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技術 新規2,4−ジオキソピロリジンおよび2,4−ジオキソテトラヒドロフラン誘導体及び該化合物を有効成分とする医薬

出願人 リードケミカル株式会社
発明者 吉井英一森政雄
出願日 1996年9月18日 (23年9ヶ月経過) 出願番号 1996-268014
公開日 1998年4月7日 (22年2ヶ月経過) 公開番号 1998-087658
状態 特許登録済
技術分野 非環式または炭素環式化合物含有医薬 複数複素環系化合物 化合物または医薬の治療活性 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬
主要キーワード トランスデュサー 赤外分光分析計 キャリアアンプ 処理シリカゲル 後収縮 初期張力 テイー コンスターチ
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この項目の情報は公開日時点(1998年4月7日)のものです。
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課題

低毒性で安全性も高く、アンジオテンシンII拮抗剤として有用な、新規化合物及び該化合物を有効成分とする医薬を提供すること。

解決手段

(2,4−ジオキソピロリジン−5−イリデンメチル基または(2,4−ジオキソテトラヒドロフラン−5−イリデン)メチル基を置換基として2′位に有する1−(ビフェニル−4イルメチル−1H−1,2,4−トリアゾール類および1−(ビフェニル−4イル)メチル−4H−1,2,4−トリアゾール類、それらの塩、および該化合物を有効成分とする医薬。

概要

背景

レニンアンジオテンシン系生体内において全身血、体液量電解バランスなどの恒常性調節機能として重要な役割を担っている。アンジオテンシンII受容体拮抗剤アンジオテンシンII変換酵素阻害剤及びレニン阻害剤に関する数多くの研究成果は、レニン・アンジオテンシン系が高血圧発症メカニズム関与していることを強く示唆している。カプトリルエナラプリルなどのアンジオテンシンII変換酵素阻害剤(ACE阻害剤)は、高血圧症心不全症などの治療に有効であり既に幅広く使用されている。しかしながら、ACE阻害剤はブラジキニンサブスタンスP代謝経路にも影響を及ぼし、その結果、これらのペプチド蓄積が関与する空や血管浮腫などの副作用が誘発される。一方、アンジオテンシンII受容体拮抗剤はアンジオテンシンIIの作用のみを抑えることができるので副作用を最小限にとどめることが期待できる。しかし、アンジオテンシンII受容体拮抗剤の中でも、サラリシンなどのペプチド性拮抗剤受容体との結合は強力であるが、体内での半減期が短く経口投与不適当であつた〔M.A.Ondatti and D.W.Cushman,Annual Reports in Medical Chemistry 13 82−91(1978)〕。

このような背景のもとに、活性はそれ程強くないものの非ペプチド性のアンジオテンシンII受容体拮抗剤が初めて開発された(USP4,340,598、USP4,355.040)。また、非ペプチド性であり強力且つ選択性に優れ、経口投与により血圧降下作用を示すアンジオテンシンII受容体拮抗剤として一連ビフェニルイミダゾール化合物報告された〔D.J.Carini他、J.Med.Chem.34,2525−2548(1991)〕。また、アンジオテンシンII受容体との結合に、ビフェニル基の2′位に酸性基が存在することが重要であることも示唆された。経口投与に適し、バイオバイビリテイーに優れ酸性基として疎水性であるテトラゾール基が選ばれ、2′位にテトラゾール基を有するビフェニルイミダゾール化合物としてDUP−753が知られている。

一方、前記イミダゾール化合物を構成するイミダゾール環代わるものとして、イミダゾールピリジン〔N.B.Mantlo他、J.Med.Chem.37 1632〜1645(1994)〕、ベンズイミダゾール〔K.Kubo他J.Med.Chem.36 1772〜1784(1993)〕、キノリン(R.H.Bradbury他、J.Med.Chem.35 4027〜4038(1992)〕、ピラゾール〔W.T.Ashton他、J,Med.Chem.36 3595〜3650(1993)〕、トリアゾール〔W.T.Ashton他、J,Med.Chem.36 591〜609(1993)、PCT/US91/02926〕、ピリミジン〔K.S.Atwal他、J,Med.Chem.35 4751〜4763(1993)〕、ピリジン〔R.H.Bradbury他、J.Med.Chem.36 1245〜1254(1993)〕が開示されている。中でも、イミダゾール環に代わるヘテロシクロ環として幾何学的に類似している1,2,4−トリアゾールが好適であり、サールグループは強力なアンジオテンシンII受容体拮抗作用を有する優れた化合物として1H−1,2,4−トリアゾールを有するSC−50560(PCT/US91/02926)を開示している。

概要

低毒性で安全性も高く、アンジオテンシンII拮抗剤として有用な、新規化合物及び該化合物を有効成分とする医薬を提供すること。

(2,4−ジオキソピロリジン−5−イリデンメチル基または(2,4−ジオキソテトラヒドロフラン−5−イリデン)メチル基を置換基として2′位に有する1−(ビフェニル−4イルメチル−1H−1,2,4−トリアゾール類および1−(ビフェニル−4イル)メチル−4H−1,2,4−トリアゾール類、それらの塩、および該化合物を有効成分とする医薬。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
0件

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請求項1

次式(I):

請求項

ID=000002HE=025 WI=067 LX=0265 LY=0450〔式中、Xは次式(II)または(III):

請求項

ID=000003HE=025 WI=067 LX=0265 LY=0800

請求項

ID=000004HE=025 WI=069 LX=0255 LY=1100で表わされる基を表し、Yは次式(IV)または(V):

請求項

ID=000005HE=030 WI=065 LX=0275 LY=1500

請求項

ID=000006HE=030 WI=063 LX=0285 LY=1850で表わされる基を表し、R1 及びR2 は、それぞれ独立して、水素原子炭素原子数1ないし6のアルキル基、炭素原子数1ないし6のハロアルキル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基アリル基ハロゲン化アリル基、アラルキル基または酸素原子硫黄原子窒素原子から選ばれた少なくとも1個の環原子を含有するヘテロシクロ基を表す。〕で表わされる化合物またはその塩。

請求項2

前記式(I)において、Xが、次式(II):

請求項

ID=000007HE=025 WI=067 LX=1165 LY=0300で表わされる基を表し、Yが次式(IV):

請求項

ID=000008HE=030 WI=065 LX=1175 LY=0650で表わされる基を表す請求項1記載の化合物またはその塩。

請求項3

前記式(I)において、Xが、次式(II):

請求項

ID=000009HE=025 WI=067 LX=1165 LY=1200で表わされる基を表し、Yが次式(V):

請求項

ID=000010HE=030 WI=063 LX=1185 LY=1550で表わされる基を表す請求項1記載の化合物またはその塩。

請求項4

前記式(I)において、Xが、次式(III):

請求項

ID=000011HE=025 WI=069 LX=1155 LY=2100で表わされる基を表し、Yが次式(IV):

請求項

ID=000012HE=030 WI=065 LX=1175 LY=2450で表わされる基を表す請求項1記載の化合物またはその塩。

請求項5

前記式(I)において、Xが、次式(III):

請求項

ID=000013HE=025 WI=069 LX=0255 LY=0500で表わされる基を表し、Yが次式(V):

請求項

ID=000014HE=030 WI=063 LX=0285 LY=0850で表わされる基を表す請求項1記載の化合物またはその塩。

請求項6

治療有効量のアンジオテンシンII受容体拮抗化合物および医薬的に許容される担体及び/又は希釈剤を含有する医薬組成物であつて、前記アンジオテンシンII受容体拮抗化合物が請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩から選択される医薬組成物。

請求項7

有効成分として、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する循環器系疾患治療剤

請求項8

循環器系疾患が高血圧症である請求項7に記載の治療剤。

請求項9

循環器系疾患が心不全症である請求項7に記載の治療剤。

技術分野

0001

本発明は、優れた薬理作用を有する新規2,4−ジオキソピロリジン誘導体及び2,4−ジオキソテトラヒドロフラン誘導体またはそれらの塩並びにそれら化合物を有効成分とする医薬に関する。さらに詳しくは、本発明は強力なアンジオテンシンII受容体拮抗作用及び血圧降下作用を有し、高血圧症及び/又は心臓病腎性疾患に例示されるアンジオテンシンII作用に基づく疾患などの循環器系疾患治療薬として有用な、新規な(2,4−ジオキソピロリジン−5−イリデンメチル基または(2,4−ジオキソテトラヒドロフラン−5−イリデン)メチル基を置換基として2′位に有する1−(ビフェニル−4−イルメチル−1H−1,2,4−トリアゾール類および1−(ビフェニル−4−イル)メチル−4H−1,2,4−トリアゾール類、それらの塩、および該化合物を有効成分とする医薬に関する。

背景技術

0002

レニンアンジオテンシン系生体内において全身血、体液量電解バランスなどの恒常性調節機能として重要な役割を担っている。アンジオテンシンII受容体拮抗剤、アンジオテンシンII変換酵素阻害剤及びレニン阻害剤に関する数多くの研究成果は、レニン・アンジオテンシン系が高血圧発症メカニズム関与していることを強く示唆している。カプトリルエナラプリルなどのアンジオテンシンII変換酵素阻害剤(ACE阻害剤)は、高血圧症や心不全症などの治療に有効であり既に幅広く使用されている。しかしながら、ACE阻害剤はブラジキニンサブスタンスP代謝経路にも影響を及ぼし、その結果、これらのペプチド蓄積が関与する空や血管浮腫などの副作用が誘発される。一方、アンジオテンシンII受容体拮抗剤はアンジオテンシンIIの作用のみを抑えることができるので副作用を最小限にとどめることが期待できる。しかし、アンジオテンシンII受容体拮抗剤の中でも、サラリシンなどのペプチド性拮抗剤受容体との結合は強力であるが、体内での半減期が短く経口投与不適当であつた〔M.A.Ondatti and D.W.Cushman,Annual Reports in Medical Chemistry 13 82−91(1978)〕。

0003

このような背景のもとに、活性はそれ程強くないものの非ペプチド性のアンジオテンシンII受容体拮抗剤が初めて開発された(USP4,340,598、USP4,355.040)。また、非ペプチド性であり強力且つ選択性に優れ、経口投与により血圧降下作用を示すアンジオテンシンII受容体拮抗剤として一連ビフェニルイミダゾール化合物報告された〔D.J.Carini他、J.Med.Chem.34,2525−2548(1991)〕。また、アンジオテンシンII受容体との結合に、ビフェニル基の2′位に酸性基が存在することが重要であることも示唆された。経口投与に適し、バイオバイビリテイーに優れ酸性基として疎水性であるテトラゾール基が選ばれ、2′位にテトラゾール基を有するビフェニルイミダゾール化合物としてDUP−753が知られている。

0004

一方、前記イミダゾール化合物を構成するイミダゾール環代わるものとして、イミダゾールピリジン〔N.B.Mantlo他、J.Med.Chem.37 1632〜1645(1994)〕、ベンズイミダゾール〔K.Kubo他J.Med.Chem.36 1772〜1784(1993)〕、キノリン(R.H.Bradbury他、J.Med.Chem.35 4027〜4038(1992)〕、ピラゾール〔W.T.Ashton他、J,Med.Chem.36 3595〜3650(1993)〕、トリアゾール〔W.T.Ashton他、J,Med.Chem.36 591〜609(1993)、PCT/US91/02926〕、ピリミジン〔K.S.Atwal他、J,Med.Chem.35 4751〜4763(1993)〕、ピリジン〔R.H.Bradbury他、J.Med.Chem.36 1245〜1254(1993)〕が開示されている。中でも、イミダゾール環に代わるヘテロシクロ環として幾何学的に類似している1,2,4−トリアゾールが好適であり、サールグループは強力なアンジオテンシンII受容体拮抗作用を有する優れた化合物として1H−1,2,4−トリアゾールを有するSC−50560(PCT/US91/02926)を開示している。

発明が解決しようとする課題

0005

テトラミン酸とも呼ばれる2,4−ジオキソピロリジンあるいはテトロン酸とも呼ばれる2,4−ジオキソテトラヒドロフランは、天然由来のある種の生理活性物質化学構造の構成成分として知られている〔H.G.Henning and A.Gelbin、Advances in HeterocyclicChemistry vol.157 pp139(1993)、Academic Press.Inc.G.Pattenden、Progress inthe Chemistry of Organic Natural Products Vol.35 pp133(1978)〕。これらヘテロシクロは、これらを構成成分として有する物質生理活性発現に必要な生体側の結合部位疎水性ポケットにぴったりと適合し、さらに酸成分として重要な役割を担っていることが容易に想像され、アンジオテンシンII受容体拮抗剤においても、つまり前記DUP−763のテトラゾール環のバイオアイソスターとしての可能性が十分期待される。そこで、本発明者らは2,4−ジオキソピロリジン誘導体及び2,4−ジオキソテトラヒドロフラン誘導体を合成しアンジオテンシンII受容体拮抗作用について鋭意研究を重ねてきた結果、後記するごとく非ペプチド性の新規アンジオテンシンII受容体拮抗剤として優れた作用を有する化合物を見出した。

課題を解決するための手段

0006

本発明は、次式(I):

0007

上記式(I)で表される化合物としては、(1)Xが、式(II)で表わされる基を表し、Yが式(IV)で表わされる基を表す次式(I−a)の化合物またはその塩、

0008

前記置換基の定義中にある炭素原子数が1ないし6のアルキル基は、直鎖状であるか又は分枝していてもよく、それらは例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基イソプロピル基n−ブチル基、イソブチル基、第3ブチル基、ペンチル基ヘキシル基等であり、n−プロピル基、イソプロピル基及びn−ブチル基が特に好ましい。

0009

炭素原子数1ないし6のハロアルキル基は、ハロゲン原子によりモノ−またはポリ置換されているアルキル基であり、それらの例は、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基クロロメチル基ジクロロメチル基トリクロロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2−フルオロエチル基、2−クロロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、1,1−ジフルオロエチル基、1,1−ジフルオロプロピル基、1,1−ジフルオロブチル基、1,1−ジフルオロペンチル基等である。

0010

シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル基シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等であり、シクロプロピル基が好ましい。

0011

アリル基及びハロゲン化アリル基としては、フェニル基、2−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基等が、また、アラルキル基としては、フェニルメチル基、2−フェニルエチル基等が好ましい。

0012

また、酸素原子硫黄原子窒素原子から選ばれた少なくとも1個の環原子を含有するヘテロシクロ基は、フリル基チエニル基ピリジル基等であり、フラン−2−イル基チオフェン−2−イル基、ピリジン−4−イル基が好ましい。

0013

前記式(I−a)に属する特定の化合物としては、下記の群の化合物を挙げることができる。
1−〔2′−[ (2,4−ジオキソピロリジン−5(Z)−イリデン)メチル]ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
3,5−ジプロピル−1−〔2′−[ (2,4−ジオキソピロリジン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
3,5−ジイソプロピル−1−〔2′−[ (2,4−ジオキソピロリジン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
5−ブチル−3−シクロプロピル−1−〔2′−[ (2,4−ジオキソピロリジン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
3,5−ジブチル−1−〔2′−[ (2,4−ジオキソピロリジン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
5−ブチル−3−(1,1−ジフルオロプロピル)−1−〔2′−[ (2,4−ジオキソピロリジン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
5−ブチル−3−フェニル−1−〔2′−[ (2,4−ジオキソピロリジン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
5−ブチル−3−(2−フェニルエチル)−1−〔2′−[ (2,4−ジオキソピロリジン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
5−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)−1−〔2′−[ (2,4−ジオキソピロリジン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
5−ブチル−3−(2−フルオロフェニル)−1−〔2′−[ (2,4−ジオキソピロリジン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
5−ブチル−3−(4−ピリジル)−1−〔2′−[ (2,4−ジオキソピロリジン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
3−ブチル−3−(2−フリル)−1−〔2′−[ (2,4−ジオキソピロリジン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
5−ブチル−3−(チオフェン−2−イル)−1−〔2′−[ (2,4−ジオキソピロリジン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール

0014

前記式(I−b)に属する特定の化合物としては、下記の群の化合物を挙げることができる。
1−〔2′−[ (2,4−ジオキソピロリジン−5(Z)−イリデン)メチル]ビフェニル−4−イル〕メチル−4H−1,2,4−トリアゾール
3,5−ジプロピル−1−〔2′−[ (2,4−ジオキソピロリジン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−4H−1,2,4−トリアゾール
3,5−ジイソプロピル−1−〔2′−[ (2,4−ジオキソピロリジン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−4H−1,2,4−トリアゾール
5−ブチル−3−シクロプロピル−1−〔2′−[ (2,4−ジオキソピロリジン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−4H−1,2,4−トリアゾール
3,5−ジブチル−1−〔2′−[ (2,4−ジオキソピロリジン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−4H−1,2,4−トリアゾール
5−ブチル−3−(1,1−ジフルオロプロピル)−1−〔2′−[ (2,4−ジオキソピロリジン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−4H−1,2,4−トリアゾール
5−ブチル−3−フェニル−1−〔2′−[ (2,4−ジオキソピロリジン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−4H−1,2,4−トリアゾール
5−ブチル−3−(2−フェニルエチル)−1−〔2′−[ (2,4−ジオキソピロリジン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−4H−1,2,4−トリアゾール
5−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)−1−〔2′−[ (2,4−ジオキソピロリジン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−4H−1,2,4−トリアゾール
5−ブチル−3−(2−フルオロフェニル)−1−〔2′−[ (2,4−ジオキソピロリジン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−4H−1,2,4−トリアゾール
5−ブチル−3−(4−ピリジル)−1−〔2′−[ (2,4−ジオキソピロリジン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−4H−1,2,4−トリアゾール
5−ブチル−3−(2−フリル)−1−〔2′−[ (2,4−ジオキソピロリジン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−4H−1,2,4−トリアゾール
5−ブチル−3−(チオフェン−2−イル)−1−〔2′−[ (2,4−ジオキソピロリジン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−4H−1,2,4−トリアゾール

0015

前記式(I−c)に属する特定の化合物としては、下記の群の化合物を挙げることができる。
1−〔2′−[ (4−ヒドロキシ−2(5H)−フラノン−5(Z)−イリデン)メチル]ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール3,5−ジプロピル−1−〔2′−[ (4−ヒドロキシ−2(5H)−フラノン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
3,5−ジイソプロピル−1−〔2′−[ (4−ヒドロキシ−2(5H)−フラノン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
5−ブチル−3−シクロプロピル−1−〔2′−[ (4−ヒドロキシ−2(5H)−フラノン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
3,5−ジブチル−1−〔2′−[ (4−ヒドロキシ−2(5H)−フラノン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
5−ブチル−3−(1,1−ジフルオロプロピル)−1−〔2′−[ (4−ヒドロキシ−2(5H)−フラノン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
5−ブチル−3−フェニル−1−〔2′−[ (4−ヒドロキシ−2(5H)−フラノン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
5−ブチル−3−(2−フェニルエチル)−1−〔2′−[ (4−ヒドロキシ−2(5H)−フラノン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
5−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)−1−〔2′−[ (4−ヒドロキシ−2(5H)−フラノン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
5−ブチル−3−(2−フルオロフェニル)−1−〔2′−[ (4−ヒドロキシ−2(5H)−フラノン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
5−ブチル−3−(4−ピリジル)−1−〔2′−[ (4−ヒドロキシ−2(5H)−フラノン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
5−ブチル−3−(2−フリル)−1−〔2′−[ (4−ヒドロキシ−2(5H)−フラノン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
5−ブチル−3−(チオフェン−2−イル)−1−〔2′−[ (4−ヒドロキシ−2(5H)−フラノン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール

0016

前記式(I−d)に属する特定の化合物としては、下記の群の化合物を挙げることができる。
1−〔2′−[ (4−ヒドロキシ−2(5H)−フラノン−5(Z)−イリデン)メチル]ビフェニル−4−イル〕メチル−4H−1,2,4−トリアゾール3,5−ジプロピル−1−〔2′−[ (4−ヒドロキシ−2(5H)−フラノン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−4H−1,2,4−トリアゾール
3,5−ジイソプロピル−1−〔2′−[ (4−ヒドロキシ−2(5H)−フラノン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−4H−1,2,4−トリアゾール
5−ブチル−3−シクロプロピル−1−〔2′−[ (4−ヒドロキシ−2(5H)−フラノン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−4H−1,2,4−トリアゾール
3,5−ジブチル−1−〔2′−[ (4−ヒドロキシ−2(5H)−フラノン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−4H−1,2,4−トリアゾール
5−ブチル−3−(1,1−ジフルオロプロピル)−1−〔2′−[ (4−ヒドロキシ−2(5H)−フラノン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−4H−1,2,4−トリアゾール
5−ブチル−3−フェニル−1−〔2′−[ (4−ヒドロキシ−2(5H)−フラノン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−4H−1,2,4−トリアゾール
5−ブチル−3−(2−フェニルエチル)−1−〔2′−[ (4−ヒドロキシ−2(5H)−フラノン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−4H−1,2,4−トリアゾール
5−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)−1−〔2′−[ (4−ヒドロキシ−2(5H)−フラノン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−4H−1,2,4−トリアゾール
5−ブチル−3−(2−フルオロフェニル)−1−〔2′−[ (4−ヒドロキシ−2(5H)−フラノン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−4H−1,2,4−トリアゾール
5−ブチル−3−(4−ピリジル)−1−〔2′−[ (4−ヒドロキシ−2(5H)−フラノン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−4H−1,2,4−トリアゾール
5−ブチル−3−(2−フリル)−1−〔2′−[ (4−ヒドロキシ−2(5H)−フラノン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−4H−1,2,4−トリアゾール
5−ブチル−3−(チオフェン−2−イル)−1−〔2′−[ (4−ヒドロキシ−2(5H)−フラノン−5(Z)−イリデン)メチル] ビフェニル−4−イル〕メチル−4H−1,2,4−トリアゾール

0017

上記した本発明の化合物は、常法により生理学的に許容し得る酸または塩基との塩、たとえば塩酸塩硫酸塩、硝酸塩などの無機酸との塩、酢酸塩蓚酸塩コハク酸塩マレイン酸塩などの有機酸との塩、ナトリウム塩カリウム塩等のアルカリ金属との塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属との塩に導くことができる。

0018

一般合成手順
本発明の化合物は、例えば、下記のスキームI及びIIの手順に従って合成することができる。以下の説明において、化合物に付した数字1〜19は、スキームI及びII中でそれらの数字を付した化合物を意味する。また化合物に付した符号a〜kは、それらの符号を付した化合物の置換基R1 及びR2 が下記の基である化合物を意味する。
R1 R2
a: n−C3 H7 n−C3 H7
b: iso−C3 H7 iso−C3 H7
c:シクロプロピルn−C4 H9
d: n−C4 H9 n−C4 H9
e:フェニルn−C4 H9
f: 2−フェニルエチルn−C4 H9
g: 4−フルオロフェニルn−C4 H9
h: 2−フルオロフェニル n−C4 H9
i:ピリジン−4−イルn−C4 H9
j:フラン−2−イル n−C4 H9
k:チオフェン−2−イル n−C4 H9

0019

上記スキーム1に示すとおり、本発明の化合物(化合物1および2)は、3,5−ジ置換−1H−1,2,4−トリアゾール(化合物5)と4−ブロモメチル−2′−シアノビフェニル(化合物6)とのアルキル化に始まる経路により合成することができる。対称および非対称のトリアゾール(化合物5a〜k)は、アシルヒドラゾン(化合物3)とエチルイミノカルボキシレート(化合物4)を加熱することにより良い収率で得られる。化合物5a〜kと化合物6との反応は、N,N−ジメチルホルムアミドDMF)中、NaHの存在下、室温で行い化合物7を得た。また、非対称のトリアゾール(化合物5c,e〜h,j,k)においては、その位置異性体(化合物8)も得られる。位置異性体のほとんどは、シリカゲルカラムクロマトグラフイーにより分離可能であり、それぞれの立体は一般的に化合物7が主成績体であることと二次元核オーバーハウザー効果スペクトル(NOESY)の結果より決定した。分離不可能な物については、混合物のまま次の反応に用いた。

0020

化合物7とジイソブチルアルミニウムハイドライドとの反応により対応する化合物9を得、これを目的化合物1および2の共通の中間体とした。

0021

化合物9と4−メトキシ2−ピロリドン(化合物10)のエタノール溶液アルカリ処理により化合物11を得た。化合物11の立体は、 1H−NMRスペクトルにおいてOMeと5−イリデンHとの間のNOEによつて決定した。最後に化合物11をHBrによりO−脱メチル化し(Z)−5−イリデン構造を持つ目的化合物1を得た。

0022

化合物1のテトロン酸類似化合物2は、化合物9と4−メトキシ−2−フラノン(化合物12)との反応により得た。しかしながら、先のピロリドン(化合物10)との反応とは対照的に化合物9と化合物12との反応はアルドール反応成績体(化合物13)を得た。これをO−メシル化し、続いて1,8−ジアザビシクロ[ 5,4,0 ]−ウンデカ−7−エン(DBU)で処理し脱水を行つた。この反応では、ほとんどの場合、化合物14とその(E)−異性体の混合物で得られるが、その立体選択性は非常に高い(>90:10)。化合物14とその(E)−異性体のO−脱メチル化は、N,N′−ジメチルプロピレン尿素DMPU)中、リチュウム−2−プロパンチオレートを室温で反応させることにより同じ(Z)−5−イリデンテトロン酸(化合物2)を得た。IRおよび 1H−NMRスペクトルデータから化合物2は、互変異性体である2,4−ジオキソ型構造よりもスキーム1に示す4−ヒドロキシフラノン型構造をとることがわかつた。

0023

化合物1d及び2dにおいて顕著なアンジオテンシンII受容体拮抗作用が見られたので、下記スキーム2に示すとおり、本発明の化合物4H−1,2,4−トリアゾール化合物19a及びbについても合成を行った。鍵中間体1−(2′−シアノビフェニル−4−メチル)トリアゾール(化合物17)は、アシルヒドラゾン(化合物15)と4−アミノメチル−2′−シアノビフェニル(化合物16)の縮合により得た。化合物17は、化合物7から化合物1および2へと誘導した前記の方法を用いて目的化合物19a及び19bへと誘導した。

0024

本発明の化合物は、低毒性で安全性も高く、アンジオテンシンII拮抗作用に基づいて、アンジオテンシンIIによる血管収縮及び血圧上昇作用を強く抑制し、動物、特にヒト、イヌサルウサギラット等の哺乳動物に対して血圧降下作用を示す。従って、本発明の化合物は、高血圧及びアンジオテンシンIIに基づく他の疾患の治療、具体的には本態性高血圧症腎性高血圧症腎血管性高血圧症などの高血圧症、更には心不全などを含めた循環器系疾患の治療薬として有用である。

0025

従って、本発明は、また、治療有効量のアンジオテンシンII受容体拮抗化合物および医薬的に許容される担体及び/又は希釈剤を含有する医薬組成物であつて、前記アンジオテンシンII受容体拮抗化合物が式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩から選択される医薬組成物に関するものである。より、特定的には、本発明は、有効成分として、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する、高血圧症、心不全症等の循環器系疾患治療剤に関するものである。

0026

本発明の化合物を医薬として使用する場合は、経口投与もしくは非経口投与により投与される。投与量は、対象疾患、症状、投与対象投与方法などにより異なるが、成人の本態性高血圧症治療薬として投与する場合、経口投与では、一日あたり約1〜1,000mg、注射では、通常0.1〜100mg/kgを一日1〜3回にわけて投与するのが好ましい。

0027

かかる医薬として用いるにあたり、経口用製剤を調製する場合、主薬に適宜の薬理学的に許容される賦形剤及びその他担体を加え常法に従って錠剤粉末顆粒カプセル剤にすることができる。使用できる担体としては、乳糖蔗糖コンスターチブドウ糖セルロース類セルロースエステル類デンプン末、デキストリンペクチンゼラチンアラビアゴムポリエチレングリコール二酸化珪素タルクシリカゲルアルギン酸ナトリウムクエン酸ナトリウムステアリン酸ナトリウム酸化マグネシウムリン酸ナトリウム硫酸ナトリウムポリビニルピロリドンポリビニルアルコールプロピレングリコールなどが挙げられる。更に、必要に応じてココア末ハッカ油芳香酸、桂皮末などが使用できる。また、制御放出処方として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが使用できる。非経口製剤として、注射剤を調製する場合は、主薬に上述の担体の他に、希釈剤、溶解剤などを必要に応じて添加し常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とすることができる。使用できる希釈剤、溶解剤としては、水、エタノール、トーモロコシ油、綿実油落花生油ゴマ油ベンジルアルコール食塩水及びまたは各緩衝液ポリソルベート80ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートマグロゴールなどが挙げられ、更に安定剤として亜硫酸ナトリウムパラオキシ安息香酸及びそのエステル類ソルビン酸などを添加することができる。

発明を実施するための最良の形態

0028

以下に、本発明を、参考例、実施例、試験例及び製剤例により具体的に説明するが、これらが本発明を制限するものでないことはいうまでもない。以下の例において、融点本微量融点測定装置により測定し、全て未補正である。沸点はクーゲルロール蒸留装置により測定した。 1H−NMRスペクトルは、Varian gemini−300,Varian Unity plus−500核磁気共鳴装置で測定し、内部標準にはMe4 SiまたはCHCl3(δ7.26)を使用した。シグナル分裂様式には次の略号を使用した。s=singlet,d=doublet,t=triplet,q=quartet,m=multiplet,br=broad.電子衝撃質量分析EI−MS)及び高分解能質量分析(HR−MS)は、Jeol JMS−AX505HADにより測定した。IRスペクトルはPERKIN ELMER 1600フ−リエ変換(FT)赤外分光分析計で測定した。カラムクロマトグラフィーは、Fuji−Davison BW−200シリカゲル(150−325mesh),E.Merk9385シリカゲル60(230−400mesh)を用いて行った。1%KH2 PO4処理シリカゲルはE.Merk9385シリカゲル60(230−400mesh)を1%KH2 PO4水溶液に浸し乾燥させたものを用いた。分析用TLCプレートはE.Merkシリカゲル60F−254(0.25mm)を用いた。アシルヒドラジン(化合物3)は、エステルヒドラジンとの反応により得、エチルイミノカルボキシレート(化合物4)は、エチルアルコール中、ニトリルとdryHClとの反応により得られた化合物4の塩酸塩より得た。

0029

(参考例1)
中間体化合物5d:3,5−ジブチル−1H−1,2,4−トリアゾールの合成
窒素雰囲気下、化合物4d(4.45g,34.5mmol)の無水エタノール(50ml)溶液に、化合物3d(4.00g,34.5mmol)を加え加熱還流する。化合物4dを、5時間後に4.45g(34.5mmol)、25時間後に1.12g(8.7mmol)追加し、28時間加熱反応を行った後、反応液減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル90g,ヘキサン酢酸エチル=3:2)に付し、白色固体5d(5.53g,収率85%)を得た。
bp112−115℃/0.45Torr,mp42−43℃(lit.50.5〜51.5℃)(ヘキサン/iso−Pr2 Oより再結晶後),Rf=0.35(ヘキサン/酢酸エチル=1:2), 1H−NMR(300MHz,CDCl3 )δ:0.91(6H,t,J=7.6Hz,Me),1.37(4H,qt,J=7.6Hz,CH2 Me),1.71(4H,tt,J=7.6Hz,CH2 Et),2.73(4H,t,J=7.6Hz,CH2 Pr)
元素分析値C10H19N3 :計算値C;66.26,H;10.56,N;23.18,実測値C;66.38,H;10.68,N;23.24

0030

他の1H−1,2,4−トリアゾール化合物5a,5b,5c,5e,5f,5g,5h,5i,5j及び5kを、上記と同様の方法で得た、それらの収率及び物性値を下記に示す。

0031

化合物5a:3,5−ジプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール
収率:91%,bp103−106℃/0.47Torr,mp62℃(lit.69〜70℃), 1H−NMR(300MHz,CDCl3 )δ:0.96(6H,t,J=7.5Hz,Me),1.76(4H,qt,J=7.5Hz,CH2 Me),2.71(4H,t,J=7.5Hz,CH2 Et)
元素分析値C8 H15N3 :計算値C;62.71,H;9.87,N;27.42,実測値C;62.67,H;9.97,N;27.72

0032

化合物5b:3,5−ジイソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール
収率:82%,iso−Pr2 Oより無色針状結晶,mp140℃, 1H−NMR(300MHz,CDCl3 )δ:1.33(12H,d,J=7.1Hz,Me),3.08(2H,qq,J=7.1Hz,CH2 Me)
元素分析値C8 H15N3 :計算値C;62.71,H;9.87,N;27.42,実測値C;62.82,H;9.90,N;27.55

0033

化合物5c:5−ブチル−3−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール
収率:80%,iso−Pr2 Oより無色針状結晶,mp65℃, 1H−NMR(300MHz,CDCl3 )δ:0.87(3H,t,J=7.1Hz,Me),0.90〜0.99(4H,m,cyclopropanCH2 ),1.34(2H,qt,J=7.1Hz,CH2 Me),1.66(2H,tt,J=7.1Hz,CH2 Et),1.98(1H,m,cyclopropyl−H),2.68(2H,t,J=7.1Hz,CH2 Pr)
元素分析値C9 H15N3 :計算値C;65.42,H;9.15,N;25.43,実測値C;65.25,H;9.07,N;25.35

0034

化合物5e:5−ブチル−3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール
収率:52%,iso−Pr2 Oより無色針状結晶,mp85〜86℃, 1H−NMR(300MHz,CDCl3 )δ:0.86(3H,t,J=7.5Hz,Me),1.31(2H,qt,J=7.5Hz,CH2 Me),1.69(2H,tt,J=7.5Hz,CH2 Et),2.75(2H,t,J=7.5Hz,CH2 Pr),7.37〜7.40(3H,m,ArH),7.99〜8.02(2H,m,ArH)
元素分析値C12H15N3 :計算値C;71.61,H;7.51,N;20.88,実測値C;71.56,H;7.46,N;21.18

0035

化合物5f:3−ブチル−3−(2−フェニルエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール
収率:97%,bp141−144℃/0.47Torr,mp58〜60℃1H−NMR(300MHz,CDCl3 )δ:0.93(3H,t,J=7.5Hz,Me),1.38(2H,qt,J=7.5Hz,CH2 Me),1.73(2H,tt,J=7.5Hz,CH2 Et),2.75(2H,t,J=7.5Hz,CH2 Pr),3.05(4H,s,phenylethyl),7.17〜7.30(5H,m.ArH)
元素分析値C14H19N3 :計算値C;73.33,H;8.35,N;18.32,実測値C;73.27,H;8.43,N;18.54

0036

化合物5g:5−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール
収率:68%,iso−Pr2 Oより無色針状結晶,mp93〜94℃, 1H−NMR(300MHz,CDCl3 )δ:0.92(3H,t,J=7.6Hz,Me),1.39(2H,qt,J=7.6Hz,CH2 Me),1.75(2H,tt,J=7.6Hz,CH2 Et),2.81(2H,t,J=7.6Hz,CH2 Pr),7.11(2H,t,J=8.8Hz,ArH),8.02(2H,dd,J=8.8,5.5Hz,ArH)
元素分析値C12H14N3 F:計算値C;65.74,H;6.44,N;19.16,実測値C;65.84,H;6.48,N;19.39

0037

化合物5h:5−ブチル−3−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール
収率:79%,無色油 bp208−210℃/0.9Torr, 1H−NMR(300MHz,CDCl3 )δ:0.94(3H,t,J=7.6Hz,Me),1.42(2H,qt,J=7.6Hz,CH2 Me),1.78(2H,tt,J=7.6Hz,CH2 Et),2.83(2H,t,J=7.6Hz,CH2 Pr),7.19(1H,t,J=7.7Hz,ArH),7.25(1H,d,J=7.7Hz,ArH),7.41(1H,t,J=7.7Hz,ArH),8.19(1H,t,J=7.7Hz,ArH)
元素分析値C12H14N3 F:計算値C;65.74,H;6.44,N;19.16,実測値C;65.64,H;6.47,N;19.45

0038

化合物5i:5−ブチル−3−(ピリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール
収率:55%,iso−Pr2 Oより無色針状結晶,mp108〜109℃,1H−NMR(300MHz,CDCl3 )δ:0.94(3H,t,J=7.6Hz,Me),1.42(2H,qt,J=7.6Hz,CH2 Me),1.80(2H,tt,J=7.6Hz,CH2 Et),2.89(2H,t,J=7.6Hz,CH2 Pr),8.03(2H,dd,J=4.5,1.7Hz,ArH),8.71(2H,dd,J=4.5,1.7Hz,ArH),13.00(1H,brs.NH)
元素分析値C11H14N4 :計算値C;65.32,H;6.98,N;27.70,実測値C;65.03,H;6.84,N;27.91

0039

化合物5j:3−ブチル−3−(フラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール
収率:95%,AcOEtより板状結晶,mp73〜74℃, 1H−NMR(300MHz,CDCl3 )δ:0.91(3H,t,J=7.6Hz,Me),1.38(2H,qt,J=7.6Hz,CH2 Me),1.76(2H,tt,J=7.6Hz,CH2 Et),2.83(2H,t,J=7.6Hz,CH2 Pr),6.51(1H,dd,J=3.4,1.7Hz,ArH),6.99(1H,dd,J=3.4,0.6Hz,ArH),7.49(1H,dd,J=1.7,0.6Hz,ArH)
元素分析値C10H13N3 O:計算値C;62.81,H;6.85,N;21.97,実測値C;63.01,H;6.87,N;22.26

0040

化合物5k:5−ブチル−3−(チオフェン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール
収率:74%,iso−Pr2 Oより板状結晶,mp60〜61℃, 1H−NMR(300MHz,CDCl3 )δ:0.90(3H,t,J=7.6Hz,Me),1.37(2H,qt,J=7.6Hz,CH2 Me),1.73(2H,tt,J=7.6Hz,CH2 Et),2.79(2H,t,J=7.6Hz,CH2 Pr),7.08(1H,dd,J=5.1,3.7Hz,ArH),7.34(1H,dd,J=5.1,1.1Hz,ArH),7.64(1H,dd,J=3.7,1.1Hz,ArH)
元素分析値C10H13N3 S:計算値C;57.94,H;6.32,N;20.27,実測値C;57.83,H;6.42,N;20.38

0041

(参考例2)
中間体化合物7d:3,5−ジブチル−1−(2′−シアノビフェニル−4−イル)メチル−1H−1,2,4−トリアゾールの合成
NaH(60%)(96mg.2.4mmol)を窒素雰囲気下の無水DMF(5ml)に加え、混合物に氷水浴で冷却下に化合物5d(0.43g,2mmol)の無水DMF(4ml)溶液を滴下、20分後、4−ブロモメチル−2′−シアノビフェニル(化合物6)(0.82g,3mmol)の無水DMF(4ml)溶液を加えてから氷水浴を取り去り、室温で2時間攪拌し、反応液に飽和NH4 Cl水(10ml)を加えてからEt2 O抽出(60ml×2)し、有機層飽和食塩水(30ml×2)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,47g,ヘキサン/酢酸エチル=1:1)に付し、無色油状物7d(0.63g,85%)を得た。
Rf=0.47(ヘキサン/酢酸エチル=1:1)、IR(neat):2224cm-1、 1H−NMR(500MHz,CDCl3 )δ:0.89,0.93(each3H,t,J=7.6Hz,Me),1.35、1.39(each2H,qt,J=7.6Hz,CH2 Et),1.67、1.73(each2H,tt,J=7.6Hz,CH2 Et),2.96、2.70(each2H,t,J=7.6Hz,CH2 Pr)、5.30(2H,s,N1 −CH2 ),7.24(2H,d,J=8.4Hz,ArH−3,5),7.44(1H,td,J=7.7Hz,ArH−4′),7.47(1H,ddd,J=7.7,1.2,0.5Hz,ArH−6′),7,53(2H,d,J=8.4,ArH−2,6),7.64(1H,td,J=7.7,1.4Hz,ArH−5′),7.76(1H,ddd,J=7.7,1.4,0.5Hz,ArH−3′),MSm/z372(M+ ),343,329,192(base peak),
元素分析値C24H28N4 :計算値C;77.38,H;7.58,N;15.04,実測値C;77.12,H;7.55,N;14.92

0042

他の1−(2′−シアノビフェニル−4−イル)メチル−1H−1,2,4−トリアゾール化合物7a,7b,7c,7e,7f,7g,7h,7i,7j及び7kを、上記と同様の方法で得た、それらの収率及び物性値を下記に示す。また、位置異性体8c,e〜kは、 1H−NMRスペクトルにおいてCH2 Prのピーク低磁場への移動(<0.44ppm)が見られた。

0043

化合物7a:3,5−ジプロピル−1−(2′−シアノビフェニル−4−イル)メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
収率:94%,油,元素分析値C22H24N4 :計算値C;76.71,H;7.02,N;16.27,実測値C;76.76,H;7.06,N;16.23

0044

化合物7b:3,5−ジイソプロピル−1−(2′−シアノビフェニル−4−イル)メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
収率:99%,iso−Pr2 Oより再結晶された針状結晶,mp71〜72℃,元素分析値C22H24N4 :計算値C;76.71,H;7.02,N;16.27,実測値C;76.62,H;7.25,N;16.13

0045

化合物7c:5−ブチル−3−シクロプロピル−1−(2′−シアノビフェニル−4−イル)メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
収率:49(異性体:化合物7c/化合物8cの比率=60:40)%、油、元素分析値C23H24N4 :計算値C;77.50,H;6.79,N;15.72,実測値C;77.25,H;6.82,N;15.74

0046

化合物7e:5−ブチル−3−フェニル−1−(2′−シアノビフェニル−4−イル)メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
収率:58(異性体:化合物7e/化合物8eの比率=78:22)%,iso−Pr2 Oより再結晶された針状結晶,mp74〜75℃,元素分析値C26H24N4 :計算値C;79.56,H;6.16,N;14.27,実測値C;79.28,H;6.12,N;14.42

0047

化合物7f:3−ブチル−3−(2−フェニルエチル)−1−(2′−シアノビフェニル−4−イル)メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
収率:52(異性体:化合物7f/化合物8fの比率=53:46)%,油,元素分析値C28H28N4 :計算値C;79.97,H;6.71,N;13.32,実測値C;79.88,H;6.72,N;13.09

0048

化合物7g:5−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)−1−(2′−シアノビフェニル−4−イル)メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
収率:91(異性体:化合物7g/化合物8gの比率=92:8)%,iso−Pr2 Oより再結晶された針状結晶,mp109〜110℃,元素分析値C26H23N4 F:計算値C;76.08,H;5.65,N;13.65,実測値C;75.87,H;5.47,N;13.35

0049

化合物7h:5−ブチル−3−(2−フルオロフェニル)−1−(2′−シアノビフェニル−4−イル)メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
収率:69(異性体:化合物7h/化合物8hの比率=89:11)%,iso−Pr2 Oより再結晶された針状結晶,mp81℃,元素分析値C26H23N4 F:計算値C;76.08,H;5.65,N;13.65,実測値C;76.00,H;5.48,N;13.39

0050

化合物7i:5−ブチル−3−(ピリジン−4−イル)−1−(2′−シアノビフェニル−4−イル)メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
収率:46%,iso−Pr2 Oより再結晶された針状結晶,mp138〜139℃,元素分析値C25H23N5 :計算値C;76.31,H;5.89,N;17.80,実測値C;76.08,H;5.83,N;17.74

0051

化合物7j:3−ブチル−3−(フラン−2−イル)−1−(2′−シアノビフェニル−4−イル)メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
収率:62(異性体:化合物7j/化合物8jの比率=70:30)%,iso−Pr2 Oより再結晶された板状結晶,mp77.5〜78.5℃,元素分析値C24H22N4 O:計算値C;75.37,H;5.80,N;14.65,実測値C;75.35,H;5.59,N;14.72

0052

化合物7k:5−ブチル−3−(チオフェン−2−イル)−1−(2′−シアノビフェニル−4−イル)メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
収率:86(異性体:化合物7k/化合物8kの比率=88:12)%,iso−Pr2 Oより針状結晶,mp73〜74℃,元素分析値C24H22N4 S:計算値C;72.33,H;5.56,N;14.06,実測値C;72.09,H;5.32,N;14.06

0053

(参考例3)
中間体化合物9d:3,5−ジブチル−1−(2′−ホルミルビフェニル−4−イル)メチル−1H−1,2,4−トリアゾールの合成
窒素雰囲気下、化合物7d(4.1g,11mmol)を無水CH2 Cl2 (80ml)に溶解し、−80℃に冷却攪拌下にiso−Bu2 AlHの0.98Mヘキサン溶液(28ml,27mmol)を滴下し、1時間後に反応液を酢酸(20ml)と(20g)の混合物へ注ぎ、1N HCl(20ml)を加え1時間攪拌後、有機層を分取し、飽和NaHCO3 水(50ml×2)、ついで飽和食塩水(50ml×1)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、90g,ヘキサン/酢酸エチル=1:1)に付し、無色油状物9d(3.84g,収率93%)をえた。
Rf=0.47(ヘキサン/酢酸エチル=1:1)、IR(neat):1773,1745cm-1、 1H−NMR(500MHz,CDCl3 )δ:0.90,0.94(each3H,t,J=7.6Hz,Me),1.36、1.40(each2H,qt,J=7.6Hz,CH2 Me),1.67、1.74(each2H,tt,J=7.6Hz,CH2 Et),2.69、2.71(each2H,t,J=7.6Hz,CH2 Pr)、5.32(2H,s,N1−CH2 ),7.23(2H,d,J=8.4Hz,ArH−3,5),7.36(2H,d,J=8.3Hz,ArH−2,6),7.41(1H,d,J=7.9Hz,ArH−6′),7,51(1H,dd,J=7.6,7.5Hz,ArH−4′),7.64(1H,dd,J=7.9,7.5Hz,ArH−5′),8.02(1H,d,J=7.6Hz,ArH−3′),9.95(1H,s,CHO),EI−MSm/z;375(M+ ),346,333(base peak),195,167,165,HR−MSm/z;計算値C24H29N3 O(M+ );375,2311,実測値;375,2306

0054

他の1−(2′−ホルミルビフェニル−4−イル)メチル−1H−1,2,4−トリアゾール化合物9a〜c及び9e〜kを、上記と同様の還元方法により対応するニトリル化合物から得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次の反応に用いた。

0055

(実施例1)
本発明化合物1d:3,5−ジブチル−1−〔2′−[ (2,4−ジオキソピロリジン−5(Z)−イリデン)メチル]ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾールの合成
化合物9d(405mg,1.08mmol)と4−メトキシ−2(5H)−ピロリドン(化合物10)(305mg,2.70mmol)を無水エタノール(0.5ml)に溶解し、1N水酸化ナトリウム(4ml)を加え、室温で1時間攪拌後、反応液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、水洗(10ml)後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,47g,ヘキサン/酢酸エチル=1:3)に付し、無色油状物(化合物11d)を得た。化合物11dの物性値は次のとおりである。
Rf=0.24(ヘキサン/酢酸エチル=1:3)、IR(neat):3649,1684cm-1、 1H−NMR(500MHz,CDCl3 )δ:0.88,0.93(each3H,t,J=7.4Hz,Me),1.34、1.40(each2H,qt,J=7.4Hz,CH2 Me),1.67、1.73(each2H,tt,J=7.4Hz,CH2 Et),2.67、2.70(each2H,t,J=7.4Hz,CH2 Pr),3.81(3H,s,OMe),5.16(1H,sH−3′′),5.30(2H,s,N1 −CH2 ),6.13(1H,s,5′′=CH),7,16(2H,d,J=8.0Hz,ArH−3,5),7.31(2H,d,J=8.0Hz,ArH−2,6),7.34−7,41(3H,m,ArH−4′,5′,6′),7.51(1H,d,J=7.3Hz,ArH−3′)
化合物11d(0.95g,2.02mmol)をメタノール(7ml)に溶解し、47%HBr(10ml)を加え、室温で1時間攪拌し、反応液を減圧下濃縮し、残分をCHCl3 (40ml×3)で抽出し、有機層を水洗(40ml)し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(1%KH2 PO4処理シリカゲル,47g,ヘキサン/酢酸エチル=1:3)に付し、結晶性固体の化合物1d(0.21g,23%)を得た。酢酸エチルより再結晶し、mp179〜180℃の無色砂結晶を得た。
Rf=0.19(ヘキサン/酢酸エチル=1:2)、IR(KBr):3437,1674、1587cm-1;(CHCl3 ):1758,1726.1645cm-1, 1H−NMR(500MHz,CDCl3 )δ:0.90,0.94(each3H,t,J=7.5Hz,Me),1.37、1.40(each2H,qt,J=7.5Hz,CH2 Me),1.69、1.73(each2H,tt,J=7.5Hz,CH2 Et),2.69、2.70(each2H,t,J=7.5Hz,CH2 Pr)、3.13(2H,s,CH2 −3′′),5.29(2H,s,N1 −CH2 ),6.43(1H,s,5′′=CH),7,17(2H,d,J=8.1Hz,ArH−3,5),7.30(2H,d,J=8.1Hz,ArH−2,6),7.39−7,45(4H,m,ArH−3′,4′,5′,6′),8.01(1H,s,NH)
元素分析値:C28H32N4 O2 :計算値C;73.66,H;7.06,N;12.27,実測値C;73.51,H;7.05,N;12.30

0056

他の1−〔2′−[ (2,4−ジオキソピロリジン−5(Z)−イリデン)メチル]ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール化合物1a,1b,1c,1e,1f,1g,1h,1i,1j及び1kを、上記と同様の方法で得た、それらの収率及び物性値を下記に示す。

0057

化合物1a:3,5−ジプロピル−1−〔2′−[ (2,4−ジオキソピロリジン−5(Z)−イリデン)メチル]ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
収率24%(化合物9から),mp179〜180℃,板状結晶(エタノールから),元素分析値:C26H28N4 O2 :計算値C;72.87,H;6.59,N;13.07,実測値C;73.14,H;6.51,N;13.221H−NMR(500MHz,CDCl3 )データ
トリアゾールの3,5置換基:0.96,0.98(each3H,t,J=7.6Hz),1.75、1.77(each2H,qt,J=7.6Hz),2.67、2.68(each2H,t,J=7.6Hz)
ビフェニルメチル基:5.30(2H,s,),7.17(2H,d,J=8.2Hz),7.29(2H,d,J=8.2Hz),7.37−7.48(4H,m,)
ジオキソピロリジン基:3.12(2H,s),6.43(1H,s),8.10(1H,s)

0058

化合物1b:3,5−ジイソプロピル−1−〔2′−[ (2,4−ジオキソピロリジン−5(Z)−イリデン)メチル]ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
収率24%(化合物9から),mp141〜142℃,砂状晶(酢酸エチルから),元素分析値:C26H28N4 O2 :計算値C;72.87,H;6.59,N;13.07,実測値C;72.70,H;6.30,N;12.88
1H−NMR(500MHz,CDCl3 )データ
トリアゾールの3,5置換基:1.27,1.35(each6H,d,J=6.9Hz),3.01、3.07(each1H,qq,J=6.9Hz)
ビフェニルメチル基:5.33(2H,s,),7.15(2H,d,J=8.2Hz),7.29(2H,d,J=8.2Hz),7.37−7.46(4H,m,)
ジオキソピロリジン基:3.11(2H,s),6.42(1H,s),8.08(1H,s)

0059

化合物1c:5−ブチル−3−シクロプロピル−1−〔2′−[ (2,4−ジオキソピロリジン−5(Z)−イリデン)メチル]ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
収率23%(化合物9から),mp166〜168℃,板状結晶(酢酸エチルから),元素分析値:C27H28N4 O2 :計算値C;73.61,H;6.41,N;12.72,実測値C;73.47,H;6.33,N;12.59
1H−NMR(500MHz,CDCl3 )データ
トリアゾールの3,5置換基:0.90,0.98(7H,m),1.38(2H,qt,J=7.5Hz),1.62(tt,J=7.5Hz),1.97−2.00(1H,m),2.66(2H,t,J=7.5)
ビフェニルメチル基:5.26(2H,s,),7.18(2H,d,J=8.2Hz),7.29(2H,d,J=8.2Hz),7.37−7.48(4H,m,)
ジオキソピロリジン基:3.12(2H,s),6.43(1H,s),8.10(1H,s)

0060

化合物1e:5−ブチル−3−フェニル−1−〔2′−[ (2,4−ジオキソピロリジン−5(Z)−イリデン)メチル]ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
収率15%(化合物9から),mp180〜181℃,無定形(酢酸エチルから),元素分析値:C30H28N4 O2 :計算値C;75.61,H;5.92,N;11.76,実測値C;75.50,H;5.75,N;11.65
1H−NMR(500MHz,CDCl3 )データ
トリアゾールの3,5置換基:0.92(3H,t,J=7.6Hz),1.41(2H,qt,J=7.6Hz),1.73(2H,tt,J=7.6Hz),2.77(2H,t,J=7.6Hz),7.37−7.46(3H,m),8.11(2H,d,J=8.2)
ビフェニルメチル基:5.41(2H,s,),7.24(2H,d,J=8.2Hz),7.30(2H,d,J=8.2Hz),7.37−7.46(4H,m,)
ジオキソピロリジン基:3.12(2H,s),6.43(1H,s),7.99(1H,brs)

0061

化合物1f:3−ブチル−3−(2−フェニルエチル)−1−〔2′−[ (2,4−ジオキソピロリジン−5(Z)−イリデン)メチル]ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
収率32%(化合物9から),mp188〜189℃,砂状晶(エタノールから),元素分析値:C32H32N4 O2 :計算値C;76.17,H;6.39,N;11.10,実測値C;76.27,H;6.35,N;11.09
1H−NMR(500MHz,CDCl3 )データ
トリアゾールの3,5置換基:0.91(3H,t,J=7.6Hz),1.37(2H,qt,J=7.6Hz),1.69(2H,tt,J=7.6Hz),2.70(2H,t,J=7.6),2.99−3.12(4H,m),7.14−7.47(5H,m)
ビフェニルメチル基:5.28(2H,s,),7.14−7.47(8H,m)
ジオキソピロリジン基:3.12(2H,s),6.43(1H,s),8.16(1H,s)

0062

化合物1g:5−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)−1−〔2′−[ (2,4−ジオキソピロリジン−5(Z)−イリデン)メチル]ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
収率33%(化合物9から),mp188〜190℃,針状結晶(酢酸エチル/ヘキサンから),元素分析値:C30H27N4 O2 F:計算値C;72.86,H;5.50,N;11.33,実測値C;72.77,H;5.35,N;11.36
1H−NMR(500MHz,CDCl3 )データ
トリアゾールの3,5置換基:0.92(3H,t,J=7.6Hz),1.41(2H,qt,J=7.6Hz),1.73(2H,tt,J=7.6Hz),2.76(2H,t,J=7.6Hz),7.11(2H,t,J=8.7Hz),8.09(2H,dd,J=8.7,5.5Hz)
ビフェニルメチル基:5.39(2H,s,),7.24(2H,d,J=8.2Hz),7.31(2H,d,J=8.2Hz),7.39−7.44(4H,m,)
ジオキソピロリジン基:3.12(2H,s),6.43(1H,s),8.10(1H,s)

0063

化合物1h:5−ブチル−3−(2−フルオロフェニル)−1−〔2′−[ (2,4−ジオキソピロリジン−5(Z)−イリデン)メチル]ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
収率22%(化合物9から),mp169〜170℃,砂状晶(酢酸エチル/ヘキサンから),元素分析値:C30H27N4 O2 F:計算値C;72.86,H;5.50,N;11.33,実測値C;72.75,H;5.47,N;11.34
1H−NMR(500MHz,CDCl3 )データ
トリアゾールの3,5置換基:0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.41(2H,qt,J=7.4Hz),1.73(2H,tt,J=7.4Hz),2.78(2H,t,J=7.4Hz),7.13−7.47(3H,m),8.06(1H,td,J=7.6,2.0)
ビフェニルメチル基:5.44(2H,s,),7.13−7.47(8H,m,)
ジオキソピロリジン基:3.11(2H,s),6.42(1H,s),8.10(1H,s)

0064

化合物1i:5−ブチル−3−(ピリジン−4−イル)−1−〔2′−[ (2,4−ジオキソピロリジン−5(Z)−オルデン)メチル]ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
収率13%(化合物9から),mp144〜145℃,針状結晶(酢酸エチル/ヘキサンから),元素分析値:C29H27N5 O2 :計算値C;72.94,H;5.70,N;14.66,実測値C;72.65,H;5.80,N;14.41
1H−NMR(500MHz,CDCl3 )データ
トリアゾールの3,5置換基:0.92(3H,t,J=7.7Hz),1.40(2H,qt,J=7.7Hz),1.72(2H,tt,J=7.7Hz),2.78(2H,t,J=7.7Hz),7.99(2H,d,J=5.3Hz),8.68(2H,d,J=5.3Hz)
ビフェニルメチル基:5.44(2H,s),7.26(2H,d,J=7.9Hz),7.35−7.42(5H,m),7.53(1H,d,J=7.3Hz)
ジオキソピロリジン基:3.80(2H,s),6.14(1H,s)

0065

化合物1j:3−ブチル−3−(フラン−2−イル)−1−〔2′−[ (2,4−ジオキソピロリジン−5(Z)−イリデン)メチル]ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
収率30%(化合物9から),mp169〜170℃,砂状晶(酢酸エチル/ヘキサンから),元素分析値:C28H26N4 O3 :計算値C;72.08,H;5.62,N;12.01,実測値C;72.07,H;5.57,N;12.13
1H−NMR(500MHz,CDCl3 )データ
トリアゾールの3,5置換基:0.91(3H,t,J=7.6Hz),1.39(2H,qt,J=7.6Hz),1.72(2H,tt,J=7.6Hz),2.76(2H,t,J=7.6Hz),6.50(1H,dd,J=3.4,1.8Hz),6.97(1H,dd,J=3.4,0.9Hz),7.51(1H,dd,J=1.8,0.9Hz)
ビフェニルメチル基:5.40(2H,s,),7.24(2H,d,J=8.1Hz),7.30(2H,d,J=8.1Hz)7.37−7.48(4H,m,)
ジオキソピロリジン基:3.12(2H,s),6.42(1H,s),8.33(1H,s)

0066

化合物1k:5−ブチル−3−(チオフェン−2−イル)−1−〔2′−[ (2,4−ジオキソピロリジン−5(Z)−イリデン)メチル]ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
収率37%(化合物9から),mp186〜187℃,砂状晶(酢酸エチルから),元素分析値:C28H26N4 O2 S :計算値C;69.69,H;5.43,N;11.61,実測値C;69.39,H;5.40,N;11.68
1H−NMR(500MHz,CDCl3 )データ
トリアゾールの3,5置換基:0.91(3H,t,J=7.4Hz),1.39(2H,qt,J=7.4Hz),1.71(2H,tt,J=7.4Hz),2.75(2H,t,J=7.4Hz),7.09(1H,dd,J=5.2,3.5Hz),7.22−7.45(1H,m),7.68(1H,dd,J=3.5,1.1Hz)
ビフェニルメチル基:5.38(2H,s,),7.22−7.45(8H,m,)
ジオキソピロリジン基:3.12(2H,s),6.42(1H,s),8.12(1H,s)

0067

(実施例2)
本発明化合物2d:3,5−ジブチル−1−〔2′−[ (4−ヒドロキシ−2(5H)−フラノン−5(Z)−イリデン)メチル]ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾールの合成
化合物9d(1.55g,4.13mmol)と4−メトキシ−2(5H)−フラノン(化合物12)(0.52g,4.56mmol)を無水エチルアルコール(6.5ml)に溶解し、0.1NLiOH(4ml)を加え、室温で3時間攪拌後、エチルアルコールを減圧留去し、残分を酢酸エチル(100ml×2)抽出し、抽出液を水洗(50ml×2)し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下濃縮し、白色固体のアルドール反応成績体(化合物13d)を得た。この化合物13dを無水CH2 Cl2 (80ml)に溶解し、−50℃に冷却攪拌下にMeSO2 Cl(0.33ml,4.3mmol),ジメチルアミノピリジン(0.47g,3.9mmol),トリエチルアミン(1.10ml,7.89mmol)を加え、1時間で−10℃まで昇温し、反応液に水(40ml)を加え有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄(50ml×2)し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮し、化合物13dのO−メシル体を得た。これを無水CH2 Cl2 (80ml)に溶解させ、DBU(1.20ml,8.02mmol)を加え、20分加熱還流し、冷却後、水(40ml)を加え、有機層を分取し、飽和食塩水(50ml)、水(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮する。残渣は 1H−NMRより化合物14dとその(E)−異性体の混合比が92:8であつた。これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,200g,ヘキサン/酢酸エチル=2:3)に付し、白色固体14d(1.59g,9dから82%)を得た。酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、融点89.5〜90.5の無色板状結晶を得た。化合物14dの物性値は次のとおりである。
Rf=0.17(ヘキサン/酢酸エチル=2:3)、IR(KBr):1759cm-1、 1H−NMR(500MHz,CDCl3 )δ:0.88,0.94(each3H,t,J=7.6Hz,Me),1.35、1.40(each2H,qt,J=7.6Hz,CH2 Me),1.66、1.74(each2H,tt,J=7.6Hz,CH2 Et),2.70、2.72(each2H,t,J=7.6Hz,CH2 Pr)、3.88(3H,s,OMe),5.24(1H,s,H−3′′),5.32(2H,s,N1 −CH2 ),6.18(1H,s,5′′=CH),7,18(2H,d,J=8.1Hz,ArH−3,5),7.28(1H,dd,J=7.6,1.6Hz,ArH−6′),7.31(2H,d,J=8.1Hz,ArH−2,6),7.36(1H,ddd,J=7.6,7.6,1.4Hz,ArH−5′),7.41(1H,ddd,J=7.7,7.6,1.6Hz,ArH−4′),8.23(1H,dd,J=7.7,1.4Hz,ArH−3′).
化合物14dの(E)−異性体は収率7%,Rf=0.27(ヘキサン/酢酸エチル=2:3)であり、 1H−NMRにおいてイリデン−Hのピークの低磁場への移動(0.4ppm)が見られた。アルドール反応成績体(化合物13)の2段階の脱水により得られた他の化合物14a〜c,e〜kのE/Z比は、化合物14a=94:6,化合物14b=94:6,化合物14c=100:0,化合物14e=93:7,化合物14f=98:2,化合物14g=97:3,化合物14h=94:6,化合物14i=94:6,化合物14j=89:11,化合物14k=94:6である。窒素雰囲気下、化合物14d(1.24g,2.63mmol)を無水DMPU(6ml)に溶解し、氷冷攪拌し、n−PrSLiの0.36M DMPU溶液(15ml,5.40mmol)を加える。反応液を室温で0.5時間攪拌し、氷冷下、水(100ml)を加え、酢酸エチルで洗浄(50ml)し、水層を10%塩酸酸性(pH=2)とし、酢酸エチルで抽出(50ml×2)し、抽出液を水洗(50ml×3)し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、白色固体として化合物(Z)2d(0.92g,77%)を得た。酢酸エチルより再結晶し、融点168〜169℃の無色板状結晶を得た。化合物2dの物性値は次のとおりである。
IR(KBr):3411,1767,1601cm-1;(CHCl3 ):1752,1598cm-1, 1H−NMR(300MHz,CDCl3 )δ:0.70,0.90(each3H,t,J=7.5Hz,Me),1.20、1.35(each2H,qt,J=7.5Hz,CH2 Me),1.47、1.67(each2H,tt,J=7.5Hz,CH2 Et),2.64、2.68(each4H,m,CH2 Pr),4.98(1H,s,H−3′′),5.33(2H,s,N1 −CH2 ),6.24(1H,s,5′′=CH),7.25−7.47(7H,m,ArH−2,3,5,6,4′,5′,6′),8.33(1H,dd,J=7.7,1.1Hz,ArH−3′)
元素分析値:C28H31N3 O3 :計算値C;73.50,H;6.83,N;9.18,実測値C;73.43,H;6.73,N;9.27

0068

また、同様の方法により化合物(E)−14dのO−脱メチル化を行ったところ異性化し、化合物(Z)2dのみを得た。

0069

他の1−〔2′−[ (4−ヒドロキシ−2(5H)−フラノン−5(Z)−イリデン)メチル]ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール2a,2b,2c,2e,2f,2g,2h,2j及び2kを、上記と同様の方法で得た、それらの収率及び物性値を下記に示す。

0070

化合物2a:3,5−ジプロピル−1−〔2′−[ (4−ヒドロキシ−2(5H)−フラノン−5(Z)−イリデン)メチル]ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
収率40%(化合物9から),mp160〜161℃,板状結晶(酢酸エチルから),元素分析値:C26H27N3 O3 :計算値C;72.71,H;6.34,N;9.78,実測値C;72.65,H;6.21,N;9.52
1H−NMR(300MHz,CDCl3 )データ
トリアゾールの3,5置換基:0.74,0.93(each3H,t,J=7.5Hz),1.51、1.72(each2H,qt,J=7.5Hz),2.64、2.65(each2H,t,J=7.5Hz)
ビフェニルメチル基:5.34(2H,s,),7.28−7.47(7Hm),8.33(1H,d,J=8.2Hz)
テトロン酸基:4.96(1H,s),6.21(1H,s)

0071

化合物2b:3,5−ジイソプロピル−1−〔2′−[ (4−ヒドロキシ−2(5H)−フラノン−5(Z)−イリデン)メチル]ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
収率20%(化合物9から),mp191〜193℃,板状状晶(エチルアルコールから),元素分析値:C26H27N3 O3 :計算値C;72.71,H;6.34,N;9.78,実測値C;72.63,H;6.27,N;9.73
1H−NMR(300MHz,CDCl3 )データ
トリアゾールの3,5置換基:1.07,1.28(each6H,d,J=6.9Hz),2.98,3.05(each1H,qq,J=6.9Hz)
ビフェニルメチル基:5.37(2H,s,),7.27(2H,d,J=8.2Hz),7.31−7.45(5H,m),8.32(1H,d,J=8.2Hz)
テトロン酸基:4.89(1H,s),6.15(1H,s)

0072

化合物2c:5−ブチル−3−シクロプロピル−1−〔2′−[ (4−ヒドロキシ−2(5H)−フラノン−5(Z)−イリデン)メチル]ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
収率31%(化合物9から),mp168〜170℃,板状結晶(酢酸エチルから),元素分析値:C27H27N3 O3 :計算値C;73.45,H;6.16,N;9.52,実測値C;73.35,H;6.26,N;9.41
1H−NMR(300MHz,CDCl3 )データ
トリアゾールの3,5置換基:0.71(3H,J=7.4Hz),0.95(2H,m),1.23(2H,qt,J=7.4Hz),1.46(2H,tt,J=7.4Hz),1.90−1.97(1H,m),2.63(2H,t,J=7.4Hz)
ビフェニルメチル基:5.29(2H,s,),7.25−7.47(7H,m),8.32(1H,d,J=7.1Hz)
テトロン酸基:5.03(1H,s),6.23(1H,s)

0073

化合物2e:5−ブチル−3−フェニル−1−〔2′−[ (4−ヒドロキシ−2(5H)−フラノン−5(Z)−イリデン)メチル]ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
収率22%(化合物9から),mp188〜189℃,針状結晶(酢酸エチルから),元素分析値:C30H27N3 O3 :計算値C;75.45,H;5.70,N;8.80,実測値C;75.18,H;5.78,N;8.96
1H−NMR(300MHz,CDCl3 )データ
トリアゾールの3,5置換基:0.68(3H,t,J=7.4Hz),1.24(2H,qt,J=7.4Hz),1.49(2H,tt,J=7.4Hz),2.70(2H,t,J=7.4Hz),7.30−7.47(3H,m),7.91−7.95(2H,m)
ビフェニルメチル基:5.44(2H,s,),7.30−7.47(7H,m),8.33(1H,d,J=8.2Hz)
テトロン酸基:4.91(1H,s),6.27(1H,s)

0074

化合物2f:3−ブチル−3−(2−フェニルエチル)−1−〔2′−[ (4−ヒドロキシ−2(5H)−フラノン−5(Z)−イリデン)メチル]ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
収率31%(化合物9から),mp184〜185℃,砂状晶(エタノールから),元素分析値:C32H31N3 O3 :計算値C;76.02,H;6.18,N;8.31,実測値C;75.88,H;6.06,N;8.33
1H−NMR(300MHz,CDCl3 )データ
トリアゾールの3,5置換基:0.89(3H,t,J=7.5Hz),1.35(2H,qt,J=7.5Hz),1.66(2H,tt,J=7.5Hz),2.71(2H,t,J=7.5Hz),2.96−3.11(4H,m),7.12−7.44(5H,m)
ビフェニルメチル基:5.33(2H,s),7.12−7.44(7H,m),8.20(1H,dd,J=8.5,1.4Hz)
テトロン酸基:5.14(1H,s),6.24(1H,s)

0075

化合物2g:5−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)−1−〔2′−[ (4−ヒドロキシ−2(5H)−フラノン−5(Z)−イリデン)メチル]ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
収率21%(化合物9から),mp175〜176℃,板状結晶(酢酸エチル/ヘキサンから),元素分析値:C30H26N3 O3 F:計算値C;72.71,H;5.29,N;8.48,実測値C;72.84,H;5.29,N;8.53
1H−NMR(300MHz,CDCl3 )データ
トリアゾールの3,5置換基:0.70(3H,t,J=7.5Hz),1.22(2H,qt,J=7.5Hz),1.50(2H,tt,J=7.5Hz),2.71(2H,t,J=7.5),7.08(2H,t,J=8.7),7.92(2H,dd,J=8.7,5.6Hz)
ビフェニルメチル基:5.43(2H,s,),7.47(7H,m,),8.31(1H,dd,J=7.1,1.1Hz)
テトロン酸基:4.92(1H,s),6.26(1H,s)

0076

化合物2h:5−ブチル−3−(2−フルオロフェニル)−1−〔2′−[ (4−ヒドロキシ−2(5H)−フラノン−5(Z)−イリデン)メチル]ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
収率23%(化合物9から),mp184〜185℃,針状結晶(酢酸エチルから),元素分析値:C30H26N3 O3 F:計算値C;72.71,H;5.29,N;8.48,実測値C;72.41,H;5.15,N;8.56
1H−NMR(300MHz,CDCl3 )データ
トリアゾールの3,5置換基:0.70(3H,t,J=7.6Hz),1.23(2H,qt,J=7.6Hz),1.52(2H,tt,J=7.6Hz),2.73(2H,t,J=7.6Hz),7.13−7.46(3H,m),7.85(1H,td,J=7.4,1.5Hz)
ビフェニルメチル基:5.47(2H,s),7.13−7.46(7H,m),8.31(1H,dd,J=7.7,1.1Hz)
テトロン酸基:4.88(1H,s),6.24(1H,s)

0077

化合物2j:3−ブチル−3−(フラン−2−イル)−1−〔2′−[ (4−ヒドロキシ−2(5H)−フラノン−5(Z)−イリデン)メチル]ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
収率10%(化合物9から),mp172〜173℃,砂状晶(エタノールから),元素分析値:C28H25N3 O4 :計算値C;71.93,H;5.39,N;8.99,実測値C;71.79,H;5.36,N;9.03
1H−NMR(300MHz,CDCl3 )データ
トリアゾールの3,5置換基:0.90(3H,t,J=7.6Hz),1.38(2H,qt,J=7.6Hz),1.71(2H,tt,J=7.6Hz),2.79(2H,t,J=7.6Hz),6.53(1H,dd,J=3.5,1.6Hz),6.94(1H,d,J=3.5Hz),7.53(1H,d,J=1.6Hz)
ビフェニルメチル基:5.45(2H,s,),7.28−7.43(7H,m),8.20(1H,dd,J=7.7,1.7Hz)
テトロン酸基:5.14(1H,s),6.23(1H,s),12.01(1H,s)

0078

化合物2k:5−ブチル−3−(チオフェン−2−イル)−1−〔2′−[ (4−ヒドロキシ−2(5H)−フラノン−5(Z)−イリデン)メチル]ビフェニル−4−イル〕メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
収率27%(化合物9から),mp179〜180℃,砂状晶(エタノールから),元素分析値:C28H25N3 O3 S :計算値C;69.54,H;5.21,N;8.69,実測値C;69.27,H;5.22,N;8.60
1H−NMR(300MHz,CDCl3 )データ
トリアゾールの3,5置換基:0.90(3H,t,J=7.6Hz),1.39(2H,qt,J=7.6Hz),1.69(2H,qt,J=7.6Hz),2.77(2H,t,J=7.6Hz),7.10(1H,dd,J=5.2,3.6Hz),7.27−7.43(1H,m),7.66(1H,dd,J=3.6,1.1Hz)
ビフェニルメチル基:5.42(2H,s,),7.27−7.43(7H,m),8.22(1H,dd,J=7.4,1.4Hz)
テトロン酸基:5.14(1H,s),6.24(1H,s),11.90(1H,s)

0079

(参考例4)
中間体化合物17:3,5−ジブチル−1−(2′−シアノビフェニル−4−イル)メチル−4H−1,2,4−トリアゾールの合成
化合物4dの塩酸塩(2.99g,18.1mmol)を窒素雰囲気下、無水エチルアルコール(30ml)に溶解させ、−10℃で冷却攪拌下、化合物3d(2.16g,18.6mmol)の無水エチルアルコール(70ml)を15分かけて滴下し、0℃まで昇温度後、栓をして5℃で3日間貯蔵し、沈澱物を濾去し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,80g;酢酸エチル)に付し、化合物15の白色固体(2.90g,70%)を得た。Rf=0.21(酢酸エチル)。化合物15(2.01g,8.81mmol)を窒素雰囲気下、無水エチルアルコール(20ml)に溶解させ、化合物16(1.41g,6.78mmol)を加え、45〜50℃で2時間加熱、その後70℃で21時間加熱、反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,80g;酢酸エチル/メタノール=10:1)に付し、無色油状の化合物17(2.20g,87%)を得た。
Rf=0.23(酢酸エチル/メタノール=10:1),IR(neat):2224cm-1, 1H−NMR(500MHz,CDCl3 )δ:0.89(6H,t,J=7.6Hz,Me),1.38(4H,qt,J=7.6Hz,CH2 Me),1.70(4H,tt,J=7.6Hz,CH2 Et),2.65(4H,t,J=7.6Hz,CH2 Pr)、5.11(2H,s,N1 −CH2 ),7.00(2H,d,J=8.3Hz,ArH−3,5),7.47(1H,td,J=7.6,1.2Hz,ArH−4′),7.48(1H,dd,J=7.6,1.2Hz,ArH−6′),7.55(2H,d,J=8.3Hz,ArH−2,6),7.66(1H,td,J=7.6,1.5Hz,ArH−5′),7.70(1H,dd,J=7.6,1.5Hz,ArH−3′)
元素分析値:C24H28N4 :計算値C;77.38,H;7.58,N;15.04,実測値C;77.44,H;7.87,N;15.28

0080

(実施例3)
本発明化合物19a:3,5−ジブチル−1−〔2′−[ (2,4−ジオキソピロリジン−5(Z)−イリデン)メチル]ビフェニル−4−イル〕メチル−4H−1,2,4−トリアゾールの合成
窒素雰囲気下、化合物17(480mg,1.29mmol)を無水CH2 Cl2 に溶解させ、混合物を−80℃に冷却攪拌下、iso−Bu2 AlHの0.98Mヘキサン溶液(3.46ml,3.22mmol)を滴下し、1時間後に反応液を酢酸(2.5ml)と氷(3.4g)の混合物へ注ぎ、1N HCl(4.2ml)を加えて4時間攪拌後、有機層を分取し、飽和NaHCO3 水(40ml×2),飽和食塩水(40ml×2)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,16g;酢酸エチル/メタノール=10:1)に付し、無色油状の化合物18を得た。化合物18の物性値は次のとおりである。
Rf=0.39(酢酸エチル/メタノール=10:1),IR(neat):1693cm-1, 1H−NMR(500MHz,CDCl3 )δ:0.87(6H,J=7.6Hz,Me),1.37(4H,qt,J=7.6Hz,CH2Me),1.70(4H,tt,J=7.6Hz,CH2 Et),2.65(4H,t,J=7.6Hz,CH2 Pr)、5.12(2H,s,N1 −CH2 ),7.05(2H,d,J=7.9Hz,ArH−3,5),7.36(2H,d,J=7.9Hz,ArH−2,6),7.39(1H,dd,J=7.5,0.5Hz,ArH−6′),7.51(1H,td,J=7.5,0.5Hz,ArH−4′),7.64(1H,t,J=7.5Hz,ArH−5′),8.01(1H,d,J=7.5Hz,ArH−3′),9.93(1H,s,CHO),
化合物9dから化合物1dを得た反応と同様にして、化合物18(570mg,1.54mmol)と化合物10(440mg,3.85mmol)を反応させて得られたアルドール反応成績体をHBrによりO−脱メチル化を行った。化合物19aはAcOEt/iso−Pr2 Oから再結晶し、淡黄色針状晶として収率33%で得た。mp185〜186℃,Rf=0.15(酢酸エチル/メタノール=10:1),IR(KBr):3206,1682cm-1, 1H−NMR(500MHz,CDCl3 )δ:0.87(6H,t,J=7.6Hz,Me),1.39(4H,qt,J=7.6Hz,CH2 Me),1.71(4H,tt,J=7.6Hz,CH2 Et),2.65(4H,t,J=7.6Hz,CH2 Pr)、3.13(2H,s,CH2 −3′′),5.10(2H,s,N1 −CH2 ),6.39(1H,s,5′′=CH),6.99(2H,d,J=8.3Hz,ArH−3,5),7.30(2H,d,J=8.3Hz,ArH−2,6),7.40−7.48(4H,m,ArH−3′,4′,5′,6′),8.09(1H,s,NH),元素分析値:C28H32N4 O2 :計算値C;73.66,H;7.06,N;12.27,実測値C;73.79,H;6.98,N;12.23

0081

(実施例4)
本発明化合物19b:3,5−ジブチル−1−〔2′−[ (4−ヒドロキシ−2(5H)−フラノン−5(Z)−イリデン)メチル]ビフェニル−4−イル〕メチル−4H−1,2,4−トリアゾールの合成
化合物9dから化合物2dを得た反応を用い、化合物18と化合物12から収率20%で化合物19bを得た。AcOEt/CH2 Cl2 より再結晶し、白色針状晶を得た。mp166〜168℃,IR(KBr):1760cm-1, 1H−NMR(300MHz,CDCl3 )δ:0.83(6H,t,J=7.5Hz,Me),1.34(4H,qt,J=7.5Hz,CH2 Me),1.65(4H,tt,J=7.5Hz,CH2 Et),2.69(4H,t,J=7.5Hz,CH2 Pr)、5.13(2H,s,N1 −CH2 ),5.29(1H,s,H−3′′),6.17(1H,s,5′′=CH),7.08(2H,d,J=8.2Hz,ArH−3,5),7.30(1H,dd,J=7.5,1.4Hz,ArH−6′),7.36(1H,td,J=7.5,1.4Hz,ArH−4′),7.41(2H,d,J=8.2Hz,ArH−2,6),7.43(1H,td,J=7.5,1.5Hz,ArH−5′),8.32(1H,dd,J=7.5,1.5Hz,ArH−3′),元素分析値:C28H31N3 O3 :計算値C;73.50,H;6.83,N;9.18,実測値C;73.54,H;6.76,N;9.98

0082

薬剤試験例)
試験例1:アンジオテンシンII受容体へのアンジオテンシンII結合阻害効果
Coxらの方法〔Biochemical Pharmacology 33、4057−4064(1984)〕を改変してアンジオテンシンII受容体結合阻害実験を行った。本発明化合物(10-5M〜10-9M)及び3H標識アンジオテンシンII(10-9M)をウサギ副腎より調製したアンジオテンシンII受容体膜画分(0.57mg/ml)に加えて、120mMNaCl、5mMEDTA、0.1mMPMSF、0.2%BSAを含む20mMトリス塩酸緩衝液(pH7.0)中、最終容量540ulにて、30℃、20分反応させた。次いで、反応液をフィルター(whatman GF/B)を速やかに通過させ、フィルターを4mlの氷冷した上記緩衝液で3回リンスした後、フィルター上に補足された受容体結合3H標識アンジオテンシンIIの放射活性液体シンチレーションカウンターで測定した。本発明化合物のアンジオテンシンII受容体結合阻害活性は、特異的に結合した3H標識アンジオテンシンIIの総量の50%を置き換える濃度(IC50)により評価した。結果は、表1に示す。

0083

試験例2:モルモット大動脈条片を用いたアンジオテンシンII誘導性血管収縮抑制作用
雄性Hartly系モルモット(350〜400g)の頭部打撲後、総頸動脈から放血死させ直ちに胸部大動脈摘出した。大動脈を幅2〜3mm、長さ20〜25mmの螺旋標本とし、マグヌス槽内の4.5mlのKrebs−Henseleit(K−H)液(120mMNaCl、4.7mMKCl、4.7mMMgSO4 、1.2mMKH2 PO4 、2.5mMCaCl2 、25mMNaHCO3 、10mMグルコース)中に懸垂した。マグヌス槽内のK−H液は37℃に保ち、95%O2 −5%CO2 の混合ガスを連続的に通気した。先ず、標本に初期張力1gを負荷して約30分間静止した後、45ulの4MKCl溶液を添加して収縮惹起させ、その後収縮が安定してから上記K−H液を交換する洗浄操作を行った。次いで、30分間静止した後、45ulの溶媒DMSOを添加し15分間インキュベートした後、45ulのアンジオテンシンII溶液(3×10-8M)を添加して収縮を惹起させた。この操作を3回繰り返し行い平均値を100%収縮とした。その後、標本は洗浄にて安定化させた。次いで、DMSOを溶媒として各濃度(3×10-5M〜10-7M)に調製した各試験化合物試料45ulを試験に供し、上記の操作によりアンジオテンシンIIの血管収縮に対する抑制作用を観察した。収縮反応等尺性トランスデュサー(TB−651T日本光電)を介して記録計RTA−1100 日本光電)に描記させた。試験化合物のアンジオテンシンII作用抑制効果はIC50値により評価した。結果は、表1に示す。

0084

試験例3:ラットを用いたアンジオテンシンII昇圧抑制作用
雄性SDラット(11齢 310〜330g)を用い、イナクチン麻酔下で大腿動脈及び大腿静脈留置カニューレをほどこした。動脈カニューレ血圧トランスデュサーに接続しキャリアアンプAP−601G日本光電)を介しポリグラフステム(RM−6000 日本光電)により血圧を記録した。先ず、試験化合物を用いた試験の前に100ng/kg相当のアンジオテンシンII(50ul同ラット血清溶液)を整脈カニューレより投与し昇圧反応を求めた。次いで、30分後に1mg/kg相当の試験化合物(50ul同ラット血清溶液)を整脈カニューレより投与し、5分及び60分に上記同様アンジオテンシンIIの投与を行い各時点での昇圧反応を求め、前記アンジオテンシンII単独投与時の昇圧作用を100%とし試験化合物の昇圧抑制率を求めた。結果は、表1に示す。

0085

試験例4:雄性ICRマウスを使用した毒性試験
表1記載の化合物1d及び2dについて、0.1%カルボキシメチルセルロースを含む懸濁液を調製し、5週齢の雄性ICRマウス(体重24〜32g、一群5匹)に、250mg/kg、500mg/kg、1,000mg/kgを経口投与し、投与後21日間の観察を行う単回毒性試験を実施した。その結果両化合物ともいずれの投与群においても死亡例は認められず、また生理体重推移を示し、観察期間終了における剖検所見では全例なんら異常は認められなかった。

0086

製剤調製例)
カプセル剤
粉末有効成分100mg、ラクトース150mg、微結晶セルロース50mg及びステアリン酸マグネシウム10mgを混和した後顆粒化し、これを標準ゼラチンアプセル封入し、各有効成分のカプセル剤を調製した。
錠剤
粉末有効成分100mg、ラクトース100mg、デンプン末50mg、微結晶セルロース140mg及びステアリン酸マグネシウム10mgを混和した後顆粒化し、従来の方法に従って各有効成分の錠剤を調製した。
注射剤
粉末有効成分1.0重量%、プロピレングリコール10容量%、非経口組成成分の適量を注射用蒸留水に溶解した後アンプルに封入し、各有効成分の注射剤を調製した。全工程は、無菌状態で行った。

0087

0088

0089

ID=000029HE=040 WI=114 LX=0480 LY=1750
a)NT=試験せず,+++≧70%,70%>++≧30%,30%>+≧
10%,10%>−

発明の効果

0090

本発明の化合物は、低毒性で安全性も高く、アンジオテンシンII拮抗作用に基づいて、アンジオテンシンIIによる血管収縮及び血圧上昇作用を抑制し、動物、特にヒト、イヌ、サル、ウサギ、ラット等の哺乳動物に対して血圧降下作用を示す。従って、本発明の化合物は、高血圧及びアンジオテンシンIIに基づく他の疾患の治療、具体的には本態性高血圧症、腎性高血圧症、腎血管性高血圧症などの高血圧症、更には心不全などを含めた循環器系疾患の治療薬として有用である。

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