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技術 前癌病変を有する患者の治療用のラクトン化合物

出願人 セルパスウェイズインコーポレイテッドユニヴァーシティーオブアリゾナ
発明者 グロスポールスパールガーハードパムックリファトブレンデルクラウス
出願日 1995年7月31日 (24年6ヶ月経過) 出願番号 1996-506533
公開日 1997年6月17日 (22年8ヶ月経過) 公開番号 1997-506114
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 亜鉛シート 連続露出 せん孔 亜鉛微粉 露出期間 置換ラクトン 一部結晶化 水性エタノール溶液
関連する未来課題
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図面 (1)

課題・解決手段

置換ラクトン化合物前癌病変及び腫瘍治療に有益である。

概要

背景

概要

置換ラクトン化合物前癌病変及び腫瘍治療に有益である。

目的

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請求項1

次の一般式で表される化合物

請求項3

HE=076 WI=055 LX=0785 LY=0470(式中、Xは炭素または窒素からなる群から選ばれ、Xが窒素である場合、R6は不在であり、R1及びR2は水素アミノ、低級アルキル、低級アルコキシアジドヒドロキシハロゲンアセトキシルベンゾキシ、または置換フェニル(その置換基はハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシからなる群から選ばれる)からなる群から独立に選ばれ、またはR1及びR2はカルボニルまたはイミンを形成し、またはR2及びR3は一緒になって二重結合アジリジンエポキシドもしくはトリアゾール、またはジオキソランを形成し、R3は水素、ハロゲン、アジド、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ジ(低級)アルキルアミノ(低級)アルキルチオ、低級アルキルチオ、フェニルチオ、またはジ(低級)アルキルアミノからなる群から選ばれ、または、R3は更に硫黄を含む酸及びペプチドの群から選ばれ、これらはそれらのチオ基によりカップリングされ、R4は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級アルキル、または低級ジアルキルアミノからなる群から選ばれ、R5は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、アミノまたは低級ジアルキルアミノからなる群から選ばれ、R6は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲンからなる群から選ばれ、またはR6及びR8は一緒になって二重結合を形成し、R7は水素、低級アルキル、フェニルハロ(低級)アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、アセトキシ(低級)アルキル、ベンジルオキシ(低級)アルキル、もしくは(低級)アルキル(低級)アルコキシ、またはジ(低級)アルキルアミノ(低級)アルキルからなる群から選ばれ、R8及びR9は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、またはハロゲンからなる群から独立に選ばれ、またはR8及びR9は一緒になって酸素であってもよく、R10及びR11は水素、ハロゲン、低級アルコキシ、または低級アルキルからなる群から独立に選ばれ、かつR12は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、またはアミドスルホニルからなる群から選ばれる。

請求項2

Xが窒素である請求の範囲第1項に記載の化合物。

請求項3

R1及びR2が水素、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、アジド、ヒドロキシ、またはハロゲンからなる群から独立に選ばれ、またはR1及びR2がカルボニルを形成し、またはR2及びR3が二重結合、アジリジン、エポキシド、トリアゾールまたはジオキソランを形成し、R4及びR5が水素、ハロゲンまたは低級アルコキシからなる群から独立に選ばれ、R7が水素、低級アルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、アセトキシ(低級)アルキル、ベンジルオキシ(低級)アルキル、または(低級)アルキル(低級)アルコキシからなる群から選ばれ、R8及びR9が一緒になって酸素であり、かつR10−R11が水素である請求の範囲第2項に記載の化合物。

請求項4

Xが炭素である請求の範囲第1項に記載の化合物。

請求項5

R1及びR2が水素、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、アジド、ヒドロキシ、またはハロゲンからなる群から独立に選ばれ、またはR1及びR2がカルボニルを形成し、またはR2及びR3が二重結合、アジリジン、エポキシド、トリアゾールまたはジオキソランを形成し、R4及びR5が水素、ハロゲンまたは低級アルコキシからなる群から独立に選ばれ、R6が水素であり、またはR8と一緒に二重結合を形成し、R7が水素、低級アルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、アセトキシ(低級)アルキル、ベンジルオキシ(低級)アルキル、または(低級)アルキル(低級)アルコキシからなる群から選ばれ、かつR8−R11が水素である請求の範囲第4項に記載の化合物。

請求項6

R4及びR5が水素及びハロゲンからなる群から独立に選ばれる請求の範囲第5項に記載の化合物。

請求項7

R12が低級アルキルスルホニルである請求の範囲第6項に記載の化合物。

請求項8

R4がハロゲンであり、かつR5が水素である請求の範囲第6項に記載の化合物。

請求項9

R7が低級アルキルである請求の範囲第8項に記載の化合物。

請求項10

化合物がrac−(E)−1−(ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メチルスルホニルベンジリデン)−インダンである請求の範囲第5項に記載の化合物。

請求項11

化合物がrac−(E)−1−トリオゾロ−[2’,3’:1”,3”]−1−(ブタン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(メチルスルホニルベンジリデン)−インダンである請求の範囲第5項に記載の化合物。

請求項12

化合物がrac−(E)−1−(N,N’−ジエチルアミノエタンチオ)−1−(ブタン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メチルスルホニルベンジリデン)−インダンである請求の範囲第5項に記載の化合物。

請求項13

化合物がrac−(E)−1−ブロモ−1−(ブタン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メチルスルホニルベンジリデン)−インダンである請求の範囲第5項に記載の化合物。

請求項14

患者生理学上有効な量の次の一般式で表される化合物を投与することを特徴とする治療を要する前癌病変を有する患者の治療方法

請求項4

HE=076 WI=055 LX=0785 LY=0640(式中、Xは炭素及び窒素からなる群から選ばれ、Xが窒素である場合、R6は不在であり、R1及びR2は水素、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、アジド、ヒドロキシ、ハロゲン、アセトキシル、ベンゾキシ、またはフェニルもしくは置換フェニル(その置換基はハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシからなる群から選ばれる)からなる群から独立に選ばれ、またはR1及びR2はカルボニルまたはイミンを形成し、またはR2及びR3は一緒になって二重結合、アジリジン、エポキシドもしくはトリアゾール、またはジオキソランを形成し、R3は水素、ハロゲン、アジド、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ジ(低級)アルキルアミノ(低級)アルキルチオ、低級アルキルチオ、フェニルチオ、ジ(低級)アルキルアミノからなる群から選ばれ、または硫黄を含む酸及びペプチドの群から選ばれ、これらはそれらのチオ基によりカップリングされ、R4は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級アルキル、または低級ジアルキルアミノからなる群から選ばれ、R5は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、アミノまたは低級ジアルキルアミノからなる群から選ばれ、R6は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲンからなる群から選ばれ、またはR6及びR8は一緒になって二重結合を形成し、R7は水素、低級アルキル、フェニル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、アセトキシ(低級)アルキル、ベンジルオキシ(低級)アルキル、もしくは(低級)アルキル(低級)アルコキシ、またはジ(低級)アルキルアミノ(低級)アルキルからなる群から選ばれ、R8及びR9は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、またはハロゲンからなる群から独立に選ばれ、R10及びR11は水素、ハロゲン、低級アルコキシ、または低級アルキルからなる群から独立に選ばれ、かつR12は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、またはアミドスルホニルからなる群から選ばれる。

請求項15

Xが窒素である請求の範囲第14項に記載の方法。

請求項16

R1及びR2が水素、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、アジド、ヒドロキシ、またはハロゲンからなる群から独立に選ばれ、またはR1及びR2がカルボニルを形成し、またはR2及びR3が二重結合、アジリジン、エポキシド、トリアゾールまたはジオキソランを形成し、R4及びR5が水素、ハロゲンまたは低級アルコキシからなる群から独立に選ばれ、R7が水素、低級アルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、アセトキシ(低級)アルキル、ベンジルオキシ(低級)アルキル、または(低級)アルキル(低級)アルコキシからなる群から選ばれ、R8及びR9が一緒になって酸素であり、かつR10及びR11が水素である請求の範囲第15項に記載の方法。

請求項17

Xが炭素である請求の範囲第14項に記載の方法。

請求項18

R1及びR2が水素、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、アジド、ヒドロキシ、またはハロゲンからなる群から独立に選ばれ、またはR1及びR2がカルボニルを形成し、またはR2及びR3が二重結合、アジリジン、エポキシド、トリアゾールまたはジオキソランを形成し、R4及びR5が水素、ハロゲンまたは低級アルコキシからなる群から独立に選ばれ、R6が水素であり、またはR8と一緒に二重結合を形成し、R7が水素、低級アルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、アセトキシ(低級)アルキル、ベンジルオキシ(低級)アルキル、または(低級)アルキル(低級)アルコキシからなる群から選ばれ、かつR9−R11が水素である請求の範囲第17項に記載の方法。

請求項19

R4及びR5が水素及びハロゲンからなる群から独立に選ばれる請求の範囲第18項に記載の方法。

請求項20

R12が低級アルキルスルホニルである請求の範囲第19項に記載の方法。

請求項21

R4がハロゲンであり、かつR5が水素である請求の範囲第19項に記載の方法。

請求項22

R7が低級アルキルである請求の範囲第21項に記載の方法。

請求項23

前記化合物がrac−リボ−(E)−1−トリアゾロ−1−(ブタン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(メチルスルホニルベンジリデン)−インダンである請求の範囲第17項に記載の方法。

請求項24

前記化合物がrac−(E)−1−(ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メチルスルホニルベンジリデン)−インダンである請求の範囲第17項に記載の方法。

請求項25

前記化合物がrac−(E)−1−ブロモ−1−(ブタン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メチルスルホニルベンジリデン)−インダンである請求の範囲第17項に記載の方法。

請求項26

前記化合物がrac−(E)−1−(N,N’−ジエチルアミノエタンチオ)−1−(ブタン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メチルスルホニルベンジリデン)−インダンである請求の範囲第17項に記載の方法。

請求項27

腫瘍細胞を有効量の次の一般式で表される化合物に露出することを特徴とする腫瘍細胞の増殖の抑制方法

請求項5

HE=076 WI=055 LX=0785 LY=0640(式中、Xは炭素及び窒素からなる群から選ばれ、Xが窒素である場合、R6は不在であり、R1及びR2は水素、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、アジド、ヒドロキシ、ハロゲン、アセトキシル、ベンゾキシ、またはフェニルもしくは置換フェニル(その置換基はハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシからなる群から選ばれる)からなる群から独立に選ばれ、またはR1及びR2はカルボニルまたはイミンを形成し、またはR2及びR3は一緒になって二重結合、アジリジン、エポキシドもしくはトリアゾール、またはジオキソランを形成し、R3は水素、ハロゲン、アジド、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ジ(低級)アルキルアミノ(低級)アルキルチオ、低級アルキルチオ、フェニルチオ、ジ(低級)アルキルアミノからなる群から選ばれ、または硫黄を含む酸及びペプチドの群から選ばれ、これらはそのチオ基によりカップリングされ、R4は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級アルキル、または低級ジアルキルアミノからなる群から選ばれ、R5は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、アミノまたは低級ジアルキルアミノからなる群から選ばれ、R6は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲンからなる群から選ばれ、またはR6及びR8は一緒になって二重結合を形成し、R7は水素、低級アルキル、フェニル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、アセトキシ(低級)アルキル、ベンジルオキシ(低級)アルキル、もしくは(低級)アルキル(低級)アルコキシ、またはジ(低級)アルキルアミノ(低級)アルキルからなる群から選ばれ、R8及びR9は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、またはハロゲンからなる群から独立に選ばれ、またはR8及びR9は一緒になって酸素であってもよく、R10及びR11は水素、ハロゲン、低級アルコキシ、または低級アルキルからなる群から独立に選ばれ、かつR12は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、またはアミドスルホニルからなる群から選ばれる。

請求項28

Xが窒素である請求の範囲第27項に記載の方法。

請求項29

R1及びR2が水素、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、アジド、ヒドロキシ、またはハロゲンからなる群から独立に選ばれ、またはR1及びR2がカルボニルを形成し、またはR2及びR3が二重結合、アジリジン、エポキシド、トリアゾールまたはジオキソランを形成し、R4及びR5が水素、ハロゲンまたは低級アルコキシからなる群から独立に選ばれ、R7が水素、低級アルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、アセトキシ(低級)アルキル、ベンジルオキシ(低級)アルキル、または(低級)アルキル(低級)アルコキシからなる群から選ばれ、R8−R9が一緒になって酸素であり、かつR10−R11が水素である請求の範囲第28項に記載の方法。

請求項30

R1が酸素であり、かつR7が水素及び低級アルキルからなる群から選ばれる請求の範囲第29項に記載の方法。

請求項31

Xが炭素である請求の範囲第27項に記載の方法。

請求項32

R1及びR2が水素、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、アジド、ヒドロキシ、またはハロゲンからなる群から独立に選ばれ、またはR1及びR2がカルボニルを形成し、またはR2及びR3が二重結合、アジリジン、エポキシド、トリアゾールまたはジオキソランを形成し、R4及びR5が水素、ハロゲンまたは低級アルコキシからなる群から独立に選ばれ、R6が水素であり、またはR8と一緒に二重結合を形成し、R7が水素、低級アルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、アセトキシ(低級)アルキル、ベンジルオキシ(低級)アルキル、または(低級)アルキル(低級)アルコキシからなる群から選ばれ、かつR6−R11が水素である請求の範囲第31項に記載の方法。

請求項33

R12が低級アルキルスルホニルである請求の範囲第32項に記載の方法。

--

0001

関連出願
本件出願は1994年6月24日に出願された米国特許出願第08/265,396号の一部継
続出願である。

技術分野

0002

本発明は前癌病変治療または予防のための化合物及び方法に関する。

背景技術

0003

米国単独で毎年、数えられない数の人々が前癌病変を発生する。これらの病変
悪性腫瘍、または癌に発達する強い傾向を示す。このような病変として、胸部
の病変(乳癌に発達し得る)、皮膚の病変(悪性メラノーマまたは基底細胞癌
発達し得る)、結腸腺腫様ポリープ結腸癌に発達し得る)、及びその他のこの
ような腫瘍が挙げられる。既存の前癌病変もしくは癌性病変または癌腫を予防し
、またはその寛解誘導する化合物は癌からの病気及び死亡を大きく減少するで
あろう。

0004

約60,000人の人々が結腸癌により死亡し、また結腸癌の150,000 を越える新し
い症例が毎年診断される。全体としての米国人口につき、個人は結腸癌を発生す
る6%の寿命リスクを有し、それをその国中で癌の二番目の最も流行している形
態にする。また、結腸癌は西ヨーロッパで流行している。増大された食事脂肪
消費力日本における結腸癌のリスクを次第に増加しているものと考えられる。

0005

加えて、結腸癌の発生率報告によれば特に40年齢後に年齢とともに増大
する。米国及び西ヨーロッパにおける人口の平均年齢は次第に上昇しているので
結腸直腸癌の流行は将来増加するはずである。

0006

現在までに、過去数十年にわたって5年生存率の変化の欠如により反映される
ように、進歩が結腸直腸癌の予防及び治療に殆どなされていなかった。この癌の
唯一治癒は極めて早い段階における手術である。不運なことに、これらの癌の
殆どが手術治癒につきあまりに遅く発見される。多くの場合、患者は癌が悪性
階に進行するまで症候を経験しない。

0007

これらの動かしがたい統計に鑑みて、近年の努力は結腸癌予防に集中していた
。結腸癌は、通常、ポリープとして知られている既存の良性腫瘍増殖から生じ
る。予防努力は、結腸ポリープの同定及び除去を強調していた。ポリープはX線
及び/または結腸鏡検査により同定され、そして結腸鏡を伴った装置により通常
除去される。近年における結腸X線及び結腸鏡検査の増大された使用は、臨床上
有意な前癌ポリープを、結腸癌になる毎年の個人の数の4〜6倍で検出していた
。過去5年間だけで、米国の推定3.5〜5.5百万人の人々が腺癌様結腸ポリープと
診断され、そして更に多くの人々がこの症状を有し、またはこの症状を発生して
いると疑われているが、未だ診断されていないものと推定される。実際に、40才
の年齢を過ぎた人々の10〜12%が臨床上有意な腺癌様ポリープを形成するという
推測がある。

0008

ポリープの除去は手術または光学繊維内視鏡ポリープ切除--不快で、コストが
かかり(1回のポリープ切除は内視鏡検査措置につき1,000ドル〜1,500ドルの範
囲であり、手術については更に高額である)、しかも結腸せん孔の小さいが、有
意なリスクを伴う操作--のいずれかで行われていた。全体として、約25億ドルが
結腸癌の治療及び予防に米国で年間に費やされる。

0009

上記のように、夫々のポリープは、それが癌に発達する可能性を有する。ポリ
ープが除去される場合には、癌の可能性が減少される。しかしながら、これらの
患者の多くが将来追加のポリープを発生する傾向を示す。それ故、彼らはポリー
再発につき彼らの余生にわたって定期的に監視される必要がある。

0010

殆どの症例(即ち、所謂普通の散在性のポリープの症例)において、ポリープ
除去は癌のリスクを減少するのに有効であろう。小比率の症例(即ち、所謂ポリ
ープ症候群の症例)において、結腸の全部または一部の除去が指示される。普通
の散在性のポリープとポリープ症候群の差は顕著である。普通の散在性のポリー
プ症例は比較的少ないポリープを特徴とし、これらの夫々が結腸を無傷で残して
通常除去し得る。対照的に、ポリープ症候群症例は多く(例えば、数百以上)の
ポリープ--幾つかの症例では結腸を実際に覆う--を特徴とし、ポリープの安全な
除去を結腸の手術除去以外には困難にする。

0011

夫々のポリープは癌発生の明白なリスクを有するので、ポリープ症候群の患者
は、未治療のままにされる場合には不可避的に癌を発生する。結腸の手術除去は
従来からの治療法である。これらの患者の多くは外観をそこなう手術の結果とし
生活スタイルの重大な変化を経験してきた。患者は厳しい食事制限を有し、ま
た多くがそれらの腸排泄物回収するための造孔器具を着用する必要がある。

0012

癌を治療し、また予防するのに有益な薬剤に関する研究が集中している。実際
に、今日の癌研究焦点の多くが癌の予防に関するものである。何となれば、治
療がしばしば有効ではなく、しかもひどい副作用を有するからである。癌予防
癌再発のリスクを保持する回復した癌患者に重要である。また、癌予防は、未だ
癌を有していないが、遺伝性因子を有することにより癌を発生するリスクに置
かれる人々に重要である。新しい遺伝子スクリーニング技術の発達につれて、高
リスクの遺伝性の因子、例えば、ポリープ症候群の潜在性を有する者を同定する
ことが更に容易となり、その者は化学予防薬から大いに恩恵を受けるであろう。
それ故、持続した予防用途に使用し得るこのような抗癌薬見出すことは多くの
人々にとって極めて重要である。

0013

このような薬剤を見出す一つの方法は、既知の化学予防薬及び化学療法薬中で
見られる同じ生物活性につき数千の化合物をスクリーニングすることである。不
運なことに、殆どの化学療法薬はそれらの長期使用、または前癌病変を有するそ
の他の点で健康な個人における使用を妨げるひどい副作用を有する。薬剤の高レ
ベル細胞毒性の結果であるこれらの副作用として、脱毛体重損失嘔吐及び
骨髄免疫抑制が挙げられる。それ故、ヒトにおいてこのようなひどい副作用を有
しない療法のための新規薬剤候補を同定することに対する要望がある。

0014

最近、最初に関節炎を治療するのに開発された幾つかの非ステロイド抗炎症薬
(“NSAID”)がポリープを抑制し、排除する際の有効性を示した。患者がその
薬剤を摂取する時、特にNSAIDスリンダク投与される時に、ポリープが実際に
消滅する。しかしながら、ポリープ症候群の患者においてさえも、現在利用でき
るNSAIDの予防上の使用は、胃腸刺激及び潰瘍を含むひどい副作用を特徴とし
ている。NSAID治療がこのような合併症のために一旦終了されると、ポリープが

にポリープ症候群の患者において再発する。

0015

スリンダクはポリープ治療用のNSAIDの中で特に良く受け入れられていた。ス
リンダクは、それ自体が抗関節炎剤として不活性であると考えられるスルホキシ
ド化合物である。スルホキシド肝臓酵素により相当するスルフィドに変換され
ると報告されており、このスルフィドはプロスタグランジンインヒビターとして
活性部分であることが知られている。しかしながら、スルフィドは従来のNSAID
の副作用と関連している。また、スルホキシドはスルホン化合物に代謝されるこ
とが知られており、このスルホン化合物はプロスタグランジン合成インヒビタ
ーとして不活性であると考えられる。
発明の要約

0016

本発明は、化合物並びにそのような治療を要する患者に生理学的に有効量の下
記の化合物を投与することによる前癌病変を有する患者の治療方法を含む。この
ような組成物は前癌病変及び腫瘍の増殖を排除し、抑制するのに有効である一方
で、従来のNSAIDのひどい副作用を特徴としない。

0017

本発明の治療に使用される化合物は、それら自体が活性であるので、またはそ
れらが活性誘導体に代謝されるので、前癌病変に有効であると考えられる。

0018

予期しないことに、本発明の化合物はプロスタグランジン合成--プロスタグラ
ジン合成抑制は従来のNSAIDの特徴である--を大きく抑制しないが、それにも
かかわらず、本発明の化合物は前癌病変細胞に対し抗増殖効果を有することが見
出された。
発明の詳細な説明

0019

上記のように、本発明は前癌病変を有する患者を治療するための下記の化合物
を含む。

0020

Xは炭素であってもよく、またはR6−Xが窒素であってもよい。

0021

R1及びR2は水素アミノ、低級アルキル、低級アルコキシアジドヒドロ
キシ、ハロゲンアセトキシルベンゾキシル、または置換フェニル(その置換
基はハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシからなる群から選ばれる)
からなる群から独立に選ばれ、またはR1及びR2はカルボニルまたはイミンを形
成し、または

0022

R2及びR3は一緒になって二重結合アジリジンエポキシドもしくはトリア
ゾール、またはジオキソランを形成し、

0023

R3は水素、ハロゲン、アジド、低級アルキル、低級アルコキシ、ジ(低級)
アルキルアミノ(低級)アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ジ(低級)アルキル
アミノ(低級)アルキルチオ、低級アルキルチオ、フェニルチオ、またはジ(低
級)アルキルアミノからなる群から選ばれる。R3は更に硫黄を含む酸及びペプ
チドの群から選ばれ、これらはそれらのチオ基によりカップリングされる。好ま
しい化合物はメルカプト酢酸システイン、N−Ac−システイン及びグルタチ
オンである。

0024

R4は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級アルキル、
または低級ジアルキルアミノからなる群から選ばれる。

0025

R5は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ
、または低級ジアルキルアミノからなる群から選ばれる。

0026

R6は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲンからなる
群から選ばれ、またはR6及びR8は一緒になって二重結合を形成する。

0027

R7は水素、低級アルキル、フェニルハロ(低級)アルキル、ヒドロキシ(
低級)アルキル、アセトキシ(低級)アルキル、ベンジルオキシ(低級)アル
ル、もしくは(低級)アルキル(低級)アルコキシ、または(低級)ジアルキル
アミノ(低級)アルキルからなる群から選ばれる。

0028

R8及びR9は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、またはハロ
ゲンからなる群から独立に選ばれ、またはR8及びR9は一緒になって酸素であっ
てもよい。

0029

R10及びR11は水素、ハロゲン、低級アルコキシ、または低級アルキルからな
る群から独立に選ばれる。

0030

R12は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、
低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、またはアミドスルホニル
からなる群から選ばれる。

0031

本発明の好ましい化合物として、Xが炭素である時に、R1及びR2が水素、ア
ミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、アジド、ヒドロキシ、またはハロゲンか
らなる群から独立に選ばれ、またはR1及びR2がカルボニルを形成し、またはR
2及びR3が二重結合、アジリジン、エポキシド、トリアゾールまたはジオキソ
ンを形成し、

0032

R4及びR5が水素、ハロゲンまたは低級アルコキシからなる群から選ばれ、

0033

R6が水素であり、またはR8と一緒に二重結合を形成し、

0034

R7が水素、低級アルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシ(低級)アル
キル、アセトキシ(低級)アルキル、ベンジルオキシ(低級)アルキル、または
(低級)アルキル(低級)アルコキシからなる群から選ばれ、かつ

0035

R8〜R11が水素である化合物が挙げられる。

0036

Xが窒素である時、本発明の好ましい化合物として、R1及びR2が水素、アミ
ノ、低級アルキル、低級アルコキシ、アジド、ヒドロキシ、またはハロゲンから
なる群から独立に選ばれ、またはR1及びR2がカルボニルを形成し、またはR2
及びR3が二重結合、アジリジン、エポキシド、トリアゾールまたはジオ
ランを形成し、

0037

R4及びR5が水素、ハロゲンまたは低級アルコキシからなる群から独立に選ば
れ、

0038

R7が水素、低級アルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシ(低級)アル
キル、アセトキシ(低級)アルキル、ベンジルオキシ(低級)アルキル、または
(低級)アルキル(低級)アルコキシからなる群から選ばれ、

0039

R8及びR9が一緒に酸素であり、かつ

0040

R10〜R11が水素である化合物が挙げられる。

0041

また、本発明は生理学的に有効な量の下記の化合物(好ましくはNSAIDの不在
下で)をこのような治療を要する患者に投与することによる前癌病変を有する患
者の治療方法である。

0042

Xは炭素であってもよく、またはR6−Xが窒素であってもよい。

0043

R1及びR2は水素、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、アジド、ヒドロ
キシ、ハロゲン、アセトキシル、ベンゾキシル、またはフェニルもしくは置換フ
ニル(その置換基はハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシからなる
群から選ばれる)からなる群から独立に選ばれ、またはR1及びR2はカルボニル
またはイミンを形成し、または

0044

R2及びR3は一緒になって二重結合、アジリジン、エポキシドもしくはトリア
ゾール、またはジオキソランを形成し、

0045

R3は水素、ハロゲン、アジド、低級アルキル、低級アルコキシ、ジ(低級)
アルキルアミノ(低級)アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ジ(低級)アルキル
アミノ(低級)アルキルチオ、低級アルキルチオ、フェニルチオ、またはジ(低
級)アルキルアミノからなる群から選ばれる。R3は更に硫黄を含む酸及びペプ
チドの群から選ばれ、これらはそれらのチオ基によりカップリングされる。好ま
しい化合物はメルカプト酢酸、システイン、N−Ac−システイン及びグルタチ
オンである。

0046

R4は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級アルキル、
または低級ジアルキルアミノからなる群から選ばれる。

0047

R5は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ
、または低級ジアルキルアミノからなる群から選ばれる。

0048

R6は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲンからなる
群から選ばれ、またはR6及びR8は一緒になって二重結合を形成する。

0049

R7は水素、低級アルキル、フェニル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシ(
低級)アルキル、アセトキシ(低級)アルキル、ベンジルオキシ(低級)アルキ
ル、もしくは(低級)アルキル(低級)アルコキシ、または(低級)ジアルキル
アミノ(低級)アルキルからなる群から選ばれる。

0050

R8及びR9は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、またはハロ
ゲンからなる群から独立に選ばれ、またはR8及びR9は一緒になって酸素であっ
てもよい。

0051

R10及びR11は水素、ハロゲン、低級アルコキシ、または低級アルキルからな
る群から独立に選ばれる。

0052

R12は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、
低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、またはアミドスルホニル
からなる群から選ばれる。

0053

また、本発明は医薬上有効な量の本発明の腸溶剤被覆された化合物を投与する
ことによる前癌病変を有する個人の治療方法である。

0054

本明細書に使用される“前癌病変”という用語は、形成不全型、組織の変化を
含む異常な腫瘍により呈される症候群を含む。例として、結腸組織胸部組織
たは肺組織中の腺癌増殖、または形成不全母斑症候群の如き症状、皮膚の悪性メ
ラノーマの前駆体が挙げられる。また、例として、形成不全母斑症候群の他に、
ポリープ症候群、結腸ポリープ、頸部の前癌病変(即ち、子宮頸部形成異常)、
前立腺形成異常、胸部及び/または皮膚の症状及び関連の症状(病変が臨床上同
定できるか、または同定できないかを問わない)が挙げられる。

0055

本明細書に使用される“癌腫”という用語は、癌性である病変を表す。例とし
て、悪性メラノーマ、乳癌、及び結腸癌が挙げられる。

0056

本明細書に使用される“腫瘍”という用語は、前癌病変及び癌病変の両方を表
す。

0057

本明細書に使用される“ハロ”または“ハロゲン”という用語はクロロ基、ブ
ロモ基、フルオロ基及びヨード基を表し、また“アルキル”という用語は直線状
分岐または環状のアルキル基を表す。“低級アルキル”という用語はC1-C8ア
ルキル基を表す。

0058

本発明の化合物は、固体または液体形態経口投与、または直腸投与のための
医薬上許される担体と一緒に組成物に製剤化されてもよいが、経口投与のための
担体が最も好ましい。

0059

経口投与のための医薬上許される担体として、カプセル錠剤ピル粉末
トローチ及びグラニュールが挙げられる。このような固体投薬形態において、担
体は少なくとも一種希釈剤、例えば、蔗糖ラクトースまたは澱粉を含むこと
ができる。また、このような担体は、通常の慣例であるように、希釈剤以外の付
加的な物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムの如き滑剤を含むことができる
。カプセル、錠剤、トローチ及びピルの場合、担体はまた緩衝剤を含んでもよい
。錠剤、ピル及びグラニュールの如き担体は、錠剤、ピルまたはグラニュールの
表面上の腸溶剤被覆で調製し得る。また、腸溶剤被覆された化合物が錠剤、ピル
、またはグラニュールにプレスでき、そしてその錠剤、ピルまたはグラニュール
が患者に投与される。好ましい腸溶剤被覆として、結腸pHで溶解または崩壊する
腸溶剤被覆、例えば、セラックまたはエウドゲットSが挙げられる。

0060

医薬上許される担体として、経口投与用液体投薬形態、例えば、医薬上許さ
れるエマルション溶液、懸濁液、シロップ及び当業界で普通に使用される不活
性希釈剤、例えば、水を含むエリキシル剤が挙げられる。このような不活性希釈
剤の他に、組成物はまたアジュバント、例えば、湿潤剤乳化剤及び懸濁剤、並
びに甘味料矯味矯臭薬及び芳香剤を含むことができる。

0061

直腸投与用の医薬上許される担体は、本発明の化合物の他に、賦形剤、例えば
ココアバターまたは座薬ワックスを含んでもよい座薬であることが好ましい

0062

医薬上許される担体及び本発明の化合物は患者への投与のための単位投薬形態
に製剤化される。単位投薬中の活性成分(即ち、本発明の化合物)の投薬レベル
は、所望の投与方法(即ち、経口または直腸)に従って病変排除活性を得るのに
有効な量の活性成分を得るように変化されてもよい。それ故、選択された投薬レ
ベルは、投与される活性化合物性質、投与の経路、所望の治療の期間、及びそ
の他の因子に依存する。所望により、単位投薬量は、活性化合物に関する毎日
必要量が一つの投薬中にあり、または、例えば、毎日2〜4回の投与のための多
投薬に分けられるようなものであってもよい。

0063

本発明の医薬組成物は、指示、使用法、等を含む適当な印刷物(例えば、パッ
ケージインサート)を有する容器(例えば、箱もしくはびん、またはその両方
)中に包装されることが好ましい。

0064

別の形態において、本発明は腫瘍細胞を有効量の上記の式[I]の化合物に露
出することによる腫瘍細胞の増殖の抑制方法である。

0065

以上のことが下記の実施例により更に良く理解され、これらの実施例は説明の
目的で示されるものであり、本発明の範囲を限定することを目的とするものでは
ない。下記の実施例に使用されるような、置換基の表示、例えば、R、R1、R2
、等は上記の式I中の相当する化合物及び置換基を表す。実施例1〜34中、Xは
炭素である。

0066

実施例1

0067

rac−トレオ−(E)−1−ブロモ−1−(ブタン−1’,4’−オリド)−[3
’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メチルスルホニル
ベンジリデン)−インダン

0068

(A)p−フルオロ−α−メチルケイ皮酸

0069

p−フルオロベンズアルデヒド(200g、1.61モル)、無水プロピオン酸(3.5g、
2.42モル)及びプロピオン酸ナトリウム(155g、1.61モル)を、窒素でフラッシュ
された1リットル三口フラスコ中で混合する。フラスコ油浴中で140℃まで
徐々に加熱する。20時間後、フラスコを100℃に冷却し、8リットルの水に注ぐ
沈殿を水2リットル中の水酸化カリウム(302g)を添加することにより溶解する
水溶液エーテルで抽出し、エーテル抽出物水酸化カリウム溶液洗浄する
。合わせた水層濾過し、濃HClで酸性にし、濾過する。集めた固体、p−フル
オロ−α−メチルケイ皮酸水洗し、乾燥させ、そして得られたまま使用する。

0070

(B)p−フルオロ−α−メチルヒドロケイ皮酸

0071

エタノール3.6リットル中のp−フルオロ−α−メチルケイ皮酸(177.9g、0.98
7モル)に、5%のPd/C 11.0gを添加する。その混合物を40p.s.i.の水素圧のも
とに室温で還元する。水素吸収が停止する時、触媒濾別し、濾液減圧濃縮
して生成物、p−フルオロ−α−メチルヒドロケイ皮酸を得、これを計量しない
で次の工程に使用した。

0072

(C)6−フルオロ−2−メチルインダノン

0073

スチーム浴上で)70℃のポリリン酸932gに、p−フルオロ−α−メチルヒド
ロケイ皮酸(93.2g、0.5モル)を攪拌しながら徐々に添加する。その温度を次第に
95℃に上昇させ、その混合物を1時間にわたってこの温度に保つ。その混合物を
放冷し、水2リットルに添加する。水層をエーテルで抽出し、そのエーテル溶液
飽和塩ナトリウム溶液、5%のNa2CO3溶液、水で2回洗浄し、次いで乾燥さ
せる。エーテル濾液をシリカゲル200gで濃縮し、5%のエーテル−石油エーテル
装填した5ポンドシリカゲルカラムに添加する。そのカラムを5−10%のエ
テル−石油エーテルで溶離して、6−フルオロ−2−メチルインダノンを得る
。溶離をTLCにより追跡する。

0074

(D)5−フルオロ−2−メチルインダノン−3−酢酸

0075

乾燥トルエン(15.5ml)中の6−フルオロ−2−メチルインダノン(18.4g、0.11
2gモル)、シアノ酢酸(10.5g、0.123モル)、酢酸(6.6g)、及び酢酸アンモニウム(
1.7g)の混合物を、放出された水をディーンスタークトラップ中に集めながら、2
1時間にわたって攪拌しなから還流させる。トルエンを濃縮し、残渣を温エタノ
ール60ml及び2.2Nの水酸化カリウム水溶液14mlに溶解する。水150ml中85
%のKOH 22gを添加し、その混合物を窒素雰囲気下で13時間還流させる。エタノ
ールを減圧で除去し、水500mlを添加し、水溶液をエーテルで良く洗浄し、次い
活性炭とともに沸騰させる。水性濾液を50%の冷塩酸でpH2に酸性にする。沈
殿及び乾燥した5−フルオロ−2−メチルインデニル−3−酢酸(m.p.164-166
℃)を得る。

0076

(E)5−フルオロ−2−メチル−1−(p−メチルチオベンジリデン)−3−
インデニル酢酸

0077

5−フルオロ−2−メチル−3−インデニル酢酸(15g、0.072モル)、p−メチ
チオベンズアルデヒド(14.0g、0.091 モル)及びナトリウムメトキシド(13.0g
、0.24モル)をメタノール(200ml)中で60℃で窒素雰囲気下で6時間にわたって
攪拌しながら加熱する。冷却後、その反応混合物−水750mlに注ぎ、2.5Nの
塩酸で酸性にする。集めた固体を少量のエーテルですり砕いて5−フルオロ−2
−メチル-1−(p−メチルチオベンジリデン)−3−インデニル酢酸(m.p.187
-188.2℃)を生成する。

0078

(F)5−フルオロ−2−メチル−1−(p−メチルスルフィニルベンジリデン
)−3−インデニル酢酸

0079

メタノール(250ml)とアセトン(100ml)の混合物中の5−フルオロ−2−メチル
−1−(p−メチルチオベンジリデン)−3−インデニル酢酸(3.4g、0.01モル)
の溶液に、水(50ml)中の過ヨウ素酸ナトリウム(3.8g、0.018モル)の溶液を攪拌
しながら添加する。

0080

水(450ml)を18時間後に添加し、有機溶媒を減圧で30℃未満で除去する。沈殿
した生成物を濾過し、乾燥させ、酢酸エチル再結晶して5−フルオロ−2−メ
チル−1−(p−メチルスルフィニルベンジリデン)−3−インデニル酢酸を得
る。酢酸エチルで繰り返して再結晶した後、シス−5−フルオロ−2−メチル−
1−(p−メチルスルフィニルベンジリデン)−3−インデニル酢酸、m.p.184-
186℃を得る。

0081

更に別の実験はシス−5−フルオロ−2−メチル−1−(p−メチルスルフィ
ニルベンジリデン)−3−インデニル酢酸の第二の多形、m.p.179-181℃の存在
を明らかにする。

0082

(G)5−フルオロ−2−メチル-1−(p−メチルスルホニルベンジリデン)−
3−インデニル酢酸

0083

THF 140ml中の5−フルオロ−2−メチル−1−(p−メチルスルフィニルベ
ンジリデン)−3−インデニル酢酸(12.0g、33.66ミリモル)に、H2O 35ml中の
オキソン(12.47g、36.72ミリモル)及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム(1.0g
、1.62ミリモル)の溶液を0℃で徐々に添加する。その反応混合物の温度を13℃
〜23℃の範囲に保つ。室温で24時間後に、THF相を水相から分離し、水(280ml、4
0℃)に滴下する。懸濁液が室温に達するまで、それを攪拌する。5−フルオロ−
2−メチル−1−(p−メチルスルホニルベンジリデン)−3−インデニル酢酸
の黄色の結晶を濾別し、水(30ml)で洗浄する。11.3g、30.29ミリモル、90%、mp
.204-206℃。

0084

(H)rac−トレオ−(E)−1−ブロモ−1−(ブタン−1’,4’−オリド)−
[3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メチルスルホ
ニルベンジリデン)−インダン

0085

N−ブロモスクシンイミド(98%、3x 1.76g、29.8ミリモル)をDMA/H2O(22m
l、10:1)中の(Z)−5−フルオロ−2−メチル−1−(p−メチルスルホニルベ
ンジリデン)−3−インデニル酢酸(10g、26.9ミリモル)の攪拌溶液に添加する
。室温で24時間後に、得られた懸濁液を攪拌した氷−水(1000ml)に滴下して添
加する。淡黄色の沈殿を濾別し、水(500ml)で洗浄し、ジクロロメタン/n−ヘ
キサンで再結晶してrac−トレオ−(E)−1−ブロモ−1−(ブタン−1’,4’
−オリド)−[3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−
メチルスルホニルベンジリデン)−インダン(7.3g、16.1ミリモル、60%)の白色
結晶を得る。C20H16BrFO4S:451.31; mp.195℃。

0086

R1=水素、R2=水素、R3=ブロモ、R4=6−フルオロ、R5=水素、R5及
びR8は二重結合を形成し、R7=メチル、R9=水素、R10及びR11=水素、か
つR12=メチルスルホニル。

0087

実施例2

0088

rac−トレオ−(E)−1−ブロモ−1−(ブタン−1’,4’−オリド)−[3
’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メチルスルフィニ
ルベンジリデン)−インダン

0089

N−ブロモスクシンイミド(98%、0.6g、4.4ミリモル)をDMA/H2O(4mlのDMA/
0.1mlの水)中の(Z)−5−フルオロ−2−メチル−1−(p−メチルスルフィニ
ルベンジリデン)−3−インデニル酢酸(1g、2.8ミリモル)の攪拌溶液に添加す
る。室温で24時間後に、得られた懸濁液を攪拌した氷-水(100ml)に滴下して添加
する。淡黄色の沈殿を濾別し、水(50ml)で洗浄し、CH2Cl2/n-ヘキサンで再結晶
してrac−トレオ−(E)−1−ブロモ−1−(ブタン−1,4’−オリド)−[3
’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メチルスルフィニ
ルベンジリデン)−インダン(0.8g、1.9 ミリモル、73%)の白色結晶を得る。C2
0H16BrFO3S:435.30; mp.162℃。

0090

R1=水素、R2=水素、R3=ブロモ、R4=6−フルオロ、R5=水素、R6及
びR8は二重結合を形成し、R7=メチル、R9=水素、R10及びR11=水素、か
つR12=メチルスルフィニル。

0091

実施例3

0092

rac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,
2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メチルスルホニルベンジリデン)
−インダン

0093

CH2Cl2(50ml)中の実施例1からのrac−トレオ−(E)−1−ブロモ−1−(ブタ
ン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチ
ル−3−(p−メチルスルホニルベンジリデン)−インダン(7.3g、16.1ミリモ
ル)の溶液を室温で24時間にわたってN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.7m
l、21.3ミリモル)で処理し、冷却塩酸水溶液(10%、2×100ml)、そして水(3×
100ml)で抽出する。有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させる。残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー(SiO2、CHCl3:メチルイソブチルケトン8:2、Rf=0.65)によ
り精製してrac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4
’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メチル
スルホニルベンジリデン)−インダン(3.9g、10.6ミリモル、66%)の白色結晶を
得る。C20H15FO4S:370.40; mp.193℃。

0094

R1=水素、R2及びR3は二重結合を形成し、R4=6−フルオロ、R5=水素
、R6及びR8は二重結合を形成し、R7=メチル、R9=水素、R10及びR11=水
素、かつR12=メチルスルホニル。

0095

実施例4

0096

rac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,
2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メチルスルフィニルベンジリデン
)−インダン

0097

CH2Cl2(80ml)中の実施例2からのrac−トレオ−(E)−1−ブロモ−1−(ブタ
ン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチ
ル−3−(p−メチルスルフィニルベンジリデン)−インダン(0.8g、1.9ミリモ
ル)の溶液を室温で24時間にわたってN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.6m
l、3.5ミリモル)で処理し、冷塩酸水溶液(10%、2×10ml)、そして水(3× 10
ml)で抽出する。有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させる。残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー(SiO2、CHCl3:メチルイソブチルケトン8:2)により精製してrac−
(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,2]−6
−フルオロ−2−メチル−3−(p−メチルスルフィニルベンジリデン)−イン
ダン(0.5g、1.4ミリモル、74%)の白色結晶を得る。C20H15FO3S:354.40; mp.84
℃。

0098

R1=水素、R2及びR3は二重結合を形成し、R4=6−フルオロ、R5=水素
、R6及びR8は二重結合を形成し、R7=メチル、R9=水素、R10及びR11=水
素、かつR12=メチルスルフィニル。

0099

実施例5

0100

rac−トレオ−(E)−1−クロロ−1−(ブタン−1’,4’−オリド)−[3
’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メチルスルホニル
ベンジリデン)−インダン

0101

THF(30ml)中の実施例3からのrac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−
オリド)−[3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−
メチルスルホニルベンジリデン)−インダン(1g、2.7ミリモル)の攪拌溶液に
、塩酸(10ml、37%)を添加する。室温で5日後に、その溶液を攪拌しながら氷
−水(500ml)に滴下して添加する。沈殿を濾別し、水(200ml)で洗浄し、塩素化
媒で再結晶してrac−トレオ−(E)−1−クロロ−1−(ブタン−1’,4’−オ
リド)−[3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メチ
ルスルホニルベンジリデン)−インダン(0.67g、1.6ミリモル、61%)の白色結晶
を得る。C20H16ClFO4S:406.85; mp.177℃。

0102

R1=水素、R2=水素、R3=クロロ、R4=6−フルオロ、R5=水素、R6及
びR8は二重結合を形成し、R7=メチル、R9=水素、R10及びR11=水素、か
つR12=メチルスルホニル。

0103

実施例6

0104

rac−トレオ−(E)−1−アセトキシ−1−(ブタン−1’,4’−オリド)−
[3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メチルスルホ
ニルベンジリデン)−インダン

0105

実施例3からのrac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3
’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メチルスルホニル
ベンジリデン)−インダン(1g、2.7ミリモル)及びNH4Ac(5g、64.8ミリモル)を2
時間にわたって125℃で一緒に融解する。水(100ml)を冷却混合物に添加する。沈
殿を濾別し、水(100ml)で洗浄する。メタノールによる結晶化により、それはrac
−トレオ−(E)−1−アセトキシ−1−(ブタン−1’,4’−オリド)−[3
’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メチルスルホニル
ベンジリデン)−インダン(0.53g、1.23ミリモル、46%)の白色結晶を生じる。C
22H19FO6S:430.44; mp.187℃。

0106

R1=水素、R2=水素、R3=アセトキシ、R4=6−フルオロ、R5=水素、
R6及びR8は二重結合を形成し、R7=メチル、R9=水素、R10及びR11=水素
、かつR12=メチルスルホニル。

0107

実施例7

0108

rac−トレオ−(E)−1−アジド−1−(ブタン−1’,4’−オリド)−[3
’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メチルスルホニル
ベンジリデン)−インダン

0109

DMF(10ml)中の実施例3からのrac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−
オリド)−[3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メ
チルスルホニルベンジリデン)−インダン(1.0g、2.7ミリモル)の溶液を室温で8
0分間にわたってNaN3(0.2g、3ミリモル)とともに攪拌し、水(30ml)で希釈し、
0℃で酸性にする(pH=4、10%のHCl)。黄色の沈殿を濾別し、水洗し、クロマ
トグラフィー(SiO2、酢酸エチル)にかけてrac−トレオ−(E)−1−アジド−1−
(ブタン−1’,4’−オリド)一[3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2
−メチル−3−(p−メチルスルフィニルベンジリデン)−インダン(0.2g、0.5
ミリモル、19%)の白色結晶を得る。C20H16FN3O4S:413.42; mp.137℃。

0110

R1=水素、R2=水素、R3=アジド、R4=6−フルオロ、R5=水素、R6及
びR8は二重結合を形成し、R7=メチル、R9=水素、R10及びR11=水素、か
つR12=メチルスルホニル。

0111

実施例8

0112

rac−トレオ−(E)−1−メトキシ−1−(ブタン−1’,4’−オリド)−[
3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メチルスルホニ
ルベンジリデン)−インダン

0113

MeOH(30ml)中の実施例3からのrac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−
オリド)−[3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メ
チルスルホニルベンジリデン)−インダン(1.0g、2.7ミリモル)の懸濁液を室温
で24時間にわたって1NのNaOCH3(3ml)とともに攪拌する。白色の固体を濾別し、H
2O(50ml)で洗浄し、MeOHからrac−トレオ−(E)−1−メトキシ−1−(ブタン−
1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−
3−(p−メチルスルホニルベンジリデン)−インダン(0.81g、2.0ミリモル、7
5%)の白色結晶を得る。C21H19FO4S:402.43; mp.196℃。

0114

R1=水素、R2=水素、R3=メトキシ、R4=6−フルオロ、R5=水素、R6
及びR8は二重結合を形成し、R7=メチル、R9=水素、R10及びR11=水素、
かつR12=メチルスルホニル。

0115

実施例9

0116

rac−(E)−1−(ブタン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,2]−
6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メチルスルホニルベンジリデン)−イン
ダン

0117

DMF5ml中の実施例1からのrac−トレオ−(E)−ブロモ−1−(ブタン−1’
,4’−オリド)−[3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−
(p−メチルスルホニルベンジリデン)−インダン(1g、2.2ミリモル)の攪拌溶
液を室温で数回のNaBH4(4時間間隔で5×0.04g)で処理する。次いでその溶液を5
%の攪拌HCI水溶液(100ml)に徐々に添加する。白色の固体を濾別し、水(200ml)
で洗浄し、MeOHからrac−(E)−1−(ブタン−1’,4’−オリド)−[3’,
4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メチルスルホニルベン
ジリデン)−インダン(0.65g、1.7ミリモル、80%)の白色結晶を得る。C20H17FO
4S:372.40; mp.195℃。

0118

R1=水素、R2=水素、R3=水素、R4=6−フルオロ、R5=水素、R6及び
R8は二重結合を形成し、R7=メチル、R9=水素、R10及びR11=水素、かつ
R12=メチルスルホニル。

0119

実施例10

0120

rac−リキソ−(E)−1−(ブタン−1’,4’−オリド)−2’3’−(Z)−
ジヒドロキシ−[3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p
−メチルスルホニルベンジリデン)−インダン

0121

CH2Cl2(20ml)中の実施例3からのrac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’
−オリド)−[3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−
メチルスルホニルベンジリデン)−インダン(1g、2.7ミリモル)の溶液を窒素雰
囲気下で水1ml並びにOsO4(0.054ミリモル、t-BuOH中の溶液1.08ml)及びN−メチ
モルホリン−N−オキサイド(0.46ml、2.73ミリモル)で処理する。室温で5時
間後に、水8ml中のNa2SO3(1.35g、10.7ミリモル)水溶液を攪拌しな
がら添加する。2時間後、その反応混合物をCH2Cl2で抽出する。その有機相をH2
O(3x50ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させる。残渣はMeOHからrac−リキ
ソ−(E)−1−(ブタン−1’,4’−オリド)−2’3’−(Z)−ジヒドロキシ
−[3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メチルスル
ホニルベンジリデン)−インダン(0.75g、1.5ミリモル、70%)の白色結晶を生じ
る。C20H17FO6S:403.40; mp.128℃。

0122

R1=水素、R2=ヒドロキシ、R3=ヒドロキシ、R4=6−フルオロ、R5=
水素、R6及びR8は二重結合を形成し、R7=メチル、R9=水素、R10及びR11
=水素、かつR12=メチルスルホニル。

0123

実施例11

0124

rac−トレオ−(E)−1−ヒドロキシ−1−(ブタン−1’,4’−オリド)−
[3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メチルスルホ
ニルベンジリデン)−インダン

0125

CH2Cl230ml中の実施例3からのrac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−
オリド)−[3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メ
チルスルホニルベンジリデン)−インダン(1g、2.7ミリモル)をBu4NOH(Bu4NHSO4
0.34g、1ミリモル;NaOH 0.4g、10ミリモル:H2O 10ml)で処理する。室温で5
日後、その水相を分離し、0℃で酸性にする(pH、クエン酸)。その反応混合物
をCH2Cl2で抽出する。有機相をH2Oで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させる。
残渣はCH2Cl2/n-ヘキサンから白色の結晶を生じる。0.30g、0.8ミリモル、30%

0126

R1、R2=水素、R3=OH、R4=6−フルオロ、R5=水素、R6及びR8は
二重結合を形成し、R7=メチル、R9=水素、R10及びR11=水素、かつR12=
メチルスルホニル。C20H17O5SF:388.41; mp.93℃。

0127

実施例12

0128

rac−トレオ−(E)−1−(N,N’−ジエチルアミノエタンチオ)−1−(ブ
タン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メ
チル−3−(p−メチルスルホニルベンジリデン)−インダン

0129

20mlのDMF/1mlの氷酢酸中の実施例3からのrac−(E)−1−(2’−ブテン
−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル
−3−(p−メチルスルホニルベンジリデン)−インダン(1g、2.7ミリモル)を
室温で2−ジエチルアミノエタンチオール・HCl(0.49g、2.9ミリモル)で処理
する。10日後、その反応混合物を氷200gに添加する。沈殿を濾別する。濾液をNa
HCO3(水中5%)で中和する。白色の沈殿を濾別し、水(200ml)で洗浄し、CH2Cl
2/n-ヘキサンで再結晶して白色の結晶を得る。0.56g、1.1ミリモル、41%、mp.
69℃。

0130

R1、R2=水素、R3=S-CH2CH2-N(Et)2、R4=6−フルオロ、R5=水素、R
6及びR8は二重結合を形成し、R7=メチル、R9=水素、R10及びR11=水素、
かつR12=メチルスルホニル。C26H30FNO4S2:503.64。

0131

実施例13

0132

rac−トレオ−(E)−1−シアノ−1−(ブタン−1’,4’−オリド)−[3
’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メチルスルホニル
ベンジリデン)−インダン

0133

DMF20ml中の実施例3からのrac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オ
リド)−[3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メチ
ルスルホニルベンジリデン)−インダン(1g、2.7ミリモル)を室温で30mlのDMF/5
mlの氷酢酸中のNaCN(0.3g、6ミリモル)の溶液に添加する。7日後、その反応混
合物を氷200gに添加する。白色の沈殿を濾別し、水(200ml)で洗浄し、MeOHで再
結晶して結晶を得る。0.84g、2.1ミリモル、78%、mp.224℃。

0134

R1、R2=水素、R3=CN、R4=6−フルオロ、R5=水素、R6及びR8は
二重結合を形成し、R7=メチル、R9=水素、R10及びR11=水素、かつR12=
メチルスルホニル。C21H16NO4SF:397.42。

0135

実施例14

0136

rac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,
2]−5,6−ジフルオロ−2−メチル−3−(p−メチルスルフィニルベンジ
リデン)−インダン

0137

(A)3,4−ジフルオロベンズアルデヒド

0138

磁気攪拌機温度計冷却器、及び滴下ロートを備えた250mlの三口フラスコ
に、3,4−ジフルオロトルエン25.6g(0.2モル)を入れる。その液体を105℃に
加熱し、臭素67g(0.42モル)を徐々に添加しながら照射する。温度を105〜110℃
に保ち、その間に臭素の最初の半分を1時間にわたって添加する。臭素の残りを
約2時間にわたって添加し、その温度を150℃に上昇させ、そこで5分間保つ。
その反応混合物を冷却し、モーター駆動攪拌機及び冷却器を備えた1リットルの
三口フラスコに移す。H2O 120ml及び炭酸カルシウム90gを添加し、その混合物を
良く攪拌しながら20時間還流させる。その反応混合物を、油が回収されなくなる
までスチーム蒸留する。油を塩化メチレンに吸収させ、MgSO4で乾燥させる。溶
媒を蒸発させて3,4−ジフルオロベンズアルデヒドを得、これを更に精製しな
いで使用する。

0139

(B)3,4−ジフルオロ−α−メチルケイ皮酸

0140

窒素雰囲気下の3,4−ジフルオロベンズアルデヒド2.88g(0.02モル)、無水
プロピオン酸3.24g(0.025モル)及びプロピオン酸ナトリウム0.92g(0.02モル)の
混合物を磁気攪拌機で20時間にわたって135℃で加熱する。その反応混合物を水5
0mlに注ぐ。固体が沈殿し、飽和K2CO3 50mlを攪拌しながら添加して、これを溶
解する。その塩基性溶液をエーテル(2×100ml)で抽出する。次いで水相を過剰の
濃HCl及び氷に注ぐ。沈殿した白色の固体を濾過し、乾燥させて3,4−ジフ
オロ−α−メチルケイ皮酸、m.p.122-125℃を得る。

0141

(C)3,4−ジフルオロ−α−メチルヒドロケイ皮酸

0142

MeOH250ml中の3,4−ジフルオロ−α−メチルケイ皮酸28g(0.141モル)、PtO
2 1gを、理論上の吸収が完結されるまで45p.s.i.で水素化する。触媒を濾別し、
その物質をその体積の1/3まで蒸発させる。15%の水酸化カリウム溶液(10ml)を
添加し、その混合物を30分間還流させた後にそれを水に注ぎ、エーテル(2×100m
l)で抽出する。水相を濃HCl及び氷で酸性にする。析出する油をエーテルで抽出
し、そのエーテル溶液をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて透明な油を得、これは結
晶化する。3,4−ジフルオロ−α−メチルヒドロケイ皮酸、m.p.55-56℃を単
離する。

0143

(D)5,6−ジフルオロ−2−メチル-1−インダノン

0144

3,4−ジフルオロ−α−メチルヒドロケイ皮酸20g(0.1モル)をポリリン酸
250gに添加する。その混合物を効率良く攪拌し、スチーム浴上で2時間加熱する
。その混合物を氷−水(400ml)に注ぐ。沈殿をエーテル(3×100ml)で抽出する。
抽出物を飽和炭酸カリウム液で洗浄し、水洗し、次いで乾燥させる(MgSO4)。エ
ーテル溶液は蒸発された時に固体の5,6−ジフルオロ−2−メチル−1−イン
ダノン(m.p.66-68℃)を残し、これを更に精製しないで使用する。

0145

(E)5,6−ジフルオロ−2−メチルインデン−3−酢酸、メチルエステル

0146

乾燥ベンゼン250ml中の5,6−ジフルオロ−2−メチル−1−インダノン9.1
g(0.05モル)、“活性化された”亜鉛微粉4.0g、メチルブロモアセテート7.6g(0.
05モル)及びヨウ素の結晶の混合物を4〜5時間還流させる。この時点で、TLC(S
iゲルで20%のEt2O 80%の石油エーテル)は95%より大きい転化率を示す。その
反応混合物を5%のH2SO4 250mlに注ぎ、分離し、乾燥させる(MgSO4)。溶媒を除
去して油状ヒドロキシエステルを残す。粗エステルをベンゼン100mlに再度溶解
し、五酸化リン(20g)を添加する。その混合物を30分間還流させ(攪拌は不要で
ある)、デカントする。残渣をベンゼンで洗浄し、有機層を合わせ、水(2×100m
l)で洗浄し、乾燥させる(MgSO4)。ベンゼンは蒸発された時に5,6−ジフルオ
ロ−2−メチルインデン−3−酢酸、メチルエステル、m.p.86-90℃を残す。

0147

(F)5,6−ジフルオロ−2−メチル-1−(p−メチルチオベンジリデン)−
インデン−3−酢酸

0148

5,6−ジフルオロ−2−メチルインデン−3−酢酸メチルエステル1.19g(5.
0ミリモル)を乾燥ピリジン10ml、続いてp−メチルチオベンズアルデヒド0.76g
(5.0ミリモル)に溶解する。フラスコを窒素雰囲気下に置き、トリトンB5.0g(
5.1ミリモル)を添加する。濃く着色した溶液を一夜放置し、次いで水2mlを添加
する。15分間放置した後、それを過剰の水に注ぐ。有機物をエーテル(2×50ml)
で抽出する。水相を10%のHCl-氷に添加する。沈殿するオレンジ色のゴム状固体
を塩化メチレンで抽出し、乾燥させる(MgSO4)。溶媒を除去してオレンジ色の固
体を残す。固体を濾過して粗生成物を得、これをベンゼンで再結晶して5,6−
ジフルオロ−2−メチル−1−(p−メチルチオベンジリデン)−インデン−3
−酢酸、m.p.181-182.5℃を得る。

0149

(G)(Z)−5,6−ジフルオロ−2−メチル−1−(p−メチルスルフィニルベ
ンジリデン)−インデン−3−酢酸

0150

アセトン(10ml)中の5,6−ジフルオロ−2−メチル−1−(p−メチルチオ
ベンジリデン)−インデン−3−酢酸0.358g(1.0ミリモル)の溶液に、MeOH10-15
mlを添加する。磁気攪拌しながら、メタ過ヨウ素酸ナトリウム0.32g(1.5ミリモ
ル)を水5mlに添加する。均一性を保つために、必要により、アセトン、メタノー
ル及び水の比率を調節する。数分後、ヨウ素酸ナトリウムの沈殿が現れる。その
懸濁液を室温で16時間攪拌し、次いで水約50ml及び塩化メチレン100mlに注ぐ。
二つの相を分離し、塩化メチレンで2回抽出する。有機層を水洗し、乾燥させる
(MgSO4)。蒸発後の残渣を最小量の沸騰酢酸エチルに溶解し、冷凍庫中に12時間
放置する。濃いオレンジ色の結晶を濾過する。濾液を1/2の体積に減らし、冷所
に数時間放置して大きな第二クロップを得る。このようにして、5,6−ジフル
オロ−2−メチル−1−(p−メチルスルフィニルベンジリデン)−3−インデ
ニル酢酸を単離する。m.p.200-210℃。

0151

(H)rac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:
1,2]−5,6−ジフルオロ−2−メチル−3−(p−メチルスルフィニルベ
ンジリデン)−インダン

0152

(Z)−5,6−ジフルオロ−2−メチル−1−(p−メチルスルフィニルベン
ジリデン)−3−インデニル酢酸を実施例2及び実施例4の操作に従って反応さ
せる場合に、rac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,
4’:1,2]−5,6−ジフルオロ−2−メチル−3−(p−メチルスルフィ
ニルベンジリデン)−インダンを得る。C20H14F2O3S:372.38

0153

R1=水素、R2及びR3は二重結合を形成し、R4=6−フルオロ、R5=5−
フルオロ、R6及びR8は二重結合を形成し、R7=メチル、R9=水素、かつR12
=メチルスルフィニル。

0154

実施例15

0155

rac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,
2]−5,6−ジフルオロ−2−メチル−3−(p−メチルスルホニルベンジリ
デン)−インダン

0156

(A)(Z)−5,6−ジフルオロ−2−メチル−1−(p−メチルスルホニルベン
ジリデン)−インデン−3−酢酸

0157

アセトン(15ml)中の(Z)−5,6−ジフルオロ−2−メチル−1−(p−メチ
スルフィニルベンジリデン)−インデン−3−酢酸(0.005モル)に、m−クロ
過安息香酸(0.005モル)を徐々に攪拌しながら添加する。その混合物を加熱し
、蒸発させて40℃でほぼ乾燥させる。その固体を沸騰水(4×50ml)で浸出し、乾
燥させて5,6−ジフルオロ−2−メチル−1−(p−メチルスルホニルベンジ
リデン)−インデン−3−酢酸、m.p.228-230℃を得る。

0158

(B)rac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:
1,2]−5,6−ジフルオロ−2−メチル−3−(p−メチルスルホニルベン
ジリデン)−インダン

0159

(Z)−5,6−ジフルオロ−2−メチル−1−(p−メチルスルホニルベンジ
リデン)−3−インデニル酢酸を実施例1及び実施例3の操作に従って反応させ
る場合に、rac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4
’:1,2]−5,6−ジフルオロ−2−メチル−3−(p−メチルスルホニル
ベンジリデン)−インダンを得る。

0160

R1=水素、R2及びR3は二重結合を形成し、R4=6−フルオロ、R5=5−
フルオロ、R6及びR8は二重結合を形成し、R7=メチル、R9=水素、かつR12
=メチルスルホニル。

0161

実施例16

0162

rac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,
2]−6−ジメチルアミノ−2−メチル−3−(p−メチルスルフィニルベンジ
リデン)−インダン

0163

(A)メチル3−ヒドロキシ−2−メチル−5−ニトロ−3−インデニル−アセ
テート

0164

ベンゼン45ml中の2−メチル−6−ニトロインダノン13.4g及びメチルブロモ
アセテート19.3gの溶液をベンゼン110ml及び乾燥エーテル40ml中の亜鉛マル
ム(Org.Syn.Coll.,3巻に従って調製した)21gに5分間にわたって添加する。
ヨウ素の二三の結晶を添加して反応を開始し、その反応混合物を外部加熱しなが
還流温度(約65℃)に保つ。3時間間隔で、亜鉛アマルガム10gの二つのバッ
チ及びブロモエステル10gを添加し、次いでその混合物を8時間還流させる。エ
タノール30ml及び酢酸150mlの添加後、その混合物を1:1の酢酸水溶液700mlに注
ぐ。有機層を分離し、水層をエーテルで2回抽出する。合わせた有機層を充分に
水洗し、水酸化アンモニウム液で洗浄し、水洗する。ヒドロキシエステル生成物
硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧で蒸発させ、続いて80℃(浴温)で
ポンプ吸引する(1−2mm)。

0165

トルエン250ml中の上記の粗ヒドロキシエステル、p−トルエンスルホン酸
水和物20g及び無水塩化カルシウム20gの混合物を一夜還流させる。その溶液を濾
過し、固体残渣をベンゼンで洗浄する。合わせたベンゼン溶液を水洗し、重炭酸
ナトリウム液で洗浄し、水洗し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。混合物を
濃縮した後、エタノール30ml及び酢酸50mlを添加する。次いでその混合物を水70
0mlに注ぐ。エーテルで抽出してメチル3−ヒドロキシ−2−メチル−5−ニト
ロ−3−インデニルアセテートを得る。

0166

(B)メチル5−ジメチルアミノ−2−メチル−3−インデニルアセテート

0167

エタノール100ml中のメチル3−ヒドロキシ−2−メチル−5−ニトロ−3−
インデニルアセテート0.05モル、38%のホルムアルデヒド水溶液0.2モル及び酢
酸2mlの混合物を10%のPd/C触媒の存在下で40ポンドp.s.i.の水素圧のもとに室
温で接触還元する。その溶液を濾過し、蒸発させ、シリカゲル300gのクロマト
ラフィーにかけてメチル5−メチルアミノ−3−ヒドロキシ−2−メチル−3−
インデニルアセテートを得る。次いでそのヒドロキシエステルをメチル5−ジメ
ルアミノ−2−メチル−3−インデニルアセテートに脱水する。

0168

(C)1−p−メチルチオベンジリデン−5−ジメチルアミノ−2−メチル−3
−インデニル酢酸

0169

0℃の1,2−ジメトキシエタン15ml中のこの実施例のパートBからのエス
ル2.5gの溶液に、p−メチルチオベンズアルデヒド1.5g、続いてカリウムt−ブ
トキシド1.1gを添加する。その反応混合物を4時間にわたって氷浴中に保ち、次
いで18時間にわたって室温に放置する。その混合物をエーテル15mlで希釈し、カ
リウム塩を濾過する。その塩を水30mlに溶解し、希塩酸でpH6-6.5に中和する。
沈殿した粗酸を濾過により回収し、エーテル−石油エーテル(v./v.50-100%)を
溶離剤として使用してシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけて純粋な1
−p−メチルチオベンジリデン−5−ジメチルアミノ−2−メチル−3−インデ
ニル酢酸を得、これは上記(実施例1)のようにして1−p−メチルスルフィニ
ルベンジリデン−5−ジメチルアミノ−2−メチル−3−インデニル酢酸及び1
−p−メチルスルホニルベンジリデン−5−ジメチルアミノ−2−メチル−3−
インデニル酢酸に酸化し得る。

0170

(D)rac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:
1,2]−6−ジメチルアミノ−2−メチル−3−(p−メチルスルフィニルベ
ンジリデン)−インダン

0171

パート(C)からの(Z)−5−ジメチルアミノ−2−メチル−1−(p−メチルス
ルフィニルベンジリデン)−3−インデニル酢酸を実施例2及び実施例4の操作
に従って反応させる場合に、rac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリ
ド)−[3’,4’:1,2]−6−ジメチルアミノ−2−メチル−3−(p−
メチルスルフィニルベンジリデン)−インダンを得る。
C22H21NO3S:379.47

0172

R1=水素、R2及びR3は二重結合を形成し、R4=6−ジメチルアミノ、R5
=水素、R6及びR8は二重結合を形成し、R7=メチル、R9=水素、かつR12=
メチルスルフィニル。

0173

実施例17

0174

rac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,
2]−6−ジメチルアミノ−2−メチル−3−(p−メチルスルホニルベンジリ
デン)−インダン

0175

実施例16Cからの(Z)−5−ジメチルアミノ−2−メチル−1−(p−メチル
スルホニルベンジリデン)−3−インデニル酢酸を実施例1及び実施例3の操作
に従って反応させる場合に、rac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリ
ド)−[3’,4’:1,2]−6−ジメチルアミノ−2−メチル-3−(p−
メチルスルホニルベンジリデン)−インダンを得る。
C22H21NO4S:395.47

0176

R1=水素、R2及びR3は二重結合を形成し、R4=6−ジメチルアミノ、R5
=水素、R5及びR8は二重結合を形成し、R7=メチル、R9=水素、かつR12=
メチルスルホニル。

0177

実施例18

0178

rac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,
2]−6−メトキシ−2−メチル−3−(p−メチルスルフィニルベンジリデン
)−インダン

0179

(A)α−メチル−β−(p−メトキシフェニル)プロピオン酸

0180

無水アルコール100ml中のナトリウム2.3g(0.1モル)の溶液に、ジエチルメチル
マロネート17.4g(0.1モル)及びp−メトキシベンジルクロリド17.3g(0.1モル)を
添加する。その混合物を水浴中で3時間にわたって還流下に加熱する。その反応
混合物を水に注ぎ、その水溶液をエーテルで6回抽出し、乾燥させる。次いでそ
れを蒸発させてジエチルメチル−p−メチルチオベンジルマロネートを得る。次
いで粗生成物を水性エタノール溶液中で過剰の4%の水酸化ナトリウムとともに
加熱することによりケン化する。こうして生成された溶液を濃縮し、エーテルで
抽出して中性物質を除去し、希硫酸で酸性にする。その酸性混合物をスチーム浴
の上で1時間加熱し、冷却し、次いでエーテルで抽出する。エーテルを蒸発させ
てα−メチル−β−(p−メトキシフェニル)プロピオン酸を得る。

0181

(B)6−メトキシ−2−メチルインダノン

0182

α−メチル−β−(p−メトキシフェニル)プロピオン酸(15g)を50℃でポリ
リン酸170gに添加し、その混合物を83〜90℃で2時間加熱する。そのシロップを
入りの水に注ぎ、0.5時間攪拌し、次いでエーテルで3回抽出する。そのエー
テル溶液を、全ての酸性物質が除去されるまで水で2回そして5%のNaHCO3で5
回洗浄する。残っている中性溶液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶液
を蒸発させてそのインダノンを淡黄色の油として得る。

0183

(C)メチル5−メトキシ−2−メチル−3−インデニルアセテート

0184

ベンゼン45ml中の6−メトキシ−2−メチルインダノン13.4g及びメチルブロ
モアセテート19.3gの溶液をベンゼン110ml及び乾燥エーテル40ml中の亜鉛アマル
ガム(Org.Syn.Col1.,3巻に従って調製した)21gに5分間の期間にわたって
添加する。ヨウ素の二三の結晶を添加して反応を開始し、その反応混合物を外部
加熱で還流温度(約65℃)に保つ。3時間間隔で、亜鉛アマルガム10gの二つの
バッチ及びブロモエステル10gを添加し、次いでその混合物を8時間還流させる
。エタノール30ml及び酢酸150mlの添加後、その混合物を1:1の酢酸水溶液700ml
に注ぐ。有機層を分離し、水層をエーテルで2回抽出する。合わせた有機層を充
分に水洗し、水酸化アンモニウム液で洗浄し、水洗する。硫酸ナトリウムで乾燥
させ、溶媒を減圧で蒸発させ、続いて80℃(浴温)でポンプで吸引して(1−2
mm)、粗メチル(1−ヒドロキシ−2−メチル−6−メトキシ−インダニル)ア
セテート)を得る。

0185

トルエン250ml中の上記の粗ヒドロキシエステル、p−トルエンスルホン酸一
水和物20g及び無水塩化カルシウム20gの混合物を一夜還流させる。その溶液を濾
過し、固体残渣をベンゼンで洗浄する。合わせたベンゼン溶液を水洗し、重炭酸
ナトリウム液で洗浄し、水洗し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発後、
粗メチル5−メトキシ−2−メチル−3−インデニルアセテートを酸洗浄アルミ
ナでクロマトグラフィーにかけ、生成物を石油エーテル−エーテル(v./v.50-10
0%)で溶離する。

0186

(D)5−メトキシ−2−メチル−1−(p−メチルチオベンジリデン)−3−
インデニル酢酸

0187

メチル5−メトキシ−2−メチル−3−インデニルアセテート8.7g(0.037モル
)及びp−メチルチオベンズアルデヒド6.3g(1.1当量)の溶液に、25%のメタノー
ル性ナトリウムメトキシド16ml(2.0当量)を添加する。その混合物を窒素雰囲気
下で2時間にわたって還流下に攪拌する。等しい容積の水を滴下して添加し、還
流を30分間続ける。その溶液を冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出する。残留
エーテルに窒素を吹き込む。その水溶液を50%の氷酢酸で酸性にする。沈殿した
生成物を回収し、水で充分に洗浄する。粗生成物をメタノールで結晶化させて純
粋な5−メトキシ−2−メチル−1−(p−メチルチオベンジリデン)−3−イ
デニル酢酸(m.p.195-196℃)を得る。

0188

(E)5−メトキシ−2−メチル−1−(p−メチルスルフィニルベンジリデン
)−3−インデニル酢酸

0189

水3ml中の過ヨウ素酸ナトリウム(0.214g)(0.001モル)の溶液をメタノール25m
l及び溶液を生じるのに充分なアセトン中の5−メトキシ−2−メチル−1−(
p−メチルチオベンジリデン)−3−インデニル酢酸(0.352g)(0.001モル)に滴
下して添加する。この溶液を室温で一夜攪拌し、濾過する。その濾液を30℃で小
容積まで蒸発させ、これが生成物を沈殿させる。その懸濁液を数倍の容積の水で
希釈し、冷却する。回収した生成物を減圧で水酸化カリウムペレットで乾燥させ
、次いで真空オーブン中で70℃で乾燥させて5−メトキシ−2−メチル−1−(
p−メチルスルフィニルベンジリデン)−3−インデニル酢酸(m.p.200.5-203.5
℃)を得る。

0190

5−メトキシ−2−メチル−1−(p−メチルスルホニルベンジリデン)−3
−インデニル酢酸を、アセトン溶液中の5−メトキシ−2−メチル−1−(p−
メチルスルフィニルベンジリデン)−3−インデニル酢酸1モル当たり1.0モル
のm−クロロ過安息香酸の添加により調製する。

0191

(F)rac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:
1,2]−6−メトキシ−2−メチル−3−(p−メチルスルフィニルベンジリ
デン)−インダン

0192

(Z)−5−メトキシ−2−メチル-1−(p−メチルスルフィニルベンジリデン
)−3−インデニル酢酸を実施例2及び実施例4の操作に従って反応させる場合
に、rac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1
,2]−6−メトキシ−2−メチル−3−(p−メチルスルフィニルベンジリデ
ン)−インダンを得る。C21H18O4S:366.43

0193

R1=水素、R2及びR3は二重結合を形成し、R4=6−メトキシ、R5=水素
、R6及びR8は二重結合を形成し、R7=メチル、R9=水素、R10及びR11=水
素、かつR12=メチルスルフィニル。

0194

実施例19

0195

rac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,
2]−6−メトキシ−2−メチル−3−(p−メチルスルホニルベンジリデン)
−インダン

0196

実施例18パート(E)からの(Z)−5−メトキシ−2−メチル−1−(p−メチ
ルスルホニルベンジリデン)−3−インデニル酢酸を実施例1及び実施例3の操
作に従って反応させる場合に、rac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オ
リド)−[3’,4’:1,2]−6−メトキシ−2−メチル−3−(p−メチ
ルスルホニルベンジリデン)−インダンを得る。C21H18O5S:382.43

0197

R1=水素、R2及びR3は二重結合を形成し、R4=6−メトキシ、R5=水素
、R6及びR8は二重結合を形成し、R7=メチル、R9=水素、R10及びR11=水
素、かつR12=メチルスルホニル。

0198

実施例20

0199

rac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,
2]−5−フルオロ−6−メトキシ−2−メチル−3−(p−メチルスルフィニ
ルベンジリデン)−インダン

0200

(A)3−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒド

0201

乾燥塩メチレン50ml中のo−フルオロアニソール101g(0.80モル)の溶液に、
等しい容積の塩化メチレン中の四塩化チタン182g(0.96モル、1.2当量)及びα,
α−ジクロロメチルメチルエーテル110g(0.96モル)の溶液を30分間にわたって滴
下して添加する。その温度を氷浴で10〜20℃に保つ。その混合物を室温で更に1
時間攪拌し、次いで砕いた氷−水に攪拌しながら注ぐ。エーテル(1リットル)
を添加し、溶解が起こるまでその混合物を窒素雰囲気下で攪拌する。有機層を水
で抽出し、重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、乾燥させる(MgSO4)。溶媒を30℃で
蒸発させて粗生成物を油として残す。ジャケット付きビグレックスカラムにより
真空蒸留した時、油が3−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒド、B.P.10mm
Hgで120-121℃、塩化メチレンを用いてシリカゲルGプレートでRf 0.6を生じる

0202

(B)3−フルオロ−4−メトキシ−α−メチルケイ皮酸

0203

3−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒド34.2g(0.22モル)、無水プロピ
オン酸50g(0.38モル)及びプロピオン酸ナトリウム21g(0.22モル)の混合物を窒素
雰囲気下で150℃で15時間攪拌する。次いでその反応混合物を攪拌しながら水1.3
リットルに注ぎ、生成物を沈殿させる。2.0Nの水酸化カリウム溶液(500ml)を添
加し、酸が溶解するまでその混合物を数時間攪拌する。

0204

その水溶液をエーテルで抽出し、次いで攪拌しながら濃塩酸で酸性にする。沈
殿した生成物を回収し、水で充分に洗浄し、真空オーブン中で50℃で水酸化カリ
ムペレットで乾燥させて3−フルオロ−α−メチル−4−メトキシケイ皮酸
m.p.167-169℃、塩化メチレン−メタノール(1:1)を用いてシリカゲルGでRf0.5
を得る。

0205

(C)3−フルオロ−4−メトキシ−α−メチルジヒドロケイ皮酸

0206

メタノール800ml中の3−フルオロ−4−メトキシ−α−メチルケイ皮酸49.5g
(0.236モル)を、水素の理論的な吸収が起こるまで約19.5kg(43ポンド)の圧力
で室温で水素化する(酸化白金触媒1.5gを使用して20℃で24分間)。その溶液を
濾過し、60℃に温めて蒸発させて3−フルオロ−4−メトキシ−α−メチルジヒ
ドロケイ皮酸、塩化メチレン−メタノール(9:1)を用いてシリカゲルGでRf0.5
を得る。

0207

(D)5−フルオロ−6−メトキシ−2−メチルインダノン

0208

ポリリン酸500g中の3−フルオロ−α−メチル−4−メトキシジヒドロケイ
酸49.3g(0.23モル)の混合物をスチーム浴上で時折攪拌しながら75分間にわたっ
て95℃で加熱する。暗赤色の溶液を水3.0リットルに注ぎ、その混合物を一夜攪
拌する。沈殿した生成物を回収し、水で充分に洗浄し、エーテルに吸収させる。
そのエーテル溶液を重炭酸カリウム水溶液(4×)で抽出し、塩化メチレンで希釈
し、乾燥させる(MgSO4)。

0209

その有機溶液を蒸発させ、塩化メチレン石油エーテルで再結晶して5−フルオ
ロ−6−メトキシ−2−メチルインダノン(m.p.76-78℃)を得る。

0210

(E)メチル6−フルオロ−5−メトキシ−2−メチル−3−インデニル−アセ
テート

0211

メカニカルスターラー還流冷却器乾燥管、滴下ロート及び窒素入口を備え
た500mlの三口フラスコに、亜鉛シート6.0g及び乾燥ベンゼン100mlを入れる。乾
燥ベンゼン100ml中の5−フルオロ−6−メトキシ−2−メチルインダノン21.3g
(0.11モル)及びメチルブロモアセテート18.36g(0.121モル)の溶液数ミリリット
ルを一度に添加する。ヨウ素の結晶を添加する。その混合物を攪拌しながら穏や
かに加熱する。ヨウ素の色が消えた後、その混合物の残りを徐々に添加す
る。その混合物を還流温度で18時間加熱し、次いで5%のH2SO4水溶液600ml及び
氷約500gに注ぐ。若干のエーテルを添加する。その有機層を分離し、5%のH2SO
4で3回、KHCO3溶液、そして最後に水で洗浄する。その有機層を乾燥させ(MgSO4
)、濃縮して赤みがかった油27.6gを得、これは徐々に結晶化する。塩化メチレン
メタノール(99:1)を用いるシリカゲルGによる薄層クロマトグラフィーはRf0.5
で生成物を示す。

0212

更に精製しないで、そのヒドロキシエステルをそのインデニルアセテートに脱
水する。乾燥ベンゼン200ml中で、粗エステル14.2g(53モル)及び五酸化リン36g
を攪拌しながら0.5時間還流させる。冷却後、その反応混合物を濾過する。固体
残渣をベンゼンですり砕く。ベンゼン濾液を塩水で2回洗浄し、乾燥させ(MgSO4
)、濃縮してわずかに着色した油を得、これは迅速に結晶化する。粗生成物を塩
化メチレン−石油エーテルで再結晶してメチル6−フルオロ−5−メトキシ−2
−メチル−3−インデニル−アセテート(m.p.61-62℃)を得る。

0213

(F)6−フルオロ−5−メトキシ−2−メチル−1−(p−メチルチオベンジ
リデン)−3−インデニル酢酸

0214

メチル6−フルオロ−5−メトキシ−2−メチル−3−インデニルアセテート
9.3g(0.037モル)及びp−メチルチオベンズアルデヒド6.3g(1.1当量)の溶液に、
25%のメタノール性ナトリウムメトキシド16ml(2.0当量)を添加する。その混合
物を窒素雰囲気下で2時間にわたって還流して攪拌する。等しい容積の水を滴下
して添加し、還流を30分間続ける。その溶液を蒸解し、水で希釈し、エーテルで
抽出する。残留エーテルに窒素を吹き込む。その水溶液を50%の氷酢酸で酸性に
する。沈殿した生成物を回収し、水で充分に洗浄する。粗生成物をメタノールで
再結晶して6−フルオロ−5−メトキシ−2−メチル−1−(p−メチルチオベ
ンジリデン)−2−インデニル酢酸、m.p.172-174℃を得る。

0215

(G)6−フルオロ−5−メトキシ−2−メチル−1−(p−メチルスルフィニ
ルベンジリデン)−3−インデニル酢酸

0216

水40ml中の過ヨウ素酸ナトリウム4.28g(20モル)の溶液をメタノール300ml及び
溶液を生じるのに充分なアセトン中の6−フルオロ−5−メトキシ−2−メチル
−1−(p−メチルチオベンジリデン)−3−インデニル酢酸3.70g(10ミリモ
ル)に滴下して添加する。この溶液を室温で一夜攪拌し、濾過する。その濾液を3
0℃で小さい容積まで蒸発させ、これが生成物を沈殿させる。その懸濁液を数倍
の容積の水で希釈し、冷却する。回収した結晶を水洗し、メタノール−水(1:1)
で洗浄する。その生成物を減圧で水酸化カリウムペレットで乾燥させ、次いで真
オーブン中で70℃で乾燥させる。その粗生成物を塩化メチレン−石油エーテル
で再結晶して6−フルオロ−5−メトキシ−2−メチル−1−(p−メチルスル
フィニルベンジリデン)−3−インデニル酢酸(m.p.190-193℃)を得る。6−フ
ルオロ−5−メトキシ−2−メチル−1−(p−メチルスルホニルベンジリデン
)−3−インデニル酢酸を、実施例1、パートGの操作に従って、アセトン溶液
中の6−フルオロ−5−メトキシ−2−メチル−1−(p−メチルスルフィニル
ベンジリデン)−3−インデニル酢酸1モル当たり1.0モルのm−クロロ過安息
香酸の添加により調製する。

0217

(H)rac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:
1,2]−5−フルオロ−6−メトキシ−2−メチル−3−(p−メチルスルフ
ィニルベンジリデン)−インダン

0218

パート(G)からの(Z)−5−メトキシ−6−フルオロ−2−メチル−1−(p−
メチルスルフィニルベンジリデン)−3−インデニル酢酸を実施例2及び実施例
4の操作に従って反応させる場合に、rac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4
’−オリド)−[3’,4’:1,2]−5−フルオロ−6−メトキシ−2−メ
チル−3−(p−メチルスルフィニルベンジリデン)−インダンを得る。
C21H17FO4S:384.42

0219

R1=水素、R2及びR3は二重結合を形成し、R4=6−メトキシ、R5=5−
フルオロ、R6及びR8は二重結合を形成し、R7=メチル、R9=水素、かつR12
=メチルスルフィニル。

0220

実施例21

0221

rac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,
2]−5−フルオロ−6−メトキシ−2−メチル−3−(p−メチルスルホニル
ベンジリデン)−インダン

0222

実施例20パート(G)からの(Z)−5−メトキシ−6−フルオロ−2−メチル−
1−(p−メチルスルホニルベンジリデン)−3−インデニル酢酸を実施例1及
び実施例3に従って反応させる場合に、rac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,
4’−オリド)−[3’,4’:1,2]−5−フルオロ−6−メトキシ−2−
メチル−3−(p−メチルスルホニルベンジリデン)−インダンを得る。
C21H17FO5S:400.42

0223

R1=水素、R2及びR3は二重結合を形成し、R4=6−メトキシ、R5=5−
フルオロ、R6及びR8は二重結合を形成し、R7=メチル、R9=水素、かつR12
=メチルスルホニル。

0224

実施例22

0225

rac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,
2]−6−ヒドロキシ−2−メチル−3−(p−メチルスルフィニルベンジリデ
ン)−インダン

0226

(A)5−ヒドロキシ−2−メチル−1−(p−メチルチオベンジリデン)−3
−インデニル酢酸

0227

出発物質がメチル5−ヒドロキシ−2−メチル−3−インデニルアセテート及
びp−メチルチオベンズアルデヒドである以外は、実施例18Dの反応を繰り返す
。同じ反応条件及び技術を使用して、5−ヒドロキシ−2−メチル−1−(p−
メチルチオベンジリデン)−3−インデニル酢酸を得る。

0228

(B)5−ヒドロキシ−2−メチル−1−(p−メチルスルフィニルベンジリデ
ン)−3−インデニル酢酸

0229

実施例1、パートFの操作を使用して、5−ヒドロキシ−2−メチル−1−(
p−メチルスルフィニルベンジリデン)−3−インデニル酢酸をパート(A)で得
られた5−ヒドロキシ−2−メチル−1−(p−メチルチオベンジリデン)−3
−インデニル酢酸から得る。

0230

(C)rac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:
1,2]−6−ヒドロキシ−2−メチル−3−(p−メチルスルフィニルベンジ
リデン)−インダン

0231

5−ヒドロキシ−2−メチル−1−(p−メチルスルフィニルベンジリデン)
−3−インデニル酢酸を実施例2及び実施例4の操作に従って反応させる場合に

rac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,2
]−6−ヒドロキシ−2−メチル−3−(p−メチルスルフィニルベンジリデン
)−インダンを得る。C20H16O4S:352.40

0232

R1=水素、R2及びR3は二重結合を形成し、R4=6−ヒドロキシ、R5=水
素、R6及びR8は二重結合を形成し、R7=メチル、R9=水素、かつR12=メチ
ルスルフィニル。

0233

実施例23

0234

rac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,
2]−6−ヒドロキシ−2−メチル−3−(p−メチルスルホニルベンジリデン
)−インダン

0235

(A)5−ヒドロキシ−2−メチル−1−(p−メチルスルホニルベンジリデン
)−3−インデニル酢酸

0236

5−ヒドロキシ−2−メチル−1−(p−メチルスルホニルベンジリデン)−
3−インデニル酢酸を、実施例1、パートHの操作を使用して、5−ヒドロキシ
−2−メチル−1−(p−メチルスルフィニルベンジリデン)−3−インデニル
酢酸(実施例22、パートBを参照のこと)から得る。

0237

(B)rac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:
1,2]−6−ヒドロキシ−2−メチル−3−(p−メチルスルフィニルベンジ
リデン)−インダン

0238

(Z)−5−ヒドロキシ−2−メチル−1−(p−メチルスルホニルベンジリデ
ン)−3−インデニル酸を実施例1及び実施例3の操作に従って反応させる場合
に、rac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1
,2]−6−ヒドロキシ−2−メチル−3−(p−メチルスルホニルベンジリデ
ン)−インダンを得る。C20H16O5S:368.40

0239

R1=水素、R2及びR3は二重結合を形成し、R4=6−ヒドロキシ、R5=水
素、R6及びR8は二重結合を形成し、R1=メチル、R9=水素、かつR12=メチ
ルスルホニル。

0240

実施例24

0241

rac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,
2]−6−メトキシ−2−メチル−3−ベンジリデン−インダン

0242

(A)5−メトキシ−2−メチル−1−ベンジリデン−3−インデニル酢酸

0243

メチル−5−メトキシ−2−メチル−3−インデニルアセテート(実施例18、
パートCを参照のこと)を実施例18、パートDの操作に従ってベンズアルデヒド
と反応させる場合に、5−メトキシ−2−メチル−1−ベンジリデン−3−イン
デニル酢酸を得る。

0244

(B)rac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:
1,2]−6−メトキシ−2−メチル−3−ベンジリデン−インダン

0245

5−メトキシ−2−メチル-1−ベンジリデン−3−インデニル酢酸を実施例
1及び実施例3の操作に従って反応させる場合に、rac−(E)−1−(2’−ブテ
ン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,2]−6−メトキシ−2−メチ
ル−3−ベンジリデン−インダンを得る。C20H16O3 mw.304.34

0246

R1=水素、R2及びR3は二重結合を形成し、R4=6−メトキシ、R5=水素
、R6及びR8は二重結合を形成し、R7=メチル、R9=水素、R12及びR11=水
素、かつR12=水素。

0247

実施例25

0248

rac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,
2]−6−メトキシ−2−メチル−3−(p−クロロベンジリデン)−インダン

0249

(A)5−メトキシ−2−メチル−1−(p−クロロベンジリデン)−3−イン
デニル酢酸

0250

メチル−5−メトキシ−2−メチル−3−インデニルアセテート(実施例18、
パートCを参照のこと)を実施例18、パートDの操作に従ってp−クロロベンズ
アルデヒドと反応させる場合に、5−メトキシ−2−メチル−1−(p−クロロ
ベンジリデン)−3−インデニル酢酸を得る。

0251

(B)rac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:
1,2]−6−メトキシ−2−メチル−3−(p−クロロベンジリデン)−イン
ダン

0252

5−メトキシ−2−メチル−1−(p−クロロベンジリデン)−3−インデニ
ル酢酸を実施例1及び実施例3の操作に従って反応させる場合に、rac−(E)−
1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,2]−6−メ
トキシ−2−メチル−3−(p−クロロベンジリデン)−インダンを得る。
C20H15ClO3 mw.338.79

0253

R1=水素、R2及びR3は二重結合を形成し、R4=6−メトキシ、R5=水素
、R6及びR8は二重結合を形成し、R7=メチル、R9=水素、R10及びR11=水
素、かつR12=クロロ。

0254

実施例26

0255

rac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,
2]−6−メトキシ−2−メチル−3−(p−メチルベンジリデン)−インダン

0256

(A)5−メトキシ−2−メチル−1−(p−メチルベンジリデン)−3−イン
デニル酢酸

0257

メチル−5−メトキシ−2−メチル−3−インデニルアセテート(実施例18、
パートCを参照のこと)を実施例18、パートDの操作に従ってp−トルイルアル
デヒドと反応させる場合に、5−メトキシ−2−メチル−1−(p−メチルベン
ジリデン)−3−インデニル酢酸を得る。

0258

(B)rac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:
1,2]−6−メトキシ−2−メチル−3−(p−メチルベンジリデン)−イン
ダン

0259

5−メトキシ−2−メチル−1−(p−メチルベンジリデン)−3−インデニ
ル酢酸を実施例1及び実施例3の操作に従って反応させる場合に、rac−(E)−1
−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,2]−6−メト
キシ−2−メチル−3−(p−メチルベンジリデン)−インダンを得る。
C21H18O3 mw.318.37

0260

R1=水素、R2及びR3は二重結合を形成し、R4=6−メトキシ、R5=水素
、R6及びR8は二重結合を形成し、R7=メチル、R9=水素、R10及びR11=水
素、かつR12=メチル。

0261

実施例27

0262

rac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,
2]−6−フルオロ−2−メチル−3−ベンジリデン−インダン

0263

(A)(Z)−5−フルオロ−2−メチル−1−ベンジリデン−3−酢酸

0264

5−フルオロ−2−メチルインデン−3−酢酸(実施例1、パートDを参照の
こと)を実施例1(パートE)の操作に従ってベンズアルデヒドと反応させる場
合に、(Z)−5−フルオロ−2−メチル−1−ベンジリデン−3−酢酸を得る。
C19H15FO2:294.32; mp.184℃

0265

(B)rac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:
1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−ベンジリデン−インダン

0266

(Z)−5−フルオロ−2−メチル−1−ベンジリデン−3−酢酸を実施例2及
び実施例4の操作に従って反応させる場合に、rac−(E)−1−(2’−ブテン−
1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−
3−ベンジリデン−インダンを得る。
C19H13FO2:292.30; mp.111℃

0267

R1=水素、R2及びR3は二重結合を形成し、R4=6−フルオロ、R5=水素
、R6及びR8は二重結合を形成し、R7=メチル、R9、R10、R11、及びR12=
水素。

0268

実施例28

0269

rac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,
2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(3,4,5−トリメトキシベンジリデ
ン)−インダン

0270

(A)(Z)−5−フルオロ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシベンジ
リデン)−3−酢酸

0271

5−フルオロ−2−メチルインデン−3−酢酸(実施例1、パートDを参照の
こと)を実施例1(パートE)の操作に従って3,4,5−トリメトキシベンズ
アルデヒドと反応させる場合に、(Z)−5−フルオロ−2−メチル−1−(3,
4,5−トリメトキシベンジリデン)−3−酢酸を得る。C22H21FO5:384.40; mp
.168℃

0272

(B)rac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:
1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(3,4,5−トリメトキシベンジ
リデン)−インダン

0273

(Z)−5−フルオロ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシベンジリ
デン)−3−酢酸を実施例2及び実施例4の操作に従って反応させる場合に、ra
c−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,2]
−6−フルオロ−2−メチル−3−(3,4,5−トリメトキシベンジリデン)
−インダンを得る。C22H19FO5:382.38; mp.150℃

0274

R1=水素、R2及びR3は二重結合を形成し、R4=6−フルオロ、R5=水素
、R6及びR8は二重結合を形成し、R7=メチル、R9=水素、R10=3−メトキ
シ、R11=4−メトキシ、かつR12=5−メトキシ。

0275

実施例29

0276

rac−リボ−(E)−1−トリアゾロ−[2’,3’:1”,3”]−1−(ブタ
ン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチ
ル−3−(メチルスルホニルベンジリデン)−インダン

0277

DMF(30ml)中のrac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3
’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メチルスルホニル
ベンジリデン)−インダン(実施例3を参照のこと)(1.0g、2.69ミリモル)の
溶液をDMF(30ml)及び氷酢酸(5ml)中のNaN3(0.4g、6.15ミリモル)の混合物を合わ
せる。室温で4日後に、その反応混合物を攪拌した氷−水(800ml)に滴下して添
加する。白色の沈殿を濾別し、水(200ml)で洗浄し、MeOHで再結晶してrac−リボ
−(E)−1−トリアゾロ−[2’,3’:1”,3”]−1−(ブタン−1’,
4’−オリド)−[3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(
メチルスルホニルベンジリデン)−インダン(0.93g、2.25ミリモル、84%)の白
色の結晶を得る。C20H16FN3O4S:413.42; mp.185℃

0278

R1=水素、R2及びR3はトリアゾールを形成し、R4=6−フルオロ、R5=
水素、R6及びR8は二重結合を形成し、R7=メチル、R9、R10及びR11=水素
、かつR12=メチルスルホニル。

0279

実施例30

0280

rac−トレオ−(E)−1−N,N−ジエチルアミノ−1−(ブタン−1’,4’
−オリド)−[3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−
メチルスルホニルベンジリデン)−インダン

0281

DMSO(2ml)中のrac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3
’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メチルスルホニル
ベンジリデン)−インダン(実施例3を参照のこと)(1.0g、2.69ミリモル)は
室温で3週間にわたってHNEt2(2ml)と反応する。過剰のHNEt2を減圧で除去し、D
MSO溶液を攪拌した氷−水(200ml)に滴下して添加する。淡黄色の固体を濾別し、
水(50ml)で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2)により精製してrac
−トレオ−(E)−1−N,N−ジエチルアミノ−1−(ブタン−1’,4’−オ
リド)−[3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メチ
ルスルホニルベンジリデン)−インダン(0.23g、0.50ミリモル、19%)を得る。C
25H28FNO4S:457.56; mp.208℃

0282

R1=水素、R2=水素、R3=ジエチルアミノ、R4=6−フルオロ、R5=水
素、R6及びR8は二重結合を形成し、R7=メチル、R9、R10及びR11=水素、
かつR12=メチルスルホニル。

0283

実施例31

0284

rac−トレオ−(E)−1−(ブタン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1
,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メチルスルホニルベンジリデン
)−1S−インダニル−メルカプト酢酸

0285

CH3CN(30ml)/5%のNaHCO3水溶液(20ml)中のrac−(E)−1−(2’−ブテン−
1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−
3−(p−メチルスルホニルベンジリデン)−インダン(実施例3を参照のこと
)(1.0g、2.69ミリモル)及びメルカプト酢酸(0.21ml、3ミリモル)の混合物を
N2雰囲気下で24時間にわたって室温で攪拌する。その有機溶媒を蒸発させ、残っ
ている水相を攪拌した氷-HCl(200ml、10%)に徐々に添加する。沈殿を濾別し
、水(100ml)で洗浄し、CH3Cl3/n-ヘキサンで再結晶してrac−トレオ−(E)−1−
(ブタン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2
−メチル−3−(p−メチルスルホニルベンジリデン)−1S−インダニル−メ
ルカプト酢酸(1.1g、2.38ミリモル、88%)を白色の結晶として得る。
C22H19FNO6S2:462.50; mp.124℃

0286

R1=水素、R2=水素、R3=メルカプト酢酸[-H]、R4=6−フルオロ、
R5=水素、R6及びR8は二重結合を形成し、R7=メチル、R9、R10及びR11
=水素、かつR12=メチルスルホニル。

0287

実施例32

0288

rac−トレオ−(E)−1−(ブタン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1
,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メチルスルホニルベンジリデン
)−1S−インダニル−L−システイン

0289

CH3CN(450ml)/H2O(75ml)中のrac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オ
リド)−[3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メチ
ルスルホニルベンジリデン)−インダン(実施例3を参照のこと)(15g、40.50
ミリモル)及びL−システイン(4.95g、40.85ミリモル)の混合物をN2雰囲気下
で10日間にわたって室温で攪拌する。溶媒を減圧で蒸発させる。残渣を熱MeOH(7
50ml)に溶解する。水(1リットル)の添加が白色の沈殿をもたらし、これを濾
別し、水(200ml)そしてn−ヘキサン(100ml)で洗浄してrac−トレオ−(E)−1−
(ブタン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2
−メチル−3−(p−メチルスルホニルベンジリデン)−1S−インダニル−L
−システイン(18.3g、37.23ミリモル、91%)を得る。C23H22FNO6S2:491.54; mp.
160℃

0290

R1=水素、R2=水素、R3=システイン[-H]、R4=6−フルオロ、R5=
水素、R6及びR8は二重結合を形成し、R7=メチル、R9、R10及びR11=水素
、かつR12=メチルスルホニル。

0291

実施例33

0292

rac−トレオ−(E)−1−(ブタン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1
,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メチルスルホニルベンジリデン
)−1S−インダニル−N−アセチルシステイン

0293

CH3CN(650ml)中のrac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[
3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メチルスルホニ
ルベンジリデン)−インダン(実施例3を参照のこと)(20g、54ミリモル)と
水(100ml)中のN−アセチル−L−システイン(8.8g、53.92 ミリモル)/NaHCO3(6
.6g、78.56ミリモル)の混合物をN2雰囲気下で14日間にわたって室温で攪拌
する。その反応混合物を減圧で濃縮し(150mlまで)、砕いた氷/HCl(1リット
ル、10%)に徐々に添加する。白色の沈殿を濾別し、水(200ml)そしてn−ヘキ
サン(100ml)で洗浄してrac−トレオ−(E)−1−(ブタン−1’,4’−オリド
)−[3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メチルス
ルホニルベンジリデン)−1S−インダニル−N−アセチルシステイン(27.08g
、50.75ミリモル、94%)を得る。C25H24FNO7S2: 533.58; mp.137℃

0294

R1=水素、R2=水素、R3=N−Ac−システイン[-H]、R4=6−フルオ
ロ、R5=水素、R6及びR8は二重結合を形成し、R7=メチル、R9、R10及び
R11=水素、かつR12=メチルスルホニル。

0295

実施例34

0296

rac−トレオ−(E)−1−(ブタン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1
,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メチルスルホニルベンジリデン
)−1S−インダニル−グルタチオン

0297

CH3CN/H2O(30 ml、2:1)中のrac−(E)−1−(2’−ブテン−1’,4’−オ
リド)−[3’,4’:1,2]−6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メチ
ルスルホニルベンジリデン)−インダン(実施例3を参照のこと)(1.0g、2.69
ミリモル)及びグルタチオン(0.92g、2.50ミリモル)の懸濁液をN2雰囲気下で7
日間にわたって室温で攪拌する。得られる溶液を蒸発させ、乾燥させる。残渣を
トルエン(3×20ml)で共沸して乾燥させる。過剰のインダン出発物質を沸騰アセ
トンで抽出する。白色の沈殿を濾別し、アセトンで洗浄し、乾燥させてrac−ト
レオ−(E)−1−(ブタン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:1,2]−
6−フルオロ−2−メチル−3−(p−メチルスルホニルベンジリデン)−1S
−インダニル−グルタチオン(1.68g、2.49ミリモル、98%)を得る。
C30H32FNO10S2: 677.73; mp.150℃(分解)

0298

R1=水素、R2=水素、R3=グルタチオン[-H]、R4=6−フルオロ、R5
=水素、R6及びR8は二重結合を形成し、R7=メチル、R9、R10及びR11=水
素、かつR12=メチルスルホニル。

0299

実施例35

0300

rac−トレオ−3−(ブタン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:3,2
]−3−ブロモ−1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−
2,3−ジヒドロインドール

0301

(A)2−メチル−5−メトキシ−3−インドリル無水酢酸

0302

ジシクロヘキシルカルボジイミド(10g、0.049モル)をTHF 200ml中の2−メチ
ル−5−メトキシ−3−インドリル酢酸(22g、0.10モル)の溶液に溶解し、その
溶液を室温で2時間放置する。沈殿した尿素を濾過により除去し、濾液を減圧で
蒸発させて残渣を得、スケリィソルブBでフラッシュする。残留油状酸無水物
精製しないで次の工程に使用する。

0303

(B)t−ブチル2−メチル−5−メトキシ−3−インドリルアセテート

0304

t−ブチルアルコール(25ml)及び溶融塩化亜鉛(0.3g)をパートAからの酸無水
物に添加する。その溶液を16時間還流させ、過剰のアルコールを減圧で除去する
。残渣をエーテルに溶解し、飽和重炭酸塩溶液、水、そして飽和塩溶液で数回洗
浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、その溶液を木炭で処理し、蒸発させ
、アルコールの完全除去のためにスケリィソルブBで数回フラッシュする。残留
油状エステル(18g、93%)を精製しないで使用する。

0305

(C)t−ブチル1−p−クロロベンゾイル−2−メチル−5−メトキシ−3−
インドリルアセテート

0306

乾燥DMF(450ml)中のエステル(18g、0.065モル)の攪拌溶液を氷浴中で4℃に冷
却し、水素化ナトリウム(4.9g、0.098モル、50%の懸濁物)を少しずつ添加する
。15分後に、p−クロロベンゾイルクロリド(15g、0.085モル)を10分間で滴下し
て添加し、氷浴を補給しないでその混合物を9時間攪拌する。次いでその混合物
を5%の酢酸1リットルに注ぎ、エーテルとベンゼンの混合物で抽出し、水、重
炭酸塩、飽和塩で充分に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、木炭で処理し、
蒸発させて残渣を得、これが一部結晶化する。これをエーテルで振とうし、濾過
し、濾液を蒸発させて残渣(17g)を得、これが一夜冷凍された後に固化する。

0307

粗生成物をスケリィソルブB300mlとともに沸騰させ、若干のガム状物質から
デカントし、木炭で処理し、100mlに濃縮し、結晶化させる。こうして得られた
生成物(10g)をメタノール50mlで再結晶し、分析により純粋な物質、M.P.103-4℃
、4.5gを得る。

0308

(D)1−p−クロロベンゾイル−2−メチル−5−メトキシ−3−インドリル
酢酸

0309

エステル1gと粉末多孔質プレート0.1gの混合物を油浴中で窒素のシール下で約
2時間にわたって磁気攪拌しながら210℃で加熱する。着色(淡黄色)の強化
この期間中に起こらない。窒素雰囲気下で冷却した後、生成物をベンゼン及びエ
ーテルに溶解し、濾過し、重炭酸塩溶液で抽出する。その水溶液を吸引濾過して
エーテルを除去し、酢酸で中和し、次いで希塩酸で弱酸性にする。粗生成物(0.4
g、47%)を水性エタノールで再結晶し、減圧で65℃で乾燥させる。M.P.151℃

0310

(E)rac−トレオ−3−(ブタン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:3,
2]−3−ブロモ−1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル
−2,3−ジヒドロインドール

0311

1−p−クロロベンゾイル−5−メトキシ−2−メチルインドール−3−酢酸
を実施例2の操作に従って反応させる時、rac−トレオ−3−(ブタン−1’,
4’−オリド)−[3’,4’:3,2]−3−ブロモ−1−(4−クロロベン
イル)−5−メトキシ−2−メチル−2,3−ジヒドロインドール(14.49g、3
3.20ミリモル、83%)を得る。C19H15BrClNO4: 436.68; mp.110 ℃(分解)

0312

R1=水素、R2=水素、R3=ブロモ、R4=5−メトキシ、R5=水素、R6-
X=窒素、R8−C−R9=カルボニル、R7=メチル、R10及びR11=水素、か
つR12=クロロ。

0313

実施例36

0314

rac−3−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:3,2]
−1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル-2,3−ジヒド
ロインドール

0315

実施例35からのrac−トレオ−3−(ブタン−1’,4’−オリド)−[3’
,4’:3,2]−3−ブロモ−1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ
−2−メチル−2,3−ジヒドロインドールは実施例4の操作に従って N,N
−ジイソプロピルエチルアミンと反応してrac−3−(2’−ブテン−1’-4’

オリド)−[3’,4’:3,2]−1−(4−クロロベンゾイル)−5−メト
キシ−2−メチル−2,3−ジヒドロインドール(9.35g、26.28ミリモル、91%)
を生成する。C19H14ClNO4: 355.77; mp.169 ℃

0316

R1=水素、R2及びR3は二重結合を形成し、R4=5−メトキシ、R5=水素
、R6-X=窒素、R8−C−R9=カルボニル、R7=メチル、R10及びR11=水
素、かつR12=クロロ。

0317

実施例37

0318

rac−トレオ−3−(ブタン−1’,4’−オリド)−[3’,4’:3,2
]−3−(N,N’−ジエチルアミノエタンチオ)−1−(4−クロロベンゾ
ル)−5−メトキシ−2−メチル−2,3−ジヒドロインドール

0319

実施例36からのrac−3−(2’−ブテン−1’,4’−オリド)−[3’,
4’:3,2]−1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−
2,3−ジヒドロインドールは実施例12の操作に従って2−ジエチルアミノエタ
チオールxHClと反応してrac−トレオ−3−(ブタン−1’,4’−オリド)
−[3’,4’:3,2]−3−(N,N’−ジエチルアミノエタンチオ)−1
−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−2,3−ジヒドロイ
ドールを生じる。C25H29ClN2O4: 489.01; mp.101℃

0320

R1=水素、R2=水素、R3=S-CH2CH2-N(Et)2、R4=5−メトキシ、R5=水
素、R6-X=窒素、R8−C−R9=カルボニル、R7=メチル、R10及びR11=
水素、かつR12=クロロ。

0321

生物効果

0322

本発明の化合物を前癌病変の代表的な種々の細胞系に対するそれらの効果につ
き分析して本発明の化合物による治療後の腫瘍増殖抑制の程度を確かめた。これ
らの実験に使用した細胞系は良く特性決定されており、新規な抗癌薬に関するそ
れらのスクリーニングプログラムにおいて米国国立癌協会により使用されている
。この細胞系の増殖抑制は前癌病変及び腫瘍に対する利益の指標であると考えら
れる。

0323

腫瘍細胞細胞毒性を、スルホローダミンアッセイを使用して分析した。この
アッセイにおいて、腫瘍細胞を96ウェルプレートに入れ、7日間にわたって薬剤
を含む培地で処理する(連続露出)。露出期間の終了時に、細胞を固定し、スル
ホローダミンB(ピンク色の蛍光色素)で染色した。次いでその色素可溶化
、得られるピンク色の溶液の光学密度を96ウェルプレートリーダーで測定した。
次いで処理ウェル平均色素強さを対照ウェル(夫々の6ウェル)中の平均色素
強さで割って細胞に対する薬剤の効果を求めた。色素強さはウェル当たりの細胞
の数またはタンパク質の量に比例する。次いで、得られた“対照の%”値は薬剤
により生じた増殖抑制の程度を表す。

0324

夫々の実験につき、IC50値を測定し、比較の目的で使用した。この値は腫瘍細
胞増殖を50%抑制するのに必要とされる薬剤の濃度に等しい。試験した夫々の薬
剤濃度の平均値を関連させることによりIC50値をグラフにより得た。夫々の実験
薬剤濃度当たり少なくとも6のウェルを含んでいた。濃度をX軸に対数目盛
プロットした。実施例1及び3の化合物につき得られたIC50値を幾つかの細胞
系につき下記の表Iに示す。

0325

HT-29p136細胞系(ヒト結腸腺癌)に対する本発明のその他の化合物に関する
IC50値を下記の表IIにリストする。

0326

本発明の化合物だけでなく、幾つかのその他の化合物(下記の表IIを参照のこ
と)を評価して、それらが下記の操作に従って、プロスタグランジンE2(PGE2)の
産生を抑制するか、否かを測定した。簡単に言えば、その操作はヒト前骨髄細胞
であるHL-60を使用し、これらは成熟顆粒細胞中でDMSOで分化される(Collins,
S.J., Ruscetti, F.W., Gallagher, R.E. 及びGallo, R.C. (1979)ジメチルスル
ホキシドによる分化の誘導後の培養ヒト前骨髄球白血病細胞(HL-60)の正常な機
能特性J.Exp.Med. 149:969-974)。これらの分化細胞カルシウムイオノファA23
187による刺激後にPGE2を産生する(Kargman, S., Prasit, P.及びEvans, J.F.(1
991)HL-60細胞5−リポキシゲナーゼトランスロケーションJ.Biol.Chem.266:
23745-23752)。分泌されたPGE2は酵素イムノアッセイ(EIA)キットを使用して測
定される。

0327

詳しくは、HL-60はジメチルスルホキシド(DMSO)の如き化合物の存在下で成熟
顆粒細胞中で分化し得るヒト前骨髄球細胞系である。これらの細胞はアメリカ
・タイプ・カルチャーコレクション(ATCC:CCL240)から得られる。それらを5
%のCO2の雰囲気中で37℃で20%熱不活化ウシ胎児血清、50U/mlのペニシリン
び50μg/mlのストレプトマイシンで補給されたRPMI1640培地中で増殖させる。
骨髄分化を誘発するために、細胞を9日間にわたって1.3%のDMSOに露出し、次
いで洗浄し、ダルベッコ食塩加リン酸緩衝液中で3x106 細胞/mlで再度懸濁さ
せる。

0328

分化されたHL-60細胞(3x106細胞/ml)を所望の濃度の表IIにリストされた化合
物の存在下で15分間にわたって37℃でインキュベートする。次いで細胞を15分間
にわたってA23187(5x10-6M)により刺激する。外部の培地に分泌されたPGE2を市
販されているEIAキットを使用してEIAにより測定する。

0329

分泌されたPGE2の量を、標準曲線を使用してng/106細胞で表す。4パラメータ
ロジスティック式曲線フィッティングを使用してデータを変換する。
対照の%として表される結果はn=3の独立の測定の平均±標準偏差である。ヒ
ルの式を使用してIC50値を求める。ヒト顆粒細胞によるPGE2産生に関する試験化
合物の効果を表IIIに示す。

0330

インドメタシンはこの標準に従って2nMのIC50値でPGE2産生を抑制する。その
スルホンは比較的高い濃度でのみPGE2産生を抑制する。そのIC50値は100μMであ
る。10-5Mで研究された、化合物スリンダクスルフィド及び上記の実施例3はPGE
2産生を夫々100%及び79%抑制する。

0331

高レベルの抗PGシンセターゼ活性が望ましくない副作用(例えば、の刺激及
び潰瘍)と関連していることを考慮すると、抗増殖活性と抗PGシンセターゼ活性
の比(即ち、表IIに言及された“選択性インデックス”)が重要である。低い選択
性インデックスは治療レベルの化合物を投与することにつき大きな機会を与える
とともに、胃腸の副作用のリスクを最小にする。例えば、スリンダクスルフィド
(これは良好な抗増殖活性(IC50=44μm)を有する)は、不運なことに、前癌病
変の安全な長期治療を排除する高度の抗PGシンセターゼ活性を発現する。著しく
対照的に、本発明の化合物(表II中の実施例3の化合物により例示されるような
もの)は優れた抗増殖活性を有するとともに治療濃度で抗プロスタグランジン活
性を実質的に欠いている。それ故、本発明の化合物は前癌病変の治療薬としての
長期使用に優れた候補である。

0332

本発明の化合物は、前癌病変の治療を要する患者が本発明の方法に従って化合
物を周期的に(例えば、毎日1回以上)摂取し得るように通常の方法で単位投薬
形態で医薬上許される担体とともに製剤化し得る。

0333

本発明の化合物の正確な初期投薬量妥当な実験により決定し得るが、平均の
成人で0.375mg/日〜5mg/日であると考えられる。

0334

種々の変化及び改良が、特に下記の請求の範囲に特定されるような本発明の精
神から逸脱しないで、操作、製剤化及び使用の詳細においてなし得ることが理解
されるであろう。

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