図面 (/)

この項目の情報は公開日時点(1997年11月18日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (3)

課題・解決手段

グルカミンまたはN−(C1-4アルキル)グルカミン[式(1)]とS−エトドラック[式(2)]との塩(好ましくはメグルミン塩)は速発性無痛覚効果に対して特に有用である。これらの塩は分割剤としてグルカミンもしくはN−(C1-4アルキル)グルカミンを用いてラセミ体エトドラックを分割することによって調製することができる。さらに、水溶性S−エトドラック塩は、速発性無痛覚や慢性疼痛治療用薬剤の製造に一般的に使用することができ、特に徐放性製剤の製造に適している。

概要

背景

概要

グルカミンまたはN−(C1-4アルキル)グルカミン[式(1)]とS−エトドラック[式(2)]との塩(好ましくはメグルミン塩)は速発性無痛覚効果に対して特に有用である。これらの塩は分割剤としてグルカミンもしくはN−(C1-4アルキル)グルカミンを用いてラセミ体エトドラックを分割することによって調製することができる。さらに、水溶性S−エトドラック塩は、速発性無痛覚や慢性疼痛治療用薬剤の製造に一般的に使用することができ、特に徐放性製剤の製造に適している。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
4件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

(S)−エトドラックグルカミン塩もしくはN−(C1-4アルキル)グルカミン塩。

請求項2

(R)−鏡像体に関して鏡像体過剰率が少なくとも80%である請求項1記載の塩。

請求項3

メグルミン塩である請求項1または2記載の塩。

請求項4

発性無痛覚薬剤を製造するための水溶性(S)−エトドラック塩の使用法

請求項5

慢性疼痛治療用薬剤を製造するための水溶性(S)−エトドラック塩の使用法。

請求項6

塩が請求項1から3いずれかに記載の塩である請求項4または5記載の使用法。

請求項7

塩がメグルミン塩である請求項6記載の使用法。

請求項8

(S)−エトドラックまたはその塩を含有する徐放性製剤

請求項9

請求項1から3いずれかに記載の塩を含有する請求項8記載の製剤。

請求項10

(S)−エトドラックのメグルミン塩を含有する請求項9記載の製剤。

請求項11

分割剤としてグルカミンまたはN−(C1-4アルキル)グルカミンを使用することを含むエトドラックの分割法

請求項12

分割剤がメグルミンである請求項11記載の方法。

請求項13

アルコール溶剤中でおこなう請求項11または12記載の方法。

請求項14

生成物がエトドラックの(S)−鏡像体またはその塩を含有する請求項11から13いずれかに記載の方法。

請求項15

カルボキシレート基エステルを形成させた後、酸処理に付すことによって不要の鏡像体をラセミ化することをさらに含む請求項11から14いずれかに記載の方法。

請求項16

請求項11から14いずれかに記載の方法および請求項15記載の方法を含む、所望の鏡像体の生成量を増加させるエトドラックの分割法。

請求項17

エトドラックの単一の鏡像体のカルボキシレート基のエステルを形成させた後、これを酸または塩基で処理することを含む、該鏡像体のラセミ化合物への変換法

請求項18

エステルを酸で処理する請求項17記載の方法。

--

0001

発明の分野

0002

この発明はエトドラック(etodolac)、特にその新規鏡像体塩、これらの塩の
製法、および薬剤を製造するためのこれらの化合物の使用に関する。

背景技術

0003

エトドラックのキラル化合物であって、ラセミ形で市販されている非ステロ
ド性の鎮痛剤および抗炎症剤である。エトドラックの鎮痛特性と製法は米国特許
第3843681号明細書に記載されており、また、該化合物を含有する徐放性
製剤はヨーロッパ特許出願第0309157号明細書に記載されている。エトド
ラックのメグルミンまたはグルカミン酸付加塩が存在することは米国特許第47
48174号明細書に記載されているが、これらの塩の製法や特性は不明である

0004

エトドラックの生物学的活性は一般にその鏡像体の一方にのみにあることが知
られている。これについては、例えば、デマソンらの報文J.Med.Chem.、
第26巻、第1778頁(1983年)を参照されたい。従って、単一の鏡像体
の製法が必要である。米国特許第4520203号明細書に記載されている分割
法は、エトドラックとアルカロイド性塩基であるシンコニンとから形成される単
一のジアステレオマー塩結晶化させる方法である。しかしながら、この方法の
難点は、使用する分割剤がいずれも高価で有毒であるということである。

0005

別の分割法が米国特許第4515961号明細書に記載されているが、この方
法にはエトドラックをラセミ化合物溶液から集塊(conglomerate)として分割する
という問題がある。

0006

発明の概要

0007

この発明の第一の観点によれば、(S)−エトドラックのグルカミン塩またはN
−(C1-4アルキル)グルカミン塩、好ましくは(S)−エトドラックのメグルミン
塩が提供される。メグルミン塩のtmaxは驚くほど短いので、該塩は速発性無痛覚
効果(rapid−onset analgesic effect)に対して特に有用である。さらに、驚
くべきことには、(S)−ストドラックのメグルミン塩を使用することによって、
患者による血漿濃度の変動を少なくすることができ、また、ラセミ化合物に比べ
て、AUCの増加によって判断される吸収はより完全なものとなる。即ち、メグ
ルミン塩は、ラセミ化合物の場合に比べて、(S)−鏡像体の血中濃度を非常に安
定したものにする。

0008

本発明の第二の観点によれば、速発性無痛覚、例えば、急性疼痛治療用薬剤
の製造における水溶性の(S)−エトドラック塩の使用法が提供される。

0009

本発明の第三の観点によれば、慢性疼痛、例えば、関節炎の治療用薬剤の製造
における(S)−エトドラックの水溶性塩の使用法が提供される。

0010

ラセミ体エトドラックおよび(R)−エトドラックのt1/2値は実質的に等しいが
、(S)−エトドラックの対応する値は著しく小さい。このことは、上記の血漿
度の変動が少なくなることのほかに、(S)−エトドラックが徐放性製剤の製造に
おいて有用であることを裏付けるものである。

0011

本発明の第四の観点によれば、(S)−エトドラックまたはその水溶性塩、好ま
しくは(S)−エトドラックのメグルミン塩を含有する徐放性製剤が提供される。

0012

本発明の第五の観点によれば、分割剤としてグルカミンまたはN−(C1-4アル
キル)グルカミンを使用することを含むエトドラックの分割法が提供される。こ
の種の分割剤は安価で入手が容易であり、また、無毒性であるために、薬学的に
許容される塩として最終的な薬剤中に含まれていてもよい。

0013

本発明の第六の観点によれば、エトドラックの単一の鏡像体のカルボキシレー
ト基のエステルを形成させた後、これを酸処理または塩基処理(好ましくは酸処
理)に付すことを含む、該鏡像体のラセミ化合物への変換法が提供される。従っ
て、上記のエトドラックの分割法およびその他の方法は、不要な鏡像体を再生
用することによって経済的に実施することができる。

0014

発明の詳細な説明

0015

本発明による新規鏡像体塩は実質的に鏡像異性的に純粋である。好ましくは、
この種の塩の純度は(R)鏡像体に関して少なくとも80%ee、より好ましくは少
なくとも90%ee、最も好ましくは少なくとも97%eeまたは100%eeである

0016

例えば、(S)−エトドラックのメグルミン塩を経口投与すると、該塩は血漿中
に非常に速く出現し、血漿中においては経口用薬剤よりも静脈注射用薬剤のよう
挙動を示す。このことは、薬剤が効く前に最小血漿濃度に達するという薬剤の
作用機構内在する。最小血漿濃度に達するのが速ければ速いほど、鎮痛効果
速く得られる。このことは、痛みの軽減化が速ければ速いほど総合的な痛みは少
なくなることが一般的かつ臨床的に認められている一部の疼痛徴候において特に
有益である。このような効果と共にメグルミン塩の場合にはラセミ化合物に比べ
て血漿濃度の変動幅が低減するという効果に起因して、エトドラックの投与量を
従来の投与量に比べて少なくすることができ、この場合、薬剤の効能を発揮させ
るのに必要な血漿濃度を確実に達成することができる。

0017

ラセミ化合物200mgに相当するメグルミン塩の鏡像体投与量は10〜100
mgであり、一般的には20〜50mgである。

0018

従って、本発明によれば、疼痛の治療に必要な薬剤の使用量を少なくすること
ができ、これにより副作用を低減させることができるが、これは、例えば胃腸
おける副作用は(S)鏡像体にも関連するからである。

0019

(S)−エトドラックの水溶性塩、特にメグルミン塩はこのような特性を有する
ので、例えば急性疼痛、術後性疼痛、外傷慢性癌性苦痛に起因する突発性
痛および陣痛等の徴候並びに事故救急時における速発性無痛覚に対して有用で
ある。

0020

驚くべきことには、ラセミ化合物の経口投与後、(R)−エトドラックの血漿濃
度は(S)−エトドラックの血漿濃度よりも約10倍高くなることが判明した。こ
れは2種の鏡像体のt1/2の相違に起因するものである。即ち、(S)−エトドラ
クおよび(R)−エトドラックのt1/2はそれぞれ約2時間および約7時間である。
(S)−エトドラックを含有する持続性もしくは徐放性製剤を使用することにより
、投与期間中に効能を発揮するのに必要な最小濃度よりも高い該活性鏡像体の血
漿濃度を得ることが可能である。このことはラセミ体エトドラックを含有する徐

性製剤に関してはかなり重要な改良事項である。何故ならば、この種の製剤を使
用する場合には、投与期間中において(S)−エトドラックの濃度が必要な最小濃
度よりも低下する間隔があるからである。

0021

徐放性製剤は慢性的疼痛の治療、例えば、関節炎の処置に特に適している。適
当な徐放性製剤はヨーロッパ特許出願EP−A−0309157号明細書に開示
されている。

0022

特に速発性無痛覚に対して(S)−エトドラックまたはその塩を投与するために
は常套の速放性製剤を用いてもよい。適当な製剤形態としては次のものが例示さ
れる:経口製剤(例えば、錠剤カプセル液剤沈殿防止剤およびゲル剤等)、
鼻腔スプレー吸入剤直腸投与剤(例えば、坐剤浣腸剤および泡沫剤等)、
注射剤(例えば、静脈内注射剤、皮下注射剤、筋肉注射剤および滑液注射剤等)お
よび局所投与剤(例えば、クリーム軟膏、ゲル剤および絆創膏等)等。

0023

使用する製剤の種類にかかわらず、製剤には薬剤のほかに多数の賦形剤を配合
してもよい。経口投与用の錠剤やカプセルに配合する賦形剤としては特に次のも
のが例示される:増量剤または充填剤(例えば、ラクトースおよびセルロース等)
結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン等)、崩壊剤[例えば、デンプンおよび
エキスプロタブ(Explotab)(登録商標)等]、潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグ
シウム等)、被覆剤(例えば、糖を主成分とする被覆剤等)または被膜剤(例えば、
ヒドロキシメチルセルロース等)、香味料および/または甘味料(例えば、フェニ
ルアラニンおよびサッカリン等)および着色剤(例えば、二酸化チタンおよび酸化
鉄等)等。この種の賦形剤の一般的な配合量は標準的な常用量である。

0024

(S)−エトドラックまたはその塩は単一の薬学的活性成分として製剤に配合し
てもよいが、他の薬学的活性成分、例えば、ミソプロストールまたはシクロデキ
トリンのような胃保護剤、阿片剤やパラセタモールのような鎮痛剤、その他の
NSAID、カフェインのようなアジュバント、または抗ヒスタミン剤鎮静剤
のような感冒治療剤等と併用してもよい。

0025

(S)−エトドラックまたはその塩は速発性無痛覚および慢性疼痛の治療におい
て有用なだけでなく、その他の多くの医学的徴候、例えば、関節アルキロシス(j
oint alkylosis)の抑制、骨吸収の抑制および痛風の治療等においても有用であ
る。

0026

本発明による新規な鏡像体塩は別紙の反応スキーム1に概説するようにしてエ
トドラックを分割することによって調製することができる。この場合、分割剤と
しては、例えば、メグルミン[N−メチル−(D)−グルカミン]を用いる。原則的
には、反応条件に応じて、エトドラックの(S)鏡像体または(R)鏡像体が塩の形
態で得られるが、これらの化合物は所望により遊離酸として調製することもでき
る。

0027

この調製法は次の理由(i)および(ii)から特に好適な方法である。
(i)ラセミ体のエトドラックは確立された工業的規模での方法によって容易に得
ることができる。

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ