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図面 (2)

課題

体内で高い基質吸着活性を有するイオン交換樹脂からなる経口医薬品を提供する。

解決手段

水中における膨潤度が9〜20ml/gであるイオン交換樹脂から成る経口医薬品。

概要

背景

イオン交換樹脂経口医薬品として用いることは公知である。例えばスチレンジビニルベンゼンとの架橋共重合体スルホン化して得られる陽イオン交換樹脂は、高カリウム血症治療薬として用いられている。その作用機序としては、陽イオン交換樹脂をナトリウム型又はカルシウム型で投与すると、体内樹脂ナトリウムやカルシウムが体液中のカリウムイオン交換してカリウム型の樹脂となって体外に排泄されるので、結果的に高カリウム血症が改善されるということが考えられている。

また、陰イオン交換樹脂コレステロール低下剤として有効であることが知られている。その作用機序としては、陰イオン交換樹脂を投与すると、体内で腸肝循環している腸内の胆汁酸吸着して体外に排泄されるので、胆汁酸の再吸収阻害される。その結果、肝臓内においてコレステロールの胆汁酸への変換が促進されて、血中コレステロール濃度が低下すると考えられている。コレステロール低下剤として用いられている陰イオン交換樹脂製剤の代表的なものはコレスチラミンであり、このものはスチレン−ジビニルベンゼン架橋共重合体をハロアルキル化し、これに脂肪族第3級アミンを反応させて製造される。

このコレスチラミンは、原料である脂肪族第3級アミンに由来する悪臭があり、且つ1日の服用量が8〜16gと相当に多量であることが問題とされている。そこで、これらの欠点を改善するため、揮発性脂肪族アミンを使用せず、かつ高吸着能を有する陰イオン交換樹脂の開発を目指して研究が進められてきている。その例としては、陰イオン交換樹脂の官能基としてイミダゾール塩基を用いたもの(特開昭60−209523号)、ビニルピリジンを用いたもの(特開平2−214711号)、ジメチルアミノピリジンを用いたもの(特開平7−126174号)などがあり、官能基以外の構成としては、ポリアミド系樹脂(EP−389079)やエポキシ系樹脂(特開昭60−209523号)を用いたもの、更にはシクロデキストリンポリサッカライドなどの糖類を用いたものが検討されている。

概要

体内で高い基質吸着活性を有するイオン交換樹脂からなる経口医薬品を提供する。

水中における膨潤度が9〜20ml/gであるイオン交換樹脂から成る経口医薬品。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
0件

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請求項1

水中における膨潤度が9〜20ml/gであるイオン交換樹脂から成る経口医薬品

請求項2

水中における膨潤度が9〜20ml/gである陰イオン交換樹脂から成るコレステロール低下用の経口医薬品。

請求項3

イオン交換樹脂が、一般式(1)で表わされるイミダゾール化合物と一般式(2)で表わされるエピハロヒドリン化合物との共重合体架橋した構造のものであることを特徴とする請求項1又は2記載の経口医薬品。

請求項

ID=000003HE=025 WI=051 LX=0345 LY=0900(式中、R1 は水素原子炭素数1〜17のアルキル基又は炭素数6〜8のアリール基を表わし、R2 及びR3 は、それぞれ独立して水素原子又は炭素数1〜3のアルキル基を表わす)

請求項

ID=000004HE=020 WI=057 LX=0315 LY=1400(式中、R4 は水素原子又はメチル基を表わし、Xは塩素臭素などのハロゲン原子を表わす)

請求項4

イオン交換樹脂が、2−メチルイミダゾールエピクロロヒドリンとの架橋共重合体であることを特徴とする請求項1又は2記載の経口医薬品。

請求項5

イオン交換樹脂が、2−メチルイミダゾールとエピクロロヒドリンとの共重合体に、2−メチルイミダゾールに対して0.18〜0.32倍モルのエピクロロヒドリンを反応させたのちアルカリで処理してエポキシ基を有する共重合体とし、次いでこれを架橋反応させることにより得られたものであることを特徴とする請求項4記載の経口医薬品。

技術分野

実施例及び比較例に準じて製造した2−メチルイミダゾールエピクロロヒドリンとの架橋共重合体からなる陰イオン交換樹脂(Cl型)をラット経口投与して、門脈血中の胆汁酸濃度を非投与時に比較して30%低下させるに要する投与量(IC30)を求めた。すなわち、Wistar系雄性ラット(6週令)に、生理食塩水に懸濁(10ml/kg)させた陰イオン交換樹脂を、40〜250mg/kgとなるように経口投与した。投与3時間後にラット門脈より採血し、血清を分離したのち、エンバイルII(第一化学薬品)を用い、酵素法で門脈血中の胆汁酸濃度を測定した。対照として、陰イオン交換樹脂非投与のラット門脈血中の胆汁酸濃度も併せて測定した。この測定結果から、対照群の胆汁酸濃度を30%低下させる用量を、SASプログラムを用いたプロビット法で求めた。結果を図1に示す。

背景技術

0001

本発明はイオン交換樹脂から成る経口医薬品、特に陰イオン交換樹脂から成るコレステロール低下用の経口医薬品に関するものである。

0002

イオン交換樹脂を経口医薬品として用いることは公知である。例えばスチレンジビニルベンゼンとの架橋共重合体をスルホン化して得られる陽イオン交換樹脂は、高カリウム血症治療薬として用いられている。その作用機序としては、陽イオン交換樹脂をナトリウム型又はカルシウム型で投与すると、体内樹脂ナトリウムやカルシウムが体液中のカリウムイオン交換してカリウム型の樹脂となって体外に排泄されるので、結果的に高カリウム血症が改善されるということが考えられている。

0003

また、陰イオン交換樹脂はコレステロール低下剤として有効であることが知られている。その作用機序としては、陰イオン交換樹脂を投与すると、体内で腸肝循環している腸内の胆汁酸吸着して体外に排泄されるので、胆汁酸の再吸収阻害される。その結果、肝臓内においてコレステロールの胆汁酸への変換が促進されて、血中コレステロール濃度が低下すると考えられている。コレステロール低下剤として用いられている陰イオン交換樹脂製剤の代表的なものはコレスチラミンであり、このものはスチレン−ジビニルベンゼン架橋共重合体をハロアルキル化し、これに脂肪族第3級アミンを反応させて製造される。

発明が解決しようとする課題

0004

このコレスチラミンは、原料である脂肪族第3級アミンに由来する悪臭があり、且つ1日の服用量が8〜16gと相当に多量であることが問題とされている。そこで、これらの欠点を改善するため、揮発性脂肪族アミンを使用せず、かつ高吸着能を有する陰イオン交換樹脂の開発を目指して研究が進められてきている。その例としては、陰イオン交換樹脂の官能基としてイミダゾール塩基を用いたもの(特開昭60−209523号)、ビニルピリジンを用いたもの(特開平2−214711号)、ジメチルアミノピリジンを用いたもの(特開平7−126174号)などがあり、官能基以外の構成としては、ポリアミド系樹脂(EP−389079)やエポキシ系樹脂(特開昭60−209523号)を用いたもの、更にはシクロデキストリンポリサッカライドなどの糖類を用いたものが検討されている。

課題を解決するための手段

0005

経口医薬品として用いられるイオン交換樹脂は、生体内で高い吸着活性能を有することが望ましい。しかしながら、吸着活性能は樹脂の製法の僅かな相異により大きく変化することがある。吸着活性能はイオン交換樹脂の構造、とりわけ3次元立体構造と関連するものと考えられるが、具体的にイオン交換樹脂のどのような特性または製造上の要因が、吸着活性能と相関を有しているのか未だ知られていない。

発明を実施するための最良の形態

0006

本発明者らは、水中における膨潤度が9〜20ml/gであるイオン交換樹脂が、体内における吸着活性が良好で且つ人体への適合性も優れていることを見出した。そして、このような膨潤度のイオン交換樹脂は、イオン交換樹脂骨格架橋度を調整することにより容易に製造することができる。

0007

本発明について更に詳細に説明すると、本発明者らの知見によればイオン交換樹脂の生体内における吸着活性は、水中において当該イオン交換樹脂が乾燥状態に比してどの程度膨潤、すなわち体積を増大し得るかにより変化し、一般に膨潤度の増加と共に吸着活性は向上する傾向にある。しかし、より詳細に検討すると、膨潤度が比較的小さい範囲では膨潤度の増加につれて吸着活性は大きく向上するが、膨潤度がある程度以上大きくなると吸着活性の向上効果飽和してしまい、更に膨潤度を大きくしても吸着活性の向上は見られなくなる。これはイオン交換樹脂の立体構造における網目間の距離が、膨潤により密から粗に拡大するので、被吸着物質がイオン交換樹脂内に取り込まれ易くなることによるものと考えられる。本発明者らの検討によれば、イオン交換樹脂の膨潤度は9ml/g以上、特に12ml/g以上であるのが好ましい。代表的なイオン交換樹脂製剤であるコレスチラミンの膨潤度が、ブリストルマイヤーズ社の文献によれば2.78ml/gであることを考えると、膨潤度が測定法により相当に異なるとはいえこのように大きな膨潤度のものが良好な吸着活性を示すことは、真に驚くべきことであるといわなければならない。なお、膨潤度を必要以上に大きくすることは、人体に投与した場合に不快な膨満感を生じ、患者精神的負担を大きくするので、膨潤度は20ml/g以下であるのが好ましい。

0008

このような制御された範囲内の膨潤度を有するイオン交換樹脂を製造するには、イオン交換樹脂の架橋構造を形成する際の架橋剤の量を制御するのが最も効果的である。例えばコレステロール低下剤として知られている。下記一般式(1)

0009

0010

(式中、R1 は水素原子炭素数1〜17のアルキル基又は炭素数6〜8のアリール基を表わし、R2 及びR3 は、互いに独立して水素原子又は炭素数1〜3のアルキル基を表わす)で表わされるイミダゾール化合物と、下記一般式(2)

0011

0012

(式中、R4 は水素原子又はメチル基を表わし、Xは塩素臭素などのハロゲン原子を表わす)で表わされるエピハロヒドリン化合物との共重合体架橋物であるイミダゾール系の陰イオン交換樹脂を製造する場合には、先ず下記式によりイミダゾール化合物とエピハロヒドリン化合物とを、モル比1:0.9〜1.5、好ましくは1:0.95〜1.05、温度30〜150℃、好ましくは80〜100℃で反応させて共重合体を生成させ、これに制御された量の多官能エポキシ化合物を反応させて架橋させればよい。

0013

0014

好ましくは、上記で得られた共重合体に更にエピハロヒドリン化合物を反応させたのちアルカリで処理して、共重合体にエポキシ基を形成させ、次いで加熱してこのエポキシ基部分で架橋反応生起させるようにする。この方法によるときは、共重合体中のイミダゾール基モルにつき0.18〜0.32モルのエピハロヒドリンを反応させるのが好ましい。エピハロヒドリンと共重合体との反応は40〜70℃、好ましくは45〜55℃で行なわれる。また、反応時間は通常、0.5〜10時間であるが、1〜4時間が好ましい。所定時間反応させたのち、エピハロヒドリンとほぼ等モル水酸化ナトリウム水酸化カリウム等のアルカリを添加して更に0.5〜2時間処理すると、共重合体にエポキシ基が形成される。

0015

上記により得られた部分的にエポキシ基が形成された共重合体は、60〜150℃に2〜15時間加熱することにより容易に重合して架橋共重合体となる。好ましくは、上記により得られた部分的にエポキシ基が形成された共重合体を適当な液状媒体に懸濁させて重合させる。これによりビーズ状の取扱いが容易な共重合体を生成させることができる。懸濁時の液滴の大きさは0.1〜2mm、特に0.3〜1mmが好ましい。この際、安定した懸濁状態を形成・維持するために、常法により懸濁安定剤を液状媒体中に存在させておくのが好ましい。液状媒体は重合に供する共重合体に対して通常1〜10重量倍用いればよい。

0016

重合反応終了後は、未反応成分等の除去のため、水や有機溶媒で十分に洗浄を行なって精製すると、目的とするイオン交換樹脂が得られる。このようにして製造されたイオン交換樹脂は、医薬として適当な粒径、通常は目開き180μmのを全通するまで粉砕して経口投与用のイオン交換樹脂とする。なお、本発明においてイオン交換樹脂の膨潤度は次のようにして測定する。ほぼ乾燥状態のイオン交換樹脂(陰イオン交換樹脂の場合はCl型、陽イオン交換樹脂の場合はNa型)約1g(若し、粒径180μmより大きい粒子が存在する場合には、目開き180μmの篩を全通するように予じめ粉砕しておく)を内径11mmのメスシリンダーに入れ、これに25℃の水25mlを加えてよく混合したのち静置する。2時間後に膨潤したイオン交換樹脂の占める体積Vmlを測定する。

0017

また、別に同じイオン交換樹脂を、5mmHg以下に減圧されている減圧乾燥器で、105℃で4時間乾燥する。膨潤度の測定に用いたイオン交換樹脂の重量をag、乾燥試験に用いたイオン交換樹脂の重量をbg、その乾燥後の重量をcgとすると、膨潤度SV下式で与えられる。

0018

0019

以下に実施例により、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
実施例1
還流冷却管温度計攪拌機を設けた4口フラスコ中に、2−メチルイミダゾール82.1g(1.0mol)と水120mlを加えて均一溶液とした。溶液の温度を55〜80℃に保ち、攪拌しながらこれにエピクロロヒドリン92.5g(1.0mol)を滴下した。滴下後温度を90℃に上昇させ、この温度で14時間攪拌して共重合体を生成させた。次いで冷却して温度を45〜50℃に保ち、攪拌しながらこれにエピクロロヒドリン18.5g(0.20mol)を滴下し、この温度でさらに2時間攪拌した。

0020

冷却して温度を27℃とし、これに25重量%苛性ソーダ水溶液32.0g(0.20mol)を加え、同温度で更に1時間攪拌を続けた。1,2−ジクロロエタン500mlにセルロースアセテートブチレートアクロス(株)製品)5gを溶解した溶液を20〜25℃に保ち、これに上記で得られた反応液を添加し、攪拌して懸濁液とした。この温度で1時間攪拌したのち、昇温して68〜72℃で20時間重合反応を行なった。反応終了後濾過して生成したイオン交換樹脂(粒径50μm〜1mm)を取得した。これを乾燥時に180μmの篩を全通するように粉砕し、水及びアセトンで洗浄したのち乾燥した。このものの膨潤度は17.0ml/gであった。

0021

実施例2〜7及び比較例1〜2
共重合体に対するエピクロロヒドリンの添加量を第1表に示す通りに変更した以外は、実施例1と全く同様に反応及び後処理を行なった。結果を第1表に示す。

0022

図面の簡単な説明

0023

試験

0024

図12−メチルイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体の架橋物である陰イオン交換樹脂をラットに経口投与した場合において、樹脂の膨潤度とラットの血中の胆汁酸濃度を30%低下させるに要する投与量(IC30)との関係を示すグラフである。

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