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技術 4−アミノ−2−ウレイドピリミジン−5−カルボキサミド、それらの製法、これらの化合物を含有する医薬およびそれらの使用

出願人 ヘキスト・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
発明者 ハンス・ゲオルク・ベーガーアクセル・ホフマンゲールハルト・イエーネノルベルト・クラスハンス−ルートヴイヒ・シエーフアー
出願日 1997年6月23日 (22年5ヶ月経過) 出願番号 1997-165815
公開日 1998年3月17日 (21年8ヶ月経過) 公開番号 1998-072463
状態 特許登録済
技術分野 複数複素環系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 非環式または炭素環式化合物含有医薬
主要キーワード シアノアクリル酸アルキル 時間的間隔 珪酸アルミニウムマグネシウム 冷凍貯蔵 大気湿度 ピリミジンカルボキサミド 一日当り 指数関数
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(1998年3月17日)のものです。
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図面 (1)

課題

解決手段

下記式(I)

〔式中、R1は、水素、(C1−C8)−アルキル(1個または2個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されていてもよい)、R2は、弗素、塩素臭素、水素、−O−(C1〜C8)−アルキル、−S−(C1〜C8)−アルキル(アルキル基において、1個または2個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されている)、R3は、−O−(C1〜C8)−アルキル、−S−(C1〜C8)−アルキル(アルキル基において、1個または2個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されている)、またはR2およびR3は、一緒になって、式−O−(C1〜C5)−アルキレン、−O−の基を形成していてもよい〕で表わされる化合物およびその生理学的に許容し得る塩。上記の化合物は、脂質代謝の疾患を治療するのに適している。

概要

背景

概要

新規な4−アミノ−2−ウレイドピリミジン−5−カルボキサミドの提供。

下記式(I)

〔式中、R1は、水素、(C1−C8)−アルキル(1個または2個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されていてもよい)、R2は、弗素、塩素臭素、水素、−O−(C1〜C8)−アルキル、−S−(C1〜C8)−アルキル(アルキル基において、1個または2個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されている)、R3は、−O−(C1〜C8)−アルキル、−S−(C1〜C8)−アルキル(アルキル基において、1個または2個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されている)、またはR2およびR3は、一緒になって、式−O−(C1〜C5)−アルキレン、−O−の基を形成していてもよい〕で表わされる化合物およびその生理学的に許容し得る塩。上記の化合物は、脂質代謝の疾患を治療するのに適している。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
1件

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請求項1

式I

請求項

ID=000003HE=040 WI=082 LX=0640 LY=0400〔式中、R1は、水素、(C1−C8)−アルキル(1個または2個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されていてもよい)であり、R2は、弗素、塩素臭素、水素、−O−(C1−C8)−アルキル、−S−(C1−C8)−アルキル(アルキル基において、1個または2個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されている)であり、R3は、−O−(C1−C8)−アルキル、−S−(C1−C8)−アルキル(アルキル基において、1個または2個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されている)であり、またはR2およびR3は、一緒になって、式−O−(C1−C5)−アルキレン−O−(式中、アルキル基において、1個または2個またはすべての水素は、弗素によって置換されている)の基を形成していてもよい〕の4−アミノ−2−ウレイドピリミジン−5−カルボキサミドまたはその生理学的に許容し得る酸付加塩

請求項2

R1が、(C1−C4)−アルキル(1個または2個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されていてもよい)であり、R2が、弗素、塩素、臭素、水素、−O−(C1−C4)−アルキル、−S−(C1−C4)−アルキル(アルキル基において、1個または2個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されている)であり、R3が、−O−(C1−C4)−アルキル、−S−(C1−C4)−アルキル(アルキル基において、1個または2個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されている)であり、またはR2およびR3が、一緒になって、式−O−(C1−C5)−アルキレン−O−(アルキル基において、1個または2個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されている)の基を形成していてもよい請求項1記載の式Iの化合物またはその生理学的に許容し得る酸付加塩。

請求項3

R1が、(C1−C4)−アルキル(1個または2個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されていてもよい)であり、R2が、水素、臭素であり、R3が、−OCF3である請求項1または2記載の式Iの化合物またはその生理学的に許容し得る酸付加塩。

請求項4

次の反応スキーム

請求項

ID=000004HE=080 WI=102 LX=0540 LY=1850によって、式IIの化合物を相当する酸クロライドに変換しそして補助塩基を添加しまたは添加することなしに適当な溶剤中において0℃〜200℃の温度で、この化合物を式III(式中、R1、R2およびR3は、式Iに対して示した意義を有す)の化合物と反応させて式Iの化合物を得、場合によっては、得られた式Iの化合物を生理学的に許容し得る塩に変換するかまたは得られた塩を生理学的に許容し得る塩に変換することからなる請求項1〜3の何れかの項記載の式Iの化合物の製法

請求項5

次の反応スキーム

請求項

ID=000005HE=040 WI=124 LX=0430 LY=0450によって、式IV(式中、R1、R2およびR3は式Iに対して示した意義を有す)の化合物を環化して式Iの化合物を得ることからなる請求項1〜3の何れかの項記載の式Iの化合物の製法。

請求項6

請求項1〜3の何れかの項記載の1種または2種の化合物を含有する医薬組成物

請求項7

請求項1〜3の何れかの項記載の1種または2種以上を含有する医薬組成物を製造する方法。

請求項8

脂質代謝の疾患を治療するための請求項1〜3の何れかの項記載の化合物。

請求項9

高脂血症を治療するための請求項1〜3の何れかの項記載の化合物。

DMFジメチルホルムアミド

0001

本発明は、4−アミノ−2−ウレイドピリミジン−5−カルボン酸第三級アミドおよびその酸付加塩に関するものである。特に、本発明は、置換された4−アミノ−2(イミダゾリジン−2−オン−1−イル)−5−〔N−(フルオロアルコキシ置換フェニル)〕ピリミジンカルボキサミドおよびその酸付加塩に関するものである。脂肪症および脂質代謝の疾患の治療に4−アミノ−2−ウレイドピリミジン−5−N−(アルキル−N−フェニルカルボキサミドを使用することは、すでに記載されている〔欧州特許0 557 879参照〕。しかしながら、欧州特許0 557 879において薬剤として提案された4−アミノ−2−ウレイドピリミジン−5−カルボキサミドの耐性は、全く満足なものではない。これらの物質は、非常に高い投与量において細胞毒性を示す。このような副作用は、治療剤として使用するのに望ましくない。

0002

本発明は、良好な寛容と組み合わされた治療的に利用できる抗高脂血作用を示す入手可能な化合物を製造する目的に基づくものである。この点に関連して、特に、目的はまた、十分な抗高脂血作用のほかに、欧州特許0 557 879に記載されている化合物に比較して、細胞毒性が非常に減少された程度において観察されるにすぎないかまたは全く観察されない化合物を見出すことにある。

0003

それ故に、本発明は、式I

0004

式Iの好ましい化合物は、R1が、(C1−C4)−アルキル(1個または2個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されていてもよい)であり、R2が、弗素、塩素臭素、水素、−O−(C1−C4)−アルキル、−S−(C1−C4)−アルキル(アルキル基において、1個または2個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されている)であり、R3が、−O−(C1−C4)−アルキル、−S−(C1−C4)−アルキル(アルキル基において、1個または2個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されている)であり、またはR2およびR3が、一緒になって、式−O−(C1−C5)−アルキレン−O−(アルキル基において、1個または2個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されている)の基を形成していてもよい化合物およびその生理学的に許容し得る酸付加塩である。

0005

式Iの特に好ましい化合物は、R1が、(C1−C4)−アルキル(1個または2個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されていてもよい)であり、R2が、水素、臭素であり、R3が、−OCF3である化合物およびその生理学的に許容し得る酸付加塩である。

0006

生理学的に許容し得る酸付加塩は、“Deutsches Arzneibuch"〔ドイツ薬局方〕(9th Edition 1986, Official Issue, Deutscher Apotheker-Verlag Stuttgart) 19頁の定義による水に昜溶性、可溶性または難溶性である化合物を意味するものとして理解されるべきである。化合物の塩酸塩および硫酸塩が好ましい。さらに、本発明は、式Iの4−アミド−2−ウレイドピリミジン−5−カルボキサミドを製造する2つの方法に関するものである。

0007

方法A

0008

式Iの化合物を製造する方法Aは、補助塩基(例えばNEt3)を添加しまたは添加することなしに適当な溶剤(例えばDME)中において0℃〜200℃の温度で、反応系内での活性化後の(例えば塩化チオニルを使用して相当する酸塩化物に変換した後の)式IIの化合物を式III(式中、R1、R2およびR3は、式Iに対して示した意義を有す)の化合物と反応させて式Iの化合物を得、そして場合によっては得られた式Iの化合物を生理学的に許容し得る塩に変換するかまたは場合によっては得られた塩を生理学的に許容し得る塩に変換することからなる。

0009

方法B

0010

ID=000009HE=075 WI=120 LX=0450 LY=0300
第1工程においては、例えばKOHのような塩基の存在下において適当な溶剤、例えばイソプロパノール中で0℃〜150℃の温度で、1−アミジノ−4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン臭化水素酸塩および2−シアノ−3−アルコキシアクリル酸アルキルまたは2−シアノ−3−ジメチルアミノアクリル酸アルキルを反応させて3−(1−アミジノ−4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン)−2−シアノアクリル酸アルキルを得る。

0011

第2工程においては、トリフルオロ酢酸または酢酸の存在下において適当な溶剤、例えばトルエン中で0℃〜150℃の温度で、3−(1−アミジノ−4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン)−2−シアノアクリル酸アルキルを環化して4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−カルボン酸アルキルを得る。第3工程においては、4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−カルボン酸アルキルを、既知方法により加水分解して、4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−カルボン酸を得る。

0012

本発明は、また、非毒性の不活性の医薬的に適当な賦形剤のほかに、本発明による1種または2種以上の活性化合物を含有するかまたは本発明による1種または2種以上の活性化合物からなる医薬製剤またはこれらの製剤を製造する方法に関するものである。非毒性の不活性の医薬的に適当な賦形剤は、医薬的に許容し得る固体半固体または液状の希釈剤充填剤およびすべての型の処方補助剤を意味するものとして理解されるべきであり、そしてこれらの賦形剤は、活性化合物と混合した後に、適当な投与形態にする。

0013

本発明による化合物の適当な投与形態は、例えば錠剤被覆した錠剤、カプセル剤丸剤水性溶液、懸濁液およびエマルジョン、適当である場合は、滅菌した注射用溶液、非水性のエマルジョン、懸濁液および溶液、スプレーそしてまた、化合物の徐放性製剤である。治療的に活性な化合物は、全体の混合物の約0.1〜99.0重量%、好ましくは0.5〜70.0重量%の濃度で、上記医薬製剤中に存在させなければならない。スプレーの形態の溶液およびエアゾル剤の投与濃度は、一般に0.1〜20重量%、好ましくは0.5〜5重量%である。

0014

上述した医薬製剤は、また、本発明による活性化合物に加えて、さらに他の医薬的に活性な化合物を含有することもできる。上述した医薬製剤は、既知方法による慣用やり方で、例えば活性化合物を賦形剤と混合することによって製造される。活性化合物または医薬製剤は、経口的に、非経口的に、腹腔内的におよび(または)直腸的に投与することができる。

0015

例えば抗高脂血症剤として利用することのできる本発明の化合物およびその塩は、賦形剤と一緒に活性物質の有効な量を含有しそして経口的および非経口的投与に適した医薬製剤を製造するために使用することができる。好ましくは、希釈剤または賦形剤、例えばラクトースデキストロース蔗糖マンニトールソルビトールセルロース、種々な型の澱粉および(または)グリセロールおよび滑沢剤、例えばシリカタルクステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムおよび(または)ポリエチレングリコールと一緒に活性化合物を含有する錠剤またはカプセルゼラチンカプセル)が使用される。錠剤は、また結合剤、例えば炭酸マグネシウム珪酸アルミニウムマグネシウム、澱粉、ゼラチントラガントゴムメチルセルロースナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび(または)ポリビニルピロリドンおよび必要に応じて、着色剤風味剤および甘味剤を含有する。注射用の溶液は、好適には、等張水溶液または懸濁液であってそしてこれは滅菌することができそして補助剤、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤および(または)乳化剤可溶化剤滲透圧を調節するための塩および(または)緩衝物質を含有することができる。必要に応じて、さらに他の薬理学的に活性な物質を含有することのできる本発明による医薬製剤は、例えば普通の混合、顆粒形成およびパンコーティング法によって製造されそして活性化合物0.1〜80%、好ましくは約5〜65%を含有する。

0016

経口投与は、医薬的に慣用の製剤、例えば錠剤、被覆した錠剤またはカプセルの形態で行われ、これらの製剤は、例えば一日の投与量当り、慣用の賦形剤および(または)構成成分との混合物として活性化合物5〜1000mg、好ましくは20〜200mgを含有する。好ましくは一日当り1〜3回に分割して5〜200mgの個々の投与量を与えることができる。

0017

しかしながら、処理される患者性質および体重、疾患の性質および程度、製剤および薬剤の投与の型および投与が行われる時間または時間的間隔によって上述した投与量を逸脱することが必要であり得る。すなわち、ある場合においては、上述した量以下の活性化合物の量で十分であるが、他の場合においては活性化合物の上述した量以上の量を使用しなければならない。それぞれの場合において必要な活性化合物の最適の投与量および投与様式の決定は、尋問的知識を基にして当業者によって容易に実施することができる。

0018

化合物の低い細胞毒性のために、式Iの化合物およびその生理学的に許容し得る塩は、脂質代謝の疾患、特に高脂血症を治療するための理想的な薬剤である。LDL受容体刺激することによって、化合物は、特に血漿レベルを有効に低下するのに適している。次の結果は、記載した化合物の薬理学的活性確証する。

0019

1.ラット肝臓において、数時間以内に、LDL受容体mRNAベルは、式Iの化合物によって増加される(表1)。刺激は、比較対照(比較対照=100%)の170〜350%の範囲内にある。mRNAの調製は、Chomczynski PおよびSacchi Nの方法〔Anal. Biochem. 162. 156-159(1987)〕によって実施された。器官(例えば肝臓)において、冷凍貯蔵した組織を、あらかじめ乳鉢中でドライアイス上で均質化しそしてmRNAを標準方法〔Sambrook J. Fritsch E.F.およびManiatis T., Molecular Cloning,Second Edition, Cold Spring Harbor (1989)参照〕によってOligo dTによりさらに強化した。この文献での方法のコレクションには、本文で使用するすべての他の関連した分子生物学的標準方法もまた説明されている。このようにして得られた溶解したmRNA 5〜20μmを標準方法によって変性しそして1%の平面アガロースゲル上で分離した。mRNAを毛細管ブロットによってHybond N膜(Amersham)に移す。使用した特異的なハイブリダイゼーションプローブは、部分的LDL受容体cDNAクローンおよび内部標準のβ−アクチン遺伝子を含有するプラスミドである。両方のプラスミドは、5×109cpm/μgの比活性までAmershamのランダムプライマーキット(random primer kit)によって標識した。プレハイブリダイゼーションハイブリダイゼーションおよびフィルター洗浄は、標準方法によって実施した。それから、フィルターを、強化スクリーンの存在下において−70℃で14日までCronex 4フィルム(Dupont)上で露出しそしてハイブリダイゼーションシグナルを、商業的レーザーデンシトメーターを使用して、フィルム−黒色化強度によって定量した。それから、LDL受容体バンドおよびアクチンバンドの強度の指数を内部標準として測定して収量変動を補正した。

0020

表Iは、式Iの選択した化合物の投与(30mg/kgの投与量)後6時間のラット肝臓におけるLDL受容体mRNA発現の刺激を示す。肝臓組織は、取り出しそして液体窒素中でショック凍結した。それから、mRNAを記載されたように単離しそして相対的LDL受容体mRNAレベルを、ノーザンブロット技術によって測定した。未処理の比較対照動物のmRNAレベルを100%としてセットしそして比較対照のLDL受容体mRNAの刺激(%)を計算した。

0021

0022

2.比較抗増殖試験
指数関数的に生長した腫瘍細胞気管支癌細胞、A549、結腸癌細胞HT29、腎癌細胞ヒーラ細胞)を、RPMI標準培地中の1ml当たり5×103細胞の濃度で、96個の穴のミクロタイタープレート接種する。試験物質濃度系列を使用した培養を、37℃、5%CO2、95%相対的大気湿度で72時間行う。それぞれの化合物濃度または比較対照を、4つの平行培養において試験する。65時間後に、PBS1ml当たり2.5mgのMTT〔3−(4,5−ジメチル−2−チアゾリル)−2,5−ジフェニル−2H−テトラゾリウムブロマイド〕50μlを加える。無傷細胞において、MTTは、赤色の不溶性染料還元される。使用した細胞系によって、上澄液をさらに7〜24時間の培養に除去する。得られた不溶性の染料を、注意深く振盪しながら、DMSO 100μlに溶解しそして吸光度をFlowからの340cc多走査光度計において492nmで測定する。

0023

結果は、試験物質の平均した吸光度値および比較対照値の平均した吸光度値から指数として計算する。平行値における個々の測定値における変化は、15%より小さい。IC50値は、用量−反応グラフから示された化合物に対して読みとる。試験した比較化合物Aは、4−アミノ−2−(4,4−ジメチル−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)ピリミジン−5−(N−エチル−N−3−トリフルオロメチルフェニルカルボキサミド塩酸塩(欧州特許0 557 879の実施例2からの化合物)である。

0024

ID=000011HE=045 WI=084 LX=0630 LY=0900
表IIから、本発明による式Iの化合物の抗増殖性そして従って細胞毒性は、比較化合物Aのそれと比較して、非常に減少されるということを推測することができる。以下の実施例は、本発明を実施例に記載された生成物および実施化に限定することなしに、本発明をより詳細に説明するために示す。

0025

実施例1(方法A)
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)−5−〔N−メチル−N−(2−トリフルオロメトキシ)フェニル〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩

0026

工程1:4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)−5−カルボン酸4.2g(16.6ミリモル)を、乾燥DME40mlに懸濁する。塩化チオニル5ml(70ミリモル)をRT滴加しそしてそれから混合物を5時間還流する。過剰の塩化チオニルを除去するために、DME35mlを留去する。DME20mlを再び加えそしてこれを留去する。後者の操作を3回反復する。残留物を、DME20mlにとりそしてN−メチル−2−(トリフルオロメトキシ)アニリン3.8g(20ミリモル)およびトリエチルアミン2.8ml(20ミリモル)の混合物を、40℃で加える。混合物を、1.5時間還流しそして冷却する。水45mlの添加後、DMEを回転蒸発器上で除去しそしてこの経過中に出現する沈澱を濾去する。塩化メチレンメタノール(20:1)を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することによって精製した後、理論値の34.4%に相当する4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)−5−〔N−メチル−N−(2−トリフルオロメトキシ)フェニル〕ピリミジン−カルボキサミド2.4gを得た。
MS:m/e 425.3(M++1); 200MHz 1H-NMR(DMSO-d6, ppm): 1.30(s, 6H), 3.65(s, 2H), 7.40-7.60(m, 3H), 7.65-7.80(m, 2H), 8.40(brs, 1H), 8.60(s, 1H), 9.20(brs, 1H)

0027

工程2:工程1において記載したアニリド2.4gを、アセトン30mlに溶解する。エーテル/HCl溶液(HCl約150g/リットル)3mlを、氷浴中で撹拌しながら滴加する。混合物を、冷時2時間撹拌しそしてRTで3時間放置する。このようにして得られた結晶懸濁液を、エーテル30mlで処理しそして冷却しそしてこのようにして得られた塩酸塩を吸引濾去する。理論値の85%に相当する生成物2.23gを得た。融点220℃。
200MHz 1H-NMR(DMSO, ppm): 1.25(s, 6H), 3.60(s, 2H), 7.40-7.60(m, 3H), 7.65-7.80(m, 2H), 8.50(brs, 1H), 8.63(brs, 1H), 9.20(brs, 1H)

0028

実施例2(方法B)
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)−5−(3−トリフルオロメトキシフェニル−ピリミジン)カルボキサミド

0029

工程2:シアノ酢酸(3−トリフルオロメトキシ)アニリド2.8g(11.3ミリモル)を、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール8.3ml(62ミリモル)と一緒に室温で2時間撹拌する。一夜放置した後、溶離剤として1:1の酢酸エチル/n−ヘプタンを使用したカラムクロマトグラフィーによる精製を実施する。2−シアノ−3−N,N−ジメチルアミノアクリル酸(3−トリフルオロメトキシフェニル)アミド2.8g(=100%)を単離した。融点128℃。
MS:m/e 300.2(M++1); 270MHz 1H-NMR(CDCl3, ppm): 3.25(s, 3H), 3.40(s, 3H), 6.95(m, 1H), 7.35(m, 2H), 7.70(m, 2H), 7.90(s, 1H)

0030

工程3:2−シアノ−3−N,N−ジメチルアミノアクリル酸(3−トリフルオロメトキシフェニル)アミド2.7g(9.0ミリモル)および1−アミジノ−4,4−ジメチル−2−オキソイミダゾリジン1.5g(9.9ミリモル)を、乾燥エタノール100ml中で6時間還流する。混合物を冷却しそして濃縮乾固しそして残留物を小量の酢酸エチルにとる。濾去し、小量の冷酢酸エチルで洗浄しそして45℃で真空乾燥して、4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)−5−〔(3−トリフルオロメトキシ)フェニル〕ピリミジンカルボキサミド2.0gを得た。これは、54%の収率に相当する。融点295〜297℃(分解)。
MS:m/e 411.2(M++1); 200MHz 1H-NMR(DMSO-d6, ppm): 1.30(s, 6H), 3.70(s, 2H), 7.10(m, 1H), 7.4(s, 1H), 7.45(dd, 1H), 7.65(brs, 3H), 7.8(m, 1H), 8.7(s, 1H), 10.3(s, 1H)

0031

実施例3
4−アミノ−2−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1−イミダゾリジン−2−オン−1−イル)−5−〔N−エチル−N−(3−トリフルオロメトキシ)フェニル〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩

0032

実施例4
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)−5−〔N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−(3−トリフルオロメトキシフェニル)〕ピリミジンカルボキサミド

0033

実施例5
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)−5−〔N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−N−(3−トリフルオロメトキシ)フェニル〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩

0034

実施例6
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)−5−〔N−(3−(2,2,3,3−テトラフルオロエトキシ)フェニル)〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩

0035

実施例7
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)−5−〔N−メチル−N−(3−(2,2,3,3−テトラフルオロエトキシ)フェニル)〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩

0036

実施例8
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)−5−〔N−メチル−N−(4−トリフルオロメトキシフェニル)ピリミジンカルボキサミド塩酸塩

0037

実施例9
4−アミノ−2−(4,4−ジメチル−2−イミダゾリジン−2−オン−1−イル)−5−〔N−(2−トリフルオロメトキシフェニル)〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩

0038

実施例10
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)−5−〔N−(4−トリフルオロメトキシフェニル)〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩

0039

実施例11
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)−5−〔N−3−(ジフルオロメチルチオ)フェニル〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩

0040

実施例12
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)−5−〔N−メチル−(3−トリフルオロメトキシフェニル)〕ピリミジンカルボキサミド

0041

実施例13
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)−5−〔N−(3−ジフルオロメトキシフェニル)〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩

0042

実施例14
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)−5−〔N−(2,2,−ジフルオロベンゾ−1,3−ジオキソール−5−イル)〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩

0043

実施例15
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)−5−〔N−(2,2,3,3−テトラフルオロベンゾ−1,4−ジオキサン−6−イル)〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩

0044

実施例16
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)−5−〔N−(3−クロロ−4−トリフルオロメトキシフェニル)〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩

0045

実施例17
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)−5−〔N−(3−ブロモ−4−トリフルオロメトキシフェニル)〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩

0046

実施例18
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)−5−〔N−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩

0047

実施例19
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)−5−〔N−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩

0048

実施例20
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)−5−〔N−(3−ペンタフルオロエトキシ)フェニル〕ピリミジンカルボキサミド

0049

実施例21
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)−N−(6−フルオロ−3−トリフルオロメトキシフェニル)ピリミジンカルボキサミド

0050

実施例22
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)−5−〔N−(3−トリフルオロチオメチルフェニル)〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩

0051

発明の詳細な説明において使用された略号は、次の意義を有す。
DMEジメトキシエタン
NEt3トリエチルアミン
LDL低密度リポ蛋白
NMP N−メチルピロリドン

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