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課題・解決手段

この発明は、活性物質としてアセチルサリチル酸および/または医薬的に受入れ可能なその塩を含む夫々血栓症治療または癌予防の為の経皮投与ステムに関する。

概要

背景

概要

この発明は、活性物質としてアセチルサリチル酸および/または医薬的に受入れ可能なその塩を含む夫々血栓症治療または癌予防の為の経皮投与ステムに関する。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
2件
牽制数
5件

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請求項1

抗血栓治療、および/または癌予防を意図することを特徴とする、アセチルサリチル酸、および/またはその医薬的に受入れ可能な塩を活性物質として含有する経皮投与ステム

請求項2

5乃至500mgの間、好ましくは30乃至200mgの間のアセチルサリチル酸またはその医薬的に受入れ可能な塩を夫々安定的な形で含有することを特徴とする請求項1記載の経皮投与システム。

請求項3

これがプラスターの形で存在し、不透過性バッキング層と、これに接続され、好ましくは飽和濃度以上の濃度のポリマーマトリックスで作られた活性物質リザーバーであって活性物質の放出を制御する機構する他の制御機構は存在せず、更にシステムを皮膚に固着する為の管圧接着装置と、更に、所望により、システムの投与に先んじて取り外し自在の保護層とを有することを特徴とする請求項1または2記載の経皮投与システム。

請求項4

クリームまたは軟膏の形を有することを特徴とする請求項1または2記載の経皮投与システム。

請求項5

アセチルサリチル酸、および/またはその医薬的に受入れ可能な塩の皮膚を通しての浸透電流を採用することによって促進されることを特徴とする請求項1、2または4記載の経皮投与システム。

請求項6

アセチルサリチル酸、および/またはその医薬的に受入れ可能な塩の皮膚を通しての浸透は適当な物質を添加することによって促進されることを特徴とする請求項1、−5の1またはそれ以上に記載の経皮投与システム。

請求項7

アセチルサリチル酸の水和を事実上阻止するマトリックス内にアセチルサリチル酸およびその塩類を含有することを特徴とする請求項1乃至6の1またはそれ以上に記載の経皮投与システム。

請求項8

固形での、または溶解してのまたは分散してのアセチルサリチル酸、および/またはその医薬的に受入れ可能な塩の有効量が投与システム中に導入され、このとき通常添加物がこれに添加されることを特徴とする先行請求項の1またはそれ以上に記載の経皮投与システムの製造方法。

請求項9

特に人間の治療に抗血栓症治療または癌予防に夫々請求項1乃至7の1またはそれ以上に記載の経皮投与システムの使用方法

請求項10

特に胃腸系管内の腫瘍の形成を含む癌に対する予防においてこのシステムが使用を意図されることを特徴とする請求項1乃至7および9の1またはそれ以上に記載の実施例。

0001

抗血栓治療および癌予防のためのアセチルサリチル酸を含有する経皮投与シス
テム
[技術分野]

0002

抗血栓治療および癌予防のためのアセチルサリチル酸を含有する経皮投与シス
テムに関する。
背景技術

0003

アセチルサリチル酸(acetyl−salicylic acid;ASA
)の血小板凝集防止効果およびその心臓血栓症の予防における効果は60年代
後期報告されている。引続いて、多数の臨床的研究が実施されているがこの場
合ASAは以下の徴候の場合経口的に投与されている。

0004

初期心臓梗塞の予防、

0005

心臓梗塞再発の予防、

0006

不安定な狭心症処置

0007

血管補てつ、または人口心臓弁移植後の血栓症に対する予防、

0008

末梢動脈管の血栓症に対する予防、

0009

脳内の不十分な循環血栓に対する予防。

0010

以下、用語「抗血栓治療」が使用される場合、これは事実上上述の症候が含ま
れることとなる。

0011

最近において、患者に対するこれらの薬物試験の結果が纏められている(V.
スター(V.Fuster)他、「環状動脈疾患の予防におけるアスピリン
Aspirin)、ニューイングランド.J.Med.321 181−185
(1989)およびR.チヒナー(R.Zichner)他「アセチルサリチル
酸の最適投与に関して」Med.Klin.84 43−51(1989))。

0012

アセチルサリチル酸はしばしば非ステロイド抗炎症性無痛且つ解熱性活性
物質として治療現場で採用されてきている。ASAは血小板機能に影響し、トロ
ンボキサン(thromboxane A2)合成を非可逆的に防止して血栓症
を防止する(M.ブカナン他、「アスピリンはシクロオキシゲナーゼに無関係に
血小板機能を妨害する」トロンボシスレザーチ 25、363−373(19
82))。

0013

経口投与の後ASAは急速に吸収される。しかし、全身的な循環におけるその
生物学的半減寿命は非常に短く、たった15−20分で終了する(M.ロウラン
ド他、「人間内でのアセチルサリチル酸の配置の動力学ネーチャー(Natu
re 215,413−414(1967))。普通の成人において、ASAは
胃腸管内サリチル酸に急速に加水分解されてしまう(G.レヴィー「アスピリ
ンの臨床的薬物動力学小児科学62、867−872(1978)。

0014

しかし、阻止的な血小板機能の中で活性的なのはASA自身であってその加水
分解物、サリチル酸ではない、と言うことを強調したい(W.ホルシュ「デイー

0015

サリシラーテ」(Die Salicylate),ファルマジー34 58
5−604(1979))。

0016

アセチルサリチル酸(ASA)は特に米国において人口の大部分で連続して使
用されている。サン(Thun)他の論文、「アスピリンの使用と致命的な結腸
癌の虞の減少」ニューイングランドJ.Med.325,1593−1596
(1991)、によると、ASAは結腸癌による死亡率を約50%減少している
が、この場合ASAは継続して、即ち1か月に少なくとも16日投与されている
。この研究はASAを少なくとも1年間使用した米国の全50州、コロンビア
、およびプエルトリコ居住の660、000人以上が含まれている。この研究
はASAの使用のみを問題とするもので、投薬、投与の要領形式に関するその
他の情報の提供を欠くものである。そうではあるが、ASAは経口的に投与され
、上述の効果を有する物質は加水製品サリチル酸ではなくASA自身であったと
考えられる。

0017

抗血栓治療において経口投与はほとんど例外なしに実用されているが、抗炎
症、鎮痛、抗ピリン徴候の場合は、しかし、活性物質を皮膚を経由して投与する
試みが公知になっている。即ち、米国特許3、598、122はASAをメンブ
レン制御経皮医療システムの可能な非ピリン活性物質として記載している。FR
−M 1757は急性の痛みに対しての5%のASAを含有する水中油性(oi
l−in−water)エマルジョンの皮膚局部的投与を記載している。FR−
A2297612は鎮痛剤としてのASAを含有する塗布薬および軟膏を記載し
ている。米国特許4、012、508にはASAは皮膚科の徴候の場合の局部的
投与に対してコルチコステロイドとの組み合わせで採用されている。米国特許4
、219、548においては、炎症性過程チェックの為のASAの局部的投
与を説明している。欧州特許0055635中にはASA含有ゲル抗炎症、鎮
痛および解熱投与に際して局部的に投与されている。米国特許4、460、36
8は抗炎症および鎮痛効果の達成の為に水溶性ステム以外のASAの経皮的投
与の為の装置を開示している。米国特許4、665、063においてはASAは
エタノール溶液の使用によって経皮障害に抗して局部的に投与されている。米国
特許4、640、689において経皮投与におけるASAの浸透割合の増加が電
流の採用によって達成されている。

0018

欧州特許0162239におけるように、適当な浸透促進剤の添加は皮膚を介
してのASAの浸透の改善をもたらす。日本公開61167615においては、
ASAはフィルムによって皮膚に投与されている。米国特許4、810、699
は炎症、鎮痛および発熱の経皮的処置の為にその他の活性物質と組み合わせるこ
とが記載されている。日本特許1、203、336は鎮痛剤としてのASAの経
皮的投与の為の特別な浸透促進剤に関する。炎症プロセスの阻止の為のASAの
経皮投与におけるASAの為のこの種類のその他の物質は日本特許1、242、
521中に記載されている。最後に、米国特許4、975、269は炎症プロセ
スの阻止と苦痛救助を目的とするASAの貯蔵安定溶液に関している。

0019

上述の先行技術は、経皮的システムの使用が、人体の血小板の凝集を防止し、
および/または癌に対する予防の為にASA、および/またはその医薬的に受入
れ可能な塩を含有する経皮システムの使用が考慮されている何等の徴候もこれか
導出されることも含まれていない。

0020

多数の処方および組成は水または親水性溶液を含むがこれらはサリチル酸への
ASAの加水分解を加速する。元来、上述した通り、サリチル酸は抗血栓効果
持たずASAに比較可能な抗炎症性および鎮痛効果を示すのみなので、上述の投
与システムでのASAの分解は詳細に亘っては研究されていなかったことが明瞭
になる。
[発明の開示]

0021

従って本発明の目的は経口投与に固有な欠点を回避し変化しない活性物質の目
標規定投与を可能とする、抗血栓症に対するおよび/または癌に対する予防に対
するASAの投与の為のおよび/または医薬的に受入れ可能な塩の投与の為の投
与システムを提供することである。

0022

この目的は血栓症治療に対して、および/または癌に対する予防の為にアセチ
ルサリチル酸、および/またはその医薬的に受入れ可能な塩を投与する為の経皮
システムを採用することによって驚異的に解決されたが、このシステムは好まし
くはアセチルサリチル酸の加水分解を事実上抑圧乃至回避するマトリックス中に
アセチルサリチル酸、および/または塩を含有している。換言すれば、このシス
テムは好ましくは−貯蔵状態下でまたは投与中に−アセチル基の分離を導く物質
を持たないものである。

0023

経皮投与システムは抗血栓症治療において以下の長所を有する。
1.ASAは医薬的に活性な形で循環系中に直接に導入され、従って胃腸管各部
分での同化作用を避ける。
2.胃腸管内副作用の減少
3.ASAの少量の投与による一定医療効果
4.過剰投与の虞の減少
5.観察の必要のない外来患者の処置
6.処置中の患者の苦情の改善。

0024

この種の投与ユニットでのASAの含量は通常5−500mg、好ましくは3
0−200mg、または医薬的に受入れ可能な塩の対応する量である。この目的
に適当するASA塩類は例えばリチウムナトリウムカリウムマグネシウム
、およびカルシウム塩のような非毒性で医薬的に効果のあるすべてのものまたは
リジンアルギニン、またはセトリミード(ヘキサデシルトリメチルアンモニウ
ブロマイド)のような塩基性有機化合物とのASA塩類である。人体内へのA

Aの経皮浸透の速力と程度とは、勿論、与えられた量、化合物のタイプ、(遊離
酸または塩類)および多分に例えば浸透促進剤のような補助物質の存在、によっ
て変化する。好ましくは、システムはASA血液レベルが0.1と1.0μg/
mlの間になるように調節する。実際の投与においては、マトリックスタイプ、
プラスターが磨耗する保証期間、体重(児童または成人)、プラスターのマトリ
クスまたはメンブレン透過性、および皮膚を介しての浸透度、によって調節
するのが有利である。

0025

抗血小板凝固治療において、および癌に対する予防においては、血液中のAS
Aおよび/またはASA塩類の医療的に有効な量は0.1乃至1.0μg/ml
の間のASAの血中レベル量に対応する。但し経口投与の後、ASAは急速に吸
収されるが、この投与モードは、特に短生物学的半減寿命を勘定に入れた場合A
SAのサリチル酸への加水分解のためおよび予防の為には投与はこれができるだ
け一定の量に維持できるようにすべきなので不利である。これと対照して、本発
明によって提案される経皮処置はASAのほぼ一定のまた再現性のある血液レベ
ルを確保するが、これは抗血栓症治療に特に効果的であり、癌予防に適当してい
る。本発明による投与システムはしかし、抗血栓症治療において活性的な一定の
、再現性のあるASA血中レベルを確約する。

0026

癌予防の用語は、例えば、結腸癌のような胃腸管の一部内の腫瘍の形成を含む
癌に対する予防を意味する。

0027

本発明によるASAまたはASA塩類に対する経皮的投与システムは各種の要
領で、例えばプラスターの形で、特に感圧接着式のもの、フィルム、スプレー
クリーム、軟膏等、の形で実現可能である。好ましい形の投与は、非透過性バッ
キング層と、これに接続されポリマーマトリックスから成る活性物質貯蔵部と、
その他の制御機構がない場合には活性物質の放出を制御する薄膜と、システムを
皮膚に固着させる感圧接着装置と、更に必要に応じて、システムの投与に先立っ
て取り外し可能な保護層と、を有する感圧接着プラスターのそれである。全ての
形の投与において、貯蔵部を形成するマトリックスはASAの加水分解が阻止さ
れまたは少なくとも非常に減少されるように選定されるべきである。マトリック
スの疎水性の調節は親水性のそれよりもこの目的に対してはるかに適している。

0028

加水分解の減少または防止の為に、例えばアシル化剤、好ましくはアセチレー
テイング剤、更に特に無水酢酸が、アセチルサリチル酸に対して例えば0.01
乃至3、好ましくは0.1乃至2重量%加えられる。

0029

本発明に適当する経皮感圧接着性プラスターは、従来技術から当業者には全て
公知のものである。ほとんどの部分これらのプラスターは2種の基本的制御原理
によって制御されているが、これはマトリックス拡散制御とメンブレン制御で、
この場合後者のみがゼロ次元での活性物質放出を可能としている。マトリックス
拡散制御プラスターはたとえばドイツ特許第3315272に記載されている。
これは不透過性バッキング層と、これに接続され飽和濃度以上の濃度での活性
物質を含有するポリマーマトリックスで作られたリザーバーと、リザーバーに接
続され活性物質に透過性の感圧接着層と、更に感圧接着層を覆う保護層、例えば
ポリエステルシリコーン化フィルム、特にテレフタル酸ポリエチレンであって
、システムの使用に当たって取り外される保護層とから成る。リザーバーマトリ
ックス自身が感圧性の場合は付加感圧接着層は存在の必要性はない。しかし、飽
和濃度以下の濃度を有するシステムも同様に可能である。薄膜制御付きプラスタ
ーの例は米国特許3,742,951、3,797,494、3,996,93
4、および4,031,894に含まれる。これらのプラスターは、原則として
、バッキング層(例えばポリエステルのフィルム、例えばポリエチレンテレフタ
レートのそれ、これはアルミ化し得る、または例えばポリプロピレンナイロン
ポリカプロラクタムのような合成樹脂のアルミ化フィルム)から成り、これが
表面の一方を形成し、更にメンブレンと、他方の面を形成する活性物質に透過性
接着層と、最後に、両面を形成する2層の間にある活性物質を含有するリザ
バーで構成されている。代わりに、活性物質は透過性接着層内に分散された複数
個のマイクロカプセル中に含有されてもよい。全ての場合、活性物質は連続的に
リザーバーまたはマイクロカプセルからメンブレンを介して接着層中に放出され
るが、この層は活性物質透過性で、処置すべき患者の皮膚に接触されている。マ
クロカプセルが存在する場合、カプセル材料はまたメンブレンとしても作用す
る。メンブレンおよびマイクロカプセル用の材料は、例えば、米国特許3,99
6,934に記載されている。

0030

更に、電流によっても制御がなし得ることに注意すべきであるが、この場合速
度は活性物質が皮膚を透過する位相によって決定される。このような方法はエレ
クトオスモシス、イオントフォレシス、またはエレクトロフォレシスと称され
る。

0031

全てのタイプのプラスターは、所望ならば、リザーバーと活性物質を形成する
マトリックスに加えて各種の添加物を含有してもよく、活性物質はまた、所望の
性質を達成する為にASAとその塩類の組み合わせを含んでいる。特に注意すベ
きはASAおよび/またはその医薬的に受入れ可能の塩類の皮膚を介しての浸透
を促進させる添加物である。各種の適当な添加物が当業者に周知で従って詳細な
リストは不必要であるが、しかし、グリセリン、1,2−プロパンジオール、エ
チレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルの夫々、2−オクチ
ドデカノールラウレートパルミテートソルバイトステアレートまたはオ
レアート、C8−C10−エトキシル化オレイン酸グリセライドラウリン酸の低
アルキル(C1乃至C3)エステル例えばプロピレングリコールモノラウレート
ラウリンカプリン、オレイン酸等が例示の為に記載される。使用される量は
一般に全マトリックス成分に対して0乃至20重量%、好ましくは0.5乃至1
0重量%である。この量はマトリックスのタイプ、プラスターのマトリックスま
たはメンブレン夫々の透過性、活性物質に対する浸透増加剤の溶解能力、および
皮膚を通しての透過性、に依存する。
[実施例]

0032

本発明は以下の例によって限定される意味ではなしに例示される。

0033


1.アクリレート基礎単層システム

0034

5gのジオクチルシクロヘキサン、8gのアセチルサリチル酸および40mg
の無水酢酸が固形物含有量42重量%を有するアクリル性接着剤(例えば、デユ
タック(Durotak)280−2516、ナショナルスターチアンドケミ
カル製)の100gの溶液に添加され、この溶液は攪拌して一様化される。

0035

溶液は引き続いて100μm厚ポリエステルフィルム上に300μm厚で広げ
られる。完成システムではこのフィルムが取り外し可能保護層の機能を引き継ぐ
ので使用前に除去しなければならない。濡れた状態のフィルムは50℃で20分
乾燥されるがその後単位面積当たり重量100g/m2を有する。

0036

乾燥フィルムは次に12μm厚ポリエステルフィルムと積層されて出来上がっ
たプラスターがこの積層体から打ち抜きされる。
2.多層システム

0037

仕上がりシステムは取り外し可能保護層、皮膚接着剤スプレッド非接着性
リザーバー、活性物質不透過性のバッキング層、および良好な粘性を有するベー
ススプレッドとを有し、この後者はリザーバー層とバッキング層との間に位置し
てバッキング層への非付着性リザーバーの固着の機能を形成する。
A.皮膚接着性スプレッドの製造

0038

ポリスチレンポリイソプレン(例えばシェル社のカリフレックスTR−11
07(商標))から成る100gのブロックポリマー

0039

部分的に水和されたコロフォニウムの175gのグリセロールエステル

0040

および

0041

50gのジオクチルシクロヘキサン

0042

を500gのn−ヘプタン中に溶解し次に、15gのアセチルサリチル酸と1
50mgの無水酢酸をこれに添加する。これを攪拌によって一様化し、次にシリ
コーン化ポリエステルフィルム上に100μmの厚さに広げるが、このポリエス
テルフィルムは完成品において取り外し可能保護層の役割を有する。濡れ状態
フィルムを50℃で20分乾燥するがその後単位面積当たり25g/m2の重量
を有する。

0043

B.リザーバースプレッドの製造

0044

100gのポリスチレンとポリイソプレン(例えばシェル社のカリフレックス
TR−1107(商標))から成るブロックポリマー、

0045

および

0046

20gのジオクチルシクロヘキサンを120gのn−ヘプタンに溶解する。

0047

その後、40gのアセチルサリチル酸と40mgの無水酢酸を添加し、これを
攪拌によって一様化する。できたものを取り外し可能保護層よりも高度にシリコ
ーン化した保護ポリエステルフィルム上に300μmの厚さに広げ、50℃で2
0分乾燥する。乾燥リザーバー層は単位面積当たり重量100g/m2を有する

C.ベーススプレッドの製造

0048

ポリスチレンとポリイソプレン(例えばシェル社のカリフレックスTR−11
07(商標))から成る100gのブロックポリマー、

0049

175gの部分的に水和されたコロフォニウムのグリセロールエステル

0050

および

0051

50gのジオクチルシクロヘキサン

0052

を500gのn−ヘプタンに溶解し次に、Bと同様に、100μmの厚さで取
り外し可能な保護層よりも高度にシリコーン化されたポリエステルフィルム上に
広げ、50℃で20分乾燥する。

0053

乾燥したフィルムは単位面積重量25g/m2を有する。
D.全体システムの組み立ておよび個々のプラスターへのポンチング

0054

Bによってできたリザーバースプレッドは皮膚接着性スプレッドA上に積層さ
れ、高度にシリコーン化されたBで説明のフォイルをその後除去する。次に、ベ
ーススプレッドCを同様な要領で施し、高度のシリコーン化をしたCで説明のフ
ィルムの除去後、12μmの厚さのポリエステルフィルムをその上に積層する。

0055

完成積層体から完成プラスターをパンチアウトする。
3.メンブレンシステム

0056

フレキシブルポリエステルフィルムとポリエチレン/酢酸ビニールコーポリマ
ーから成る熱封着姓積層体が酢酸ビニール含量19%を有するポリエチレン/酢
酸ビニールコーポリマーの50μm厚さメンブレンに所望のプラスターのそれと
対応する寸法と形状で平らな袋が得られるようにシールされる。シールの縫い目
は幅4mmとする。隙間が残らないように袋をシールする前に、10%アセチル
サリチル酸と0.05%無水酢酸と共にッシリコーン油プレパレーションを充
填する。

0057

袋のメンブレン側を次に接着性になされた適当なフォイル上に位置しているシ
リコーン基皮膚接着性スプレッドと積層する。このフォイルは取り外し自在保護
層と同一である。
出来上がったシステムは幅3mmの封じ端部が残るようにパンチアウトされる。

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