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技術 ガスを含む微細粒子、微細粒子を含む薬剤、超音波診断における薬剤の使用並びに粒子及び薬剤の製造方法

出願人 アキュスフィア,インコーポレイティド
発明者 ヘルドマン,ディーテルバイツチーズ,ベルナーフリッツシュ,トーマススペック,ウルリッヒハウフ,ペーター
出願日 1995年2月10日 (25年10ヶ月経過) 出願番号 1995-522099
公開日 1997年9月16日 (23年3ヶ月経過) 公開番号 1997-509186
状態 特許登録済
技術分野 医薬品製剤 抗原、抗体含有医薬:生体内診断剤
主要キーワード 採取済み 密閉栓 音波モード 評価解析 超音波作用 低沸点有機液体 フッ素化ガス Bモード
関連する未来課題
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課題・解決手段

この発明は、ガスを含む新規微細粒子、微細粒子を含む診断用薬剤超音波診断における薬剤の使用並びに粒子及び薬剤の製造方法に関する。

概要

背景

概要

この発明は、ガスを含む新規微細粒子、微細粒子を含む診断用薬剤超音波診断における薬剤の使用並びに粒子及び薬剤の製造方法に関する。

目的

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請求項1

人体温度においてガス体になる成分並びに少なくとも一つの界面活性物質及び少なくとも一つの非界面活性物質の混合から成る微細粒子を含み、人体温度におけるガス体成分として水への溶解性が空気よりも悪い物質又は物質混合物を含むことを特徴とする超音波診断用薬剤を製造するための調剤

請求項2

界面活性物質としてリン脂質ステロール糖脂質エトキシル化したダイズステリンポリオキシエチレン脂肪酸エステル、エトキシル化又は硫酸化した脂肪族アルコールポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリマーサッカロースエステルポリオキシエチレン脂肪酸エーテル、ポリオキシエチレン、飽和又は不飽和脂肪酸又はこれらの塩、脂肪族アルコール、モノ−、ジ−及びトリグリセリド脂肪酸エステル、キシログリセリドアルキルアリールポリエーテルアルコールフッ素化脂肪族アルコール、エトキシル化又は硫酸化したフッ素化脂肪族アルコール、フッ素化アルキルアルコキシラート及び/又はポリオキシエトキシル基を入れたソルビタン脂肪酸エステルを0.01から10重量%までの量で含むことを特徴とする請求項1記載の微細粒子。

請求項3

界面活性物質として飽和又は不飽和のC12−C26−脂肪酸、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリマー及び/又はエトキシル化したフッ素化脂肪族アルコールを10重量%までの濃度で含むことを特徴とする請求項1又は2記載の微細粒子。

請求項4

界面活性固体物質としてシクロデキストリン、これらの誘導体単糖類二糖類三糖類オリゴ糖類多糖類ペントースポリオール及び/又は無機塩又は有機塩を90〜99.999重量%の濃度で含むことを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項記載の微細粒子。

請求項5

非界面活性固体物質としてガラクトースラクトース、サッカロース、マルトース又はα−,β−,γ−シクロデキストリン又はこれらの誘導体を90〜99.999重量%の濃度で含むことを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項記載の微細粒子。

請求項6

非界面活性固体物質として粘土粒子又は酸化鉄粒子を500μm未満の粒径で含むことを特徴とする請求項1記載の微細粒子。

請求項7

非界面活性固体物質として植物に由来する不溶性粒子を含むことを特徴とする請求項1記載の微細粒子。

請求項8

微細粒子が 0.001から10重量%までのステアリン酸ブチル及び99.999から90重量%までのガラクトースの混合から成ることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項記載の微細粒子。

請求項9

微細粒子が 0.001から10重量%までダイズ油サッカロースグルセリド及び99.999から90重量%までのガラクトースの混合から成ることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項記載の微細粒子。

請求項10

微細粒子が 0.001から10重量%までのポリエチレングリコールソルビタンモノステアラート及び99.999から90重量%までのガラクトースの混合から成ることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項記載の微細粒子。

請求項11

微細粒子が 0.001から10重量%までのパーム油キシリド及び99.999から90重量%までのガラクトースの混合から成ることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項記載の微細粒子。

請求項12

人体温度においてガス体になる成分として少なくとも一つのハロゲン化炭化水素を含むことを特徴とする請求項1〜11のいずれか1項記載の微細粒子。

請求項13

ハロゲン化合物が少なくとも一つのフッ素原子を含むことを特徴とする請求項1〜11のいずれか1項記載の微細粒子。

請求項14

ハロゲン化合物としてテトラフルオロアレンヘキサフルオロ−1,3−ブタジエンデカフルオロブタンペルフルオロ−1−ブテン、ペルフルオロ−2−ブテン、ペルフルオロ−2−ブチンオクタフルオロシクロブタン、ペルフルオロシクロブテン、ペルフルオロジメチルアミンヘキサフルオロエタンテトラフルオロエチレンペンタフルオロチオトリフルオロメタンテトラフルオロメタンペンフルオロペンタン、ペルフルオロ−1−ペンテン、ペルフルオロプロパン及び/又はペルフルオロプロピレンが考慮されることを特徴とする請求項1〜11のいずれか1項記載の微細粒子。

請求項15

ハロゲン化合物としてヘキサフルオロエタン、デカフルオロブタン及び/又はペルフルオロプロパンを含むことを特徴とする請求項1〜11のいずれか1項記載又は請求項13記載の微細粒子。

請求項16

生理的適合性をもつ液状懸濁媒質の中に請求項1〜15のいずれか1項記載の微細粒子を含み、必要な場合には医薬技術で通常使用される添加剤を加えた超音波用造影剤

請求項17

生理的適合性をもつ懸濁液媒質として水、生理電解質溶液グリセリン、ポリエチレングリコールのような一価又は多価アルコール水溶液又はプロピレングリコールメチルエステルの水溶液又は単糖類又は二糖類の水溶液を含む請求項16記載の超音波用造影剤。

請求項18

添加剤として適合性のある界面活性剤又はヒドロコロイド分散剤を含む請求項16記載の超音波用造影剤。

請求項19

a)密閉栓を備え、無菌条件のもとで内容物を取り出すことができ、液状懸濁媒質が満たされている第1容器及びb)密閉栓を備え、無菌条件のもとで懸濁液媒質を注入することができ、請求項1〜15のいずれか1項記載の微細粒子及び微細粒子に含有されるガスと同一のガス又は混合ガスで満たされ、ここで第2容器の体積を測ると第1容器の懸濁液媒質が完全に2容器の体積を占めることができるような第2容器から構成され、微細粒子及びガスを含む超音波用造影剤を製造するためのキット

請求項20

生理的適合性をもつ界面活性物質及び生理的適合性をもつ非界面活性固体物質を混合して得た微細粒子を生理的適合性をもつ担体液体に混ぜ合わせ懸濁が均一になるまで振とうすることを特徴とする微細粒子及びガスを含む超音波診断用の造影剤を製造する方法。

請求項21

a)水に溶解した非界面活性物質に界面活性物質のアルコール性溶液攪拌しながら添加して再結晶し、ここで各溶液はハロゲン化合物で飽和され、又はb)微細粒子が少なくとも90重量%の非界面活性物質及び10重量%までの界面活性物質から成り、1から30気圧までの圧力のもとで1時間から6日間まで所望のハロゲン化ガス送り、その前に望ましくは他のガスを真空にして取り除き、又はc)微細粒子が少なくとも90重量%の非界面活性物質及び10重量%までの界面活性物質から成り、ハロゲン化ガスのもとでエアジェット粉砕機稼働して望みのサイズに粉砕し、又はd)非界面活性物質がハロゲン化ガスの飽和溶液から再結晶化され、引き続いて前述のハロゲン化ガスの雰囲気のもとで界面活性物質と共に粉砕され、又はe)少なくとも90重量%の非界面活性物質及び10重量%までの界面活性物質からなる微細粒子を、ハロゲン化ガスで飽和した媒質に溶解し、引き続いて溶液から再結晶化することを特徴とする請求項1〜15のいずれか1項記載の微細粒子を製造する方法。

0001

ガスを含む微細粒子、微細粒子を含む薬剤超音波診断における薬剤の使用並び
粒子及び薬剤の製造方法
この発明は特許請求の範囲に特徴づけられた対象物、すなわちガスを含む新規
な微細粒子、微細粒子を含む診断用薬剤、超音波診断における薬剤の使用並びに
粒子及び薬剤の製造方法に関する。

0002

60年代終わりグラアク液体(血液)中のガス小泡か超音波造影を引き
おこすことを見出してから種々のタイプのガスを含む超音波用造影剤が開発され
、文献に記載された。

0003

最も単純なタイプの超音波用造影剤は、食塩溶液色素溶液のような溶液又は
採取済みの血液を烈しく振とうし、注射器によりすばやい吸引及び再注入(いわ
ゆるポンビング)を行い又は超音波処理を行うことで生成される。前の述べた方
法によって音響造影法に必要なガス小泡を懸濁液媒質の中に取り入れる。媒質
選び方によっては媒質が微細ガス小泡に与える安定効果が多少異なってくる。

0004

このような造影剤は、例えば欧州特許出願EP 0 077 752に記載される。ここで
は懸濁液媒質として増粘性物質界面活性剤を混合して使用する。ガスとして欧
州特許出願EP 0 077 752が空気及びCO2を開示する。上述の造影剤並びに上述の
方法で製造した類似の造影剤に付随する重大な欠点は、ガス小泡のサイズが大き
く変動し、再現性がただ悪いことにあり、このために塞栓症を発生する危険性が
高くなる。さらに懸濁液媒質による安定性が低いためにガス小泡がすばやく溶解
して造影効果が僅かな時間しか観察されなくなる。静脈血液が入る左心臓の造影
は一般的にこの種の造影剤では観察されない。

0005

国際特許出願WO 93/05819 は小泡エマルションに基づいた造影剤を記載する
が、ここではしかし従来のガス(空気、窒素、CO2及び希ガス)に代わり一定の
Q係数をもつガスが使用される。これらのガスでは通常ハロゲン化炭化水素が重
要である。これらのガスを使用すると造影効果が増し、特に信号の持続時間を長
くすることができた。この場合にも、すでに前述した造影剤のように、例えば数
種の原薬品を2個の注射器の間を三連クランクコックを経たポンピングによって
ガスを懸濁液媒質に取り込むので、薬剤は非常に不均一な小泡サイズ分布を示し
、塞栓症の危険性が付随してくる。

0006

異なるタイプの超音波用造影剤としてフッ素化した特定物質を使用する特許請
求が欧州特許出願EP 0 554 213でもされている。この特許も本発明の微細粒子調
剤に関係するものではない。いちばん分かりやすい例の欧州特許出願EP 0 554 2
13の実施例(3)においてはガラクトースに基づく微細粒子〔欧州特許出願EP 0
052 213/実施例1に記載される〕は空気に代わるSF6を含んでいる。しかしな
がら、この粒子について観察された効果は、微弱であり、試料が示す2値のばら
つきを凌駕できるものではない(欧州特許出願EP 0 052 213の表3参照)。

0007

標準的な小泡サイズをもつ造影剤は欧州特許出願EP 0 122 624及び0 123 235
に記載される。これらの造影剤はガスを含む微細粒子から構成される。粒子用の
物質として、例えば脂肪酸のような界面活性物質、例えば糖類のような非界面活
性物質が使用され、ガスとしては空気が開示される。これらの薬剤は小泡サイズ
に関しては望ましい標準を与えるが、ガス小泡が比較的速やかに血液に溶解する
ために診断に使う時間窓が短くなる。

0008

類似の造影剤は欧州特許出願EP 0 365 467に開示される。この薬剤を静脈内に
用いると肺毛細管床を通過するので左心臓と動脈血液
造影撮影に適している。十分に長い時間にわたり強力な造影効果を出すために
欧州特許出願EP 0 122 624及び0 123 235 にも記載される造影剤のように等張性
欠く濃度で薬剤を投与しなければならず、このために患者刺激させることが
よく知られている。

0009

標準的な小泡サイズをもつ造影剤はさらにドイツ特許出願DE 38 03 972及び欧
州特許出願EP 0 441 468並びにドイツ特許DE 38 03 972及び欧州特許出願EP 0 3
57 163に開示される。最初に述べた両特許は、画像形成物質(ガス乃至は低沸点
有機液体)がカプセルの形状をとる超音波診断用の微細粒子を記述する。被膜
してポリシアノアクリレート(ドイツ特許DE 38 03 972)乃至は重合アルデヒド
(欧州特許出願EP 0 441 468)が利用される。すぐ前に述べた特許は、ガス(乃
至は低沸点有機液体)が錯体の形(すなわちホストガスト錯体の形)で存在する
微細粒子を記載している。これらの特許はガス乃至は低沸点有機液体として空気
、窒素のような慣用ガスのほかにハロゲン化炭化水素を(例えば、ブロモメタン
又はジブロモジフルオロメタンなど)又は欧州特許出願EP 0 357 163及び欧州特
許出願EP 0 441 468は六フッ化硫黄をも開示しているが、これらの微細粒子から
作られた超音波用造影調剤封入されている画像形成成分が、造影強度乃至は造
影持続時間に対して示す効果に関する観察乃至は記録が全くないか、取るに足ら
ないものである。

0010

従って本発明の課題は、定められた小泡サイズをもつ超音波診断用造影剤を提
供し、これを静脈に適用すると血液内に長く持続する造影効果が得られる状況に
して、血液が心臓の左右部を流れる様子を超音波で観察できるようにすることに
あった。特に薬剤を十分な血液等張性を示す範囲で投与したときにはすでに薬剤
により診断で評価解析できる造影効果が本来得られるべきなのである。

0011

さらに生体内で使用する造影剤に課せられるそのほかの要求事項
満足されるほうがよい。良好な適合性のほかに現代の造影剤には広い適用範囲
が求められ、例えば心筋層肝臓脾臓腎臓及び脳などの他の器官乃至は組織
血行を表示するために、又は経口又は直腸経由の投与により胃腸管の表示にも
適することが求められる。膀胱に投与すると同様に尿路が表示でき、子宮内に応
用すれば管の造影ができることになる。造影剤は全般的に種々の音波モードの装
置(例えば、Bモード法、ドップラー法調和イメージ法)にほんらい使用され
るべきものである。

0012

この課題は本発明により解決される。

0013

微細粒子は少なくとも一つの界面活性物質及び少なくとも一つの非界面活性
質の混合物及び人体温度においてガス体になる成分から成るが、その特徴はガス
体成分として水に対する溶解性が空気よりも悪い物質又は混合物を含み、課せら
れた要求が満たされるので超音波診断用造影剤としてこの上なく適していること
が見出された。

0014

発明による微細粒子を液状担体に懸濁させて得られた超音波用造影剤は、公知
技術水準と比較して特に驚異的に強力で持続性がある造影効果を示す。これに
よって画像形成に必要な投与量を欧州特許出願EP 0 365 467に開示される造影剤
に対して90%及びそれ以上も減少させることができる(実施例18も参照のこと)
。このようにして血液等張性又はほぼ等張性を示す造影剤が得られるので薬剤の
適合性は明らかに向上している。造影効果が長く持続するので発明の薬剤はとく
に「血液プール剤」としても適している。

0015

界面活性物質としてリン脂質ステロール糖脂質、例えばダイズサッカロー
スグリセリドのようなサッカロースエステル飽和又は不飽和脂肪酸又はこれら
の塩、脂肪族アルコールモノ−、ジ−及びトリグリセリド、例えばステアリン
ブチルのような脂肪酸エ
テル、例えばパーム油キシリドのようなキシログリセリド、例えばポリエチレ
グリコールソルビタンモノステアラートのようなポリエトキシル化したソルビ
タン脂肪酸エステルポリオキシエチレン脂肪酸エステルポリオキシエチレン
脂肪酸エーテル、ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピ
レンブロックポリマーエトキシル化又は硫酸化した脂肪族アルコール、アル
キルアリールポリエーテルアルコール、フッ素化脂肪族アルコール、エトキシル
化又は硫酸化したフッ素化脂肪族アルコール、フッ素化アルキルアルコキシラー
トがあり、ここでC12−C26−飽和脂肪酸、ポリオキシエチレン−ポリオキシプ
ピレン−ブロックポリマー及びエトキシル化したC14−C30−フッ素化脂肪族
アルコール優先される。発明の微細粒子は、界面活性物質を10%までの濃度、
好ましくは0.001 から5%までの濃度、特に好ましくは0.01から1%までの濃度
で含有する。

0016

非界面活性固体物質として、水溶性固体物質は、例えばα−,β−,γ−シク
デキストリン、これらのモノマーオリゴマー又はポリマー誘導体などのシク
ロデキストリン、例えばグルコースフルクトース、ガラクトースなどの単糖類
、例えばサッカロース、ラクトースマルトースアラビノースキシロース
リボースなどのオリゴ糖類、例えばデキストランデンプンデンプン誘導体
ような多糖類、例えばデキストリンのようなデンプンの分解生成物及び/又は、
例えば塩化ナトリウムクエン酸ナトリウムリン酸ナトリウム酢酸トリ
ム又酒石酸ナトリウムのような無機塩又は有機塩並びにトリヨウ素化した安息香
酸塩アミドトリゾ酸塩)又は非等張性のトリヨード化合物イオプロミド)、
そして希土類錯体の塩(Gd−DTPA)が考慮され、同様に水不溶性物質は、粘土
子、酸化鉄又は植物に由来する粒径が500μm未満、好ましくは1
00μm未満の不溶性粒子が考慮の対象になる。ここで静脈に対しては粒子サイズ
が10μm未満の水溶性粒子を優先して使用する。特に静脈内使用には、単糖類、
特にガラクトース又はラクトースのような二糖類からなる水溶性粒子並びにα−
及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンから成る粒子を優先する。経
口又は直腸経由の投与については水溶性粒子のほかに不溶性粒子、特に粘土粒子
及び植物に由来する粒子を優先して使用する。

0017

発明の微細粒子は、非界面活性団体物質を少なくとも90%の、好ましくは95%
重量濃度で含有する。

0018

人体温度においてガス体になるハロゲン化合物(以下、「ガス」と短縮表記
る。)として考慮される物質は、テトラフルオロアレンヘキサフルオロ−1,
3−ブタジエンデカフルオロブタンペルフルオロ−1−ブテンペルフルオ
ロ−2−ブテン、ペルフルオロ−2−ブチンオクタフルオロシクロブタン、ペ
フルオロシクロブテン、ペルフルオロジメチルアミンヘキサフルオロエタン
テトラフルオロエチレンペンタフルオロチオトリフルオロメタン、テト
ラフルオロメタン、ペルフルオロペンタン、ペルフルオロ−1−ペンテン、ペル
フルオロプロパン及び/又はペルフルオロプロピレンである。本発明においては
特にヘキサフルオロエタン、デカフルオロブタン及び/又はペルフルオロプロパ
ンが好ましい。

0019

所望する場合には上述のフッ素化ガス等モル量までの窒素を混合することが
できる。

0020

発明の粒子は多岐にわたる方法で製造される。これらの粒子を得るには、欧州
特許出願EP 0 365 467,EP 0 122 624,EP 0 123 235又はEP 0 500 023,EP 0 5
43 020,EP 0 525 199、米国特許US5,107,842 に開示される粒子を上述のガスで
処理し、粒子に含まれるガ
ス(通常は空気)を所望するハロゲン化合物と置換すればよい。このガス交換
行うには、それぞれの粒子を相当する容器に入れ、引き続いて真空にしてから容
器を所望するガスで充満することが好ましい。粒子は利用者薬用フラスコに入
れて供給されるが、この薬用フラスコ内でじかにも温置することができる。ガス
交換は原則として製造工程のほかのどの箇所でも行ってもよい。このようにして
特に欧州特許出願EP 0 365 467,EP 0 122 624,EP 0 123 235による粒子には、
微細化工程、すなわち粉砕するときに、例えば所望するガスで稼働するエアジ
ット粉砕機にガスを取り込ませることが可能性になる。これに続く製造過程でも
所望するガスの雰囲気が保持されることが好ましい。

0021

しかし、前述の補充的に行うガス交換のほかにすでに粒子製造の間でガスを取
り込んでおくこともできる。これには欧州特許出願EP 0 365 467,EP 0 122 624
又はEP 0 123 235が記載する相当の方法によることが好ましく、ここで全反応
溶液は予め所望するハロゲン化ガスによって飽和されており、製造はすべて所望
するハロゲン化ガスの雰囲気のもとで行われる。

0022

前述の方法の変形として、まず単に非界面活性物質を無菌の条件下で所望する
ガスで飽和した溶液から再結晶化する方法がある。引き続いて界面活性物質を、
非界面活性固体物質と無菌の条件下において所望するハロゲン化ガスの雰囲気の
もとで混合(凝集)し、粉砕して<10μm,好ましくは8μm,とくに好ましく
は1〜3μmの望みの粒子サイズを得る。粒子サイズは適切な測定機器で測定す
る。

0023

発明の微細粒子を製造する他の方法として、欧州特許出願EP 0 365 467,EP 0
122 624又はEP 0 123 235に記載される粒子を所望するハロゲン化ガスで飽和し
た適切な媒質に溶解してから再結晶する
方法がある。乾燥、粉砕、封入などは前述したように行い、この後の全製造段階
は、そのつどガスを通じる雰囲気のもとに行うことが好ましい。

0024

発明の微細粒子から、粒子を適切な生理的に適合する媒質に懸濁させることに
より発明の薬剤が簡単に製造される。懸濁は、特に可溶性粒子の場合には、注射
直前治療医が行うことが好ましく、ここで懸濁液媒質は第1容器から無菌条
件のもとに、例えば注射器で採取して第2容器の微細粒子に移され、引き続いて
混合成分を短時間(5から10秒まで)強く振とうして均一な懸濁液にする。発明
の薬剤は、製造後、遅くても5分以内にボーラスとして周辺の静脈に又は予め設
置されているカテーテル注入される。

0025

この発明は、従って微細粒子及びガスを含む超音波用造影剤を製造するための
キットにも関するが、このキットは第1容器及び第2容器から構成され、第1容
器は密閉栓を備え、無菌条件のもとで内容物を取り出すことができ、液状懸濁媒
質で満たされており、第2容器は密閉栓を備え、無菌条件のもとで懸濁液媒質を
注入することができ、発明の微細粒子及び微細粒子に包含されるガスと同一のガ
ス又はガス混合物で満たされ、ここで第2容器の体積を測ると第1容器の懸濁液
媒質が完全に第2容器の体積を占めることができる。分離した2個の容器に替え
て2個のチャンバーで満たされた注射器を使用できることも当然であり、ここで
一つのチャンバーは懸濁液媒質、他のチャンバーは粒子を含んでいる。

0026

生理学的に適合する懸濁媒質として考慮される物質に、水、生理食塩水又は緩
衝液のような一種又は多種の無機塩の水溶液、ガラクトース、グルコース又はラ
クトースのような単糖類又は二糖類の水溶液、又はシクロデキストリン、生理学
的に適合する範囲で、例えばエタノールポリエチレングリコールエチレン
リコール、グ
セリンプロピレングリコール、プロピレングリコールメチルエステルのよう
一価又は多価アルコールがある。優れているのは、水及び、例えば、生理食塩
水のような生理電解質溶液並びにガラクトース、グルコースの水溶性である。溶
解物質の濃度は、0.1から30重量%まで、好ましくは0.5から25重量%までにある

0027

無機物質からなる微細粒子に対する懸濁液媒質として適する物質は前に述べた
が、ここで媒質に、例えばペクチンのようなヒドロコロイドを添加すると有利な
ことが分かった。この種の薬剤は、特に胃腸管の造影に適している。

0028

薬剤にさまざまな医薬助剤及び安定剤を添加してよいことは言うまでもない。
表示した分量と百分率指針を示す量と考えれる。個々の場合に応じてこの指針
量は上下に移動することが可能であり、利用することができる。

0029

発明による薬剤は、使用に応じて懸濁液媒質1ml当たり5mgから500mg までの
粒子を含む。造影画像に必要なガス小泡は微細粒子によって供給される。ガス小
泡は一部微細粒子の表面に吸着されるか、微細粒子の内包に又は内部結晶的に封
入されている。

0030

静脈には可溶性粒子に基づく薬剤が専ら利用され、経口又は直腸経由の利用に
はさらに不溶性粒子に基づく薬剤を使用することもできる。使用に応じてそのつ
ど投与量が変わるが静脈投与では通常体重1kg当たり0.01mlから1mlまで、直腸
経由投与では体重1kg当たり1から30mlまでの薬剤を投与する。

0031

発明の超音波用造影剤は静脈内に投与したあと左の心臓部に達し、大動脈から
血液が供給される他の器官、心筋層、肝臓、脾臓、腎臓などの造影撮影に極めて
適している。自明のことであるが、発明の超音波用造影剤は右心臓及び他の器官
及び身体部位の造影にも適している。

0032

発明の薬剤がもつ極めて驚くべき長所は、今の技術水準にある薬剤に比べて投
与量を著しく減らす可能性があることであり、これによって物質負担、薬剤の投
与体積乃至は薬剤の浸透圧下げることが可能になる。このようにして血液等張
性又はほぼ等張性を示す超音波用造影剤を自由に使うこともできる。さらに照射
される超音波に対して耐性が高い長所があり、これによって生体内の安定性が著
しく改良される。

0033

以下の実施例は発明の対象物を詳しく説明するものであるが、これによって対
象が限定されるものではない。
実施例1

0034

欧州特許出願EP 0 365 467の実施例1によって製造された微細粒子2gを20ml
の薬用フラスコに封入する。封入はヘキサフルオロエタンの雰囲気のもとに行う
が、このガスは同様に薬用フラスコ内に含まれる。
実施例2

0035

欧州特許出願EP 0 365 467の実施例1によって製造された微細粒子2gを20ml
の薬用フラスコに封入する。封入はデカフルオロブタンの雰囲気のもとに行うが
、このガスは同様に薬用フラスコ内に含まれる。

0036

ペルフルオロプロパンを含む粒子は実施例2と同様にして得られるが、薬用フ
ラスコへの封入はペルフルオロブタンの雰囲気のもとで行う。
実施例3

0037

欧州特許出願EP 0 123 325の実施例3によって製造された微細粒子を24時間ヘ
キサフルオロエタンの雰囲気のもとにおく(常圧)。次ぎにこの微細粒子2gを
ヘキサフルオロエタンの雰囲気のもとで
20mlの薬用フラスコに封入する。
実施例4

0038

欧州特許出願EP 0 123 325の実施例4によって製造された微細粒子を24時間ヘ
キサフルオロエタンとデカフルオロブタンが同モル混合された雰囲気のもとにお
く。次ぎにこの微細粒子2gを、等モルのヘキサフルオロエタンとデカフルオロ
ブタンが混合された雰囲気のもとで20mlの薬用フラスコに封入する。
実施例5

0039

欧州特許出願EP 0 365 467の実施例1によって製造された微細粒子3gを20ml
の薬用フラスコに封入する。封入はヘキサフルオロエタンの雰囲気のもとに行う
が、このガスは同様に薬用フラスコ内に含まれる。
実施例6

0040

欧州特許出願EP 0 123 235の実施例2によって製造された微細粒子3gを20ml
の薬用フラスコに封入する。封入は等モルのデカフルオロブタンとヘキサフルオ
エタンの雰囲気のもとに行うが、これらのガスは同様に薬用フラスコ内にも含
まれる。
実施例7

0041

欧州特許出願EP 0 123 235の実施例3によって製造された微細粒子3gを20ml
の薬用フラスコに封入する。封入はヘキサフルオロエタンの雰囲気のもとに行う

実施例8

0042

欧州特許出願EP 0 500 023の実施例1による造影剤を使用前に24時間ヘキサフ
ルオロエタンの雰囲気のもとに温置した。
実施例9

0043

欧州特許出願EP 0 123 235の実施例3により微細粒子を製造する。しかし、エ
アジェット粉砕機による粉砕はヘキサフルオロエタン
の雰囲気のもとで行う。
実施例10

0044

欧州特許出願EP 0 123 235/実施例3記載に相当する方法により微細粒子を製
造するが、ここで界面活性物質及び非界面活性物質に対する溶媒(エタノール乃
至は水)は前もってデカフルオロブタンで飽和しておいた。封入と放置は同様に
デカフルオロブタンの雰囲気のもとで行う。
実施例11

0045

欧州特許出願EP 0 365 467の実施例1により製造した微細粒子を入れた薬用フ
ラスコを開封し、真空容器内に納め、圧力が50mbarになるまで真空にする。その
後で容器にヘキサフルオロエタンを通じ、薬用フラスコをヘキサフルオロエタン
の雰囲気のもとで封印する。
実施例12

0046

実施例11に相当する方法を使用するが、ここでガスはヘキサフルオロエタンに
換えてデカフルオロブタンを用いる。
実施例13

0047

実施例11に相当する方法を使用するが、ここでガスはヘキサフルオロエタンに
換えてペルフルオロプロパンを用いる。
実施例14

0048

実施例11に相当する方法を使用するが、ここでガスはヘキサフルオロエタンに
換えてペルフルオロペンタンを用いる。
実施例15

0049

ガラクトース1997gを水1080gに溶かして5℃に冷却する。生成した懸濁液に
予めエタノール120gに溶かしておいたリグノセリン酸3gを攪拌しながら添加
する。引き続いて懸濁液を40℃において50mbarの低圧で乾燥する。生成物をエア
ジェット粉砕機で粒子サイ
ズがd(99%)<8μmになるまで細かく砕く。微細粒子は凝集して顆粒か粒
)になるが、これを20mlの薬用フラスコに2gずつ封入し、真空処理デカフル
ロブタンの通気を経て、24時間デカフルオロブタンの雰囲気のもとでの温置、
続いて封印を行う。
実施例16

0050

実施例8によって製造した調剤4gを1%ペクチン水溶液250mlを希釈液とし
再懸濁してから鎮静したビーグル犬(体重11kg)に経口投与する。(この動物
には試験の24時間前からを与えていない。)に強い造影効果が表れたあと腸
腔内の超音波作用増進されて持続する。
実施例17(生体内比較実験例)

0051

A)実施例5によって製造した発明の微細粒子1gを注射用蒸留水2.7mlに懸
濁させた。この新たに調剤した懸濁液2mlを麻酔をかけたビーグル犬(体重10kg
)に静脈注射して超音波機器を用いて心臓の検査を行った。左心室における造影
効果の推移ビデオの濃度として記録され、評価が行われた。

0052

B)欧州特許出願EP 0 365 467の実施例1によって微細粒子1gを製造し、注
射用蒸留水2.7mlに懸させた。この新たに調剤した懸濁液2mlを麻酔をかけたビ
グル(体重10kg)に静脈注射して超音波機器を用いて心臓の検査を行った。
左心室における造影効果の推移がビデオの濃度として記録され、評価が行われた
。ほかの試験パラメータはすべて試験A)と同じに行った。
結果:発明の造影調剤を注射したほうが、明らかに強くて、明らかに長く持続す
る造影効果を示している(「血液プール剤」)。
実施例18(生体内比較試験

0053

比較のために

0054

A)欧州特許出願EP 0 365 467の実施例1による微細粒子及び

0055

B)実施例12により製造した発明の微細粒子から成る造影薬剤を新たに調剤す
る。懸濁液媒質には注射用蒸留水を使用する。それぞれの懸濁液1mlを調剤後す
ぐに、麻酔をかけたビーグル犬(体重10kg)に静脈注射して超音波機器を用いて
心臓の検査を行う。左心室における超音波造影強度の推移がビデオの濃度として
記録され、評価が行われる。観察データを(それぞれ3試験の平均価を表す)次
ぎの表にまとめる。
結果:発明の造影剤は投与量を6分の1に減少してさへも欧州特許出願EP 0 365
467の薬剤に比べてまだ強い造影効果を示している。発明の調剤の大きな長所は
血液等張性にあり、これに比べて欧州特許出願EP 0 365 467の実施例1による調
剤は高張性を示す。

0056

発明の調剤の大きな長所は血液等張性にあり、これに比べて欧州特許出願EP 0
365 467の実施例1による調剤は高張性を示す。
実施例19(生体内比較試験)

0057

実施例18に相当する方法で行ったほかの比較試験データを次ぎの表にまとめる

この実施例においても発明の造影調剤は、投与量を 100分の1の減量で使用して
も欧州特許出願EP 0 365 467の実施例1による造影調剤の使用に比べてまだ強い
造影効果が観察される。

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