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技術 イソオキサゾール誘導体のCa塩2水和物の製造法

出願人 三共化成工業株式会社
発明者 鈴木信雄
出願日 1996年1月24日 (24年10ヶ月経過) 出願番号 1996-010281
公開日 1997年8月5日 (23年3ヶ月経過) 公開番号 1997-202777
状態 特許登録済
技術分野 N,O含有複素環式化合物 農薬・動植物の保存
主要キーワード アルカリ性アルコール溶液 キレート滴定法 ケタール体 不均一反応 硫酸ヒドロキシルアミン ジメチルテトラヒドロフラン 晶析操作 攪拌状態
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この項目の情報は公開日時点(1997年8月5日)のものです。
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課題

農園芸用殺菌剤として有用な高品質ヒメキサゾールカルシウム塩水和物を高収率で製造する方法を提供すること。

解決手段

ヒメキサゾールを有機溶媒に溶解した後、水酸化カルシウムと共に対ヒメキサゾールモル比1ないし3の水を添加して懸濁状態で反応させる。

効果

操作が煩雑で収率が低い従来の方法に比べて、精製処理が不要なほど高品質のヒメキサゾールカルシウム塩2水和物を高収率で簡便かつ安価に製造することができる。

概要

背景

ヒメキサゾールカルシウム塩水和物は、ヒメキサゾールを水及び水酸化カルシウムと混合し、約80℃に加熱、溶解して反応させ、熱時濾過した後、濾液を約0℃に冷却して晶析する結晶を濾取し、乾燥する方法により製造することが知られている(特開平6−316507号公報)。

概要

農園芸用殺菌剤として有用な高品質のヒメキサゾールカルシウム塩2水和物を高収率で製造する方法を提供すること。

ヒメキサゾールを有機溶媒に溶解した後、水酸化カルシウムと共に対ヒメキサゾールモル比1ないし3の水を添加して懸濁状態で反応させる。

操作が煩雑で収率が低い従来の方法に比べて、精製処理が不要なほど高品質のヒメキサゾールカルシウム塩2水和物を高収率で簡便かつ安価に製造することができる。

目的

効果

実績

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請求項1

3−ヒドロキシ−5−メチルイソオキサゾール有機溶媒に溶解した後、水酸化カルシウムと共に対3−ヒドロキシ−5−メチルイソオキサゾールモル比1ないし3の水を添加して懸濁状態で反応させることを特徴とする3−ヒドロキシ−5−メチルイソオキサゾールカルシウム塩水和物の製造法

請求項2

有機溶媒が酢酸メチル酢酸エチル酢酸ブチル、べンゼン、トルエンキシレンジクロロメタンジクロロエタンクロロホルム四塩化炭素テトラクロロエタンテトラヒドロフランである請求項1に記載の3−ヒドロキシ−5−メチルイソオキサゾールカルシウム塩の製造法。

技術分野

0001

本発明は3−ヒドロキシ−5−メチルイソオキサゾール(以下、ヒメキサゾールという)のカルシウム塩水和物の製造法に関し、更に詳しくは農園芸用殺菌剤として有用なヒメキサゾールカルシウム塩2水和物を工業的に簡便、かつ安価に製造する方法に関する。

背景技術

0002

ヒメキサゾールカルシウム塩2水和物は、ヒメキサゾールを水及び水酸化カルシウムと混合し、約80℃に加熱、溶解して反応させ、熱時濾過した後、濾液を約0℃に冷却して晶析する結晶を濾取し、乾燥する方法により製造することが知られている(特開平6−316507号公報)。

発明が解決しようとする課題

0003

しかしながら、この製造法は操作が煩雑であり、しかもヒメキサゾールカルシウム塩2水和物の水に対する溶解度が4℃でも約10g/100gと高いため、大量の水を反応溶媒に用いるこの方法では粗結晶の収率が50%程度と低く、またその粗結晶も水で再結晶化して精製しているため、ヒメキサゾールカルシウム塩2水和物の収率は更に低下するという問題点があり、前記のヒメキサゾールカルシウム塩2水和物の製造法は工業的、経済的に有利な方法とは言い難い。

課題を解決するための手段

0004

本発明者らは、これらの問題点を解消してヒメキサゾールカルシウム塩2水和物を工業的に有利に製造する方法について検討した結果、ヒメキサゾールを有機溶媒に溶解し、水酸化カルシウムと共に対ヒメキサゾールモル比1ないし3の水を加えて懸濁状態で反応させると、不均一反応であるにもかかわらず精製処理が不要なほど高い品質を有するヒメキサゾールカルシウム塩2水和物を90%以上の高い収率で得ること、また、前記添加量を越える量の水を加えて反応させると、有機溶媒に不溶ハルツ状物質が生成してヒメキサゾールカルシウム塩2水和物の収率と品質の低下を招くことを見出し、本発明を完成した。

0005

すなわち本発明は、ヒメキサゾールを有機溶媒に溶解した後、水酸化カルシウムと共に対ヒメキサゾール比1ないし3の水を添加して懸濁状態で反応させることを特徴とするヒメキサゾールカルシウム塩2水和物の製造法である。

発明を実施するための最良の形態

0006

本発明において使用するヒメキサゾールは、
(1)アセト酢酸エステルアルカリ水溶液ヒドロキシルアミン塩低温で反応させて生成するアセトアセトヒドロキサム酸を含む混合物塩酸酸性下で処理する方法[Niels Jacobsen et al, Can.J.Chem., Vol.62,1940(1984);特開昭59−216881号公報;特表昭59−501907号公報]。

0007

(2)ジケテンをアルカリ水溶液またはアルカリ性アルコール溶液中、低温でヒドロキシルアミン塩と反応させて生成するアセトアセトヒドロキサム酸を含む混合物を塩酸酸性下で処理する方法[Niels Jacobsen et al, Can.J.Chem., Vol.62,1940(1984);特開昭59−190977号公報;特表昭59−501907号公報]。

0008

(3)アセト酢酸エステルをオルトギ酸エステルまたはエチレングリコールケタール化した後、アルカリメタノール溶液中ヒドロキシルアミン塩と反応させて生成したアセトアセトヒドロキサム酸ケタール体を含む混合物を塩酸酸性下で処理する方法[H.Goeth et al, Helv.Chim.Acta,Vol.50,137(1967);R.Jacquier et al, Bull.Soc.Chim.,Fr.,No.5,1978(1970)]。

0009

(4)ジケテンとO−置換ヒドロキシルアミンとの反応によって得られるO−置換アセトアセトヒドロキサム酸を接触還元および/または酸処理により脱保護基および閉環する方法[特公昭49−48953号公報;特公昭52−9675号公報:H.Fukumi et al,Heterocycles, Vol.12,1297(1979)]。

0010

(5)テトロールエステル、β−ハロクロトン酸エステル、あるいはβ,β−ジハロ酪酸エステルをアルカリの存在下にヒドロキシルアミン塩と反応させて生成したヒドロキサム酸誘導体を含む混合物を塩酸酸性下で処理する方法[富田ら、Ann.Sankyo Res.Lab., Vol.22,215(1970) ;特公昭42−25660号公報;特公昭43−14704号公報;特公昭45−38327号公報;特公昭46−32181号公報]。

0011

など、各種の方法により合成されるヒメキサゾールをいずれも使用することができる。

0012

本発明においてヒメキサゾールを溶解する有機溶媒の種類は、反応時にヒメキサゾールを十分に溶解し、しかもヒメキサゾールと水酸化カルシウムとの反応を阻害しない有機溶媒であればよく、たとえばメタノールエタノールプロパノールイソプロパノールn−ブタノールt−ブチルアルコールシクロヘキシルアルコールなどのアルコール類酢酸メチル酢酸エチル酢酸ブチルなどのエステル類ベンゼントルエンキシレンなどの芳香族炭化水素ジクロロメタンジクロロエタンクロロホルム四塩化炭素などのハロケン溶媒アセトンメチルエチルケトンメチルイソブチルケトンなどのケトン類エチルエーテルジイソプロピルエーテルテトラヒドロフラン、2,5−ジメチルテトラヒドロフランなどのエーテル類アセトニトリルジメチルホルムアミドジメチルアセトアミドなどの極性溶媒など、一般に有機溶媒として使用されているものであり、好ましくはエステル類、芳香族炭化水素、ハロゲン系溶媒、特に好ましくはエステル系である。

0013

有機溶媒の使用量は溶媒の種類、反応温度などにより異なるが、反応時にヒメキサゾールを十分に溶解し、しかも反応混合物が良好な攪拌状態を維持できる量であれば適宜選択できる。

0014

水酸化カルシウムはこれを含む反応混合物が均一な懸濁状態を維持してヒメキサゾールと容易に反応できる粉末状であればよい。その使用量は対ヒメキサゾールモル比0.5である。水酸化カルシウムの使用量がこれよりも少ないと生成するヒメキサゾールカルシウム塩2水和物の収率は低下し、またこれよりも多いと生成するヒメキサゾールカルシウム塩2水和物の結晶に未反応の水酸化カルシウムが混入して、精製処理を要するほど品質が低下するため、やはり収率の低下を招く。

0015

本発明において、反応は均一な懸濁状態で進行する。すなわち、有機溶媒に溶解したヒメキサゾールを水酸化カルシウムと懸濁状態で反応させると、ヒメキサゾール1分子に対して1分子の水が生成し、さらに添加した水によって反応中にヒメキサゾールカルシウム塩2水和物の結晶が析出する。

0016

ヒメキサゾールを溶解した有機溶媒に添加する水の量は、反応混合物全体が均一な懸濁状態を維持し、生成するヒメキサゾールカルシウム塩2水和物が結晶として析出し得る量であればよく、一般には対ヒメキサゾールモル比1ないし3である。水の量が対ヒメキサゾールモル比3を越えると、反応中に有機溶媒に不溶の着色ハルツ状物質が生成すると共に、これが懸濁している水酸化カルシウムや生成したヒメキサゾールカルシウム塩2水和物の結晶に粘着して不均一な塊状物を形成し、反応を阻害して収率や品質の低下を招くので、好ましくない。

0017

本発明において、有機溶媒に溶解したヒメキサゾールと水酸化カルシウムとの反応の温度は有機溶媒の種類、水の添加量などにより異なるが、一般には常温ないし反応混合物の還流温度であり、好ましくは60℃ないし100℃である。反応時間は有機溶媒の種類、反応温度、水の添加量などにより適宜選択すればよく、通常は反応を還流温度で行う場合、1時間もあれば十分である。

0018

本発明において、反応は均一な懸濁状態で進行する。すなわち、有機溶媒に溶解したヒメキサゾールを水酸化カルシウムと懸濁状態で反応させると、ヒメキサゾール1分子に対して1分子の水が生成し、さらに添加した水によって反応中にヒメキサゾールカルシウム塩2水和物の結晶が析出するので、熱時濾過や晶析操作が不要となる。反応終了時、生成したヒメキサゾールカルシウム塩2水和物の結晶を含む反応混合物を室温まで冷却し、結晶を濾取して洗浄、乾燥すると、90%以上の収率で、ヒメキサゾールカルシウム塩2水和物を得る。

0019

かくして得られたヒメキサゾールカルシウム塩2水和物は精製処理をしなくても十分に高い品質を有し、そのまま目的の用途に使用することができる。

0020

また本発明の方法を用いると、前記各種の合成方法により生成したヒメキサゾールをそれらの各反応混合物から単離することなく容易にヒメキサゾールカルシウム塩2水和物に変換することができる。たとえば、前記(1)、(2)、(3)、(4)または(5)の方法のように塩酸酸性下で処理して閉環反応によりヒメキサゾールを合成する方法では、反応終了後にアルカリで中和して、生成したヒメキサゾールを含む反応混合物から本発明で使用する有機溶媒の中で水と混和しない有機溶媒を用いてヒメキサゾールを抽出するか、あるいはその反応混合物の濃縮物に本発明で使用する有機溶媒を加えるかした後、不溶物を濾過してヒメキサゾールを溶解した溶液を調製し、ついで水酸化カルシウムと要すれば適量の水を添加して反応させると、精製処理することなく高い品質のヒメキサゾールカルシウム塩2水和物を高収率で得ることができる。

0021

以下に本発明の実施例を記載して本発明を詳細に説明するが、本発明はこれによって何ら限定されるものではない。

0022

なお、本発明により製造したヒメキサゾールカルシウム塩2水和物の分析は、ヒメキサゾール分は内部標準物質フタル酸移動層溶液にメタノール/水/1%リン酸(30/68/2(v/w%))、カラムにWakosil 5C18、そして検出器紫外部吸光光度計を用いた高速液体クロマトグラフィーにより、カルシウム分はJIS−K6123「塩化カルシウム試薬)」記載のキレート滴定法により、また水分はカールフィッシャー法により行った。

0023

酢酸エチル300mlに攪拌しながらヒメキサゾール112.5gを溶解した後、水20.5gを加えて均一な溶液とし、ついで水酸化カルシウム42gを加えて70℃で約1時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却して生成した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄して40℃で一夜乾燥すると、ヒメキサゾールカルシウム塩2水和物172.0gを得た(収率98.3%)、融点180℃。
分析値:ヒメキサゾール分 63.8%(理論値64.28%)
カルシウム分13.0%(理論値 13.0%)
水 分 23.3%(理論値 23.4%)。

0024

ヒメキサゾール0.1モルを表1に示す溶媒30mlにそれぞれ攪拌しながら溶解した後、表1に示す所定量の水を添加し、ついで水酸化カルシウム0.05モルを加えて加熱し、キシレン、DMF(ジメチルホルムアミド)とDMA(ジメチルアセトアミド)では70℃で、その他の溶媒では還流して約1時間反応を行った。反応中にハルツ状物質を生成しなかった反応混合物は、反応終了後に実施例1に記載の方法と同様に処理して、ヒメキサゾールカルシウム塩2水和物を得た。結果を表1に示す。

0025

0026

表1に示すように、水の添加量が対ヒメキサゾールモル比1ないし3であると、どの溶媒で反応を行っても90%以上の収率でヒメキサゾールカルシウム塩2水和物を得たが、対ヒメキサゾールモル比4以上の量の水を添加して反応すると、反応中に溶媒に不溶の着色したハルツ状物質が生成し、これが懸濁している水酸化カルシウムとヒメキサゾールカルシウム塩2水和物に粘着して不均一な塊状物を形成するため、反応の進行が困難になった。

0027

アセト酢酸メチル82.5gを前記(4)R.Jacquierらの方法[Bull.Soc.Chim.Fr.,No.5,1978(1970) ]にしたがってエチレングリコールでケタール化した後、苛性ソーダ水溶液硫酸ヒドロキシルアミンと反応させて生成したケタール化アセトアセトヒドロキサム酸ナトリウム塩を含む反応混合物234.9gに攪拌しながら塩酸310gを加えて75℃で30分間加熱した。生成したヒメキサゾールを含む水溶液をアルカリ水溶液でpH3.5に調整した後、酢酸エチル200mlを加えて攪拌しながらヒメキサゾールを抽出した。この抽出液中の水分はカール・フィッシャー法で測定したとき、生成したヒメキサゾールに対するモル比約1.1に相当する量であった。この抽出液に水酸化カルシウム23.6gを加えて70℃で1時間加熱還流した後、実施例1に記載の方法と同様に処理して、ヒメキサゾールカルシウム塩2水和物98.7gを得た(アセト酢酸メチルからの収率90.1%)
ID=000003HE=015 WI=061 LX=1195 LY=2450

発明の効果

0028

本発明の方法によれば、大量の水を使用するため操作が煩雑でしかも収率が低い従来の方法に比べて、ヒメキサゾールを溶解した有機溶媒に水酸化カルシウムと共に対ヒメキサゾールモル比1ないし3の水を添加して反応混合物が均一な懸濁状態を維持するように反応を行うだけで、農園芸用殺菌剤として有用な高品質のヒメキサゾールカルシウム塩2水和物を高収率で製造することができ、また反応終了後の熱時濾過操作、晶析操作、精製処理が不要であるため、簡便かつ安価にヒメキサゾールカルシウム塩2水和物を得ることができるので、産業上の利用性は極めて高い。

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