素、または1つ以上のハロ原子で独立して置換されていてもよい(C1−C6)アルキルであり;Q6は共有結合、酸素または硫黄であり;Q7は水素、または1つ以上のハロ原子で独立して置換されていてもよい(C1−C6)アルキルであり;Q8およびQ9は独立して共有結合、酸素、硫黄、NHまたは−N−(C1−C6)アルキルであり;Q10は−(CH2)mOR9、−(CH2)nCO2H、−(CH2)nCOR11、−(CH2)nSO2NR9R10、−(CH2)nNR9SO2R8、−(CH2)nP(O)(OR4)(OR5)、−(CH2)n−O−(CH2)mCO2H、−(CH2)n−O−(CH2)mCOR11、−(CH2)n−O−(CH2)mP(O)(OR4)(OR5)、−(CH2)n−O−(CH2)mSO2NR9R10または−(CH2)n−O−(CH2)mNR9SO2R8であり;R4およびR5は各々独立して水素または(C1−C6)アルキルであり;そしてR6およびR7は各々独立して水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、SO2R8、SO2NR9R10、NR9R10、COR11、CO2R9、(C1−C6)アルコキシ、NR9SO2R8、NR9COR11、NR9CO2R9またはOR9であり;ここで、G1およびG2は各々独立して水素、1つ以上のハロで独立して置換されていてもよい(C1−C6)アルキル、(C1−C8)アルコキシ(C1−C6)アルキルまたは(C3−C8)シクロアルキルであり、あるいはG1およびG2はこれらが結合している窒素と一緒になって、炭素原子の1つが酸素、窒素または硫黄で置き換えられていてもよい3〜7個の炭素原子を有する飽和複素環式環を形成し;G3は各々独立して水素または(C1−C6)アルキルであり;R8は各々独立して(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルであり;R9およびR10は各々独立して水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルであり;R11は各々独立して水素、(C1−C6)アルキル、NR9R10、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルであり、ここで、R9およびR10は上記定義通りであり;mは各々独立して1〜6の整数であり;nは各々独立して0または1〜6の整数であり;但し、(1) Q9がOまたはSであるとき、nは0ではなく;(2) Q1が酸素また硫黄であるとき、Q3は不在であり;そして(3) Q2が窒素であるとき、Q5は不在である、上記の方法。

請求項23

R1が−NHCOCH3、−NHCO−t−Bu、−NHCOCF3または−NHCOO−CH2−フェニルであり;そしてR2が水素またはメチルである、請求項22に記載の方法。

請求項24

式(Z*)

請求項

ID=000016HE=030 WI=035 LX=1325 LY=0400の化合物、並びにそのラセミ−光学的対掌体混合物および光学異性体の製造方法であって、(1) 式(I)

請求項

ID=000017HE=030 WI=025 LX=1375 LY=0900の化合物を臭素、塩素またはヨウ素源と反応させて式(a)

請求項

ID=000018HE=030 WI=031 LX=1345 LY=1350の化合物を形成すること、(2) 式(a)の化合物を穏やかな還元剤と反応させて式(c)

請求項

ID=000019HE=025 WI=025 LX=1375 LY=1850の化合物を形成すること、そして(3) 式(c)の化合物を塩基およびH2N−Y2*と反応させて式(Z*)の化合物を形成することを含み、上記式中、X2はCl、BrまたはIであり;R1は−NR3−CO−(C1−C10)アルキル、−NR3−CO2−(C1−C10)アルキル、−NR3−CO2−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)、−NR3−CO−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)、−NR3−SO2−(C1−C10)アルキル、−NR3−SO2−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)および−NR3−CO−(C1−C4)ペルフルオロアルキルよりなる群から選択され;R2は水素、アミノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル−アミノ、フルオロ、CF3、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、−NR3−CO−(C1−C10)アルキル、−NR3−CO2−(C1−C10)アルキル、−NR3−CO2−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)、−NR3−CO−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)、−NR3−SO2−(C1−C10)アルキル、−NR3−SO2−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)および−NR3−CO−(C1−C4)ペルフルオロアルキルよりなる群から選択され;ここで、aは各々独立して0、1、2、3または4であり;R3は各々水素および(C1−C6)アルキルよりなる群から独立して選択され;そして置換されていてもよいフェニル基は1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、CF3、スルホンアミド、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、(C1−C4)アルコキシカルボニル、(C1−C4)チオアルキル、スルホニル、スルフィニルおよびアミノよりなる群から独立して選択され;Y2*は

請求項

ID=000020HE=030 WI=112 LX=0490 LY=0800であり;式中、Q1は酸素、窒素または硫黄であり;Q2は炭素または窒素であり;Q3は水素、−(CH2)n−フェニル、−(C1−C10)アルキル、−(CH2)n−NG1G2、−(CH2)n−CO2G3、−(CH2)n−CO−NG1G2、−(CH2)n−OG3、−(CH2)n−SO3G3、−(CH2)n−SO2−(C1−C6)アルキル、−(CH2)n−SO2NG1G2、または−(CH2)n−ピリジル、−(CH2)n−ピリミジル、−(CH2)n−ピラジニル、−(CH2)n−イソキサゾリル、−(CH2)n−オキサゾリル、−(CH2)n−チアゾリル、−(CH2)n−(1,2,4−オキサジアゾリル)、−(CH2)n−イミダゾリル、−(CH2)n−トリアゾリルおよび−(CH2)n−テトラゾリルよりなる群から選択される複素環式基であり;ここで、上記−(CH2)n−イミダゾリル、−(CH2)n−トリアゾリルおよび−(CH2)n−テトラゾリルの環窒素原子の1つは、1つ以上のハロ原子で独立して置換されていてもよい(C1−C8)アルキルで置換されていてもよく;ここで、上記複素環式基の各々は、環炭素原子の1つ以上の上において、1つ以上のハロ原子で独立して置換されていてもよい(C1−C8)アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−(CH2)n−NG1G2、−(CH2)n−CO2G3、−(CH2)n−CO−NG1G2、−(CH2)n−OG3、−(CH2)n−SO3G3、−(CH2)n−SO2−(C1−C6)アルキルおよび−(CH2)n−SO2NG1G2よりなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく; ここで、上記−(CH2)n−フェニルのフェニル部分は、1つ以上のハロ原子で独立して置換されていてもよい(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、1つ以上のハロ原子で独立して置換されていてもよい(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、−(CH2)n−NG1G2、−(CH2)n−CO2G3、−(CH2)n−CO−NG1G2、−(CH2)n−OG3、−(CH2)n−SO3G3、−(CH2)n−SO2−(C1−C6)アルキル、−(CH2)n−SO2NG1G2、−(CH2)n−NG3−SO2−G3および−(CH2)n−NG3−SO2−NG1G2よりなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;Q4は−(CH2)n−CN、−(CH2)n−CO2G3、−(CH2)n−SO3G3、−(CH2)n−SO2−(C1−C6)アルキル、−(CH2)n−SO2NG1G2、−(CH2)n−CH2OH、−(CH2)n−CHO、−(CH2)n−CO−G3、−(CH2)n−CONG1G2、または−(CH2)n−チアゾリル、−(CH2)n−オキサゾリル、−(CH2)n−イミダゾリル、−(CH2)n−トリアゾリル、−(CH2)n−1,2,4−オキサジアゾリル、−(CH2)n−イソキサゾリル、−(CH2)n−テトラゾリルおよび−(CH2)n−ピラゾリルから選択される複素環式基であり;ここで、上記−(CH2)n−イミダゾリル、−(CH2)n−トリアゾリルおよび−(CH2)n−テトラゾリルの環窒素原子の1つは、1つ以上のハロ原子で独立して置換されていてもよい(C1−C6)アルキルで置換されていてもよく;ここで、上記複素環式基の各々は、環炭素原子の1つ以上の上において、水素、1つ以上のハロ原子で独立して置換されていてもよい(C1−C6)アルキル、−(CH2)n−CO−NG1G2、−(CH2)n−CO2G3、ハロ、ニトロ、シアノ、−(CH2)n−CO−NG1G2、−(CH2)n−OG3、−(CH2)n−SO3G3、−(CH2)n−SO2−(C1−C6)アルキルまたは−(CH2)n−SO2NG1G2よりなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;Q5は水素、または1つ以上のハロ原子で独立して置換されていてもよい(C1−C6)アルキルであり;Q6は共有結合、酸素または硫黄であり;Q7は水素、または1つ以上のハロ原子で独立して置換されていてもよい(C1−C6)アルキルであり;Q8およびQ9は独立して共有結合、酸素、硫黄、NHまたは−N−(C1−C6)アルキルであり;Q10は−(CH2)mOR9、−(CH2)nCO2H、−(CH2)nCOR11、−(CH2)nSO2NR9R10、−(CH2)nNR9SO2R8、−(CH2)nP(O)(OR4)(OR5)、−(CH2)n−O−(CH2)mCO2H、−(CH2)n−O−(CH2)mCOR11、−(CH2)n−O−(CH2)mP(O)(OR4)(OR5)、−(CH2)n−O−(CH2)mSO2NR9R10または−(CH2)n−O−(CH2)mNR9SO2R8であり;R4およびR5は各々独立して水素または(C1−C6)アルキルであり;そしてR6およびR7は各々独立して水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、SO2R8、SO2NR9R10、NR9R10、COR11、CO2R9、(C1−C6)アルコキシ、NR9SO2R8、NR9COR11、NR9CO2R9またはOR9であり;ここで、G1およびG2は各々独立して水素、1つ以上のハロで独立して置換されていてもよい(C1−C6)アルキル、(C1−C8)アルコキシ(C1−C6)アルキルまたは(C3−C8)シクロアルキルであり、あるいはG1およびG2はこれらが結合している窒素と一緒になって、炭素原子の1つが酸素、窒素または硫黄で置き換えられていてもよい3〜7個の炭素原子を有する飽和複素環式環を形成し;G3は各々独立して水素または(C1−C6)アルキルであり;R8は各々独立して(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルであり;R9およびR10は各々独立して水素、(C1−C6)アルキルまたは(C3−C8)シクロアルキルまたは(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルであり;R11は各々独立して水素、(C1−C6)アルキル、NR9R10、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルであり、ここで、R9およびR10は上記定義通りであり;mは各々独立して1〜6の整数であり;nは各々独立して0または1〜6の整数であり;但し、(1) Q9がOまたはSであるとき、nは0ではなく;(2) Q1が酸素また硫黄であるとき、Q3は不在であり;そして(3) Q2が窒素であるとき、Q5は不在である、上記の方法。

請求項25

R1が−NHCOCH3、−NHCO−t−Bu、−NHCOCF3または−NHCOO−CH2−フェニルであり;そしてR2が水素またはメチルである、請求項24に記載の方法。

請求項26

請求項

ID=000021HE=030 WI=031 LX=1345 LY=0300[式中、R1は−NR3−CO−(C1−C10)アルキル、−NR3−CO2−(C1−C10)アルキル、−NR3−CO2−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)、−NR3−CO−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)、−NR3−SO2−(C1−C10)アルキル、−NR3−SO2−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)および−NR3−CO−(C1−C4)ペルフルオロアルキルよりなる群から選択され;R2は水素、アミノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル−アミノ、フルオロ、CF3、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、−NR3−CO−(C1−C10)アルキル、−NR3−CO2−(C1−C10)アルキル、−NR3−CO2−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)、−NR3−CO−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)、−NR3−SO2−(C1−C10)アルキル、−NR3−SO2−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)および−NR3−CO−(C1−C4)ペルフルオロアルキルよりなる群から選択され;ここで、aは各々独立して0、1、2、3または4であり;R3は各々水素および(C1−C6)アルキルよりなる群から独立して選択され;そして置換されていてもよいフェニル基は1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、CF3、スルホンアミド、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、(C1−C4)アルコキシカルボニル、(C1−C4)チオアルキル、スルホニル、スルフィニルおよびアミノよりなる群から独立して選択され;そしてX2はCl、BrまたはIである]の化合物。

請求項27

R1が−NHCOCH3、−NHCO−t−Bu、−NHCOCF3または−NHCOO−CH2−フェニルであり;そしてR2が水素またはメチルである、請求項26に記載の化合物。

技術分野

製造1の手順に従って、2.00g(10.7mmol)の2−アミノ−5−ブロモ−3−メチルピリジン、8gの無水酢酸および8mLの酢酸から、白色固体として1.71gの表題生成物を得た。融点109−110℃;1H NMR(ジュウテロクロロホルム):δ=8.47(d,1H),7.80(d,1H),2.25(s,3H),2.19(s,3H);MS(NH3Cl):m/z=229,231(MH+)。

0001

本発明は、下記式(I)の特定化合物に関し、これらの化合物一般式

背景技術

0002

β−アドレナリンレセプターアゴニストはさらに、腸の運動障害うつ病前立腺疾患異脂肪血症、並びにぜん息および閉塞性肺疾患のような気道炎症性疾患の治療に有用である。

0003

真性糖尿病は、適切な血糖レベルの維持ができなくなる炭水化物の生成および/または利用の代謝欠陥を特徴とする。これらの欠陥の結果、血中グルコースが上昇したり、高血糖症となる。糖尿病治療の研究は、絶食および食後血中グルコースレベル標準化しようとすることに中心が置かれてきた。現在の治療には外来インスリン投与薬剤経口投与および食事療法が含まれる。

0004

真性糖尿病には2つの大きな形がある。タイプ1の糖尿病、すなわちインスリン依存性糖尿病は、炭水化物の利用を調整するホルモンであるインスリンの絶対的欠乏の結果である。タイプIIの糖尿病、すなわち非インスリン依存性糖尿病は、インスリンの通常のレベルでまたは高いレベルでさえしばしば生じ、インスリンに対して組織が適切に応じることができない結果生じる。タイプIIの糖尿病の人のほとんどは肥満でもある。

0005

β−アドレナリンレセプターアゴニストは、高血糖症または糖尿病の哺乳動物に経口投与すると、血中グルコースを効果的に下げる。

0006

β−アドレナリンレセプターアゴニストはまた、哺乳動物および家畜に投与すると、体重を下げたりまたは重量増加を減少させる。β−アドレナリンレセプターアゴニストが重量増加に影響を及ぼす能力は、脂肪組織の代謝を刺激するβ−アドレナリンレセプター活性化による。

0007

β−アドレナリンレセプターはβ1−、β2−およびβ3−下位タイプに類別されている。β−レセプターのアゴニストアデニルシクラーゼの活性化を促す。β1−レセプターの活性化は心拍数を高め、β2−レセプターの活性化は、血圧低下および平滑筋振せん発現を生じる骨格筋組織弛緩誘導する。β3−レセプターの活性化は脂肪分解(脂肪組織トリグリセリドグリセロールおよび遊離脂肪酸への分解)および代謝速度エネルギー消費)を刺激して、脂肪の減少を促すことが知られている。従って、β−レセプターを刺激する化合物は抗肥満薬として有用であり、食用動物赤身肉含有率を高めるのに用いることもできる。さらに、β3−レセプターアゴニストである化合物は血糖低下または抗糖尿病活性を有するが、この効果のメカニズムは分かっていない。

0008

最近まではβ3−アドレナリンレセプターは脂肪組織に主に見られると考えられていた。β3−レセプターは今では、腸(J. Clin. Invest., 91, 344(1993))および脳(Eur. J. Pharm.,219、 193(1992))のような別の組織にあることが知られている。β3−レセプターの刺激は結腸気管および気管支の平滑筋の弛緩を引き起こすことが証明されている。Life Sciences, 44(19), 1411(1989); Br, J. Pharm. 112, 55(1994); Br, J. Pharmacol. 110, 1311(1993)。例えば、β3−レセプターの刺激は、ヒスタミンによって収縮されたモルモット回腸の弛緩を誘導することが分かった。J. Pharm. Exp.Ther., 260, 1, 192(1992)。

0009

β3−レセプターはヒトの前立腺にも発現される。β3−レセプターの刺激は、β3−レセプターを発現することが分かっている平滑筋(例えば、腸)の弛緩を引き起こすので、当業者であれば前立腺平滑筋の弛緩を予測するであろう。従って、β3−アゴニストは前立腺疾患の治療または予防に有用である。

0010

式(I)の化合物を用いて合成することができるβ−アドレナリンレセプターアゴニストの例は、1994年12月22日発行PCT国際公開第WO 94/29290号、1994年9月26日付け米国特許出願第08/312,027号、1995年5月10日付けPCT出願公開公報第PCT/IB95/00344号および1996年4月9日付け米国仮出願第60/015,216号に見いだすことができる。これらの出願はいずれも本譲渡人に譲渡されている。

0011

本発明の以下で定義される式(II)の化合物の合成方法では、アリールハライド(例えば、ブロモベンゼン、PhBr)の式(IV)のビニルエーテル(下記参照)(例えば、R4がn−ブチルのときn−ブチルビニルエーテル)への付加が一般に進行すると、アリール残基がビニルエーテルのオレフィン炭素原子のいずれかに付加することから生じる、位置異性体付加生成物の混合物が得られる(Hallberg and Daves, Chemical Reviews,Vol. 89, 1989, page 1433)。従って、ブロモベンゼンおよびN−ブチルビニルエーテルでは、付加生成物はPhCH=CHOBuおよびPhC(OBu)=CH2として表される。生成物PhCH=CHOBuは、アリール基が、ビニルエーテルの酸素原子に対して遠位のオレフィン炭素原子に付加するβ−アリール化と呼ばれるものから生じる。生成物PhC(OBu)=CH2は、アリール基が、ビニルエーテルの酸素原子に結合したオレフィン炭素原子に付加するα−アリール化と呼ばれるものから生じる。さらに、アリールハライドがニトロ基のような電子吸引基によって置換されていると(例えば、4−ブロモ−1−ニトロベンゼン)、ビニルエーテルへの付加が、β−アリール化の生成物、O2NC6H4CH=CHOBuが優先的に形成されるように進むことは十分に証明されており、β対α−アリール化の比率は一般に3対1を越える(Hallberg, Daves, and Andersson, Journal of Organic Chemistry, Vol. 52,1987, 3529)。

0012

ピリジンの場合は環窒素原子によって、そしてニトロベンゼンの場合はニトロ置換基によって,これらの環系がかなりの電子不足になっているので、ピリジンおよび相当するニトロベンゼンの化学は類似しているものとしてしばしば紹介されたり考えられたりする(March, Advanced OrganicChemistry,3rd Edition, 1985, page 461; Acheson, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, 1960, page 167)。従って、ピリジンおよび相当するニトロベンゼン類似体は、ベンゼン化学において通例の多くの同じ反応、例えば求核芳香族置換を行い、そしてベンゼン化学において一般的な多くの同じ反応、例えば求電子芳香族置換を行わない。

発明が解決しようとする課題

0013

本発明の目的のためには、ビニルエーテルの加水分解の際に式(I)の所望の化合物を提供するために、式(II)で表されるα−アリール化生成物が必要であることは、当業者にとって明らかなことである。式(III)の化合物のようなピリジルハライドが、合成的に有用な多量の式(II)のα−アリール化生成物を提供することは、当業者には予想されない。

課題を解決するための手段

0014

本発明は、特定のβ−アドレナリンレセプターアゴニストの合成に有用な中間体およびそれらの製造方法を提供するものである。

0015

本発明は、式(I)

0016

グループA”とする式(I)の化合物の好ましいグループは、R1が−NR3−CO2−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)、−NR3−CO−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)、−NR3−SO2−(C1−C10)アルキル、−NR3−SO2−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)および−NR3−CO−(C1−C4)ペルフルオロアルキルよりなる群から選択され;そしてR2が水素、(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシよりなる群から選択される、式(I)の化合物である。

0017

”グループB”とするグループAの化合物の好ましいグループは、R1が−NR3−CO2−(CH2)a−(置換されていてもよいフェニル)および−NR3−CO−(C1−C4)ペルフルオロアルキルよりなる群から選択されるグループAの化合物である。

0018

”グループC”とするグループBの化合物の好ましいグループは、R2が水素、メチルおよびメトキシよりなる群から選択されるグループBの化合物である。

0019

”グループD”とするグループCの化合物の好ましいグループは、R1が−NH−CO2−(CH2)a−(フェニル)および−NH−CO−CF3よりなる群から選択されるグループCの化合物である。

0020

”グループE”とするグループDの化合物の好ましいグループは、R2が水素であるグループDの化合物である。

0021

グループEの化合物の中で、(5−アセチル−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸ベンジルエステルおよびN−(5−アセチル−ピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドが特に好ましい。

0022

”グループF”とする式(I)の化合物の別の好ましいグループは、R1が−NR3−CO−(C1−C4)アルキルであり、そしてR2が(C1−C4)アルキルである式(I)の化合物である。

0023

”グループG”とするグループFの化合物の好ましいグループは、R1が−NH−CO−CH3であり、そしてR2がメチルであるグループFの化合物である。

0024

グループGの化合物の中で、N−(5−アセチル−6−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、N−(3−アセチル−5−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミドおよびN−(5−アセチル−3−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミドが特に好ましい。

0025

”グループH”とする式(I)の化合物のさらに別の好ましいグループは、R1が−NH−CO−(C1−C4)アルキルであり、そしてR2が水素である式(I)の化合物である。

0026

グループHの化合物の中で、N−(5−アセチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミドおよびN−(5−アセチル−ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチルプロピオンアミドが特に好ましい。

0027

本発明はまた、式(II)

0028

本発明はまた、式(II)

0029

上記方法の好ましい方法は、R1が−NHCOCH3、−NHCO−t−Bu、−NHCOCF3または−NHCOO−CH2−フェニルであり;そしてR2が水素またはメチルである方法である。

0030

上記方法の好ましい方法は、X1がBrであり、反応がホスフィン化合物の存在下で行われる方法である。

0031

上記方法の好ましい方法は、反応が極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる方法である。

0032

上記方法の好ましい方法は、式(III)の化合物と式(IV)のビニルエテル、CH2=CHOR4との反応が約20〜約130℃で行われ、パラジウム触媒パラジウム(II)化合物であり、そしてホスフィントリアリールホスフィンである方法である。

0033

上記方法の好ましい方法は、反応が約60〜約100℃で行われ、パラジウム触媒がパラジウム(II)化合物であり、ホスフィンがトリ−o−トリルホスフィンであり、そして溶媒アセトニトリルである方法である。

0034

本発明はまた、式(I)

0035

上記方法の好ましい方法は、式(I)の化合物が(5−アセチル−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル、N−(5−アセチル−ピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド、N−(5−アセチル−6−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、N−(3−アセチル−5−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、N−(5−アセチル−3−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、N−(5−アセチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミドまたはN−(5−アセチル−ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチルプロピオンアミドである、上記の方法である。

0036

本発明はまた、式(Z*)

0037

上記方法の好ましい方法は、R1が−NHCOCH3、−NHCO−t−Bu、−NHCOCF3または−NHCOO−CH2−フェニルであり;そしてR2が水素またはメチルである方法である。

0038

本発明はまた、式(Z*)

0039

上記方法の好ましい方法は、R1が−NHCOCH3、−NHCO−t−Bu、−NHCOCF3または−NHCOO−CH2−フェニルであり;そしてR2が水素またはメチルである方法である。

0040

式(I)の化合物の合成に有用な別の化合物は、式

0041

式(a)の化合物の上記グループの中で好ましい化合物は、R1が−NHCOCH3、−NHCO−t−Bu、−NHCOCF3または−NHCOO−CH2−フェニルであり;そしてR2が水素またはメチルである化合物である。

0042

式(I)、(II)、(III)および(Z*)の化合物が少なくとも1つのキラル中心を含みうることは当業者にとって明らかなことである。従って、式(I)、(II)、(III)および(Z*)の化合物は光学活性形およびラセミ形で存在し、そしてこれらは単離しうる。いくつかの化合物は多形を示しうる。本発明がそれらのラセミ、光学活性、多形および立体異性体の形、またはこれらの混合物を包含することを理解すべきであり、光学活性形の製造法は当業界で周知のことである。例えば、再結晶技術によるラセミ形の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィーによる分離によって行うことができる。

0043

本明細書および特許請求の範囲において、”アルキル”および”アルコキシ”という用語は、直鎖および分枝鎖ラジカルの両方を含むが、”プロピル”または”プロポキシ”のような個々のラジカルは、直鎖(”ノルマル”)ラジカルのみを包含し、”イソプロピル”または”イソプロポキシ”のような分枝鎖異性体は特定的に示す。

0044

以下の記載において、一般的な化学頭字語および略語を用いた:BOC (t−ブトキシカルボニル); CBZ (ベンジルオキシカルボニル); THF (テトラヒドロフラン);DMFジメチルホルムアミド); NMP(N−メチル−2−ピロリジノン);DMAC (N,N−ジメチルアセトアミド);DME (ジメトキシエタン); DMSO (ジメチルスルホキシド); TFAトリフルオロ酢酸)。ここで用いるように”低級”(例えば、低級アルキル基または低級アルカノールについて)は、1〜4個の炭素原子を有する基を意味する。

0045

”反応に不活性な溶媒”という表現は、出発物質、試薬、中間体または生成物と、反応または所望生成物収率に悪影響を及ぼすような相互作用をしない溶媒または溶媒の組み合わせを意味する。

0046

上で定義した通りの式(I)の化合物の製造方法は本発明の特徴として提供され、次の手順によって説明される。断りがなければ、一般的なラジカルの意味は上記の通りである。方法は一般にスキーム1に示すように実施することができる。

0047

スキーム1

0048

式(II)の化合物は、式(III)の化合物を、塩基、ホスフィンおよびパラジウム触媒の存在下、式(IV)のビニルエーテル、CH2=CHOR4(式中、R1、R4およびX1は上記定義通りである)で処理することによって合成することができる。反応は、極性溶媒、例えば、エーテル(例えば、THF、ジオキサン、DME)、低級トリアルキルアミン、極性非プロトン性溶媒、例えばDMF、NMP、DMAC、またはこれら溶媒の混合物中で撹拌することによって一般に行われる。反応に適した塩基には、低級トリアルキルアミン、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、または炭酸水素ナトリウムもしくはカリウムが含まれ、トリエチルアミンが特に好ましい。適したホスフィンにはトリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンおよびジフェニル−2−ピリジルホスフィンが含まれ、トリ−o−トリルホスフィンが特に好ましい。パラジウム触媒は、X1がヨードであるときは炭素または他の固体支持体担持されたパラジウム触媒から選択し、X1がヨードでないときは、パラジウム触媒は様々なパラジウム塩および複合体、例えば、パラジウム(II)クロリド、パラジウム(0)テトラキストリフェニル−ホスフィン)、パラジウム(II)ビス(トリフェニルホスフィン)クロリド、パラジウム(0)ビス(ジベンジリデンアセトン)、パラジウム(0)ビス(ベンゾニトリル)、またはアリルパラジウムクロリド二量体から選択され、パラジウム(II)アセテートが特に好ましい。反応は約20〜約150℃で一般に行われ、約60〜約110℃が特に適している。

0049

式(II)の化合物は、水(水は酸の中にすでに存在していてもよくそのような場合、追加の水は加える必要はない)の存在下、酸で処理することによって、式(I)の化合物に変換することができる。式(II)の化合物を事前に単離および/または精製することは一般に必要ない。使用しうる酸には、硫酸燐酸過塩素酸硝酸トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸クエン酸メタンスルホン酸硫酸水素ナトリウムもしくはカリウムが含まれ、塩酸が特に適している。反応は、水の存在下、任意に極性補助溶媒、例えばエーテル、低級アルキルアルコール、低級アルキルエステル、またはこれらの溶媒の混合物の存在下、式(II)の化合物を酸と共に撹拌することによって一般に行われる。反応は約−20〜約50℃で一般に行われる。

0050

当業者に公知の精製および分離の一般的な方法および/または技術は、本発明の化合物の単離に用いることができる。そのような技術には、あらゆるタイプのクロマトグラフィー(HPLCシリカゲルのような一般的な吸着剤を用いるカラムクロマトグラフィー、および薄層クロマトグラフィー)、再結晶および示差(すなわち、液−液)抽出技術が含まれる。

0051

本発明の化合物の酸付加塩は、ここの記載により可能となった上記化合物の精製を促すのに有用である。本発明の化合物の酸付加塩は、塩基形を適切な酸と反応させることによって容易に製造される。塩が一塩基酸の塩(例えば、塩酸塩臭化水素酸塩p−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩)、二塩基酸水素形(例えば、硫酸水素塩コハク酸塩)、または三塩基酸の二水素形(例えば、リン酸二水素塩クエン酸塩)であるとき、少なくとも1モル当量、通常はモル過剰の酸を用いる。しかしながら、硫酸塩、ヘミコハク酸塩、リン酸水素塩またはリン酸塩のような塩が望まれるとき、適切かつ正確な化学当量の酸が一般に用いられる。遊離塩基および酸は、所望の塩が沈殿する、あるいは濃縮および/または非溶媒の添加によって単離することができる補助溶媒中で通常混ぜる。

0052

式(I)の化合物は、下記の一般的な手順に従って、一般式(Z)

0053

式(I)の化合物のアセチル側鎖を、臭素源、例えば元素臭素、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロマイドまたはピリジニウムヒドロブロマイドペルブロマイドおよび臭化水素臭素化すると、X2がBrである化合物(a)が製造される。反応は1〜5時間で完了し、約0℃〜室温で一般に実施され、室温が好ましい。

0054

ID=000043HE=030 WI=031 LX=0445 LY=1750
反応を類似のクロロ試薬を用いて行うと、X2がClであるクロロ置換アセチル基を有する化合物(a)を製造することもできる。式(I)の化合物のアセチル側鎖を塩素源、例えば、酢酸に溶解した塩素ガス、または酢酸中のトリクロロイソシアン酸および硫酸、またはアセトニトリル中のクロロトリメチルシランおよびジメチルスルホキシドで塩素化すると、X2がClであるクロロ置換アセチル基を有する化合物(a)を製造することができる。式(I)の化合物のアセチル側鎖をヨウ素源、例えば、メタノール中のヨウ素および硝酸銀のような可溶性銀(I)塩、または酢酸中のN−ヨードスクシンイミド、または硫酸中のヨウ素酸カリウムおよびヨウ化カリウムヨウ素化すると、X2がIであるヨード置換アセチル基を有する化合物(a)を製造することができる。化合物(a)は順次アミン化および還元すると、化合物(Z)を形成し、あるいは化合物(a)は還元し、塩基で処理すると、エポキシ化合物(c)

0055

化合物(Z)を製造する化合物(a)の反応では、出発物質を非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、および過剰のアミン(すなわち、HNY2Y3、H2NY2*が好ましいアミンであり、式(X*)の化合物を生じる)中に置き、約10分〜2時間撹拌する。溶媒を除去し、式(Z1)のアミン化ケトン中間体、例えば、

0056

化合物(a)は穏やかな還元剤、例えば硼水素化ナトリウム、硼水素化リチウム等を用いてエポキシド(c)に変換してもよい。そのような還元剤は、立体異性体のラセミ混合物を生じる。好ましくは、R−アルパイボランのような立体特異的還元剤を用いて、S−異性体を実質的に含まないエポキシドのR−異性体を製造しうる。反応は不活性溶媒中、0℃〜室温、好ましくは室温で行われる。反応は1〜10日で一般に完了する。反応は、反応混合物アリコートを取り出し、これらを使用出発物質の存在について、例えば薄層クロマトグラフィーを用いて分析することによって一般に進める。追加還元剤は必要に応じて加えてもよい。次に、反応混合物を塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムで、アルコールのようなプロトン性溶媒中、またはt−アミンの存在下もしくは過剰のアミン反応体(すなわち、HNY2Y3、H2NY2*が好ましいアミンであり、式(X*)の化合物を生じる)と共に処理する。反応は約0℃〜室温、好ましくは室温にて約1/2〜約24時間で完了する。

0057

エポキシド(c)は、約50℃〜還流温度で加熱したアルコール中の過剰のアミン反応体を用いてアミン化される。反応は約1〜約24時間で一般に完了する。化合物(c)を立体特異的な方法で製造すると、生成物、化合物(Z)の光学純度が保たれる。

0058

本発明を次の実施例によって説明する。しかしながら、本発明がこれらの実施例の詳細に限定されないことは無論のことである。

0059

実施例1
N−(5−アセチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
15mgのヒドロキノンを含有する10mLのアセトニトリル中の1.07g(5mmol)のN−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、1.00g(10mmol)のブチルビニルエーテル、0.245g(0.8mmol)のトリーo−トリルホスフィン、0.090g(0.4mmol)の酢酸パラジウムおよび1.10mL(7.9mmol)のトリエチルアミンの混合物を、約18時間加熱還流した。次に、反応混合物を冷却し、濃縮し、残留物を10mLの6M塩酸に取り、約15分間撹拌した。次いで、混合物を40mLの酢酸エチル希釈し、6M水酸化ナトリウムでpH8に調整し、水性相塩化ナトリウム飽和した。酢酸エチル層を分離し、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて(2:1 酢酸エチル−ヘキサン)、0.578gのN−(5−アセチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミドを白色針状結晶として得た。融点146−147℃(再結晶溶媒=1:4エタノール−ヘキサン);1H NMR(ジュウテロクロロホルム):δ=8.82(brs,1H),8.21(m,3H),2.56(s,3H),2.22(s,3H):MS(NH3Cl):m/z=179(MH+)。

0060

実施例2
N−(5−アセチル−ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド
20mLのジクロロメタン中の5.00g(28.9mmol)の2−アミノ−5−ブロモピリジンの溶液を、3.50g(34.6mmol)のトリエチルアミン、次いで3.50g(29.2mmol)の塩化トリメチルアセチルで順次処理した。約1時間後、反応混合物を濾過し、濾液蒸発させて無色の油状物を得た。これをヘキサンから結晶化し、濾過し、洗浄して、3.36gのN−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミドを白色結晶として得た。融点57−59℃。1H NMR(ジュウテロクロロホルム):δ=8.28(d,1H),8.16(d,1H),7.96(br,1H),7.75(dのd,1H),1.29(s,9H);MS(NH3Cl):m/z=257,259(M+H+,Br同位体)。

0061

実施例1の手順に従って、表題化合物を3.84g(15mmol)のN−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド、15mLのアセトニトリル、3.15mL(22.5mmol)のトリエチルアミン、3.90mL(30mmol)のブチルビニルエーテル、135mg(0.6mmol)の酢酸パラジウムおよび367mg(1.2mmol)のトリ−o−トリルホスフィンから得て、粗生成物をクロマトグラフィーせずに再結晶した後、2.63gの表題生成物を白色斜方晶として得た。融点113−115℃(再結晶溶媒=2−プロパノール);1H NMR(ジュウテロクロロホルム):δ=8.84(d,1H),8.32(d,1H),8.23(dのd,1H),8.20(br,1H),2.59(s,3H),1.34(s,9H);MS(NH3Cl):m/z=221(MH+)。

0062

実施例3
N−(5−アセチル−6−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
実施例1の手順に従って、表題化合物を1.15g(5mmol)のN−(5−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、10mLのアセトニトリル、1.10mL(7.5mmol)のトリエチルアミン、1.00g(10mmol)のブチルビニルエーテル、90mg(0.4mmol)の酢酸パラジウムおよび245mg(0.8mmol)のトリ−o−トリルホスフィンから得て、クロマトグラフィー(2:1ヘキサン−酢酸エチル)の後、0.92gの表題生成物を白色フレークとして得た。融点201−202℃(再結晶溶媒=2−プロパノール);1H NMR(ジメチルスルホキシド−d6):δ=8.27(d,1H),8.01(d,1H),2.59(s,3H),2.53(s,3H),2.11(s,3H);MS(NH3Cl):m/z=193(MH+)。

0063

実施例4
N−(3−アセチル−5−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
実施例1の手順に従って、表題化合物を1.15g(5mmol)のN−(3−ブロモ−5−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、10mLのアセトニトリル、1.10mL(7.5mmol)のトリエチルアミン、1.00g(10mmol)のブチルビニルエーテル、90mg(0.4mmol)の酢酸パラジウムおよび245mg(0.8mmol)のトリ−o−トリルホスフィンから得て、クロマトグラフィー(2:1酢酸エチル−ヘキサン)の後、0.50gの表題生成物を白色固体として得た。融点99−100℃(再結晶溶媒=2−プロパノール);1H NMR(ジュウテロクロロホルム):δ=11.08(br 1H),8.41(d,1H),7.94(d,1H),2.63(s,3H),2.35(s,3H),2.34(s,3H);MS(NH3Cl):m/z=193(MH+)。

0064

実施例5
N−(5−アセチル−3−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
実施例1の手順に従って、表題化合物を0.478g(2.1mmol)のN−(5−ブロモ−3−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、5mLのアセトニトリル、0.32g(3.2mmol)のトリエチルアミン、0.42g(4.2mmol)のブチルビニルエーテル、38mg(0.17mmol)の酢酸パラジウムおよび103mg(0.33mmol)のトリ−o−トリルホスフィンから得て、クロマトグラフィー(2:1酢酸エチル−ヘキサン)の後、0.162gの表題生成物を白色固体として得た。融点115−116℃(再結晶溶媒=酢酸エチル);1H NMR(ジュウテロクロロホルム):δ=8.26(d,1H),7.79(br,1H),7.68(d,1H),2.24(s,9H);MS(NH3Cl):m/z=193(MH+)。

0065

実施例6
(5−アセチル−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例1の手順に従って、表題化合物を1.50g(5mmol)の(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル、10mLのアセトニトリル、1.10mL(7.5mmol)のトリエチルアミン、1.00g(10mmol)のブチルビニルエーテル、90mg(0.4mmol)の酢酸パラジウムおよび245mg(0.8mmol)のトリ−o−トリルホスフィンから得て、クロマトグラフィーをせずに粗生成物の再結晶を行った後、0.89gの表題生成物を白色針状結晶として得た。融点186℃(分解)(再結晶溶媒=酢酸エチル);1H NMR(ジメチルスルホキシド−d6):δ=10.76(br s,1H),8.85(d,1H),8.25(dのd,1H),7.96(d,1H),7.41(m,5H),5.19(s,2H),2.54(s,3H);MS(NH3Cl):m/z=271(MH+)。

0066

実施例7
N−(5−アセチル−ピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
実施例1の手順に従って、表題化合物を1.34g(5mmol)のN−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド、10mLのアセトニトリル、1.10mL(7.5mmol)のトリエチルアミン、1.00g(10mmol)のブチルビニルエーテル、90mg(0.4mmol)の酢酸パラジウムおよび245mg(0.8mmol)のトリ−o−トリルホスフィンから得て、クロマトグラフィーをせずに粗生成物の再結晶を行った後、1.01gの表題生成物を白色針状結晶として得た。融点147−149℃(再結晶溶媒=酢酸エチル);1H NMR(ジュウテロクロロホルム):δ=8.35(d,1H),8.11(d,1H),7.91(br,1H),7.87(dのd,1H),2.35(s,3H);MS(NH3Cl):m/z=233(MH+)。

0067

実施例8
N−[5−(1−ブトキシビニル)−ピリジン−2−イル]−アセトアミド
15mgのヒドロキノンを含有する10mLのアセトニトリル中の1.07g(5mmol)のN−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、1.00g(10mmol)のブチルビニルエーテル、0.245g(0.8mmol)のトリ−o−トリルホスフィン、0.090g(0.4mmol)の酢酸パラジウムおよび1.10mL(7.9mmol)のトリエチルアミンの混合物を、約18時間加熱還流した。次に、反応混合物を冷却し、濃縮し、残留物をエーテルおよび水に取った。エーテル相を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(6:1ベンゼン−酢酸エチル)にかけて、0.254gの表題生成物を無色の油状物として得た。これは速やかに結晶化した。融点55−58℃(再結晶溶媒=ヘキサン);1H NMR(ジュウテロクロロホルム):δ=8.48(m,1H),8.42(br s,1H),8.24(m,1H),7.93(m,1H),4.60(d,1H),4.23(d,1H),3.84(t,3H),2,21(s,3H),1.77(m,2H),1.48(m,2H),0.97(t,3H);MS(EI):m/z=234(M+)。

0068

製造1
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
50mLの酢酸および250mLの無水酢酸中の25.0g(144mmol)の2−アミノ−5−ブロモピリジンの溶液を、約2時間加熱還流した。次に、反応混合物を冷却し、撹拌しながら、750mLの水に注いだ。約1時間後、溶液を50%水酸化ナトリウム溶液でpH=10に調整し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、26.5gの表題生成物を白色のフレーク状固体として得た。融点175−176℃;1H NMR(ジュウテロクロロホルム):δ=8.29(d,1H),8.12(d,1H),7.96(br,1H),7.78(dのd、1H),2.19(s,3H);MS(EI):m/z=214,216(M+,Br同位体)。

0069

製造2
(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル
50mLのクロロホルム中の2−アミノ−5−ブロモピリジン(6.92g、40mmol)および6.22g(48mmol)のジイソプロピルエチルアミンの溶液を、撹拌しながら、約0℃で、20mLのクロロホルム中の8.19g(48mmol)のクロロギ酸ベンジルの溶液に滴加した。かさ張った白色沈殿が形成した。約15分後、混合物を濾過し、沈殿をクロロホルムで3回洗浄し、乾燥して2.70gの表題生成物を得た。融点184℃(分解)(再結晶溶媒=2−プロパノール)。1H NMR(ジメチルスルホキシド−d6):δ=10.48(br s,1H),8.37(d,1H),7.98(dのd、1H),7.81(d,1H),7.40(m,5H),5.17(s,2H);MS(NH3Cl):m/z=307,309(MH+)。

0070

製造3
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
無水トリフルオロ酢酸(4.20g、20mL)を、25mLのジクロロメタン中の3.46g(20mmol)の2−アミノ−5−ブロモピリジンおよび8.30g(60mmol)の粉末炭酸カリウムの混合物へ、撹拌しながら、約0℃で滴加した。約2時間後、混合物を濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、2:1酢酸エチル−ヘキサン)にかけ、濃縮した後、1.50gの表題生成物を白色結晶として得た。融点70−72℃(再結晶溶媒=2−プロパノール)。1H NMR(ジュウテロクロロホルム):δ=8.60(br,1H),8.39(d,1H),8.09(d,1H),7.88(dのd,1H);MS(NH3Cl):m/z=269,271(MH+)。

0071

製造4
N−(5−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
製造1の手順に従って、5.00g(26.5mmol)の2−アミノ−5−ブロモ−6−メチルピリジン、14gの無水酢酸および14mLの酢酸から、4.70gの表題生成物を白色フレーク状物質として得た。融点156−157℃;1H NMR(ジュウテロクロロホルム):δ=8.11(br,1H),7.89(d,1H),7.74(d,1H),2.51(s,3H),2.16(s,3H);MS(NH3Cl):m/z=229,231(MH+)。

0072

製造5
N−(3−ブロモ−5−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
製造1の手順に従って、4.70g(25.0mmol)の2−アミノ−3−ブロモ−5−メチルピリジン、12.8gの無水酢酸および13mLの酢酸から、2.13gの表題生成物を白色針状結晶として得た。融点65−66℃;1HNMR(ジュウテロクロロホルム):δ=8.34(d,1H),7.84(d,1H),2.42(s,3H),2.30(s,3H);MS(NH3Cl):m/z=229,231(MH+)。

0073

製造6
N−(5−ブロモ−3−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド

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