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技術 骨吸収の阻害剤およびビトロネクチン受容体アンタゴニストとしての新規なイミノ誘導体

出願人 ヘキスト・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツングジエネンテツク・インコーポレイテツド
発明者 フオルクマル・ヴエーナーヨーヒエン・クノレハンス・ウルリヒ・シユテイルツジヤン-フランソワ・グルヴエストデニ・カルニアートトマス・リチヤード・ガーデクロバート・マクダウエルロバート・モリス・ピツテイセアラ・キヤサリン・ボウダリー
出願日 1997年7月23日 (23年4ヶ月経過) 出願番号 1997-197155
公開日 1998年5月6日 (22年6ヶ月経過) 公開番号 1998-114751
状態 特許登録済
技術分野 1,3-ジアゾール系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 非環式または炭素環式化合物含有医薬
主要キーワード ラッカー処理 ツイスタ 歯疾患 酸化感受性 橋頭原子 残留溶液 ビトロネクチン受容体アンタゴニスト 吸収試験
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この項目の情報は公開日時点(1998年5月6日)のものです。
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課題

解決手段

このイミノ誘導体は式I

R1−Y−A−B−D−E−F−G (I)

(式中、R1、Y、A、B、D、E、FおよびGは特許請求の範囲に示した意義を有す)で示される。これらの化合物製法および医薬としてのこれらの化合物の使用も開示されている。本発明による化合物は、ヒドロネクチン受容体アンタゴニストとしておよび骨吸収の阻害剤として使用される。

概要

背景

概要

骨吸収阻害剤およびビトロネクチン受容体アンタゴニストとしての新規イミノ誘導体の提供。

このイミノ誘導体は式I

R1−Y−A−B−D−E−F−G (I)

(式中、R1、Y、A、B、D、E、FおよびGは特許請求の範囲に示した意義を有す)で示される。これらの化合物製法および医薬としてのこれらの化合物の使用も開示されている。本発明による化合物は、ヒドロネクチン受容体アンタゴニストとしておよび骨吸収の阻害剤として使用される。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
1件

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請求項1

すべての立体異性形態、およびすべての比のその混合物の式IR1−Y−A−B−D−E−F−G Iの化合物およびその生理学的に許容し得る塩。上記式において、Aは、単一の直接的結合、(C1〜C8)−アルカンジイル、−NR2−N=CR2−、−NR2−C(O)−NR2−、−NR2−C(O)O−、−NR2−C(O)S−、−NR2−C(S)−NR2−、−NR2−C(S)−O−、−NR2−C(S)−S−、−NR2−S(O)n−NR2−、−NR2−S(O)n−O−、−NR2−S(O)n−、(C3〜C12)−シクロアルカンジイル、−C≡C−、−NR2−C(O)−、−C(O)−NR2−、−(C5〜C14)−アリーレン−C(O)−NR2−、−O−、−S(O)n−、−(C5〜C14)−アリーレン、−CO−、−(C5〜C14)−アリーレン−CO−、−NR2−、−SO2−NR2−、−CO2−、−N=CR2−、−R2−C=N−、−CR2=CR3−、−(C5〜C14)−アリーレン−S(O)n−(これらの基は、それぞれの場合において、例えば−(C1〜C8)−アルカンジイル−CO−NR2−(C1〜C8)−アルカンジイル、−(C1〜C8)−アルカンジイル−CO−NR2−または−CO−NR2−(C1〜C8)−アルカンジイルのように1個または2個のアルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Bは、単一の直接的結合、(C1〜C8)−アルカンジイル、−CR2=CR3−または−C≡C−(これらの基は、それぞれの場合において1個または2個の(C1〜C8)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であるか、または1個または2個の窒素原子を含有していてもよくそして1個または2個の(C1〜C6)−アルキルまたは二重に結合した酸素または硫黄によって置換されていてもよい5−または6−員の飽和または不飽和の環の2価の基であり;Dは、単一の直接的結合、(C1〜C8)−アルカンジイル、または−O−、−NR2−、−CONR2−、−NR2−CO−、−NR2−C(O)−NR2−、−NR2−C(S)−NR2−、−OC(O)−、−C(O)O−、−CO−、−CS−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2−NR2−、−NR2−S(O)−、−NR2−S(O)2−、−S−、−CR2=CR3−、−C≡C−、−NR2−N=CR2−、−N=CR2−、−R2C=N−または−CH(OH)−(これらの基は、それぞれの場合において、1個または2個の(C1〜C8)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Eは、場合によっては4個までの窒素原子を含有していてもよくそして場合によってはR2、R3、弗素、Cl、Br、I、NO2およびOHからなる群からの1〜4個の同一または異なる基によって置換されていてもよい6−員の芳香族環系であり;Fは、Dとして定義された通りであり;Gは、

請求項

ID=000002HE=025 WI=074 LX=1130 LY=0350Yは、単一の直接的結合または−NR2−であり;R1は、R2−C(=NR2)−NR2−、R2R3N−C(=NR2)−、R2R3N−C(=NR2)−NR2−または場合によってはN、OおよびSからなる群からの1〜4個の異種原子を含有していてもよくそして場合によってはR12、R13、R14およびR15からなる群からの1個または多数個置換分によって置換されていてもよい4−10員の一環式または多環式芳香族または非芳香族環系であり;R2、 R3は、相互に独立してH、場合によっては1個または多数個の弗素によって置換されていてもよい(C1〜C10)−アルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルカンジイル、(C5〜C14)−アリール、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルカンジイル、H2N、(R8O)R8NR9、R8OR9、R8OC(O)R9、R8−(C5〜C14)−アリーレン−R9、R8R8NR9、HO−(C1〜C8)−アルカンジイル−NR8R9、R8R8NC(O)R9、R8C(O)NR8R9、R8C(O)R9、R8R8N−C(=NR8)−、R8R8N−C(=NR8)−NR8−または(C1〜C18)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C6)−アルカンジイルオキシカルボニルであり;R4、R5、R6、R7は、相互に独立して、H、弗素、OH、(C1〜C8)−アルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルカンジイルまたはR8OR9、R8SR9、R8CO2R9、R8OC(O)R9、R8−(C5〜C14)−アリーレン−R9、R8N(R2)R9、R8R8NR9、R8N(R2)C(O)OR9、R8S(O)nN(R2)R9、R8OC(O)N(R2)R9、R8C(O)N(R2)R9、R8N(R2)C(O)N(R2)R9、R8N(R2)S(O)nN(R2)R9、R8S(O)nR9、 R8SC(O)N(R2)R9、R8C(O)R9、R8N(R2)C(O)R9、R8N(R2)S(O)nR9であり;R8は、H、(C1〜C8)−アルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルカンジイル、(C5〜C14)−アリール、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルカンジイル(アルキル基は1個または多数個の弗素によって置換されていてもよい)であり;R9は、単一の直接的結合または(C1〜C8)−アルカンジイルであり;R10は、C(O)R11、C(S)R11、S(O)nR11、P(O)(R11)nまたは群N、O、Sからの1、2、3または4個の異種原子を含有する4−8員の飽和または不飽和の複素環であり;R11は、OH、(C1〜C8)−アルコキシ、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルカンジイルオキシ、(C5〜C14)−アリールオキシ、(C1〜C8)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルカンジイルオキシ、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルカンジイルカルボニルオキシ−(C1〜C6)−アルカンジイルオキシ、NH2、モノ−またはジ−(C1〜C8−アルキル)−アミノ、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルカンジイルアミノ、(C1〜C8)−ジアルキルアミノカルボニルメチレンオキシ、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−ジアルキルアミノカルボニルオキシまたは(C5〜C14)−アリールアミノまたはL−またはD−アミノ酸の基であり;R12、R13、R14、R15は、相互に独立して、H、場合によっては1個または多数個の弗素によって置換されていてもよい(C1〜C10)−アルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルカンジイル、(C5〜C14)−アリール、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルカンジイル、H2N、(R8O)R8NR9、R8OR9、R8OC(O)R9、R8R8NR9、R8−(C5〜C14)−アリーレン−R9、HO−(C1〜C8)−アルカンジイル−N(R2)R9、R8N(R2)C(O)R9、R8C(O)N(R2)R9、 R8C(O)R9、R2R3N−C(=NR2)−NR2−、R2R3N−C(=NR2)−、=O、=Sであり;nは、1または2であり;p、qは、相互に独立して0または1であり;式Iの化合物において、基A、DまたはFの少なくとも1個は−NR2−N=CR2−、−N=CR2−または−R2C=N−である。

請求項2

Aが、単一の直接的結合、(C1〜C6)−アルカンジイル−、−NR2−N=CR2−、NR2−C(O)−NR2−、−NR2−C(O)O−、−NR2−C(O)S−、−NR2−C(S)−NR2−、−NR2−C(S)−O−、−NR2−C(S)−S−、−NR2−S(O)n−NR2−、−NR2−S(O)n−O−、−NR2−S(O)n−、(C3〜C8)−シクロアルカンジイル、−C≡C−、−NR2−C(O)−、−C(O)−NR2−、−(C5〜C12)−アリーレン−C(O)−NR2−、−O−、−S(O)n−、−(C5〜C12)−アリーレン、−CO−、−(C5〜C12)−アリーレン−CO−、−NR2−、−SO2−NR2−、−CO2−、−−N=CR2−、−R2C=N−、CR2=CR3−、−(C5〜C12)−アリーレン−S(O)n−(これらの基は、それぞれの場合において、1個または2個のアルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Bが、単一の直接的結合、(C1〜C8)−アルカンジイル、−CR2=CR3−または−C≡C−(これらの基は、それぞれの場合において、1個または2個の(C1〜C8)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Dが、単一の直接的結合、(C1〜C8)−アルカンジイルまたは−O−、−NR2−、−CO−NR2−、−NR2−CO−、−NR2−C(O)−NR2−、−NR2−C(S)−NR2−、−OC(O)−、−C(O)O−、−CO−、−CS−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2−NR2−、−NR2−S(O)−、−NR2−S(O)2−、−S−、−CR2=CR3−、−C≡C−、−NR2−N=CR2−、−N=CR2−または−R2C=N−(これらの基は、それぞれの場合において、1個または2個の(C1〜C6)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Eが、場合によっては1個または2個の窒素原子を含有していてもよくそして場合によってはR2、R3、弗素、ClおよびOHからなる群からの1〜3個の同一または異なる基によって置換されていてもよい6−員の芳香族環系であり;Fが、Dとして定義された通りであり;Gが、

請求項

ID=000003HE=025 WI=074 LX=1130 LY=1000Yが、単一の直接的結合または−NR2−であり;R1が、R2−C(=NR2)−NR3−、R2R3N−C(=NR2)−、R2R3N−C(=NR2)−NR2−または場合によってはN、OおよびSからなる群からの1〜4個の異種原子を含有していてもよくそして場合によってはR12、R13、R14およびR15からなる群からの1個または多数個の置換分によって置換されていてもよい4−10員の一環式または多環式の芳香族または非芳香族の環系であり;R2、 R3が、相互に独立して、H、場合によっては1個または多数個の弗素により置換されていてもよい(C1〜C8)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル−(C1〜C6)−アルカンジイル、(C2〜C12)−アリール、(C5〜C12)−アリール−(C1〜C6)−アルカンジイル、H2N、(R8O)R8NR9、R8OR9、R8OC(O)R9、R8−(C5〜C12)−アリーレン−R9、R8R8NR9、HO−(C1〜C8)−アルカンジイル−NR8R9、R8R8NC(O)R9、R8C(O)NR8R9、R8C(O)R9、R8R8N−C(=NR8)−、R8R8N−C(=NR8)−NR8−または(C1〜C10)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルカンジイルオキシカルボニルであり;R4、R5、R6、R7が、相互に独立して、H、弗素、OH、(C1〜C8)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルカンジイル、またはR8OR9、R8SR9、R8CO2R9、R8OC(O)R9、R8−(C5〜C12)−アリーレン−R9、R8N(R2)R9、R8R8NR9、R8N(R2)C(O)OR9、R8S(O)nN(R2)R9、R8OC(O)N(R2)R9、R8C(O)N(R2)R9、R8N(R2)C(O)N(R2)R9、R8N(R2)S(O)nN(R2)R9、R8S(O)nR9、 R8SC(O)N(R2)R9、R8C(O)R9、R8N(R2)C(O)R9、R8N(R2)S(O)nR9であり;R8が、H、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル−(C1〜C6)−アルカンジイル、(C5〜C12)−アリール、(C5〜C12)−アリール−(C1〜C6)−アルカンジイル(アルキルは1個または多数個の弗素によって置換されていてもよい)であり;R9が、単一の直接的結合または(C1〜C6)−アルカンジイルであり;R10が、C(O)R11、C(S)R11、S(O)nR11、P(O)(R11)nまたはN、O、Sからなる群からの1、2、3または4個の異種原子を含有する4−8員の飽和または不飽和の複素環であり;R11が、OH、(C1〜C6)−アルコキシ、(C5〜C12)−アリール−(C1〜C6)−アルカンジイルオキシ、(C5〜C12)−アリールオキシ、(C1〜C6)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルカンジイルオキシ、(C5〜C12)−アリール−(C1〜C6)−アルカンジイルカルボニルオキシ−(C1〜C6)−アルカンジイルオキシ、NH2、モノ−またはジ−(C1〜C6−アルキル)−アミノ、(C5〜C12)−アリール−(C1〜C6)−アルカンジイルアミノ、(C1〜C6)−ジアルキルアミノカルボニルメチレンオキシであり;R12、R13、R14、R15が、相互に独立して、H、場合によっては1個または多数個の弗素によって置換されていてもよい(C1〜C8)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル−(C1〜C6)−アルカンジイル、(C5〜C12)−アリール、(C5〜C12)−アリール−(C1〜C6)−アルカンジイル、H2N、(R8O)R8NR9、 R8OR9、R8OC(O)R9、R8−(C5〜C12)−アリーレン−R9、R8R8NR9、HO−(C1〜C8)−アルカンジイル−N(R2)R9、R8N(R2)C(O)R9、R8C(O)N(R2)R9、R8C(O)R7、R2R3N−C(=NR2)−、R2R3N−C(=NR3)−NR2、=O、=Sであり;nが、1または2であり;p、qが、相互に独立して0または1であるすべての立体異性形態およびすべての比のその混合物の請求項1記載の式Iの化合物およびその生理学的に許容し得る塩。

請求項3

Aが、単一の直接的結合、(C1〜C6)−アルカンジイル、−NR2−N=CR2−、−NR2−C(O)−、−C(O)−NR2−、−(C5〜C10)−アリーレン、−CO−、−NR2−、−CO2−、−N=CR2、−R2C=N−、−CR2=CR3−(これらの基は、それぞれの場合において、1個または2個の(C1〜C6)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Bが、単一の直接的結合、(C1〜C6)−アルカンジイル、−CR2=CR3−(この基は、1個または2個のアルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Dが、単一の直接的結合、(C1〜C6)−アルカンジイル、−O−、−NR2−、−NR2−CO−、−C(O)NR2−、−NR2−C(O)−NR2−、−NR2−C(S)−NR2−、−OC(O)−、−C(O)−、−CR2=CR3−、−NR2−S(O)2−、−N=CR2−または−R2C=N−(これらの基は、それぞれの場合において、1個または2個の(C1〜C6)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Eが、場合によってはR2およびR3からなる群からの1〜3個の同一または異なる基によって置換されていてもよいフェニレンまたはピリジンジイルであり;Fが、単一の直接的結合、(C1〜C6)−アルカンジイル、−O−、−CO−NR2−、−NR2−CO−、−NR2−C(O)−NR2−、−OC(O)−、−C(O)O−、−CO−、−S(O)2−、−S(O)2−NR2−、−NR2−S(O)2−、−CR2=CR3−、−C≡C−(これらの基は、それぞれの場合において1個または2個の(C1〜C6)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Gが

請求項

ID=000004HE=025 WI=074 LX=1130 LY=1750Yが、単一の直接的結合または−NH−であり;R1が、R2−C(=NR2)−NR2−、R2R3N−C(=NR2)−、

請求項

ID=000005HE=170 WI=104 LX=0530 LY=0300であり;R2、R3が、相互に独立して、H、1個または多数個、好ましくは1〜6個の弗素によって置換されていてもよい(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルカンジイル、(C5〜C10)−アリール、(C5〜C10)−アリール−(C1〜C4)−アルカンジイル、H2N、R8OR9、R8R8NR9、R8NHC(O)R9、H2N−C(=NH)−、H2N−C(=NH)−NH−であり;R4、R5、R6、R7が、相互に独立して、H、弗素、OH、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル−(C1〜C6)−アルカンジイル、またはR8OR9、R8CO2R9、R8OC(O)R9、R8−(C5〜C10)−アリーレン−R9、R8NHR9、R8R8NR9、R8NHC(O)OR9、R8S(O)nNHR9、R8OC(O)NHR9、R8C(O)NHR9、 R8C(O)R9、 R8NHC(O)NHR9、R8NHS(O)nNHR9、R8NHC(O)R9、R8NHS(O)nR9であり;R8が、H、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルカンジイル、(C5〜C10)−アリール、(C5〜C10)−アリール−(C1〜C4)−アルカンジイル(アルキル基は、1〜6個の弗素原子によって置換されていてもよい)であり;R9が、単一の直接的結合または(C1〜C6)−アルカンジイルであり;R10が、C(O)R11であり;R11が、OH、(C1〜C6)−アルコキシ、(C5〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルカンジイルオキシ、(C5〜C10)−アリールオキシ、(C1〜C6)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルカンジイルオキシ、(C5〜C10)−アリール−(C1〜C4)−アルカンジイルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルカンジイルオキシ、NH2、モノ−またはジ−(C1〜C6−アルキル)アミノであり;R12が、H、1個または多数個の弗素によって置換されていてもよい(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルカンジイル、(C5〜C10)−アリール、(C5〜C10)−アリール−(C1〜C4)−アルカンジイル、H2N、R8OR9、R8OC(O)R9、R8−(C5〜C10)−アリーレン−R9、R8R8NR9、R8NHC(O)R9、R8C(O)NRR9、H2N−C(=NH)−、H2N−C(=NH)−NH−、=Oであり;nが、1または2であり;p、qが、相互に独立して、0または1であるすべての立体異性形態およびすべての比のその混合物の請求項1または2記載の式Iの化合物およびその生理学的に許容し得る塩。

請求項4

Aが、単一の直接的結合、−NR2−N=CR2−または−N=CR2−であり;Bが、単一の直接的結合または(C1〜C6)−アルカンジイルであり;Dが、単一の直接的結合、(C1〜C4)−アルカンジイル、または−O−、−NR2−、−NR2−CO−、−C(O)−NR2−、−NR2−C(O)−NR2−、−N=CR2−または−R2C=N−(これらの基は、1個または2個の(C1〜C6)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Eが、場合によってはR2、R3からなる群からの1個または2個の基によって置換されていてもよいフェニレンまたはピリジンジイルであり;Fが、単一の直接的結合、(C1〜C6)−アルカンジイル、または−O−、−CO−NR2−、−NR2−CO−、−NR2−C(O)−NR2−、−CR2=CR3−または−C≡C−(これらの基は、それぞれの場合において1個または2個の(C1〜C4)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Gが、

請求項

ID=000006HE=025 WI=074 LX=1130 LY=0850Yが、単一の直接的結合または−NH−であり;R1が、R2R3N−C(=NR2)−、

請求項

ID=000007HE=100 WI=106 LX=0520 LY=1300であり;R2、R3が、相互に独立して、H、(C1〜C6)−アルキル、トリフルオロメチルペンタフルオロエチル、(C5〜C6)−シクロアルキル、(C5〜C6)−シクロアルキル−(C1〜C2)−アルカンジイル、フェニルベンジル、H2N、R8OR9、 R8R8NR9、R8NHC(O)R9、 H2N−C(=NH)−、H2N−C(=NH)−NH−であり;R4、R5、 R6、R7が、相互に独立して、H、弗素、OH、(C1〜C6)−アルキル、(C5〜C6)−シクロアルキル、(C5〜C6)−シクロアルキル−(C1〜C6)−アルカンジイルまたはR8OR9、R8−(C5〜C10)−アリーレン−R9、R8R8NR9、R8NHC(O)OR9、R8S(O)nNHR9、R8OC(O)NHR9、R8C(O)NHR9であり;R8が、H、(C1〜C6)−アルキル、(C5〜C6)−シクロアルキル、(C5〜C6)−シクロアルキル−(C1〜C2)−アルカンジイル、(C5〜C6)−アリール、(C5〜C6)−アリール−(C1〜C2)−アルカンジイルであり;R9が、単一の直接的結合または(C1〜C6)−アルカンジイルであり;R10が、C(O)R11であり;R11が、OH、(C1〜C6)−アルコキシ、フェノキシベンジルオキシ、(C1〜C4)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルカンジイルオキシ、NH2、モノ−またはジ−(C1〜C6−アルキル)アミノであり;nが、1または2であり;P、qが、相互に独立して0または1であるすべての立体異性形態およびすべての比のその混合物の請求項1〜3の何れかの項記載の式Iの化合物およびその生理学的に許容し得る塩。

請求項5

式Iから逆合成誘導することのできる2個または3個以上のフラグメントを結合させることからなる請求項1〜4の何れかの項記載の式Iの化合物の製法

請求項6

医薬として使用するための請求項1〜4の何れかの項記載の式Iの化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩。

請求項7

破骨細胞による骨吸収阻害剤としての、腫瘍生長および腫瘍転移の阻害剤としての、抗炎症剤としての、心臓血管治療または予防するための、腎症および網膜症を治療または予防するためのまたは細胞−細胞または細胞−基質相互作用プロセスにおけるビトロネクチン受容体とこれらのリガンドとの間の相互作用に基づく疾患を治療および予防するビトロネクチン受容体アンタゴニストとしての請求項1〜4の何れかの項記載の式Iの化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩。

請求項8

医薬的に無害賦形剤および添加剤のほかに請求項1〜4の何れかの項記載の式Iの化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩の少なくとも1種の化合物を含有する医薬組成物

請求項9

医薬としての請求項1〜4の何れかの項記載の式Iの化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩の使用。

請求項10

破骨細胞による骨吸収の阻害剤としての、腫瘍生長および腫瘍転移の阻害剤としての、抗炎症剤としての、心臓血管の疾患を治療または予防するための、腎症および網膜症を治療または予防するためのまたは細胞−細胞または細胞−基質相互作用プロセスにおけるビトロネクチン受容体とこれらのリガンドとの間の相互作用に基づく疾患を治療および予防するビトロネクチン受容体アンタゴニストとしての請求項1〜4の何れかの項記載の式Iの化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩の使用。

(1d)からの粗製生成物(1.4)を90%強度のトリフルオロ酢酸で処理した。室温で1時間後に、トリフルオロ酢酸を真空中で除去しそして残留物をH2O/n−ブタノール/HOAc(43/4.3/3.5)を使用して結晶化する。無色の固体として(1.5)が得られた。融点219℃(分解)。

0001

本発明は、式Iの化合物およびその生理学的に許容し得る塩、このような化合物を含有する医薬製剤、これらの化合物を製造する方法、および医薬としての、特に破骨細胞による骨吸収阻害剤としての、腫瘍生長および腫瘍転移の阻害剤としての、抗炎症剤としての、動脈硬化症または再狭窄のような心臓血管疾患治療または予防するための、腎症および網膜症、例えば糖尿病網膜症を治療または予防するための、および細胞−細胞または細胞−基質相互作用プロセスにおけるビトロネクチン受容体とこれらのリガンドとの間の相互作用に基づく疾患を治療および予防するビトロネクチン受容体アンタゴニストとしてのこれらの化合物の使用に関するものである。さらに、本発明は、少なくとも部分的に望ましくない程度の骨吸収、脈管形成または血管平滑筋組織の細胞の増殖によって起こる疾患を軽減または治療する医薬としての式Iの化合物およびその医薬的に許容し得る塩およびこのような化合物を含有する医薬製剤の使用に関するものである。

0002

ヒトの骨は、骨吸収および骨形成関与する連続的な動的更新プロセスを受ける。これらのプロセスは、この目的に対して特異的である型の細胞によって制御される。骨形成は、骨芽細胞による骨基質沈着に基づきそして骨吸収は、破骨細胞による骨基質の破壊に基づく。骨疾患の大部分は、骨形成と骨吸収との間の平衡状態が乱されることに基づくものである。骨粗鬆症は、骨基質の喪失によって特徴づけられる。活性化された破骨細胞は、骨基質を除去する400μmまでの直径を有する多核細胞である。活性化された破骨細胞は、骨基質の表面上に蓄積しそして細胞膜と骨基質との間の領域であるいわゆる“密封帯域(sealing zone)”に蛋白分解酵素および酸を分泌する。酸環境およびプロテアーゼは、骨の破壊を起こす。

0003

本発明による式Iの化合物は、破骨細胞による骨吸収を阻害する。本発明による化合物を使用することのできる骨疾患は、特に骨粗鬆症、高カルシウム血症、例えば転移により誘発されたオステオペニア歯疾患副甲状腺機能亢進症リウマチ様関節炎における関節周囲侵食およびパジエット病である。さらに、式Iの化合物は、グルココルチコイドステロイドまたはコルチコステロイド治療によってまたは性ホルモン欠乏によって起こる骨疾患の軽減、回避または治療に使用することができる。すべてのこれらの疾患は、骨形成と骨破壊との不均衡に基づく骨喪失によって特徴づけられる。

0004

研究は、骨上の破骨細胞の蓄積は、破骨細胞の細胞表面上のインテグリン受容体によって制御されるということを証明する。インテグリンは、とりわけ、血小板上のフィブリノゲン受容体αIIbβ3およびビトロネクチン受容体αVβ3を包含する受容体のスーパーファミリーである。ビトロネクチン受容体αVβ3は、内皮細胞、血管平滑筋組織の細胞、破骨細胞および腫瘍細胞のような多数の細胞の細胞表面上で発現する膜糖蛋白質である。破骨細胞膜上で発現するビトロネクチン受容体αVβ3は、骨上の蓄積および骨吸収のプロセスを制御しそして結果として骨粗鬆症の原因となる。この場合αVβ3は、トリペプチドモチーフArg−Gly−Asp(またはRGD)を含有するオステオポンチン、骨シャプロテインおよびトロンボスポンチンのような骨基質蛋白質に結合する。

0005

Hortonおよび共同研究者は、破骨細胞および破骨細胞の移動による歯破壊を阻害するRGDペプチドおよび抗−ビトロネクチン受容体抗体(23C6)を記載している(Horton等, Exp. Cell. Res. 1991, 195, 368)。J.Cell Biol. 1990,111,1713において、Sato等は、ヘビ毒からのRGDペプチドであるエチスタチンは、組織培養における骨吸収の強力な阻害剤および破骨細胞の骨への接着の阻害剤であることを説明している。Fischer等(Endocrinology, 1993, 132, 1411)は、ラットにおいて、エチスタチンは、また、生体内において骨吸収を阻害するということを証明することができた。

0006

大動脈の血管平滑筋組織のヒトの細胞上のビトロネクチン受容体αVβ3は、新内膜(neointima)へのこれらの細胞の移動を刺激する。これは、最終的に、動脈硬化症および血管形成術後の再狭窄を招く(Brown等, Cardiovascular Res. 1994, 28, 1815)。さらに、式Iの化合物は、活性化合物を特異的に作用部位に移動させるために活性化合物に対するキャリヤーとして使用することができる(=薬剤標的輸送。例えば、Targeted Drug Delivery, R.C. Juliano, Handbook of Experimental Pharmacology Vol. 100, Ed. Born, G.V.R.等, Springer Verlag)。活性化合物は、上述した疾患の治療に使用することのできるものである。

0007

Brook等(Cell 1994, 79, 1157)は、αVβ3に対する抗体またはαVβ3アンタゴニストは、脈管形成中血管細胞のアポプトシスを誘発することによって腫瘍を縮小することができるということを証明した。Chersh等(Science 1995, 270, 1500)は、ラットの目におけるbFGF−誘発脈管形成プロセスを阻害する抗−αVβ3抗体またはαVβ3アンタゴニストを記載している。これらの物質は、網膜症の処理に治療的に有用である。

0008

フィブリノゲン受容体アンタゴニストおよび血小板凝集の阻害剤として、特許出願WO 94/12181は、置換された芳香族または非芳香族環系を記載しそしてWO 94/08577は、置換された複素環を記載している。破骨細胞による骨吸収の阻害剤として、EP-A-518 586およびEP-A-528 587は、アミノアルキル−またはヘテロシクリル−置換されたフェニルアラニン誘導体を開示しそしてWO 95/32710はアリール誘導体を開示している。ビトロネクチン受容体アンタゴニストとして、WO 96/00574はベンゾジアゼピンを記載しそしてWO 96/00730は、フィブリノゲン受容体アンタゴニストテンプレート、特に窒素を有する5−員環に結合しているベンズジアゼピンを記載している。

0009

本発明は、すべての立体異性形態、およびすべての比のその混合物の式I
R1−Y−A−B−D−E−F−G I
の化合物およびその生理学的に許容し得る塩に関するものである。上記式において、Aは、単一の直接的結合、(C1〜C8)−アルカンジイル、−NR2−N=CR2−、−NR2−C(O)−NR2−、−NR2−C(O)O−、−NR2−C(O)S−、−NR2−C(S)−NR2−、−NR2−C(S)−O−、−NR2−C(S)−S−、−NR2−S(O)n−NR2−、−NR2−S(O)n−O−、−NR2−S(O)n−、(C3〜C12)−シクロアルカンジイル、−C≡C−、−NR2−C(O)−、−C(O)−NR2−、−(C5〜C14)−アリーレン−C(O)−NR2−、−O−、−S(O)n−、−(C5〜C14)−アリーレン、−CO−、−(C5〜C14)−アリーレン−CO−、−NR2−、−SO2−NR2−、−CO2−、−N=CR2−、−R2−C=N−、−CR2=CR3−、−(C5〜C14)−アリーレン−S(O)n−(これらの基は、それぞれの場合において、例えば−(C1〜C8)−アルカンジイル−CO−NR2−(C1〜C8)−アルカンジイル、−(C1〜C8)−アルカンジイル−CO−NR2−または−CO−NR2−(C1〜C8)−アルカンジイルのように1個または2個のアルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Bは、単一の直接的結合、(C1〜C8)−アルカンジイル、−CR2=CR3−または−C≡C−(これらの基は、それぞれの場合において例えば、−CH2−C≡C−CH2−、−CH2−CR2=CR3−のように1個または多数個の(C1〜C8)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であるか、または1個または2個の窒素原子を含有していてもよくそして1個または2個の(C1〜C6)−アルキルまたは二重に結合した酸素または硫黄によって置換されていてもよい5−または6−員の飽和または不飽和の環の2価の基であり;

0010

Dは、単一の直接的結合、(C1〜C8)−アルカンジイル、または−O−、−NR2−、−CONR2−、−NR2−CO−、−NR2−C(O)−NR2−、−NR2−C(S)−NR2−、−OC(O)−、−C(O)O−、−CO−、−CS−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2−NR2−、−NR2−S(O)−、−NR2−S(O)2−、−S−、−CR2=CR3−、−C≡C−、−NR2−N=CR2−、−N=CR2−、−R2C=N−または−CH(OH)−(これらの基は、それぞれの場合において、1個または2個の(C1〜C8)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Eは、場合によっては4個までの窒素原子を含有していてもよくそして場合によってはR2、R3、弗素、Cl、Br、I、NO2およびOHからなる群からの1〜4個の同一または異なる基によって置換されていてもよい6−員の芳香族環系であり;Fは、Dとして定義された通りであり;Gは、

0011

R4、R5、R6、R7は、相互に独立して、H、弗素、OH、(C1〜C8)−アルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルカンジイルまたはR8OR9、R8SR9、R8CO2R9、R8OC(O)R9、R8−(C5〜C14)−アリーレン−R9、R8N(R2)R9、R8R8NR9、R8N(R2)C(O)OR9、R8S(O)nN(R2)R9、R8OC(O)N(R2)R9、R8C(O)N(R2)R9、R8N(R2)C(O)N(R2)R9、R8N(R2)S(O)nN(R2)R9、R8S(O)nR9、 R8SC(O)N(R2)R9、R8C(O)R9、R8N(R2)C(O)R9、R8N(R2)S(O)nR9であり;R8は、H、(C1〜C8)−アルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルカンジイル、(C5〜C14)−アリール、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルカンジイル(アルキル基は1個または多数個の弗素によって置換されていてもよい)であり;R9は、単一の直接的結合または(C1〜C8)−アルカンジイルであり;R10は、C(O)R11、C(S)R11、S(O)nR11、P(O)(R11)nまたは群N、O、Sからの1、2、3または4個の異種原子を含有する4−8員の飽和または不飽和の複素環例えば、テトラゾリルイミダゾリルピラゾリルオキサゾリルチアジアゾリルであり;R11は、OH、(C1〜C8)−アルコキシ、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルカンジイルオキシ、(C5〜C14)−アリールオキシ、(C1〜C8)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルカンジイルオキシ、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルカンジイルカルボニルオキシ−(C1〜C6)−アルカンジイルオキシ、NH2、モノ−またはジ−(C1〜C8−アルキル)−アミノ、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルカンジイルアミノ、(C1〜C8)−ジアルキルアミノカルボニルメチレンオキシ、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−ジアルキルアミノカルボニルオキシまたは(C5〜C14)−アリールアミノまたはL−またはD−アミノ酸の基であり;

0012

R12、R13、R14、R15は、相互に独立して、H、場合によっては1個または多数個の弗素によって置換されていてもよい(C1〜C10)−アルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルカンジイル、(C5〜C14)−アリール、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルカンジイル、H2N、(R8O)R8NR9、R8OR9、R8OC(O)R9、R8R8NR9、R8−(C5〜C14)−アリーレン−R9、HO−(C1〜C8)−アルカンジイル−N(R2)R9、R8N(R2)C(O)R9、R8C(O)N(R2)R9、 R8C(O)R9、R2R3N−C(=NR2)−NR2−、R2R3N−C(=NR2)−、=O、=Sであり;nは、1または2であり;p、qは、相互に独立して0または1であり;式Iの化合物において、基A、DまたはFの少なくとも1個は−NR2−N=CR2−、−N=CR2−または−R2C=N−である。

0013

置換分中に存在するアルキル基は、直鎖状または分岐鎖の飽和またはモノ−またはポリ不飽和の基であることができる。同じことは、例えばアルコキシのようなそれから誘導された基にも適用される。シクロアルキル基は、一環式、二環式または三環式であることができる。一環式シクロアルキル基は、特に、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチルおよびシクロオクチルである。しかしながら、これらの基は、また例えば(C1〜C4)−アルキルにより置換されていてもよい。置換されたシクロアルキル基の例は、4−メチルシクロヘキシルおよび2,3−ジメチルシクロペンチルである。

0014

二環式および三環式シクロアルキル基は、置換されていないかまたは何れかの望ましい適当な位置において、1個たまは2個以上のオキソ基および/または1個または2個以上の同一または異なる(C1〜C4)−アルキル基、例えばメチルまたはイシソプロピル基、好ましくはメチル基によって置換されていてもよい。二環式または三環式基遊離結合は、分子中の何れかの望ましい位置に位置することができる。すなわち、基は、橋頭原子またはブリッジ中の原子を経て結合することができる。遊離結合は、また、何れかの望ましい立体化学位置、例えばエキソ−またはエンド−位置に位置することもできる。

0015

6−員の芳香族環系の例は、フェニルピリジルピリダジニルピリミジニルピラジニル、1,3,5−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,2,3−トリアジニル、テトラニルである。二環式環系のもとの物質の例は、ノルボルナン(=ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン)、ビシクロ〔2.2.2〕オクタンおよびビシクロ〔3.2.1〕オクタンである。オキソ基によって置換された系の例は、樟脳(=1,7,7−トリメチル−2−オキソビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン)である。

0016

三環式系のもとの物質の例は、ツイスタン(=トリシクロ〔4.4.0.03.8〕デカン)、アダマンタン(=トリシクロ〔3.3.1.13.7〕デカン)、ノルアダマンタン(=トリシクロ〔3.3.1.03.7〕−ノナン)、トリシクロ〔2.2.1.02.6〕ヘプタン、トリシクロ〔5.3.2.04.9〕ドデカン、トリシクロ〔5.4.0.02.9〕ウンデカンまたはトリシクロ〔5.5.1.03.11〕トリデカンである。

0017

アリールは、例えばフェニル、ナフチルビフェニリルアントリルまたはフルオレニル、1−ナフチル、2−ナフチルでありそして特にフェニルが好ましい。アリール基、特にフェニル基は、(C1〜C8)−アルキル、特に(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C8)−アルコキシ、特に(C1〜C4)−アルコキシ、ハロゲン、例えば弗素、塩素および臭素ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルヒドロキシルメチレンジオキシシアノ、ヒドロキシカルボニルアミノカルボニル、(C1〜C4)−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシベンジルベンジルオキシ、テトラゾリル、(R17O)2P(O)−および(R17O)2P(O)−O−(式中R17は、H、(C1〜C10)−アルキル、(C6〜C14)−アリールまたは(C6〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキルである)からなる群からの1個または多数個の、好ましくは1、2または3個の同一または異なる基によって置換されていてもよい。

0018

モノ置換されたフェニル基においては、置換分は、2−、3−または4−位に位置することができる。3−位および4−位が好ましい。フェニルがジ置換されている場合は、置換分は、相互に関して1,2−、1,3−または1,4−位にあることができる。好ましくは、ジ置換されているフェニル基においては、2個の置換分は、結合位置に関して3−位および4−位に存在する。さらに、アリール基は、1〜5個の炭素原子が1〜5個の異種原子によって置換されている一環式または多環式の芳香族環系、例えば2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピロリル、フリルチエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルチアゾリルイソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリルイソインドリル、インダゾリルフタラジニル、キノリルイソキノリル、キノキサリニルキナゾリニルシンノリニル、β−カルボリニルまたはこれらの基のベンゾ縮合した、シクロペンタ−、シクロヘキサ−またはシクロヘプタ−縮合した誘導体であることができる。

0019

これらの複素環は、上述した炭素環式アリール系と同じ置換分によって置換されていてもよい。一連のこれらのアリール基において、N、O、Sからなる群からの1〜3個の異種原子を有する一環式または二環式芳香族環系(これは(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、弗素、Cl、NO2、NH2、トリフルオロメチル、OH、(C1〜C4)−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシまたはベンジルからなる群からの1〜3個の置換分によって置換されていてもよい)が好ましい。

0020

この場合特に好ましいのは、N、O、Sの群からの1〜3個の異種原子を有する一環式または二環式の芳香族5−10員の環系(これは、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルまたはベンジルオキシからなる群からの1〜2個の置換分によって置換されていてもよい)である。また、例えばベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキシルメチルカルボニルアミノなどのような脂肪親和性基R4、R5、R6またはR7を有する式Iの化合物が好ましい。

0021

L−またはD−アミノ酸は、天然または非天然のアミノ酸である。α−アミノ酸が好ましい。これらのアミノ酸の例は、次の通りである(Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie 〔Methodsof Organic Chemistry〕, Volume XV/1and2,Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974参照):Aad、 Abu、 γAbu、 ABz、 2ABz、 εAca、 Ach、 Acp、 Adpd、 Ahb、 Aib、 βAib、 Ala、βAla、 △Ala、 Alg、 All、 Ama、 Amt、 Ape、 Apm、 Apr、 Arg、 Asn、 Asp、 Asu、Aze、 Azi、 Bai、 Bph、 Can、Cit、 Cys、 (Cys)2、 Cyta、 Daad、 Dab、 Dadd、 Dap、 Dapm、 Dasu、 Djen、 Dpa、 Dtc、 Fel、 Gln、 Glu、 Gly、 Guv、 hAla、 hArg、 hCys、 hGln、 hGlu、 His、 hIle、 hLeu、 hLys、 hMet、 hPhe、 hPro、 hSer、 hThr、 hTrp、 hTyr、 Hyl、 Hyp、3Hyp、 Ile、 Ise、 Iva、 Kyn、 Lant、 Lcn、 Leu、 Lsg、 Lys、 βLys、△Lys、 Met、Mim、 Min、 nArg、 Nle、 Nva、 Oly、 Orn、 Pan、 Pec、 Pen、 Phe、 Phg、Pic、 Pro、△Pro、 Pse、 Pya、 Pyr、 Pza、 Qin、 Ros、 Sar、 Sec、 Sem、 Ser、 Thi、βThi、 Thr、 Thy、 Thx、 Tia、 Tle、 Tly、 Trp、 Trta、 Tyr、 Val、 第3−ブチルグリシン(Tbg)、ネオペンチルグリシン(Npg)、シクロヘキシルグリシン(Chg)、シクロヘキシルアラニン(Cha)、2−チエニルアラニン(Thia)、2,2−ジフェニルアミノ酢酸、2−(p−トリル)−2−フェニルアミノ酢酸、2−(p−クロロフェニルアミノ酢酸、さらに、

0022

ピロリジン−2−カルボン酸ピペリジン−2−カルボン酸、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸、デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸、オクタヒドロインドール−2−カルボン酸、デカヒドロキノリン−2−カルボン酸、オクタヒドロシクロぺンタ〔b〕ピロール−2−カルボン酸、2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−3−カルボン酸、2−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−3−カルボン酸、2−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン−3−カルボン酸、2−アザスピロ〔4.4〕ノナン−3−カルボン酸、2−アザスピロ〔4.5〕デカン−3−カルボン酸、スピロ(ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン)−2,3−ピロリジン−5−カルボン酸、スピロ(ビシクロ〔2.2.2〕オクタン)−2,3−ピロリジン−5−カルボン酸、2−アザトリシクロ〔4.3.0.16.9〕デカン−3−カルボン酸、デカヒドロシクロヘプタ〔b〕ピロール−2−カルボン酸、デカヒドロシクロオクタ〔c〕ピロール−2−カルボン酸、オクタヒドロシクロペンタ〔c〕ピロール−2−カルボン酸、オクタヒドロイソインドール−1−カルボン酸、2,3,3a,4,6a−ヘキサヒドロシクロペンタ〔b〕ピロール−2−カルボン酸、2,3,3a,4,5,7a−ヘキサヒドロインドール−2−カルボン酸、テトラヒドロチアゾール−4−カルボン酸、イソキサゾリジン−3−カルボン酸、ピラゾリジン−3−カルボン酸、ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(これらのすべては、場合によっては置換されていてもよい)(以下の式参照)。

0023

0024

上述した基が基づいている複素環は、例えばUS-A-4,344,949、 US-A-4,374,847、US-A-4,350,704、 EP-A 29,488、 EP-A 31,741、 EP-A 46,953、 EP-A 49,605、 EP-A 49,658、 EP-A 50,800、 EP-A 51,020、 EP-A 52,870、 EP-A 79,022、 EP-A 84,164、 EP-A 89,637、 EP-A 90,341、 EP-A 90,362、 EP-A 105,102、 EP-A 109,020、 EP-A 111,873、 EP-A 271,865およびEP-A 344,682に開示されている。さらに、アミノ酸は、また、例えばメチルエステルエチルエステルイソプロピルエステルイソブチルエステル、第3ブチルエステルベンジルエステルエチルアミドセミカルバジドまたはω−アミノ−(C2〜C8)−アルキルアミドのようなエステルまたはアミドとして存在することができる。

0025

アミノ酸の官能基は、保護された形態で存在することができる。例えばウレタン保護基カルボキシル保護基および側鎖保護基のような適当な保護基は、Hubbuch Kontakte (Merck) 1979, No.3, 14-23頁およびBuellesbach, Kontakte(Merck) 1980, No.1, 23-35頁に記載されている。特に、次のものをあげることができる。Aloc、 Pyoc、 Fmoc、 Tcboc、 Z、Boc、 Ddz、 Bpoc、 Adoc、 Msc、 Moc、 Z(NO2)、 Z(Haln)、 Bobz、 Iboc、 Adpoc、 Mboc、 Acm、 第3ブチル、OBzl、 ONbzl、 OMbzl、 Bzl、 Mob、 Pic、 Trt。

0026

式Iの化合物の生理学的に許容し得る塩は、特に、医薬的に利用できるまたは非毒性の塩である。このような塩は、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばNa、K、MgおよびCaおよび生理学的に許容し得る有機アミン、例えばトリエチルアミンエタノールアミン、またはトリス(2−ヒドロキシエチルアミンを使用して、酸性基、例えばカルボキシルを含有する式Iの化合物から形成される。塩基性基、例えばアミノ基、アミジノ基またはグアニジノ基を含有する式Iの化合物は、無機酸、例えば塩酸硫酸、または燐酸および有機カルボン酸またはスルホン酸、例えば酢酸、クエン酸安息香酸マレイン酸フマール酸酒石酸メタンスルホン酸またはp−トルエンスルホン酸と塩を形成する。

0027

本発明による式Iの化合物は、相互に独立してRまたはS配置を有することのできる光学的に活性な炭素原子を含有することができそしてその結果、純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマーの形態でまたはエナンチオマー混合物またはジアステレオマー混合物の形態で存在することかできる。本発明は、純粋なエナンチオマーおよびエナンチオマー混合物およびジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物に関するものである。本発明は、すべての比の式Iの2種の立体異性体および2種より多くの立体異性体の混合物を包含する。

0028

基A、DまたはFの少なくとも1個が相互に独立して−NR2−N=CR2−、−N=CR2−または−R2C=N−であるのでそして式Iの1個または2個以上の基が−CR2=CR3−である場合は、本発明による式Iの化合物はE/Z異性体混合物として存在することができる。本発明は、純粋なEおよびZ異性体およびすべての比のE/Z異性体の混合物に関するものである。E/Z異性体を包含するジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって個々の異性体に分離することができる。ラセミ体は、キラル相上のクロマトグラフィーによってまたは分割によって2種のエナンチオマーに分離することができる。

0029

本発明による式Iの化合物は、さらに、移動性水素原子を含有することができる、すなわち、種々な互変形態で存在することができる。本発明は、また、これらの互変異性体に関するものである。式Iの好ましい化合物は、Aが、単一の直接的結合、(C1〜C6)−アルカンジイル−、−NR2−N=CR2−、NR2−C(O)−NR2−、−NR2−C(O)O−、−NR2−C(O)S−、−NR2−C(S)−NR2−、−NR2−C(S)−O−、−NR2−C(S)−S−、−NR2−S(O)n−NR2−、−NR2−S(O)n−O−、−NR2−S(O)n−、(C3〜C8)−シクロアルカンジイル、−C≡C−、−NR2−C(O)−、−C(O)−NR2−、−(C5〜C12)−アリーレン−C(O)−NR2−、−O−、−S(O)n−、−(C5〜C12)−アリーレン、−CO−、−(C5〜C12)−アリーレン−CO−、−NR2−、−SO2−NR2−、−CO2−、−−N=CR2−、−R2C=N−、CR2=CR3−、−(C5〜C12)−アリーレン−S(O)n−(これらの基は、それぞれの場合において、1個または2個のアルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Bが、単一の直接的結合、(C1〜C8)−アルカンジイル、−CR2=CR3−または−C≡C−(これらの基は、それぞれの場合において、1個または2個の(C1〜C8)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Dが、単一の直接的結合、(C1〜C8)−アルカンジイルまたは−O−、−NR2−、−CO−NR2−、−NR2−CO−、−NR2−C(O)−NR2−、−NR2−C(S)−NR2−、−OC(O)−、−C(O)O−、−CO−、−CS−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2−NR2−、−NR2−S(O)−、−NR2−S(O)2−、−S−、−CR2=CR3−、−C≡C−、−NR2−N=CR2−、−N=CR2−または−R2C=N−(これらの基は、それぞれの場合において、1個または2個の(C1〜C6)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;

0030

Eが、場合によっては1個または2個の窒素原子を含有していてもよくそして場合によってはR2、R3、弗素、ClおよびOHからなる群からの1〜3個の同一または異なる基によって置換されていてもよい6−員の芳香族環系であり;Fが、Dとして定義された通りであり;Gが、

0031

R4、R5、R6、R7が、相互に独立して、H、弗素、OH、(C1〜C8)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルカンジイル、またはR8OR9、R8SR9、R8CO2R9、R8OC(O)R9、R8−(C5〜C12)−アリーレン−R9、R8N(R2)R9、R6R8NR9、R8N(R2)C(O)OR9、R8S(O)nN(R2)R9、R8OC(O)N(R2)R9、R8C(O)N(R2)R9、R8N(R2)C(O)N(R2)R9、R8N(R2)S(O)nN(R2)R9、R8S(O)nR9、 R8SC(O)N(R2)R9、R8C(O)R9、R8N(R2)C(O)R9、R8N(R2)S(O)nR9であり;R8が、H、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル−(C1〜C6)−アルカンジイル、(C5〜C12)−アリール、(C5〜C12)−アリール−(C1〜C6)−アルカンジイル(アルキルは1個または多数個の弗素によって置換されていてもよい)であり;R9が、単一の直接的結合または(C1〜C6)−アルカンジイルであり;R10が、C(O)R11、C(S)R11、S(O)nR11、P(O)(R11)nまたはN、O、Sからなる群からの1、2、3または4個の異種原子を含有する4−8員の飽和または不飽和の複素環であり;R11が、OH、(C1〜C6)−アルコキシ、(C5〜C12)−アリール−(C1〜C6)−アルカンジイルオキシ、(C5〜C12)−アリールオキシ、(C1〜C6)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルカンジイルオキシ、(C5〜C12)−アリール−(C1〜C6)−アルカンジイルカルボニルオキシ−(C1〜C6)−アルカンジイルオキシ、NH2、モノ−またはジ−(C1〜C6−アルキル)−アミノ、(C5〜C12)−アリール−(C1〜C6)−アルカンジイルアミノ、(C1〜C6)−ジアルキルアミノカルボニルメチレンオキシであり;R12、R13、R14、R15が、相互に独立して、H、場合によっては1個または多数個の弗素によって置換されていてもよい(C1〜C8)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル−(C1〜C6)−アルカンジイル、(C5〜C12)−アリール、(C5〜C12)−アリール−(C1〜C6)−アルカンジイル、H2N、(R8O)R8NR9、 R8OR9、R8OC(O)R9、R8−(C5〜C12)−アリーレン−R9、R8R8NR9、HO−(C1〜C8)−アルカンジイル−N(R2)R9、R8N(R2)C(O)R9、R8C(O)N(R2)R9、R8C(O)R7、R2R3N−C(=NR2)−、R2R3N−C(=NR3)−NR2、=O、=Sであり;nが、1または2であり;p、qが、相互に独立して0または1であるすべての立体異性形態およびすべての比のその混合物の化合物およびその生理学的に許容し得る塩である。

0032

式Iの特に好ましい化合物は、Aが、単一の直接的結合、(C1〜C6)−アルカンジイル、−NR2−N=CR2−、−NR2−C(O)−、−C(O)−NR2−、−(C5〜C10)−アリーレン、−CO−、−NR2−、−CO2−、−N=CR2、−R2C=N−、−CR2=CR3−(これらの基は、それぞれの場合において、1個または2個の(C1〜C6)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Bが、単一の直接的結合、(C1〜C6)−アルカンジイル、−CR2=CR3−(この基は、1個または2個のアルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Dが、単一の直接的結合、(C1〜C6)−アルカンジイル、−O−、−NR2−、−NR2−CO−、−C(O)NR2−、−NR2−C(O)−NR2−、−NR2−C(S)−NR2−、−OC(O)−、−C(O)−、−CR2=CR3−、−NR2−S(O)2−、−N=CR2−または−R2C=N−(これらの基は、それぞれの場合において、1個または2個の(C1〜C6)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Eが、場合によってはR2およびR3からなる群からの1〜3個の同一または異なる基によって置換されていてもよいフェニレンまたはピリジンジイルであり;Fが、単一の直接的結合、(C1〜C6)−アルカンジイル、−O−、−CO−NR2−、−NR2−CO−、−NR2−C(O)−NR2−、−OC(O)−、−C(O)O−、−CO−、−S(O)2−、−S(O)2−NR2−、−NR2−S(O)2−、−CR2=CR3−、−C≡C−(これらの基は、それぞれの場合において1個または2個の(C1〜C6)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Gが

0033

ID=000012HE=170 WI=104 LX=0530 LY=0750
であり;

0034

R2、R3が、相互に独立して、H、1個または多数個、好ましくは1〜6個の弗素によって置換されていてもよい(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルカンジイル、(C5〜C10)−アリール、(C5〜C10)−アリール−(C1〜C4)−アルカンジイル、H2N、R8OR9、R8R8NR9、R8NHC(O)R9、H2N−C(=NH)−、H2N−C(=NH)−NH−であり;R4、R5、R6、R7が、相互に独立して、H、弗素、OH、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル−(C1〜C6)−アルカンジイル、またはR8OR9、R8CO2R9、R8OC(O)R9、R8−(C5〜C10)−アリーレン−R9、R8NHR9、R8R8NR9、R8NHC(O)OR9、R8S(O)nNHR9、R8OC(O)NHR9、R8C(O)NHR9、 R8C(O)R9、 R8NHC(O)NHR9、R8NHS(O)nNHR9、R8NHC(O)R9、R8NHS(O)nR9であり;R8が、H、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルカンジイル、(C5〜C10)−アリール、(C5〜C10)−アリール−(C1〜C4)−アルカンジイル(アルキル基は、1〜6個の弗素原子によって置換されていてもよい)であり;R9が、単一の直接的結合または(C1〜C6)−アルカンジイルであり;R10が、C(O)R11であり;R11が、OH、(C1〜C6)−アルコキシ、(C5〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルカンジイルオキシ、(C5〜C10)−アリールオキシ、(C1〜C6)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルカンジイルオキシ、(C5〜C10)−アリール−(C1〜C4)−アルカンジイルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルカンジイルオキシ、NH2、モノ−またはジ−(C1〜C6−アルキル)アミノであり;R12が、H、1個または多数個の弗素によって置換されていてもよい(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルカンジイル、(C5〜C10)−アリール、(C5〜C10)−アリール−(C1〜C4)−アルカンジイル、H2N、R8OR9、R8OC(O)R9、R8−(C5〜C10)−アリーレン−R9、R8R8NR9、R8NHC(O)R9、R8C(O)NRR9、H2N−C(=NH)−、H2N−C(=NH)−NH−、=Oであり;nが、1または2であり;p、qが、相互に独立して、0または1であるすべての立体異性形態およびすべての比のその混合物の化合物およびその生理学的に許容し得る塩である。

0035

式Iの非常に特に好ましい化合物は、Aが、単一の直接的結合、−NR2−N=CR2−または−N=CR2−であり;Bが、単一の直接的結合または(C1〜C6)−アルカンジイルであり;Dが、単一の直接的結合、(C1〜C4)−アルカンジイル、または−O−、−NR2−、−NR2−CO−、−C(O)−NR2−、−NR2−C(O)−NR2−、−N=CR2−または−R2C=N−(これらの基は、1個または2個の(C1〜C6)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Eが、場合によってはR2、R3からなる群からの1個または2個の基によって置換されていてもよいフェニレンまたはピリジンジイルであり;Fが、単一の直接的結合、(C1〜C6)−アルカンジイル、または−O−、−CO−NR2−、−NR2−CO−、−NR2−C(O)−NR2−、−CR2=CR3−または−C≡C−(これらの基は、それぞれの場合において1個または2個の(C1〜C4)−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり;Gが、

0036

ID=000014HE=105 WI=106 LX=0520 LY=0300
であり;

0037

R2、R3が、相互に独立して、H、(C1〜C6)−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、(C5〜C6)−シクロアルキル、(C5〜C6)−シクロアルキル−(C1〜C2)−アルカンジイル、フェニル、ベンジル、H2N、R8OR9、 R8NHR9、R8R8NR9、R8NHC(O)R9、 H2N−C(=NH)−、H2N−C(=NH)−NH−であり;R4、R5、 R6、R7が、相互に独立して、H、弗素、OH、(C1〜C6)−アルキル、(C5〜C6)−シクロアルキル、(C5〜C6)−シクロアルキル−(C1〜C6)−アルカンジイルまたはR8OR9、R8−(C5〜C10)−アリーレン−R9、R8R8NR9、R8NHC(O)OR9、R8S(O)nNHR9、R8OC(O)NHR9、R8C(O)NHR9であり;R8が、H、(C1〜C6)−アルキル、(C5〜C6)−シクロアルキル、(C5〜C6)−シクロアルキル−(C1〜C2)−アルカンジイル、(C5〜C6)−アリール、(C5〜C6)−アリール−(C1〜C2)−アルカンジイルであり;R9が、単一の直接的結合または(C1〜C6)−アルカンジイルであり;R10が、C(O)R11であり;R11が、OH、(C1〜C6)−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、(C1〜C4)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルカンジイルオキシ、NH2、モノ−またはジ−(C1〜C6−アルキル)アミノであり;nが、1または2であり;P、qが、相互に独立して0または1であるすべての立体異性形態およびすべての比のその混合物の化合物およびその生理学的に許容し得る塩である。

0038

式Iの化合物は、一般に、例えば集中的な合成によって、式Iから逆の合成により誘導することのできる2個または3個以上のフラグメントを結合することによって製造することができる。式Iの化合物の製造においては、一般に、それぞれの合成工程において望ましくない反応または副反応誘起する官能基を、合成の目的に適し、かつ当業者に知られている保護基を用いる手段によって、合成の過程において一時的にブロックすることが必要である。フラグメントカップリングの方法は、以下の実施例に限定されるものでなく、一般に式Iの化合物の合成に適用することができる。

0039

例えば式IにおけるFが−C(O)NR2−である型
R1−Y−A−B−D−E−C(O)NR2−G
の式Iの化合物は、式II
R1−Y−A−B−D−E−M II
(式中、Mは、ヒドロキシカルボニル、(C1〜C6)−アルコキシカルボニル、活性化カルボン酸誘導体、例えば酸クロライド活性エステルまたは混合酸無水物である)の化合物を
HNR2−G
と縮合させることによって製造することができる。

0040

アミド結合を形成する2種のフラグメントの縮合に対しては、それ自体既知であるペプチド化学カップリング方法(例えば、Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie〔Methodsof Organic Chemistry〕, Volume 15/1 and 15/2,Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974参照)が有利に使用される。この目的に対しては、一般に、縮合中存在する非反応アミノ基を可逆性の保護基によって保護することが必要である。同じことは、反応に関与しないカルボキシル基に適用される。カルボキシル基は、好ましくは(C1〜C6)−アルキル、ベンジルまたは第3ブチルエステルとして使用される。形成されるアミノ基がニトロまたはシアノ基として存在しそしてカップリング後水素添加により形成される場合は、アミノ基の保護は必要でない。カップリング後、存在する保護基は、適当な方法で除去される。例えば、NO2基(グアニジノ保護)、ベンジルオキシカルボニル基およびベンジルエステルは、水素添加によって除去することができる。第3ブチル型の保護基は、酸性条件下で開裂され、そして一方において、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基は、第二級アミンによって除去される。

0041

R1が上述した意義を有し、Yが−NR2−でありそしてAが−C(O)−である式Iの化合物は、ペプチド化学の一般に既知のカップリング方法により、R1−NR2HをHO2C−B−D−E−F−Gとカップリングさせることによって製造することができる。R1−Y−A−が

0042

R1−Y−A−がR2−C(=NR2)−NR2−N=C(R2)−または型

0043

Dが−N=C(R2)−である式Iの化合物は、例えば慣用の文献記載の方法(例えばJ. March Advanced Organic Chemistry, Third Edition, John Wiley & Sons, 1985, 796頁以下参照)によって、型O=C(R2)−E−F−Gのケトンまたはアルデヒドを型R1−Y−A−B−NH2のアミンと縮合させることによって得られる。Dが−R2C=N−である式Iの化合物は、同様に、例えばR1−Y−A−B−C(R2)=Oのケトンまたはアルデヒドを型H2N−E−F−Gのアミンと縮合させることによって得ることができる。Fが−N=C(R2)−または−R2C=N−である式Iの化合物は、Dが−N=C(R2)−または−R2C=N−である式Iの化合物に対して上述したようにして製造することができる。

0044

R10=SO2R11である式Iの化合物は、例えばR10=SHである式Iの化合物を文献(Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie〔Methodsof Organic Chemistry〕, Vol. E 12/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, 1058頁以下参照)から知られている方法により酸化してR10=SO3Hである式Iの化合物を得、それから、この化合物から、R10=SO2R11(R11≠OH)である式Iの化合物を、エステル化またはアミド結合の結合によって直接または相当するスルホン酸ハライドを経て製造される。分子中の酸化感受性基、例えばアミノ、アミジノまたはグアニジノ基は、必要に応じて、酸化の実施前に適当な保護基によって保護される。

0045

R10=S(O)R11である式Iの化合物は、例えばR10=SHである式Iの化合物をスルフィド(R10=S(-))に変換しそしてそれからメタクロロ過安息香酸スルフィン酸(R10=SO2H)に酸化し(Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie〔Methodsof Organic Chemistry〕,Vol. E 11/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, 618頁以下参照)、この化合物から、文献から知られている方法によって、相当するスルフィン酸エステルまたはアミドR10=S(O)R11(R11≠OH)を製造することによって製造される。一般に、文献から知られている他の方法も、またR10=S(O)nR11(n=1、2)である式Iの化合物を製造するために使用することができる(Houben-Weyl, Methoden der OrganischenChemie〔Methods of Organic Chemistry〕, Vol. E 11/1, Georg Thieme Verlag,Stuttgart 618頁以下またはVol. 11/2, Stuttgart 1985, 1055頁以下参照)。

0046

R10=P(O)(R11)n(n=1、2)である式Iの化合物は、文献(Houben-Weyl,Methoden der Organischen Chemie〔Methodsof Organic Chemistry〕, Vol.E 1 and E 2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1982参照)から既知の方法によって、適当なプレカーサーから合成される。選択された合成方法は、標的分子に適している。R10=C(S)R11である式Iの化合物は、文献(Houben-Weyl, Methoden derOrganischen Chemie〔Methods of Organic Chemistry〕, Vol. E 5/1 and E 5/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985参照)から知られている方法によって製造することができる。

0047

R10=S(O)nR11(n=1、2)、P(O)(R11)n(n=1、2)またはC(S)R11である式Iの化合物は、勿論、上述したようなフラグメントカップリングによって製造することができる。この方法は、例えば(商業的に入手できる)アミノスルホン酸、アミノスルフィン酸、アミノホスホン酸またはアミノホスフィン酸またはそれから誘導された誘導体、例えばエステルまたはアミドが式IのF−Gに含有されている場合に有利である。

0048

R1−Y−A−が

0049

Qがアルコキシ基、好ましくはメトキシ基フェノキシ基フェニルチオメチルチオ、2−ピリジルチオ基、窒素複素環、好ましくは1−イミダゾリルである式IIIの上記の活性化酸誘導体は、それ自体既知の方法で、基をなすカルボン酸(Q=OH)またはカルボニルクロライド(Q=Cl)から有利に得られる。後者のカルボニルクロライドは、それ自体既知の方法で、例えば塩化チオニルとの反応によって、基をなすカルボン酸(Q=OH)から得られる。

0050

カルボニルクロライド(Q=Cl)のほかに、型Q(O)C−の他の活性化酸誘導体は、また、それ自体既知の方法で、基をなすカルボン酸(Q=OH)から直接製造することができる。例えばメチルエステル(Q=OCH3)は、メタノール中でガス状HClで処理することにより得られ、イミダゾリド(Q=1−イミダゾリル)は、カルボニルジイミダゾールで処理することによって得られ(Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)参照)、混合無水物(Q=C2H5OC(O)OまたはTosO)は、不活性溶剤中トリエチルアミンの存在下Cl−COOC2H5または塩化トシルで得られる。カルボン酸の活性化は、また、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCCI)またはO−〔(シアノ(エトキシカルボニルメチレン)アミノ〕−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(“TOTU")〔Weiss and Krommer, Chemiker Zeitung98, 817 (1974)〕およびペプチド化学において慣用の他の活性化試薬を使用して実施することもできる。式IIIの活性化カルボン酸誘導体を製造する多数の適当な方法が、J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985) , 350頁の情報文献に記載されている。

0051

式IIIの活性化カルボン酸誘導体とそれぞれのグアニジン(誘導体)との反応は、それ自体既知の方法で、プロトン性または非プロトン性極性不活性有機溶剤中で実施される。この点に関して、20℃と溶剤沸騰温度のメタノール、イソプロパノールまたはTHFが、メチルエステル(Q=OCH3)とそれぞれのグアニジンとの反応において適当であることが証明された。式IIIの化合物と塩でないグアニジンとの大部分の反応の場合において、反応は、THF、ジメトキシエタンジオキサンのような非プロトン性の不活性溶剤中で有利に実施される。しかしながら、塩基(例えば、NaOH)を使用する場合は、式IIIの化合物とグアニジンとの反応に水を使用することもできる。QがClである場合は、反応は、ハロゲン化水素酸を結合させるために、酸捕捉剤を添加して、例えば過剰のグアニジン(誘導体)の形態において有利に実施される。

0052

R1−Y−A−がR2−C(=NR2)−C(O)−または型

0053

R1−Y−Aが型R2R3N−C(=NR2)−NR2−S(O)n−(n=1、2)のスルホニル−またはスルホキシルグアニジンまたは型R2R3N−C(=NR2)−NR2−NR2−S(O)n−(n=1、2)のスルホニル−またはスルホキシアミノグアニジンまたは

0054

R1−Y−A−がR2−C(=NR2)−NR2−S(O)n−(n=1、2)またはR2−C(=NR2)−NR2−NR2−S(O)n−(n=1、2)または型

0055

Yが上述した意義を有し、Aが−NR2−C(O)−NR2−、−NR2−C(O)O−、−NR2−C(O)S−でありそしてR1がR2R3N−C(=NR2)−、R2−C(=NR2)−または上述したように記載されたそして上述したように置換されていてもよい4−10員の一または多環式の芳香族または非芳香族環系である式Iの化合物は、例えば、−20℃と溶剤の沸点との間の温度、好ましくは0℃と60℃との間の温度で使用した試薬に不活性である溶剤、好ましくはDMF、THFまたはトルエン中で、式V
Q−B−D−E−F−G V
(式中、QはHNR2−、HO−またはHS−である)の化合物を適当なカルボン酸誘導体、好ましくは、ホスゲンジホスゲン(クロギ酸トリクロロメチル)、トリホスゲン(ビストリクロロメチルカーボネート)、クロロギ酸エチル、クロロギ酸i−ブチル、ビス(1−ヒドロキシ−1−H−ベンゾトリアゾリル)カーボネートまたはN,N′−カルボニルジイミダゾールと反応させて、はじめに、式VI

0056

これらの誘導体とR2R3N−C(=NR2)−NR2HまたはR2−C(=NR2)−NR2H(Yが単一の直接的結合である場合)との反応またはこれらの誘導体とR2R3N−C(=NR2)−NR2−NR2HまたはR2−C(=NR2)−NR2−NR2H(Yが−NR2−である場合)との反応またはこれらの誘導体と型

0057

Fが−R2N−C(O)−NR2−または−R2N−C(S)−NR2−である式Iの化合物は、例えば、文献から知られている方法によって、式VII
R1−Y−A−B−D−E−NHR2 VII
の化合物をイソシアネートOCN−GまたはイソチオシアネートSCN−Gと反応させることによって製造される。Fが−C(O)NR2−、−SO2−NR2−または−C(O)O−である式Iの化合物は、例えば文献から既知の方法によって、
R1-Y-A-B-D-E-C(O)Q または R1-Y-A-B-D-E-SO2Q
(式中、Qは、容易に求核的に置換できる脱離基、例えばOH、Cl、OCH3などである)をHR2N−GまたはHO−Gと反応させることによって製造することができる。

0058

Yが単一の結合でありそしてR1−A−が型

0059

Yが単一の結合でありそしてR1−A−が型

0060

Dが−C≡C−である式Iの化合物は、例えばA. Arcadi等, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2813またはE.C. Taylor等, J. Org. Chem. 1990, 55, 3222に記載されているように、式IX
X−E−F−G IX
(式中、Xは、IまたはBrである)の化合物を型R1−Y−A−B−C≡CHの化合物とパラジウム触媒作用反応において反応させることによって製造することができる。同様に、Fが−C≡C−である式Iの化合物は、例えば式X
R1−Y−A−B−D−E−X X
(式中、XはIまたはBrである)の化合物を型HC≡C−Gの化合物とパラジウム−触媒作用反応させることによって製造することができる。文献から既知である製造方法は、例えばJ. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Weley & Sons, 1985)に記載されている。

0061

式Iの化合物およびその生理学的に許容し得る塩は、医薬として、それ自体で、相互の混合物としてまたは経腸的または非経口的投与を可能にしそして慣用の医薬的に無害賦形剤および添加剤に加えて活性成分として式Iの化合物またはその塩の少なくとも1種の化合物の有効量を含有する医薬製剤の形態で、動物好ましくは哺乳動物、特にヒトに投与することができる。製剤は、普通、治療的に活性な化合物約0.5〜90重量%を含有する。

0062

医薬は、例えばピル錠剤ラッカー処理した錠剤、糖被覆した錠剤、顆粒硬質および軟質ゼラチンカプセル溶液シロップエマルジョン、懸濁液またはエーロゾル混合物の形態で経口的に投与することができる。しかしながら、投与は、また、例えば坐剤の形態で直腸的に、例えば注射または注入溶液ミクロカプセルまたはロッドの形態で非経口的に、軟膏またはチンキ剤の形態で経皮的に、または鼻スプレーの形態で内的に実施することもできる。

0063

医薬製剤は、医薬的に不活性な無機または有機賦形剤を使用してそれ自体既知の方法で製造される。ピル、錠剤、糖被覆錠剤および硬質ゼラチンカプセルの製造には、例えばラクトースとうもろこし殿粉またはその誘導体、タルクステアリン酸またはその塩などを使用することができる。軟質ゼラチンカプセルおよび坐剤用の賦形剤は、例えば脂肪ワックス半固体および液状のポリオール、天然、または硬化油などである。溶液およびシロップを製造するための適当な賦形剤は、例えば、水、スクロース転化糖グルコース、ポリオールなどである。注射用溶液を製造するための適当な賦形剤は、水、アルコールグリセロール、ポリオール、植物油などである。ミクロカプセル、移植片またはロッドのための適当な賦形剤は、グリコール酸および乳酸共重合体である。

0064

活性化合物および賦形剤のほかに、医薬製剤は、また、添加剤、例えば充填剤増量剤崩壊剤結合剤滑沢剤湿潤剤、安定剤、乳化剤防腐剤甘味剤着色剤風味料または芳香剤濃化剤希釈剤緩衝物質、さらに溶剤または可溶化剤デポ効果を達成する剤、および滲透圧を変更する塩、被覆剤または抗酸化剤を含有することができる。医薬製剤は、また、式Iの化合物またはその生理学的に許容し得る塩の2種または3種以上の化合物を含有することもできる。さらに、式Iの少なくとも1種の化合物のほかに、1種または2種以上の他の治療的に活性な物質を含有することもできる。

0065

投与量は、広範囲にわたって変化することができそして個々の場合におけるそれぞれの状態に適した量である。経口投与の場合においては、一日当たりの投与量は、一般に、有効な効果を達成するためには、体重1kg当たり0.01〜50mg/kg、好ましくは0.1〜5mg/kg、特に0.3〜0.5mg/kgである。静脈内投与の場合においては、一日当たりの投与量は、一般に、体重1kg当たり約0.01〜100mg/kg、好ましくは0.05〜10mg/kgである。特に、比較的多量の投与の場合の一日当たりの投与量は、1回以上、例えば2、3または4回に分けて投与することができる。ある場合においては、個々の行動によって、上述した一日当たりの投与量から、増加または減少させることが必要である。本発明の化合物による骨吸収の阻害は、例えばWO 95/32710と同様にして、例えば破骨細胞吸収試験(“PIT ASSAY")の助けによって測定することができる。ビトロネクチン受容体αVβ3に対する本発明による化合物の阻害作用は、例えば以下に記載するようにして測定することができる。

0066

試験方法
ヒトのビトロネクチン受容体(VnR)αVβ3に対するヒトのビトロネクチン(Vn)の結合の阻害(ELISA試験)。
1. ヒトのビトロネクチンの精製
ヒトのビトロネクチンを、ヒトの血漿から単離しそしてYatohyo等, Cell Structure and Function, 1988, 23, 281-292の方法によって、アフィニティークロマトグラフィーにより精製する。

0067

2. ヒトのビトロネクチン受容体(αVβ3)の精製
ヒトのビトロネクチン受容体は、Pytela等, MethodsEnzymol. 1987, 144, 475の方法によってヒトの胎盤から得られる。ヒトのビトロネクチン受容体αVβ3は、また、ビトロネクチン受容体のサブユニットαVおよびβ3のDNA配列を同時トランスフェクトしたある細胞系(例えばヒト胚性腎臓細胞系である293細胞)から得ることができる。サブユニットは、オクチルグリコシドで抽出しそしてそれからコンカナバリンA、ペパリンセファロースおよびS−300上でクロマトグラフィー処理する。

0068

3.モノクローナル抗体
ビトロネクチン受容体のβ3サブユニットに対して特異的であるネズミのモノクローナル抗体は、Newman等, Blood, 1985, 227-232の方法によってまたは同様な方法によって製造する。西ワサビペルオキシダーゼに対するウサギFab2抗−マウスFcコンジュゲート(抗−マウスFc HRP)は、Pel Freeze(Catalog No.715 305-1)に注文した。

0069

4.ELISA試験
Nunc Maxisorp 96−ウエルミクロタイタープレートを、PBS燐酸塩緩衝化生理食塩溶液)中のヒトのビトロネクチン(0.002mg/ml、0.05ml/ウエル)の溶液で4℃で一夜被覆する。プレートを、PBS/0.05%Tween20で2回洗浄しそしてトリスHCl(50mM)、NaCl(100mM)、MgCl2(1mM)、CaCl2(1mM)、MnCl2(1mM)、pH7中のウシ血清アルブミンBSA、0.5%、RIA品質またはより良好の品質)と一緒インキュベート(60分)することによってブロックする。既知の阻害剤および試験物質の溶液を、検査緩衝液〔トリスHCl(50mM)、NaCl(100mM)、MgCl2(1mM)、CaCl2(1mM)、MnCl2(1mM)、pH7中のBSA(0.5%、RIA品質またはより良好な品質)〕中の2×10-12−2×10-6モルリットルの濃度で製造する。ブロックしたプレートを、からにしそしてそれぞれの場合において、既知の阻害剤または試験物質の明確な濃度(2×10-12−2×10-6)を含有するこの溶液0.025mlを、それぞれのウエルに加える。試験緩衝液中のビトロネクチン受容体の溶液(0.03mg/ml)の0.025mlを、ピペットでプレートのそれぞれのウエルに加えそしてプレートを振盪機上で室温で60〜180分インキュベートする。その間に、ビトロネクチン受容体のβ3サブユニットに対して特異的であるネズミのモノクローナル抗体の溶液(6ml/プレート)を、検査緩衝液(0.0015mg/ml)中で製造する。抗−マウスFc HRP抗体コンジュゲートである第2のウサギの抗体(ネズミのモノクローナル抗−β3−抗体溶液ml当たり原溶液0.001ml)を、この溶液に加えそしてネズミの抗−β3抗体およびウサギ抗−マウスFc HRP抗体コンジュゲートの混合物を、受容体−阻害剤インキュベーションの時間インキュベートする。

0070

試験プレートを、0.05%のTween20を含有するPBS溶液で4回洗浄しそしてそれぞれの場合において抗体混合物の0.05ml/ウエルをプレートのそれぞれのウエルにピペットで加えそして60〜180分インキュベートする。プレートを、PBS/0.05%Tween20で4回洗浄し、そしてそれからo−フェニレンジアミン0.67mg/mlおよび0.012%のH2O2を含有するPBS溶液0.05ml/ウエルで発色する。このようにする代わりに、o−フェニレンジアミンを、Na3PO4(50mM)およびクエン酸(0.22mM)を含有する緩衝液(pH5)中で使用することができる。色の発色は、1N H2SO4(0.05ml/ウエル)によって中止する。それぞれのウエルの吸収を492〜405nmで測定しそしてデータを、標準法によって分析する。

0071

試験方法2
ヒトのビトロネクチン受容体(VnR)αVβ3に対するキストリンの結合の阻害(ELISA試験)
(試験方法2は、試験結果の記載において、キストリン/VnRとして省略される)

0072

1.キストリンの精製
キストリンは、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 87, 2471-2475およびPROTEINS:Structure, Function and Genetics 1993, 15, 312-321に記載されたようなDennis等の方法によって精製する。
2. ヒトのビトロネクチン受容体(αVβ3)の精製
試験方法1参照
3.モノクローナル抗体
試験方法1参照
4.ELISA試験
ビトロネクチン受容体に対するキストリンの結合を阻害する物質の能力は、ELISA試験を使用して測定することができる。この目的のために、PROTEINS:Structure, Function and Genetics 1993, 15, 312-321に記載されているようなDennis等の方法によって、Nunc96−ウエルミクロタイタープレートを、キストリン0.002mg/mlの溶液で被覆する。ELISA試験の他の実験的操作は、試験方法1の4項に記載したように実施される。

0073

試験方法3
ヒトのビトロネクチンに対するαVβ3でトランスフェクションされた293細胞の結合の阻害
細胞試験
ビトロネクチン受容体のαVおよびβ3サブユニットのDNA配列を同時トランスフェクトしたヒトの胚性腎臓細胞系である293細胞を、高い発現割合(>500,000 αVβ3受容体/細胞)を得る目的で、FACS法によって選択した。この選択した細胞を、1個の細胞当たりαVβ3の>1,000,000コピーの発現割合を有する安定な細胞系(15D)を得るために再び培養し貯蔵する。

0074

平らな底部を有するLinbro 96−ウエル組織培養プレートを、燐酸塩−緩衝化した生理食塩溶液(PBS)中のヒトのビトロネクチン(0.01mg/ml、0.05ml/ウエル)で4℃で一夜被覆し、そして0.5%強度のBSAでブロックする。グルコース−含有DMEM培地中の10-10−2×10-3モル/リットルの試験物質の溶液を製造しそしてそれぞれの場合においてこの溶液0.05ml/ウエルをプレートに加える。αVβ3の高いレベルを発現する細胞(例えば15D)をグルコース−含有DMEM培地に懸濁しそしてこの懸濁液を培地0.05ml当たり25,000の細胞の含量に調節する。この細胞分散液0.05mlを、それぞれのウエルに加えプレートを37℃で90分インキュベートする。プレートを温かいPBSで3回洗浄して未結合の細胞を除去する。結合した細胞を、0.25%のトライトンX−100を含有するクエン酸塩緩衝液(25ミリモル、pH5.0)中で溶解する。それから、ヘキソーズアミダーゼ基質p−ニトロフェニル−N−アセチル−β−D−グルコミニドを加え、プレートを37℃で90分インキュベートする。反応を、グリシン(50ミリモル)/EDTA(5ミリモル)緩衝液(pH10.4)で中止しそれぞれのウエルの吸収を、405〜650nmで測定する。データは、標準法を使用して評価する。次の試験結果が得られた。
ID=000032HE=015 WI=073 LX=1135 LY=0300

0075

実施例
生成物は、質量スペクトルおよび(または)NMRスペクトルにより確認した。
実施例1
4−〔2−(N−(イミダゾリン−2−イルヒドラゾノエチルオキシ)〕ベンゾイル−(2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニン臭化水素酸塩
合成は、次の反応順序によって実施した。

0076

(1a) (2S)−3−アミノ−2−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸第3ブチル(1.1)
(2S)−3−アミノ−2−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸10g(42ミリモル)を、オートクレーブ中で、ジオキサン100ml、イソブチレン100mlおよび濃H2SO4 8mlの混合物中で20気圧のN2圧下で3日間振盪した。過剰のイソブチレンを吹きとばしそしてジエチルエーテル150mlおよび飽和NaHCO3溶液150mlを、残留溶液に加えた。相を分離しそして水性相を毎回ジエチルエーテル100mlを使用して2回抽出した。合した有機相を、H2O 2×100mlで洗浄しそしてNa2SO4上で乾燥した。溶剤を真空中で除去した後、淡黄色の油として(1.1)を得た。

0077

(1b) 4−ヒドロキシベンゾイル−(2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニン第3ブチルエステル(1.2)
4−ヒドロキシ安息香酸1.41g(10.2ミリモル)および(1.1)の3g(10.2ミリモル)を、DMF25mlに懸濁した。1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール(HOBt)1.38g(10.2ミリモル)そして0℃で、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCCI)を加えた。混合物を、0℃で1時間撹拌しそして室温で一夜放置した。濾過後、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、ヘプタン/酢酸エチル(1/1)を使用してMPLCによってシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。無色の固体として(1.2)を得た。融点69℃。

0078

(1c) 4−(2,2−ジメトキシエチルオキシ)−ベンゾイル−(2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニン第3ブチルエステル(1.3)
(1.2)の1.8g(4.34ミリモル)を、無水のDMF10ml中の油中の55%強度の水素化ナトリウム懸濁液176mg(水素化ナトリウム4.07ミリモル)の懸濁液に加えそして混合物を、水素の発生が完了する(約30分)まで撹拌した。それから、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール620mg(3.7ミリモル)を加えそして混合物を、50℃で8時間そして70℃で2時間加熱した。新たに油中の水素化ナトリウム懸濁液18mg(水素化ナトリウム0.41ミリモル)を加えた後、混合物を70℃でさらに4時間加熱した。一夜放置した後、反応混合物回転蒸発器中で濃縮しそして残留物を、H2OとCH2Cl2との間に分配した。有機相を、分離しそしてMgSO4上で乾燥しそして溶剤を真空中で除去した。残留物を、ヘプタン/酢酸エチルを使用してMPLCによってシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。無色の固体として(1.3)を得た。有機115℃。

0079

(1d) 4−〔2−(N−(イミダゾリン−2−イル)ヒドラゾノエチルオキシ)〕ベンゾイル−(2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニン第3ブチルエチル臭化水素酸(1.4)
(1.3)の150mg(0.3ミリモル)および2−ヒドラジノ−2−イミダゾリン臭化水素酸塩54mg(0.3ミリモル)を、濃酢酸3mlに溶解しそして濃塩酸1滴で処理した。室温で5時間後に、反応混合物を、ジエチルエーテルに注加した。沈澱遠心分離し、ジエチルエーテルと一緒にすりつぶしそして再び遠心分離しそして真空中で乾燥した後、直接反応させて(1.5)(1e参照)を得た。

0080

(1e) 4−〔2−(N−(イミダゾリン−2−イル)ヒドラゾノエチルオキシ)〕ベンゾイル−(2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニン臭化水素酸塩(1.5)

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