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技術 4,6−ジクロロピリミジンの製造方法

出願人 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
発明者 ギユンター・グラムフオルカー・ケスグイド・シユテフアン
出願日 1996年8月20日 (24年5ヶ月経過) 出願番号 1996-235764
公開日 1997年3月11日 (23年11ヶ月経過) 公開番号 1997-067351
状態 未査定
技術分野 1,3-ジアジン系化合物
主要キーワード 緩衝タンク 衛生条件 駆動液体 ガス状塩素 昇華器 後処理段階 次分離 抽出用溶媒
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この項目の情報は公開日時点(1997年3月11日)のものです。
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課題

高い収率で簡単なやり方で安いコストで、4,6−ジヒドロキシピリミジンから4,6−ジクロロピリミジンを製造する方法を提供することである。

解決手段

4,6−ジクロロピリミジンは、4,6−ジヒドロキシピリミジンと過剰の塩化ホスホリルとの反応によって、塩基を添加せず、反応の間及び/又は後で、1当量交換されたヒドロキシル基あたり0.75〜1.5モル三塩化リン及び0.7〜1.3モルの塩素を、塩素に関して過剰の三塩化リンが常に存在するように添加し、そして最後に三塩化リン及び塩化ホスホリルを分離する時に特に有利なやり方で得られる。この方法は、特に簡単なやり方でそしてまた連続的に実施することができる。

概要

背景

概要

高い収率で簡単なやり方で安いコストで、4,6−ジヒドロキシピリミジンから4,6−ジクロロピリミジンを製造する方法を提供することである。

4,6−ジクロロピリミジンは、4,6−ジヒドロキシピリミジンと過剰の塩化ホスホリルとの反応によって、塩基を添加せず、反応の間及び/又は後で、1当量交換されたヒドロキシル基あたり0.75〜1.5モル三塩化リン及び0.7〜1.3モルの塩素を、塩素に関して過剰の三塩化リンが常に存在するように添加し、そして最後に三塩化リン及び塩化ホスホリルを分離する時に特に有利なやり方で得られる。この方法は、特に簡単なやり方でそしてまた連続的に実施することができる。

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請求項1

4,6−ジヒドロキシピリミジンと過剰の塩化ホスホリルとの反応による4,6−ジクロロピリミジンの製造方法であって、塩基を添加せず、反応後に三塩化リンの存在下で1当量交換されたヒドロキシル基あたり0.7〜1.3モル塩素を、塩素に関して過剰の三塩化リンが常に存在するように添加し、そして最後に三塩化リン及び塩化ホスホリルを除去することを特徴とする方法。

0001

本発明は、4,6−ジクロロピリミジンの4,6−ジヒドロキシピリミジンからの改善製造方法に関する。

0002

4,6−ジクロロピリミジンは、例えば、植物保護剤及び染料の製造における中間体である。

0003

4,6−ジクロロピリミジンの製造のための既知の方法においては、4,6−ジヒドロキシピリミジンを塩化ホスホリル及び塩基例えばジメチルアニリン又はピリジンと混合させる(J.Chem.Soc.1943、574;J.Chem.Soc.1951、2214;Bull.Soc.Chim.France1959、741及びKhim.−Pharm.Zhurnal 8(12)、28(1974)−英訳文 741頁参照)。

0004

後処理のためには、過剰の塩化ホスホリルをまず取り去り、そして残渣をに添加しそして生成物を抽出及び蒸留によって得るか、又は残渣を昇華方法にかけそれによって生成物を昇華物として得る。この方法においては、塩基を大量に使用するが、かなりのコストでしか回収しそして再使用することができないことが不利である。最後に、水性の後処理は、生成される廃水の処分及び抽出用溶媒の取り扱いのために非常に高価である。昇華による後処理もまた、例えば使用すべき装置及び昇華器からの生成物の除去のための職業上の衛生条件に関して、工業的規模では非常に高価である。

0005

もっと小量の塩基の使用によって既知の方法を改善するための幾つかの試みは、4,6−ジクロロピリミジンの収率が大幅に減少しそして高沸物及び樹脂の生成が大幅に増加するので失敗した(実施例5参照)。

0006

4,6−ジヒドロキシピリミジンと過剰の塩化ホスホリルとの反応による4,6−ジクロロピリミジンの製造方法であって、塩基を添加せず、反応後に三塩化リンの存在下で1当量交換されたヒドロキシル基あたり0.7〜1.3モル塩素を、塩素に関して過剰の三塩化リンが常に存在するように添加し、そして最後に三塩化リン及び塩化ホスホリルを分離することを特徴とする方法がここに見い出された。

0007

本発明の方法においては、例えば、4,6−ジヒドロキシピリミジン、又は例えばC1〜C10−アルキル及び/又はC6〜C10−アリール基によって2の位置及び/又は5の位置で置換された4,6−ジヒドロキシピリミジンを使用することができる。これらのアルキル及びアリール基は、今度は所望の場合には、例えば、ハロゲンニトロ及び/又はC1〜C6−アルコキシ置換基として含むことができる。2の位置における置換とは独立に、5−ハロゲン−、例えば5−塩素置換4,6−ジヒドロキシピリミジンも使用することができる。好ましくは、4,6−ジヒドロキシピリミジンを使用する。以下で4,6−ジヒドロキシピリミジンと言う場合には、置換されたタイプも含むと見なされるべきである。

0008

使用する4,6−ジヒドロキシピリミジンの各々のモルあたり、例えば2.5〜12モルの塩化ホスホリルを使用することができる。この量は好ましくは3.5〜5モルである。

0009

4,6−ジヒドロキシピリミジンと塩化ホスホリルとの反応のためには、例えば60〜110℃の範囲の温度が適切である。80〜100℃の温度が好ましい。例えば、塩化ホスホリルをまず添加しそして4,6−ジヒドロキシピリミジンをその中に計量して入れるように進めることが可能である。その他の作業方法もまた可能である。

0010

好ましくは、使用する4,6−ジヒドロキシピリミジンを塩化ホスホリル中に溶かした後で、この反応混合物を、三塩化リン及び上で与えられた量の塩素と、塩素に関して常に過剰の三塩化リンが反応混合物中に存在するようにして混合させる。この過剰は、0.3〜5重量%、好ましくは1〜3重量%の遊離の三塩化リンが常に存在するように好ましくは決められる。三塩化リンの少し先行する添加を行って、三塩化リン及び塩素を均一な流量で計量して入れるように進めることが可能である。

0011

1当量の交換されたヒドロキシル基あたり例えば0.75〜1.5モルの三塩化リンを、塩素に関するその過剰が常に存在するように注意しながら、添加することができる。

0012

三塩化リン及び塩素の添加は、例えば、60〜110℃で実施することができる。80〜100℃の温度が好ましい。三塩化リン及び塩素の添加が完了した時に、幾らかの時間の間、例えば10分〜3時間の間60〜110℃で混合物を後撹拌することは、殊にバッチ式操作においては、有利であり得る。

0013

三塩化リン及び塩素との反応の完了の後で、反応混合物を例えば蒸留によって後処理することができる。

0014

バッチ中に存在する塩化ホスホリルの希釈効果の故に、反応混合物の一部だけを後処理のために使用し、そして残りを、反応混合物中の塩化ホスホリルの割合が所定の値未満に落ちないように、所望の場合には塩化ホスホリルの添加の後で、新しい4,6−ジヒドロキシピリミジンと混合させそして、4,6−ジヒドロキシピリミジンの完全な反応の後で、対応する量の三塩化リン及び塩素と再び反応させることが有利であり得る。この手順は所望の回数、繰り返すことができる。

0015

三塩化リンの添加もまた、4,6−ジヒドロキシピリミジンの添加の前に又はそれと同時に実施することができる。かくして、懸濁液としての4,6−ジヒドロキシピリミジンを三塩化リン中に添加することが、実用的な操作のために有利である可能性がある。この場合には、塩素の添加の前の三塩化リンの添加を省略することができる。

0016

この反応順序及び引き続く蒸留分離を連続的に実施することが特に好ましいことが見い出された。

0017

三塩化リン及び塩化ホスホリルの除去は、本発明の方法をバッチ式で、半連続的に又は連続的に実施するかのいずれかに従って、種々のやり方で実施することができる。

0018

バッチ式操作においては、例えば、反応混合物の全体を好ましくは減圧での蒸留にかけ、そして三塩化リン及びオキシ塩化リンを逐次分離することができる。

0019

半連続的操作においては、手順は、完全に反応した反応混合物に、もっと4,6−ジヒドロキシピリミジンを、引き続いて三塩化リン及び塩素を、上で述べたやり方で上で述べた量でそして上で述べた温度でまず添加し、そして反応を進行せしめることで良い。この更なる添加は、使用する反応容器のサイズに依存して、多数回、例えば20回まで繰り返すことができる。次に、このようにして製造された反応混合物の一部を、好ましくは4,6−ジヒドロキシピリミジンの最初の添加からの重量の増加量の±20重量%の範囲にわたって、除去することができる。次いで、塩化ホスホリル、次に4,6−ジヒドロキシピリミジン、そして次に三塩化リン及び塩素を、上で述べたようにして残渣に再び添加することができ、そして、反応がおさまった後で、反応混合物の一部を、好ましくは4,6−ジヒドロキシピリミジンの添加からの重量の増加に対応する量の±20重量%の範囲で、除去することができる。このサイクルは、所望の回数、例えば50回まで繰り返すことができる。

0020

この手順において分離された反応混合物の部分は、例えば、好ましくは減圧下での蒸留にかけることができ、そして三塩化リン及びオキシ塩化リンを逐次分離することができる。これらの二つの生成物は本発明の方法にリサイクルすることができる。過剰の塩化ホスホリルは、任意の所望のやり方で更に使用することができる。このことは、任意のその他の作業方法を使用して分離された三塩化リン及び塩化ホスホリルにも当てはまる

0021

連続的操作方法においては、例えば、バッチ反応の完全に反応した反応混合物を反応容器中に入れることができるが、これは、例えば多重反応器中で、もしあるとしても最小の逆混合でもって反応が進むことを保証する。次に、4,6−ジヒドロキシピリミジンを、例えば三塩化リン中に懸濁させて、そして塩化ホスホリルを、上で述べた条件を堅持しながら連続的にそこに添加する。例えば4〜12室を有する多重室反応器の場合には、反応器を室温で維持し、そして塩素を上で述べたやり方でそして上で述べた量で他の添加の点から幾らかの距離を置いて連続的に導入する。反応器を去る混合物を緩衝タンク中に収集することができ、そこからそれを戻して反応中に供給することができ、そして残りを蒸留の後処理段階に供給することができる。蒸留後処理は減圧で実施することができ、そして、例えば、第一蒸留装置例えばにおいては、過剰の三塩化リンを除去することができ、第二蒸留装置例えば塔においては、塩化ホスホリルを除去することができ、そして第三蒸留装置例えば薄膜蒸発器においては、製造された4,6−ジクロロピリミジンを分離することができるように、3つの部分に分割することができる。

0022

バッチ式及び半連続的操作においては、三塩化リン及び塩化ホスホリルの除去の後で、製造された4,6−ジクロロピリミジンを残りの残渣から好ましくは減圧下での蒸留によって単離することができる。

0023

製造された4,6−ジクロロピリミジンの蒸留除去においては、蒸留残渣のための駆動(driving)液体及び/又は流動剤(flow agent)を使用することが有利である。このための適切な物質は、例えば、高沸の熱的に安定な物質、例えばオリゴ−又はポリエチレングリコールを基にしたポリワックスジトリルエーテルポリクロベンゼン及びポリクロロトルエン及びジアルキルフタレートを含む。

0024

本発明の方法は、理論の80%以上、しばしば85%以上の収率での4,6−ジクロロピリミジンの製造を提供する。このことは、これまで必須であると考えられてきた塩基を使用しないので特に驚くべきことである。結果として、塩基の取扱及び反応混合物からのそれの分離はもはや不必要であり、これは、反応方法を顕著に簡単化しそしてまた連続的操作を可能にする。

0025

理論の95%を越える4,6−ジクロロピリミジンの収率が得られるようなやり方で本発明の方法を運転することもまた可能である。これは、連続的に添加する4,6−ジヒドロキシピリミジンの量を減らすこと、及び/又は反応混合物中の塩化ホスホリルの割合を増すこと、及び/又はリサイクルする若しくは再循環する完全に反応した反応混合物の量を増すことによって連続的操作の場合に例えば達成することができる。しかしながら、化学的収率におけるこのような増加は、空時収量を減らす傾向がある。

0026

実施例1
a)出発相:2500gの塩化ホスホリルに、28gの4,6−ジヒドロキシピリミジン(以下ではDHPと呼ぶ)を85〜90℃で添加した。これが25分の過程の間に完全に溶液中に行った後で、75gの三塩化リンを添加し、その後で35gの85〜90℃の塩素ガスを15分以内に導入した。ガス放出が終わった後で、更に28gのDHPを添加し、そして再びこれが溶液中に行った後で、75gの三塩化リン及び35gの塩素を前のように反応混合物に添加した。10サイクル後に、重量の増加(1,175g)に対応する量を反応混合物から除去した。

0027

これを除去した後で、2,500gの塩化ホスホリルの元の出発量が復元されるように250gの塩化ホスホリルを添加し、その後で5回の更なるサイクルを実施し、そして次に825gの反応混合物を除去した。

0028

このプロセスを更に2回繰り返し、その際に335gの塩化ホスホリルを添加し、そして、5サイクルの後で、910gの反応混合物を除去した。更なる400gの塩化ホスホリルの添加(更なる5サイクル)及び970gの反応混合物の除去の後で、出発相を完了した。

0029

b)連続相:引き続いて、どの場合にも、425gの塩化ホスホリルを添加し、5サイクルを実施し、そして、この後で、1,000gの一定量の反応混合物を除去した。除去した反応混合物を蒸留によってその成分に分離した。これは、100mbarでまず小量の三塩化リンを、引き続いて100mbar及び最高130℃の底温度で塩化ホスホリルを与え、そして最後に、20mbarに低下させた圧力でそして175℃の最高底温度で、製造された4,6−ジクロロピリミジンが除去された。12重量%の得られた4,6−ジクロロピリミジンの蒸留残渣が残った。

0030

連続相からの1,000gの反応混合物の蒸留分離は、以下の平均数字を与えた:20gの三塩化リン、800gの塩化ホスホリル、160gの4,6−ジクロロピリミジン、及び20gの残渣。

0031

全部で140gの使用したDHPを基にして、これは、理論の85.9%の4,6−ジクロロピリミジンの平均収率に相当する。

0032

実施例2
手順は実施例1におけるようであったが、最初の10サイクル及びその段階で製造された過剰の除去を実施した後で、80gの塩化ホスホリルを各々の更なるサイクルの前に添加し、各々のサイクルの後での重量の増加に対応する反応混合物の量(200g)を除去しそして後処理した。結果は、実施例1のものに匹敵する。

0033

実施例3
手順は実施例1におけるようであったが、28gのDHPを固体としてではなく75gの三塩化リン中に懸濁させて添加し、そして塩素の添加の前には三塩化リンを添加しなかった。結果は、実施例1のものに匹敵した。

0034

実施例4
200lのスラリー化中で、28g/hのDHPを75kg/hの三塩化リンと混合させ、そして得られた懸濁液を、その内容物が85〜90℃で維持されていた多重室反応器の下部の中にポンプ輸送した。多重室反応器は、2m3の全容量を有する8つの室から成っていた。同時に、80kg/hの塩化ホスホリル及び3,160kg/hの完全に反応した反応混合物を、多重室反応器の下部の中に二本の他の供給パイプを通して緩衝タンクから供給した。35kg/hのガス状塩素を、多重室反応器の中央部中に供給パイプを通して連続的に供給する。

0035

多重室反応器からのオーバーフローを緩衝タンク中に収集した。そこから、反応混合物の一部を多重室反応器中に戻して供給し、そして残り(200kg/h)を蒸留後処理に供給した。そこでは、過剰の三塩化リンを第一塔中で除去し、塩化ホスホリルを第二塔中で除去し、そしてポリエチレングリコールの添加の後で、製造された4,6−ジクロロピリミジンを薄膜蒸発器中で100mbarで回収した。理論の89.8%の4,6−ジクロロピリミジン収率に対応する、167kg/hの4,6−ジクロロピリミジンが得られた。

0036

実施例5(比較のために)
460gの塩化ホスホリル及び62gのN,N−ジメチルアニリンを混合させ、そして116gのDHP(98重量%)をスクリュー供給機によって5時間の過程で100℃で混合物中に計量して入れた。次に、この混合物を106〜128℃で8時間撹拌した。反応混合物を300gのクロロベンゼンによって希釈し、そして1.2kgの氷の上に排出した。有機相を分離し、各々の場合において100mlの水で2回洗浄し、そして次に分別蒸留した。85.7gの4,6−ジクロロピリミジン(=理論の58%)が得られた。

0037

本発明の主なる特徴及び態様は以下の通りである。

0038

1. 4,6−ジヒドロキシピリミジンと過剰の塩化ホスホリルとの反応による4,6−ジクロロピリミジンの製造方法であって、塩基を添加せず、反応後に三塩化リンの存在下で1当量の交換されたヒドロキシル基あたり0.7〜1.3モルの塩素を、塩素に関して過剰の三塩化リンが常に存在するように添加し、そして最後に三塩化リン及び塩化ホスホリルを除去することを特徴とする方法。

0039

2. 4,6−ジヒドロキシピリミジン、又はC1〜C10−アルキル及び/又はC6〜C10−アリール基によって2の位置及び/又は5の位置で又はハロゲンによって5の位置で置換された4,6−ジヒドロキシピリミジンを使用することを特徴とする、上記1記載の方法。

0040

3. 使用する4,6−ジヒドロキシピリミジンの各々のモルあたり、2.5〜12モルの塩化ホスホリルを使用することを特徴とする、上記1又は2記載の方法。

0041

4. 4,6−ジヒドロキシピリミジンと塩化ホスホリルとの反応、並びに三塩化リン及び塩素の添加を60〜110℃の温度で実施することを特徴とする、上記1から3のいずれか一つに記載の方法。

0042

5.バッチ式で、半連続的に、又は連続的に実施することを特徴とする、上記1から4のいずれか一つに記載の方法。

0043

6. 0.3〜5重量%の遊離の三塩化リンが反応混合物中に常に存在することを特徴とする、上記1から5のいずれか一つに記載の方法。

0044

7. 製造された4,6−ジクロロピリミジンを蒸留によって分離することを特徴とする、上記1から6のいずれか一つに記載の方法。

0045

8. 製造された4,6−ジクロロピリミジンの蒸留を、蒸留残渣のための駆動液体及び/又は流動剤を使用して実施することを特徴とする、上記1から7のいずれか一つに記載の方法。

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