技術 経皮投与薬用支持体

0001

本発明は、伸縮性及び薬物の浸透拡散防止性に優れた経皮投与薬用支持体に関する。

0002

経皮投与薬は、粘着剤層中に薬物を含有させ、この粘着剤層を支持体に塗布して構成してなるものである。この経皮投与薬は、皮膚、粘膜等に貼り付け、皮膚、粘膜等より直接薬物を吸収させて治療を行う目的で使用され、例えば、消炎鎮痛剤、皮膚疾患用テープ剤、鎮痒パッチ、創傷用剤等として広く用いられている。これらは、局所治療薬として用いられてきたが、最近では全身治療薬として経皮治療システム（ＴＴＳ）が開発されるようになってきた。

0003

このような用途としては、例えば、乗物酔い止め剤、狭心症薬、更年期症薬等を挙げることができる。このように治療の範囲が広がっているので、経皮投与薬に使用される支持体に対する要求は厳しくなってきており、特に、伸縮性と薬物の浸透拡散の防止性との両立した製品が望まれている。

0004

伸縮性は、皮膚に貼ったときに皮膚の動きに追従できるために必要な特性であり、これが不充分であると、容易にはがれたり、腰部の皮膚等の動きの激しい箇所には使用できない等の問題がある。また、薬物の拡散浸透が生じると、支持体が膨潤したり、粘着剤中の薬物が減少して所定の治療効果を損なう等の欠点がある。

0005

現在用いられている経皮投与薬用支持体としては、軟質ポリ塩化ビニルフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリエチレンテレフタレートフィルム、ポリウレタンフィルム、アルミ蒸着フィルム、不織布、織布等を挙げることができる。このうち、軟質ポリ塩化ビニルフィルム、ポリウレタンフィルム、ポリエチレンフィルム等は柔軟性に優れているが、薬物が浸透拡散しやすい等の欠点がある。一方、ポリエチレンテレフタレートフィルム、アルミ蒸着フィルム等は薬物の拡散浸透性防止に優れているが、伸縮性がない等の欠点があった。

0006

本発明は、上記に鑑み、薬物の浸透拡散がなく、しかも伸縮性に優れた経皮投与薬用支持体を提供することを目的とするものである。

0007

本発明の要旨は、経皮投与薬用支持体を、厚さ１０〜２００μｍの軟質フィルムに、ふっ素ゴム及びふっ素系エラストマーのうち少なくとも１種からなる厚さ１〜１００μｍのフィルムを積層することにより構成するところにある。

0008

上記軟質フィルムは、厚さ１０〜２００μｍである。１０μｍ未満であると、薄くて強度が不足し支持体としての機能がなく、２００μｍを超えると、伸縮性が不足するので、上記範囲に限定される。好ましくは、５０〜１３０μｍである。

0009

上記軟質フィルムとしては、例えば、軟質ポリ塩化ビニル（軟質ＰＶＣ）、ポリウレタン、低密度ポリエチレン、スチレン系エラストマー、ポリオレフィン系エラストマー、軟質ポリウレタン−ポリ塩化ビニルグラフト重合体（ＰＵ−ＰＶＣ）等を挙げることができる。なかでも、スチレン系エラストマー、ポリオレフィン系エラストマーが、伸縮性がよいので好ましい。ポリオレフィン系エラストマー及びスチレン系エラストマーのうち少なくとも１種からなる軟質フィルムは、伸縮性が良い特徴を有することとなる。

0010

上記スチレン系エラストマーとしては、例えば、スチレン−（エチレン−ブタジエン）−スチレントリブロック共重合体（ＳＥＢＳ）３０〜１０重量％と、ポリプロピレン７０〜９０重量％との混合系熱可塑性エラストマー（ラバロンＴ３３１ｃ、ＳＲ０４、三菱化学社製）等を挙げることができる。

0011

上記ＳＥＢＳの混合量は、１０重量％未満であると、充分な伸縮性を得ることができず、３０重量％を超えると、フィルムの引張強度が低下し加工が困難となり、薬物の浸透拡散防止性が低下する。より好ましくは２０〜２５重量％である。上記ＳＥＢＳとしては、例えば、クレイトンＧ１６５７（シェル化学社製）等を挙げることができる。上記ポリプロピレンとしては、例えば、ＭＡ４、ＦＸ４、ＢＣ３（三菱化学社製）等を挙げることができる。

0012

上記ポリオレフィン系エラストマーとしては、例えば、エチレン−ブタジエン共重合体の主鎖両末端に結晶性ポリオレフィンを有するトリブロック型熱可塑性エラストマー（ダイナロン６２００Ｐ、日本合成ゴム社製）等を挙げることができる。

0013

上記軟質フィルムは、押出法、カレンダーロール法等の既存の方法で製造することができる。上記軟質フィルムの上記ふっ素ゴム及びふっ素系エラストマーのうち少なくとも１種からなるフィルムとの接着面にプライマーを塗布して、接着性を向上させてもよい。

0014

本発明で使用されるふっ素ゴム及びふっ素系エラストマーのうち少なくとも１種からなるフィルムは、厚さ１〜１００μｍである。１μｍ未満であると、薬剤浸透拡散のバリヤー効果がなく、１００μｍを超えると、伸縮性を発現しないので、上記範囲に限定される。好ましくは、３〜５０μｍである。

0015

上記ふっ素ゴムとしては一般に市販されているものであれば特に限定されないが、グラビアコーター等で上記軟質フィルムへ積層する加工法を考慮すると、液状ふっ素ゴム、有機溶剤に可溶なふっ素ゴムが好ましい。

0016

上記液状ふっ素ゴムとしては、例えば、プロピレン−４ふっ化エチレン共重合液状ゴム（太平化成社製、エイトシールＦ−２０２）等を挙げることができる。上記有機溶剤に可溶なふっ素ゴムとしては、ふっ化ビニリデン−６ふっ化プロピレン−４ふっ化エチレン３元共重合ゴム（ダイキン工業社製、ダイエルＧ−９０１、Ｇ−９０２）、プロピレン−４ふっ化エチレン共重合ゴム（日本合成ゴム社製、アフラス１５０ｃ）等を挙げることができる。

0017

上記ふっ素系エラストマーとしては、例えば、エチレン−４ふっ化エチレン共重合体とふっ化ビニリデン−ヘキサフルオロプロピレン−テトラフルオロエチレン共重合体とからなる熱可塑性エラストマー（ダイエルサーモプラスチックＴ−５３０、Ｔ−５５０、ダイキン工業社製）等を挙げることができる。

0018

本発明のふっ素ゴム及びふっ素系エラストマーのうち少なくとも１種からなるフィルムは、上記ふっ素ゴムの１種又は２種以上からなるものであってもよいし、上記ふっ素系エラストマーの１種又は２種以上からなるものであってもよいし、上記ふっ素ゴムの１種又は２種以上と上記ふっ素系エラストマーの１種又は２種以上とからなるものであってもよい。

0019

本発明の経皮投与薬用支持体の製造方法としては、例えば、上記軟質フィルムに、上記ふっ素ゴム及びふっ素系エラストマーのうち少なくとも１種を、そのまま又は有機溶剤に溶解させて、乾燥後１〜１００μｍの厚さになるようにグラビアコーター等により塗工する方法、上記ふっ素ゴム及びふっ素系エラストマーのうち少なくとも１種からなるフィルムを、押出法等により成形し、上記軟質フィルムと貼り合わせて熱融着する方法等を挙げることができる。

0020

本発明の経皮投与薬用支持体は、ふっ素ゴム及びふっ素系エラストマーのうち少なくとも１種からなるフィルム側の面に、薬物を添加した粘着剤を塗工して、経皮投与薬とすることができる。

0021

上記薬物としては経皮的に体内に吸収されて薬理効果を発揮するものであれば特に限定されず、例えば、抗炎症剤、鎮痛剤、局所刺激剤、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、血行促進剤、催眠鎮静剤、精神安定剤、抗高血圧剤、抗菌性剤質、冠血管拡張剤等を挙げることができる。これらのうち、治療目的に応じて少なくとも１種を選択使用することができる。

0022

上記抗炎症剤、鎮痛剤としては特に限定されず、例えば、インドメタシン、ケプトプロフェン、フルルビプロフェン、サリチル酸モノグリコールエステル、サリチル酸メチル等を挙げることができる。

0023

上記冠血管拡張剤としては特に限定されず、例えば、ニトログリセリン、ニトログリコール、ペンタエリスリトールテトラナイトレート、イソソルビドジナイトレート等を挙げることができる。上記抗ヒスタミン剤としては特に限定されず、例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソチベンジル、クロルフェニラミン等を挙げることができる。

0024

上記粘着剤の主成分として用いるポリマーとしては特に限定されず、例えば、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、シリコンゴム、スチレン−イソプレンブロック共重合体、アクリル酸エステル、メタクリル酸エステル等を挙げることができる。更に添加剤として、粘着付与剤、軟化剤、充填剤、抗酸化剤等を添加してもよい。

0025

上記薬物を含有した粘着剤を塗工する方法としては、溶剤に溶解して塗工後乾燥する方法、溶融して押出機よりシート状に押し出す方法等を用いることができる。これらの方法により、支持体に直接塗工してもよいし、離形紙に塗工した後支持体と貼り合わせてもよい。

0026

本発明の経皮投与薬用支持体は、軟質フィルムに、ふっ素ゴム及びふっ素系エラストマーのうち少なくとも１種からなるフィルムが積層されて構成されているので、ふっ素ゴム及びふっ素系エラストマーのうち少なくとも１種からなるフィルム層が、粘着剤中の薬物が支持体中へ溶解拡散するのを抑制する効果がある。また、ふっ素系エラストマーは高価であるので、伸縮性を有する軟質フィルムと積層する構成をとることにより、経済的に有利となる。

0027

以下に実施例及び比較例を掲げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

0028

実施例１
軟質フィルムは、ダイナロン６２００Ｐ（日本合成ゴム社製）を用いて、Ｔダイス押出機により、厚さ８０μｍのフィルムを作成した。その片面に、グラビアコーターにより、プライマーのケムロック４５９（ロードファーイースト社製）を塗工し、乾燥後、ケムロック６０７（ロードファーイースト社製）をその上に塗工し乾燥させた。バリヤー層は、ダイエルＧ−９０２（ダイキン工業社製）を用いて、固形分３０重量％となるようにメチルエチルケトンに溶解させ、上記の軟質フィルムに、乾燥後膜厚が３〜５μｍとなるようにグラビアコーターで塗工し、乾燥させ、その後、１２０℃、２分加熱処理を行った。以上の工程で経皮投与薬用支持体を得た。

0029

評価
（１）伸縮性
（ｉ）１０％モジュラス
ＪＩＳ Ｋ ６７３２「農業用ポリ塩化ビニルフィルム」に準じて、引っ張り試験を行い、１０％モジュラスを測定した。
○ １．０Ｎ未満
△ １．０Ｎ以上〜２．０Ｎ未満
× ２．０Ｎ以上

0030

（ｉｉ）残存伸び
デマッチャー屈曲疲労試験機（ＪＩＳ Ｋ ６３０１に記載）を使用し、ＪＩＳ１号ダンベル状サンプル片にて、７５％伸びを１万回与えた。サンプル片に与える負荷を零にした（サンプルの下を固定しているチャックをはずした）時から３０秒後のサンプル片の伸びを測定した。
○ １０％未満
△ １０〜１５％未満
× １５％以上

0031

（２）薬物浸透拡散防止性
支持体フィルムのバリヤーフィルム面側に、薬物を含有した粘着剤を塗布した。粘着剤は、以下の処方に従って調製した。天然ゴム１００重量部に、水素添加ロジン酸エステル１０重量部を添加したものを、トルエンに、２０重量％になるように溶解させ、更に、サリチル酸モノグリコールを２重量％になるように溶解させた。この薬物含有粘着剤トルエン溶液をシリコン表面処理した離形紙上に、乾燥後粘着剤の厚みが１５μｍとなるように塗工して溶剤を乾燥除去して得た。それを支持体のバリヤーフィルム面に貼り合わせて支持体−粘着剤積層体を作成し、その積層体を４０℃×６カ月静置し、その後、粘着剤中のサリチル酸モノグリコールを定量して残存量を調べた。
○ ８５％以上〜１００％以下
△ ７０％以上〜８５％未満
× ７０％未満
これらの評価結果を表１に示した。

0032

実施例２
バリヤー層としてアフラス１５０ｃ（日本合成ゴム社製）を用いて、テトラヒドロフラン／メチルエチルケトン（重量比５／５）混合溶媒へ固形分２０重量％となるように溶解させた以外は、実施例１と同様に行い、経皮投与薬用支持体を得た。その評価結果を表１に示した。

0033

実施例３
バリヤー層としてダイエルサーモプラスチックＴ−５３０（ダイキン工業社製）を用いて、Ｔダイス押出機にて厚さ５０μｍのフィルムに成形し、実施例１の軟質フィルムと張り合わせて、１２０℃、２分加熱処理を行い、経皮投与薬用支持体を得た。その評価結果を表１に示した。

0034

実施例４
軟質フィルムとしてラバロンＴ３３１Ｃ（三菱化学社製）を用いた以外は実施例１と同様に行って、経皮投与薬用支持体を得た。その評価結果を表１に示した。

0035

実施例５
軟質フィルムとしてラバロンＴ３３１Ｃ（三菱化学社製）を用いた以外は実施例２と同様に行って、経皮投与薬用支持体を得た。その評価結果を表１に示した。

0036

実施例６
軟質フィルムとしてラバロンＴ３３１Ｃ（三菱化学社製）を用いた以外は実施例３と同様に行って、経皮投与薬用支持体を得た。その評価結果を表１に示した。

0037

比較例１
ダイナロン６２００Ｐ（日本合成ゴム社製）を用いて、Ｔダイス押出機により厚さ８０μｍのフィルムを作成し、これを経皮投与薬用支持体とした。その評価結果を表１に示した。

0038

比較例２
ラバロンＴ３３１Ｃ（三菱化学社製）を用いて、Ｔダイス押出機により厚さ８０μｍのフィルムを作成し、これを経皮投与薬用支持体とした。その評価結果を表１に示した。

0039

比較例３
可塑剤として分子量２０００のポリエステル系可塑剤７０重量％を含有するポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）を用いて、温度１６０℃のロールで溶融して厚さ８０μｍのシートを作成し、これを経皮投与薬用支持体とした。その評価結果を表１に示した。

0040

比較例４
バリヤーフィルム層にはＰＥＴを用いた。フィルムの製造は、押出機より成形したシートを２軸延伸により３．５μｍにして行った。軟質フィルムは、ＰＵ−ＰＶＣを用いた。ＰＵ−ＰＶＣは、硬度６５度（ＪＩＳ−Ａ）のドミナスＫ−６５０Ｆ（東ソー社製）を用いた。ＰＵ−ＰＶＣ１００重量部にＣａ−Ｚｎ系安定剤を１．５重量部加えてカレンダーロールにより１００μｍのフィルムに成形した。ＰＥＴフィルムに乾燥後厚さ１μｍになるようにウレタン系２液型接着剤を塗工し、これを軟質フィルムと接着して積層フィルムを得た。ウレタン系２液型接着剤は、ＵＤ４１７（固形分２５％、セイコー化成社製）１００重量部にイソシアネート系硬化剤Ｕ−４０００（セイコー化成社製）を２重量部加えたものを用いた。この積層フィルムのＰＥＴフィルム面を２３０℃に加熱して、図１の蛇腹パターンになるように彫刻した鉄製ロールとゴムロールの間で、圧力１０００ｋｇ／ｍで加圧し、ＰＥＴフィルム面を蛇腹状に成形した。蛇腹構造の寸法は、山の縦の長さ０．８ｍｍ、山の横の長さ０．５ｍｍ、谷の縦の長さ０．８ｍｍ、谷の横の長さ０．５ｍｍ、谷の深さ４０μｍ、山の面積／谷の面積＝１００％とした。以上のようにして経皮投与薬用支持体を成形した。その評価結果を表１に示した。

0041

比較例５
ウレタン系熱可塑性エラストマーフィルム（日清紡績社製、厚さ４０μｍ）を経皮投与薬用支持体とした。その評価結果を表１に示した。

0042

0043

本発明の経皮投与薬用支持体は、上述の構成よりなるので、伸縮性に優れ、かつ、薬物浸透拡散防止性に優れた経皮投与薬を得ることができる。

0044

図１比較例４で製造した経皮投与薬用支持体の蛇腹パターンを示す図。実線は山線を、点線は谷線を表す。

0045

ｂ1 山の縦の長さ
ｂ2 山の横の長さ
ｃ1 谷の縦の長さ
ｃ2 谷の横の長さ
ｃ 谷の幅
ｄ 谷の深さ