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図面 (1)

構成

下記一般式(I)で示されるピペラジン誘導体又はその塩。

化1

(上記式中の記号は,夫々下記の意味を有する。

X1:低級アルキレン基

X2:単結合又は低級アルキレン基,

R1,R2:同一又は異なって,アミジノ基水酸基アリール基ヘテロアリール基,式−CONHR3で示される基,式−SOnR4で示される基又は式−COOR5で示される基,

R3:水素原子カルボキシル基,又は,式−COOR6で示される基で置換されていてもよい低級アルキル基,アリール基若しくはアラルキル基

R4:アリール基,

R5,R6:同一又は異なって,水素原子又はエステル残基

n:0,1又は2)

効果

GPIIb/IIIa拮抗作用に基づく血小板凝固阻害作用を有し、抗血栓剤として有用である。

概要

背景

血小板はDonneによって1842年に発見されて以来(C.R.Acad.Sci.(paris)14,336−368,1842),長い間,止血に必要な血液中の1成分として扱われてきた。今日では血小板は単に止血機構主役を演ずるだけでなく臨床的に注目される動脈硬化成立血栓性疾患を含む循環器疾患癌転移,炎症,移植後の拒絶反応,更に免疫反応への関与など多機能性を示すことが明らかにされており,血栓性疾患,虚血性疾患に対して,薬剤又は物理的方法によって血行再開を図る治療が行なわれている。しかしながら,最近,血行再建が行なわれた後に,内皮細胞を含む血管組織破綻,又は薬剤そのものによる線溶凝固バランス崩壊等で,血小板の活性化,粘着凝集亢進する現象が発見され臨床的にも問題になっている。例えば,t−PA等を用いた血栓溶解療法により再疎通が得られた後,線溶能,凝固能が活性化され,全身の凝固・線溶バランスが崩壊することが明らかになってきた。臨床上は再閉塞をもたらし治療上大きな問題となっている(J.Am.Coll.Cardiol.12,616−623,1988)。一方,狭心症心筋梗塞など冠動脈狭窄大動脈狭窄基盤とした疾患の治療にPTCA療法が急速に普及して一定の成果を挙げている。しかしこの療法は内皮細胞を含む血管組織を傷害し,急性閉塞,更に3割近くの治療例で発現する再狭窄が大きな問題となっている。このような血行再建療法後の種々の血栓性弊害(再閉塞等)に血小板が重要な役割を果たしている。従って抗血小板剤の有効性が期待されるところであるが従来の抗血小板剤では充分な効果が証明されるまでには至っていない。GPIIb/ IIIaはインテグリンファミリー一員である血小板膜糖蛋白である(Blood,80,1386−1404,1992)。このインテグリンフィブリノーゲンフォンビルブランド因子等の粘着蛋白と結合し,血小板凝集の最末端で重要な機能を狙っている。GPIIb/ IIIaに対するモノクローナル抗体RGD配列を含むペプチド等は強力な血小板凝集阻害作用を有しており,その内のいくつかはすでに臨床試験が実施されている。ノンペプチドで低分子のGPIIb/ IIIaの拮抗剤は,特開平4−288051号,特開平6−25227号に記載され,又,LeOら(Journal of Medicinal Chemistry,35,4393−4407,1992)の文献により公開されている。しかしながら,これらはすべて静注剤であり,疾患の急性期のみしか使用できない。又,ヨーロッパ公開特許第542363号公報には経口投与可能なGPIIb/IIIa拮抗剤が開示されているが,その経口活性は十分とは言えず,更に経口投与で効果が明瞭なGPIIb/ IIIa拮抗剤が熱望されている。本発明の化合物は上記の特許に記載されている化合物とは構造を異にし,特に経口投与においても強力なGPIIb/ IIIa拮抗活性を示す新規ピペラジン誘導体である。

概要

下記一般式(I)で示されるピペラジン誘導体又はその塩。

(上記式中の記号は,夫々下記の意味を有する。

X1:低級アルキレン基

X2:単結合又は低級アルキレン基,

R1,R2:同一又は異なって,アミジノ基水酸基アリール基ヘテロアリール基,式−CONHR3で示される基,式−SOnR4で示される基又は式−COOR5で示される基,

R3:水素原子カルボキシル基,又は,式−COOR6で示される基で置換されていてもよい低級アルキル基,アリール基若しくはアラルキル基

R4:アリール基,

R5,R6:同一又は異なって,水素原子又はエステル残基

n:0,1又は2)

GPIIb/IIIa拮抗作用に基づく血小板凝固阻害作用を有し、抗血栓剤として有用である。

目的

上記の記述から明らかな如く,現在においてもなお,経口投与可能な優れた新規GPIIb/IIIa拮抗剤の創製は,医療上の重要な課題である。

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

下記一般式(I)で示されるピペラジン誘導体又はその塩。

請求項

ID=000003HE=020 WI=072 LX=0240 LY=0500(上記式中の記号は,夫々下記の意味を有する。X1:低級アルキレン基,X2:単結合又は低級アルキレン基,R1,R2:同一又は異なって,アミジノ基水酸基アリール基ヘテロアリール基,式−CONHR3で示される基,式−SOnR4で示される基又は式−COOR5で示される基,R3:水素原子カルボキシル基,又は,式−COOR6で示される基で置換されていてもよい低級アルキル基,アリール基若しくはアラルキル基,R4:アリール基,R5,R6:同一又は異なって,水素原子又はエステル残基,n:0,1又は2)

技術分野

0001

本発明は,医薬,特にGPIIb/IIIa拮抗剤として有用な新規ピペラジン誘導体又はその塩に関する。

背景技術

0002

血小板はDonneによって1842年に発見されて以来(C.R.Acad.Sci.(paris)14,336−368,1842),長い間,止血に必要な血液中の1成分として扱われてきた。今日では血小板は単に止血機構主役を演ずるだけでなく臨床的に注目される動脈硬化成立血栓性疾患を含む循環器疾患癌転移,炎症,移植後の拒絶反応,更に免疫反応への関与など多機能性を示すことが明らかにされており,血栓性疾患,虚血性疾患に対して,薬剤又は物理的方法によって血行再開を図る治療が行なわれている。しかしながら,最近,血行再建が行なわれた後に,内皮細胞を含む血管組織破綻,又は薬剤そのものによる線溶凝固バランス崩壊等で,血小板の活性化,粘着凝集亢進する現象が発見され臨床的にも問題になっている。例えば,t−PA等を用いた血栓溶解療法により再疎通が得られた後,線溶能,凝固能が活性化され,全身の凝固・線溶バランスが崩壊することが明らかになってきた。臨床上は再閉塞をもたらし治療上大きな問題となっている(J.Am.Coll.Cardiol.12,616−623,1988)。一方,狭心症心筋梗塞など冠動脈狭窄大動脈狭窄基盤とした疾患の治療にPTCA療法が急速に普及して一定の成果を挙げている。しかしこの療法は内皮細胞を含む血管組織を傷害し,急性閉塞,更に3割近くの治療例で発現する再狭窄が大きな問題となっている。このような血行再建療法後の種々の血栓性弊害(再閉塞等)に血小板が重要な役割を果たしている。従って抗血小板剤の有効性が期待されるところであるが従来の抗血小板剤では充分な効果が証明されるまでには至っていない。GPIIb/ IIIaはインテグリンファミリー一員である血小板膜糖蛋白である(Blood,80,1386−1404,1992)。このインテグリンフィブリノーゲンフォンビルブランド因子等の粘着蛋白と結合し,血小板凝集の最末端で重要な機能を狙っている。GPIIb/ IIIaに対するモノクローナル抗体RGD配列を含むペプチド等は強力な血小板凝集阻害作用を有しており,その内のいくつかはすでに臨床試験が実施されている。ノンペプチドで低分子のGPIIb/ IIIaの拮抗剤は,特開平4−288051号,特開平6−25227号に記載され,又,LeOら(Journal of Medicinal Chemistry,35,4393−4407,1992)の文献により公開されている。しかしながら,これらはすべて静注剤であり,疾患の急性期のみしか使用できない。又,ヨーロッパ公開特許第542363号公報には経口投与可能なGPIIb/IIIa拮抗剤が開示されているが,その経口活性は十分とは言えず,更に経口投与で効果が明瞭なGPIIb/ IIIa拮抗剤が熱望されている。本発明の化合物は上記の特許に記載されている化合物とは構造を異にし,特に経口投与においても強力なGPIIb/ IIIa拮抗活性を示す新規なピペラジン誘導体である。

発明が解決しようとする課題

0003

上記の記述から明らかな如く,現在においてもなお,経口投与可能な優れた新規GPIIb/IIIa拮抗剤の創製は,医療上の重要な課題である。

課題を解決するための手段

0004

すなわち,本発明は,下記一般式(I)で示されるピペラジン誘導体又はその塩に関する。

0005

0006

(上記式中の記号は,夫々下記の意味を有する。

0007

X1:低級アルキレン基
X2:単結合又は低級アルキレン基,
R1,R2:同一又は異なって,アミジノ基水酸基アリール基ヘテロアリール基,式−CONHR3で示される基,式−SOnR4で示される基又は式−COOR5で示される基,
R3:水素原子カルボキシル基,又は,式−COOR6で示される基で置換されていてもよい低級アルキル基,アリール基若しくはアラルキル基
R4:アリール基,
R5,R6:同一又は異なって,水素原子又はエステル残基
n:0,1又は2)
R1が式−COOR5で示される基のときには,本発明化合物は下記一般式(Ia)で示される。

0008

0009

(式中,R1,R2,R5,X1及びX2は前記の意味を有する。)
以下,本発明化合物(I)につき詳述する。

0010

本明細書の一般式の定義において「低級」なる用語は,特に断わらない限り,炭素数が1乃至6個の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。

0011

従って,式(I)中,X1及びX2が示す「低級アルキレン基」としては,炭素数が1乃至6個の直鎖又は分枝状のアルキレン基が好適であり,具体的には,メチレン基エチレン基メチルメチレン基,トリメチレン基プロピレン基,2−プロピレン基,ジメチルメチレン基,テトラメチレン基,1−メチルトリメチレン基,2−メチルトリメチレン基,3−メチルトリメチレン基,1−エチルエチレン基,2−エチルエチレン基,2,2−ジメチルエレン基,1,1−ジメチルエチレン基,エチルメチルメチレン基,プロピルメチレン基,ペンタメチレン基,1−メチルテトラメチレン基,2−メチルテトラメチレン基,3−メチルテトラメチレン基,4−メチルテトラメチレン基,1,1−ジメチルトリメチレン基,2,2−ジメチルトリメチレン基,3,3−ジメチルトリメチレン基,1,3−ジメチルトリメチレン基,2,3−ジメチルトリメチレン基,1,2−ジメチルトリメチレン基,1−エチルトリメチレン基,1,1,2−トリメチルエチレン基,ジエチルメチレン基,1−プロピルエチレン基,2−プロピルエチレン基,ブチルメチレン基,ヘキサメチレン基,1−メチルペンタメチレン基,1,1−ジメチルテトラメチレン基,2,2−ジメチルテトラメチレン基,3,3−ジメチルテトラメチレン基,4,4−ジメチルテトラメチレン基,1,1,3−トリメチルトリメチレン基,1,1,2−トリメチルトリメチレン基,1,1,2,2−テトラメチルエチレン基,1,1−ジメチル−2−エチルエチレン基,1,1−ジエチルエチレン基,1−プロピルトリメチレン基,2−プロピルトリメチレン基,3−プロピルトリメチレン基,1−ブチルエチレン基,2−ブチルエチレン基,1−メチル−1−プロピルエチレン基,2−メチル−2−プロピルエチレン基,1−メチル−2−プロピルエチレン基,2−メチル−1−プロピルエチレン基,ペンチルメチレン基,ブチルメチルメチレン基,エチルプロピルメチレン基等が挙げられ,中でも炭素数1乃至3個の直鎖のアルキレン基,特にメチレン基,エチレン基が好ましい。

0012

R1又はR2が式−COOR5で示される基であってR5がエステル残基である化合物は,それ自体が活性本体として医薬になる。また,R5がエステル残基である化合物は,生体内で代謝を受けて活性本体のカルボン酸化合物となるプロドラッグとして有用であり,又,カルボン酸化合物の合成中間体としても有用である。 R5又はR6における「エステル残基」には,生体内で代謝を受け加水分解されるエステル残基及びカルボキシル基の保護基となり得るエステル残基が包含される。例えば,低級アルキル基,低級アルケニル基ハロゲノ低級アルキル基,シクロアルキル基,低級アルコキシベンジル基ニトロベンジル基,低級アルコキシベンズヒドリル基,ベンズヒドリル基,低級アルカノイルオキシ低級アルキル基,低級アルケノイル低級アルキル基,シクロアルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基,低級アルケノイルオキシ低級アルキル基,低級アルコキシ低級アルカノイルオキシ低級アルキル基,低級アルコキシ低級アルキル基,低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基,低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基,低級アルコキシ低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基,ベンゾイルオキシ低級アルキル基,ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基,2−オキソテトラヒドロフラン−5−イル基,2−オキソ−5−アルキル−1,3−ジオキソレン−4−イルメチル基テトラヒドロフラニルカルボニルオキシメチル基,3−フタリジル基等の常用のエステル残基等が挙げられる。特に好ましくは,低級アルキル基である。

0013

本発明において「低級アルキル基」としては,例えば,メチル基エチル基プロピル基イソプロピル基,ブチル基,イソブチル基,sec−ブチル基,tert−ブチル基,ペンチル基イソペンチル基,ネオペンチル基,tert−ペンチル基,1−メチルブチル基,2−メチルブチル基,1,2−ジメチルプロピル基ヘキシル基,イソヘキシル基,1−メチルペンチル基,2−メチルペンチル基,3−メチルペンチル基,1,1−ジメチルブチル基,1,2−ジメチルブチル基,2,2−ジメチルブチル基,1,3−ジメチルブチル基,2,3−ジメチルブチル基,3,3−ジメチルブチル基,1−エチルブチル基,2−エチルブチル基,1,2,2−トリメチルプロピル基,1,2,2−トリメチルプロピル基,1−エチル−1−メチルプロピル基,1−エチル−2−メチルプロピル基を挙げることができる。特に,メチル基及びエチル基が好ましい。

0014

「低級アルケニル基」は炭素数が2〜6個の直鎖又は分岐状のアルケニル基であり,具体的にはビニル基アリル基,1−プロペニル基イソプロペニル基,1−ブテニル基,2−ブテニル基,3−ブテニル基,2−メチル−1−プロペニル基,2−メチルアリル基,1−メチル−1−プロペニル基,1−メチルアリル基,1−ペンテニル基,2−ペンテニル基,1−ヘキセニル基等を挙げることができる。

0015

エステル残基において,低級アルカノイル基として炭素数2乃至6個のもの(例えばアセチルプロピオニル,ピバロイルなど),低級アルケノイル基として炭素数3乃至6個のもの(例えば,アクリロイルクロトノイル,マレオイルなど),シクロアルキル基として炭素数3乃至8個,殊に炭素数3乃至6個のもの(例えばシクロプロピルシクロペンチルシクロヘキシルなど),低級アルコキシ基として炭素数1乃至6個,殊に1乃至4個のもの(例えばメトキシエトキシなど) が好適な例として挙げられる。

0016

R1,R2,R3又はR4における「アリール基」は,芳香族炭化水素基を意味するが,炭素数6乃至14個のアリール基が好ましい。具体的には,フェニル基トリル基キシリル基ビフェニル基ナフチル基インデニル基アントリル基フェナントリル基が好ましく,更に好ましくはフェニル基又はナフチル基である。

0017

また,R1又はR2におけるヘテロ環アリール基としては,フリル基チエニル基ピロリル基,イ ミダゾリル基,ビラゾリル基,イソチアゾリル基,イソキサゾリル基,ピリジル基ピリミジニル基ピリダジニル基ピラジニル基,インドリル基インダゾリル基インドリジニル基キノリル基イソキノリル基キナゾリニル基,キノリジニル基,キノキサリニル基,シンノリニル基,ベンズイミダゾリル基,イミダゾピリジル基,ベンゾフラニル基ジヒドロベンゾフラニル基,ナフチリジニル基,1,2−ベンゾイソキサゾリル基,ベンゾオキサゾリル基ベンゾチアゾリル基オキサゾロピリジル基,イソチアゾロピリジル基,ベンゾチエニル基等が挙げられる。

0018

R3における「アラルキル基」とは前記「低級アルキル基」の任意の水素原子が前記「アリール基」で置換された基を意味する。具体的には,ベンジル基,ナフチルメチル基等が挙げられる。

0019

R3における「式−COOR6で示される基で置換された低級アルキル基,アリール基若しくはアラルキル基」としては,前記「低級アルキル基」,「アリール基」又は「アラルキル基」の任意の水素原子が式−COOR6で示される基で置換された基を意味する。

0020

本発明化合物(I)は,その基本骨格が有するピペリジニル基及びその置換基(式−X2−R2で示される基)の存在に基づき,少なくとも2個の不斉炭素原子が存在し,置換基の種類によっては更に不斉炭素原子を有する場合がある。本発明化合物にはこれらの不斉炭素原子に基づく光学異性体が存在する。又,更に置換基中のカルボニル基の存在に基づく互変異性体,又は二重結合に基づく幾何異性体が存在する場合がある。本発明には,これら異性体の単離されたもの,又は混合物の全てが含まれる。

0022

また,本発明には,本発明化合物(I)の水和物,製薬学的許容される各種溶媒和物結晶多形のもの等も含まれる。

0023

なお,当然のことながら,本発明は後記実施例に記載された化合物に限定されるものではなく,一般式(I)で示されるピペラジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。

0024

製造法)以下に,本発明化合物の代表的な製造法を例示して説明する。

0025

製造法1

0026

0027

(式中,R1,R2,X1及びX2は前記の意味を有する。)
アミジノ基を有する化合物(I)は以下(i),(ii),(iii)の方法で合成できる。

0028

(i)ニトリルイミデートにさせた後,アミン縮合させる方法
ニトリル体(II)に塩酸ガス存在下,メタノールエタノール等のアルコールを−40℃乃至0℃で作用させ,イミデートにした後,アンモニア炭酸アンモニウム塩化アンモニウム酢酸アンモニウム等のアミン又はアミン塩を反応させる。溶媒としては,メタノール,エタノール,アセトン,テトラヒドロフラン等が用いられる。

0029

(ii)ニトリルをチオアミドとさせた後,チオイミデートとし,アミンと縮合させる方法
ニトリル体(II)にメチルアミントリエチルアミンピリジンピコリン等の有機塩基存在下に硫化水素を作用させ,チオアミド体を得る。このチオアミド体は塩化水素存在下,ニトリル体(II)にジチオリン酸o,o−ジエチルを作用させても得ることができる。

0030

上記チオアミド体にヨウ化メチルヨウ化エチル等の低級アルキルハロゲン化物を反応させ,チオイミデート体とした後,アンモニア,炭酸アンモニウム,塩化アンモニウム,酢酸アンモニウム等のアミン又はアミン塩を反応させる。溶媒としては,メタノール,エタノール,アセトン,テトラヒドロフラン,酢酸エチル等が用いられる。

0031

(iii)ニトリルに直接アミン,アミン塩,金属アミドグリニャール試薬を付加させる方法
ニトリル体(II)に適当な溶媒中又は無溶媒で,アンモニア,塩化アンモニウムとアンモニア,チオシアン酸アンモニウムチオシアン酸アルキルアンモニウム,MeAl(Cl)NH2,NaNH2,(CH3)2NMgBr等の試薬を付加させることにより合成できる。溶媒としては,クロロホルム,メタノール,エタノール,アセトン,テトラヒドロフラン,トリエンジメチルホルムアミド等が用いられる。また,触媒として水素化ナトリウム等の塩基又は塩化アルミニウム,p−トルエンスルホン酸等の酸が反応を著しく加速させる場合が有る。反応は冷却乃至室温乃至加温下で行うことができる。

0032

製造法2

0033

0034

(式中,X1及びX2は前記の意味を有する。R7及びR8は,同一又は異なって,エステル残基を意味する。)
R7,R8が水素原子であるカルボン酸化合物(Ic)は,エステル化合物(Ib)を適当な溶媒に溶解させ,塩基性条件下,酸性条件下又は中性条件下通常のエステル加水分解により得られる。

0035

一方,エステル化合物(Ib)は,カルボン酸化合物(Ic)を適当な溶媒に溶解させ,塩基性条件下,酸性条件下又は中性条件下通常のエステル合成反応により得られる。

0036

塩基性条件下では,水酸化ナトリウム水酸化カリウム水酸化リチウム水酸化バリウム等の塩基を用いることができる。また,酸性条件下では,塩酸,硫酸,三塩化ホウ素などのルイス酸トリフルオロ酢酸,p−トルエンスルホン酸等の酸を用いることができる。中性条件下では,ヨウ化リチウム臭化リチウムなどのハロゲンイオンチオールおよびセノレールアルカリ金属塩ヨードトリメチルシラン,およびエステラーゼのような酵素を用いることができる。溶媒としては,水,アルコール(例えばメタノール,エタノール),アセトン,ジオキサンアセトニトリル,テトラヒドロフラン,N,N−ジメチルホルムアミド,ジメチルスルフォキシドギ酸酢酸ピリジン,ルチジンコリジン等が用いられる。上記の常用の溶媒は水との混合物としてもよい。

0037

反応は通常室温にて進行するが,氷冷下にて行う必要があるもの,又は加熱を要するものもあり,常法により適宜選択して行う。

0038

なお,条件を適宜選択することにより,一方のみが水素原子であるカルボン酸化合物を加水分解により得ることもできる。例えば,一方に酸性条件下で加水分解を受けやすいエステル残基(例えばtert−ブチル基等)を,他方に塩基条件下で加水分解を受けやすいエステル残基(例えばメチルエステルエチルエステル等)を用いることにより,加水分解の条件(酸性もしくは塩基性条件)により,一方のみを選択的に加水分解することができる。

0039

本発明化合物中,R1又はR2がエステル残基である化合物は,適当なアルコール体より,エステル交換反応によっても製造される。例えば,酸又は塩基もしくはその他の触媒(例えばチタン(IV)アルコキシド)の存在下,大過剰のアルコール体を用いるか,生成する他のアルコール体を系外に除き,平衡生成系に偏らせることにより所望のエステル体を得ることができる。

0040

上記の方法で製造された本発明化合物は,公知の方法,例えば,抽出,沈澱分画クロマトグラフィー分別結晶化再結晶等により単離,精製することができる。また,本発明化合物は,通常の造塩反応に付すことにより所望の塩に導くことができる。

0041

以下,原料化合物合成方法について記載する。

0042

0043

(式中,R1,R2,X1及びX2は前記の意味を有する。)
化合物(II)は,化合物(IV)を適当な溶媒に溶解させ,化合物(V)のアミンと反応させてシッフ塩基を生成して,次いでこのシッフ塩基を還元することにより得られる。このシッフ塩基は単離してもよいし,単離することなく還元してもよい。

0044

溶媒としては,反応に不活性な有機溶媒,例えばベンゼントルエンキシレン,メタノール,エタノール,イソプロパノール塩化メチレンジクロロエタン,クロロホルム,酢酸などが用いられる。

0045

反応は,化合物(IV)と反応対応量の化合物(V)のアミン,もしくは一方をやや過剰に用い,好ましくはp−トルエンスルホン酸,アジピン酸シュウ酸ピリジン塩酸塩,酢酸などの酸触媒の存在下に行う。反応条件によっては水酸化カリウム,モレキュラーシーブス等の吸湿剤を添加したり,ディーン・スターク(Dean−Stark)トラップ共沸脱水装置)を用いて,生成する水を系外に除去しながら反応させるのが有利である。反応温度は通常室温下,反応条件によっては共沸又は還流温度下に設定する。

0046

シッフ塩基の還元をするために,前段反応液中に,予め還元剤を加えることが好ましい。還元剤としては,例えば,水素化ホウ素ナトリウム水素化ホウ素リチウム水素シアホウナトリウム,水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどの金属水素錯体,又はボランなどが用いられる。

0047

0048

(式中,X1,X2,R3及びR7は前記の意味を有する。)
カルボン酸誘導体(III)又はその反応性誘導体は,R3−NH2と通常の縮合反応させ,アミド化合物(Id)を得ることができる。

0049

化合物(III)の反応性誘導体としては,カルボン酸のメチルエステル,エチルエステル,イソブチルエステル,tert−ブチルエステルなどの通常のエステル;酸クロライド,酸ブロマイドの如き酸ハライド;酸アジド;p−ニトロフェノールなどのフェノール系化合物や1−ヒドロキシスクシンイミド,1−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのN−ヒドロキシルアミン系化合物等と反応させて得られる活性エステル対称型酸無水物;アルキル炭酸ハライドなどのハロカルボン酸アルキルエステルやビバロイルハライドなどと反応させて得られる有機酸系混合酸無水物塩化ジフェニルホスホリルN−メチルモルホリンとを反応させて得られるリン酸系の混合酸無水物などの混合酸無水物;が挙げられる。

0050

また,カルボン酸を遊離酸で反応させるとき,又は活性エステルを単離せずに反応させるときなど,ジシクロヘキシルカルボジイミドカルボニルジイミダゾール,ジフェニルホスホリルアジド,ジエチルホスホリルシアニドや1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド・塩酸塩などの縮合剤を使用するのが好適である。

0051

特に,本発明においては酸クロライド法,活性エステル化剤と縮合剤との共存下に反応させる方法や通常のエステルをアミン処理する方法が,簡便容易に本発明化合物としうるので有利である。

0052

反応は使用する反応性誘導体や縮合剤などによっても異なるが,通常ジクロロメタン,ジクロロエタン,クロロホルムのどのハロゲン化炭化水素類,ベンゼン,トルエン,キシレン等の芳香族炭化水素類エーテル,テトラヒドロフラン等のエーテル類,酢酸エチル等のエステル類,N,N−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシド等の反応に不活性な有機溶媒中,反応性誘導体によっては冷却下,冷却下乃至室温下,又は室温乃至加熱下に行われる。

0053

尚,反応に際して,置換アニリン(III)を過剰に用いたり,N−メチルモルホリン,トリメチルアミン,トリエチルアミン,N,N−ジメチルアニリン,ピリジン,4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン,ピコリン,ルチジンなどの塩基の存在下に反応させるのが,反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。ピリジンは溶媒とすることもできる。

0054

0055

(式中,R7,R8,X1及びX2は前記の意味を有する。R7a及びR8aは,一方がが水素原子であり,他方がエステル残基である。)
化合物(IIc)は,原料(IIa)の一方のエステルのみをカルボン酸とした後,式−COOR8aで示される基,即ちカルボン酸又はエステル部分を選択的にアルコールに還元することにより得られる。

0056

一方に酸性条件下で加水分解を受けやすいエステル残基(例えばtert−ブチル基など)や水素添加によりカルボン酸となりうるエステル残基(例えばベンジル基など)を導入した原料(IIa)を用いることにより,適宜常法により,ハーフエステル体(IIb)を得ることができる。

0057

化合物(IIb)のR8aが水素原子である場合,即ち,カルボン酸である場合には,エステルは還元されず,カルボン酸のみ還元される方法(例えば山田らの混合酸無水物とした後に水素化ホウ素ナトリウムで還元する方法など)を用いる。一方,化合物(IIb)のR8aがエステル残基である場合には,カルボン酸は還元されず,エステルのみ還元される方法(例えば水素化ホウ素リチウムで還元する方法など)を用い,化合物(XII)を得ることができる。

0058

0059

(式中,R1,R2,X1及びX2は前記の意味を有する。)
化合物(IV)は,以下の(A)又は(B)の方法で合成できる。

0060

(A)化合物(IV)は,化合物(VI)を適当な溶媒に溶解させ,適当な2級アミンを作用させエナミンを生成して,次いでこのエナミンにアルキルアクリレート(例えばメチルアクリレート)又はハロゲン化脂肪族カルボン酸エステル(例えばエチルブロモアセテート)を作用させることにより得られる。エナミンは単離してもよいし,単離しなくてもよい。

0061

2級アミンとしては,ピロリジンピペリジンモルホリンジエチルアミンジイソプロピルアミンなどを用いることができる。

0062

反応に用いる溶媒としては,トルエン,ベンゼン,クロロベンゼンなどがある。上記常用溶媒の他にも反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればいかなる有機溶媒中でも反応を行うことができる。

0063

反応は,エナミンを生成する際,水酸化カリウムやモレキュラーシーブスの如き吸湿剤を添加したり,ディーン・スターク(Dean−Stark)トラップ(共沸脱水装置)を用いて,生成する水を系外に除去して行う。反応温度は共沸又は還流温度下に設定するのが好ましい。

0064

(B)化合物(IV)は,化合物(VI)を適当な溶媒に溶解させ,塩基を作用させた後,ハロゲン化アルキル(例えばエチルブロモアセテート)もしくはアルキルアクリレート(例えばメチルアクリレート)を作用させることにより得られる。

0065

塩基としては,水素化ナトリウム,水素化カリウムカリウムtert.−ブトキシドナトリウムメトキシドナトリウムエトキシドn−ブチルリチウム,sec−ブチルリチウム,リチウムジイソプロピルアミドなどを用いることができる。

0066

反応に用いる溶媒としては,N.N−ジメチルホルムアミド,ジメチルスルホキシド,テトラヒドロフラン,1,2−ジメトキシエタン,アセトニトリル,塩化メチレン,ベンゼン,トルエン,ピリジン,アセトン,2−ブタノンなどがある。

0067

反応は通常室温にて進行するが,氷冷下にて行う必要があるもの,又は加熱を要するものもあり,常法により適宜選択して行う。

0068

0069

(式中,X1,X2,R7及びR8は前記の意味を有する。)
一般式(IX)で示される化合物は,カルボン酸(VII)にハロゲン化脂肪族カルボン酸エステル(例えばエチルブロモアセテート)を塩基存在下(例えば炭酸カリウム)作用させて化合物(VIII)を得て,この化合物(VIII)を適当な条件下で脱アルコキシカルボニル化させることにより得られる。

0070

第1工程化合物(VIII)は,化合物(VII)をN,N−ジメチルホルムアミド,アセトニトリルなどの適当な溶媒中で,化合物(VII)に対して2当量又は過剰のハロゲン化脂肪族カルボン酸エステルを適当な塩基存在下反応させることにより,得られる。塩基としては,炭酸カリウム,炭酸ナトリウム炭酸水素ナトリウム,水素化ナトリウム,カリウムtert−ブトキシドなどが用いられる。

0071

第2工程化合物(VII)の脱アルコキシカルボニル化は,酸(例えば塩酸,硫酸,酢酸,p−トルエンスルホン酸,トリフルオロ酢酸など),塩基(例えば水酸化ナトリウム,水酸化カリウム,ナトリウムエトキシド,ピリジンなど),又は金属塩(例えば塩化ナトリウム塩化リチウムなど)を適当な溶媒中に溶解又は懸濁し,室温又は加熱条件下に作用させることにより,行われる。または,化合物(VII)を単に適当な溶媒中で加熱することにより脱炭酸が進行する。溶媒としては,N,N−ジメチルホルムアミド,ジメチルスルホキシド,エチレングリコール,アセトニトリル,ヘキサメチルホスホラミドなどの適当な溶媒が用いられる。

0072

0073

(式中,R1,R5,X1及びX2は前記の意味を有する。)
化合物(X)は,化合物(VI)を適当な溶媒に溶解させ,塩基を作用させた後,ハロゲン化脂肪族カルボン酸エステル(例えばエチルブロモアセテート)を作用させることにより得られる。

0074

塩基としては,水素化ナトリウム,水素化カリウム,カリウムtert.−ブトキシド,ナトリウムメトキシド,ナトリウムエドキシド,n−ブチルリチウム,sec−ブチルリチウム,リチウムジイソプロピルアミドなどを用いることができる。

0075

反応に用いる溶媒としては,N,N−ジメチルホルミアミド,ジメチルスルホキシド,テトラヒドロフラン,1,2−ジメトキシエタン,アセトニトリル,塩化メチレン,ベンゼン,トルエン,ピリジン,アセトン,2−ブタノンなどがある。反応は通常室温にて進行するが,氷冷下にて行う必要があるもの,又は加熱を要するものがあり,常法により適宜選択して行う。

0076

0077

(式中,R2,R5,X1及びX2は前記の意味を有する。)
化合物(XII)は,原料(XI)にハロゲン化脂肪族カルボン酸エステル(例えばエチルブロモアセテートなど)をSchotten−Baumann反応に付すことにより得られる。

0078

すなわち,化合物(XII)は原料(XI)を適当な溶媒(例えば,アセトン,ジエチルエーテルなど)と水の混合溶媒に溶解し,ハロゲン化脂肪族カルボン酸エステルを適当な塩基(例えば,炭酸水素ナトリウムなど)存在下,室温もしくは氷冷下で反応させることにより得られる。

発明の効果

0079

本発明化合物は,経口投与可能なGPIIb/ IIIa受容体アンタゴニストとして血小板凝集阻害作用を有し,虚血性心疾患不安定狭心症急性心筋梗塞,及びその二次予防冠動脈バイパス術後,PTCA術後再閉塞及び再狭窄,冠動脈血栓溶解促進及び再閉塞予防)改善薬心臓外科又は血管外手術時の補助薬脳血管障害一過性脳虚血発作(TIA),脳梗塞くも膜下出血血管れん縮))改善薬,末梢動脈性疾患(慢性動脈閉塞症)改善薬として有用である。

0080

特に本発明化合物は経口吸収性に優れており,静脈のみならず経口投与における上記疾患の改善薬として有用である。また,本発明化合物の中には,経口投与における持続性が優れた化合物が含まれている。

0081

本発明化合物の血小板凝集阻害作用等の薬理効果は以下に示す試験方法によって確認された。

0082

ヒト血小板へのフィブリノーゲン結合
静脈の穿刺により得られた血液をACD液全血50mlに対し10ml添加)と混和し900rpmで10分間遠心多血小板血漿PRP)を得る。PRP10mlに対し1Mクエン酸を100μl加え混和後2000rpmで15分間遠心し血小板沈澱を回収した。0.35%BSAを含むModifiedHEES−Tyrode’s buffer(pH6.4)に懸濁しアピラーゼを加えて37℃で10分間保温した。再度,同様の操作を行い血小板を洗浄後Modified HEPES−Tyrode’s buffer(pH7.4)に懸濁し,自動血球計数器(MEK−5158,日本光電)にて血小板数の測定を行った。16.6万/μlの血小板浮遊液90μlに対し10U/mlのトロンビン(持田製薬)15μl,100μMのアルガトロバン(三菱化成,第一薬品)15μl,サンプル溶液または溶媒15μl,200μg/mlの125I−ヒトフィブリノーゲン15μlをエッペンドルフチューブ内にて混和し,室温で30分間放置する。非特異的結合は10mg/mlのヒトフィブリノーゲンを15μl添加して測定した。予め,200μlの20% sucrose を入れておいた細長0.4mlチューブに反応液を100μl重層し,12000rpm2分間遠心し,血小板ペレットを含む容器の先端を切断し結合したフィブリノーゲン量をγ−カウンターで測定する。見かけ上血小板に結合した125I−フィブリノーゲンの放射能から非特異的結合の放射能を引いた値を特異的結合とした。

0083

ヒト血小板凝集阻害活性
健常人成人男子)より1/10容クエン酸ナトリウムにて採血を行い,De Marcoらの方法(J.Clin.Invest,77,1272−1277,1986)に従い,多血小板血漿を調製した。PRPは,自動血球計数器(MEK−5158,日本光電)を用いて,3×108/mlに調製して使用した。凝集惹起剤であるADP由来コラーゲン二光バイオサイエンス社の製品を使用した。血小板凝集は血小板凝集計NBSヘマトレーサー801,二光バイオサイエンス)を用いて測定した。すなわち,PRP(80μl)とサンプルまたは溶媒(10μl)を37℃で3分間インキュベート後,ADP(2〜3μM)またはコラーゲン(1〜2μg/ml)を10μl添加し,透過光の変化を5分間記録しその最大凝集率から凝集阻害(%)を算出した。

0084

カニクイザルex vivo血小板凝集阻害活性
塩酸ケタミン筋肉内投与により軽度麻酔を行ったカニクイザルを実験台保定蒸留水にて溶解した本発明化合物に関して2ml/kgの用量でゴムカテーテルを用いて胃内強制投与した。投与前および投与一定時間後に大腿静脈より3mlの採血(1/10容クエン酸ナトリウムを含む)を行い,既述(ヒトPRP作成法)の方法に従い,30万/μlのPRPを調製し,ADP(20μM),CG(10μg/ml)を惹起剤として血小板凝集の測定を行った。阻害活性は各動物の凝集前の最大凝集率に対する阻害率(%)で表した。

0085

以上の薬理試験の結果,本発明化合物は,ヒト血小板へのフィブリノーゲン結合を阻害し,良好な血小板凝集阻害活性を有し,しかも経口吸収性も良好であることが確認された。

0086

以下に実施例として,本発明化合物の製造例を掲記し,具体的に説明する。また,本発明化合物の原料化合物には新規な化合物も存在し,これらの化合物の製造例についても,参考例として説明する。

0087

参考例1
エチル4−オキソ−1−ピペリジンアセテート1.85gとピロリジン1.1gをベンゼン50mlに溶解し,Dean−Starkの装置を用い24時間還流した。反応液を濃縮し,これにベンゼン50ml,アクリル酸メチル1.7gを加え,48時間還流した。反応液に水7mlを加えさらに2時間還流後有機層を分離した。これを硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し,残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出液クロロホルム:メタノール=50:1)にて精製し,メチル1−エトキシカルボニルメチル−4−オキソ−3−ピペリジンプロピオネート1.8gを油状物質として得た。

0088

質量分析値(m/z):FAB(Pos) 272(M+1)
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準
δ:1.29(3H,t),1.51−1.58(1H,m),2.06−2.13(1H,m),2.31−2.48(4H,m),2.61−2.74(3H,m),3.14−3.17(2H,m),3.36(2H,d),3.66(3H,s),4.20(2H,q)。

0089

参考例1と同様にして以下の参考例2の化合物を得た。

0090

参考例2
メチル1−(tert−ブトキシカルボニルメチル)−4−オキソ−3−ピペリジンプロピオネート
原料化合物:tert−ブチル4−オキソ−1−ピペリジンアセテート
質量分析値(m/z):FAB(Pos) 300(M+1)
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準)
δ:1.48(9H,s),1.50−1.59(1H,m),2.05−2.15(1H,m),2.30−2.46(4H,m),2.60−2.70(3H,m),3.13−3.17(2H,m),3.25(2H,d),3.66(3H,s)。

0091

参考例3
メチル1−エトキシカルボニルメチル−4−オキソ−3−ピペリジンプロピオネート1.74g,4−(1−ピペラジニルベンゾニトリル1.2gと酢酸0.8gをジクロロメタン50mlに溶解し,これに水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム2.7gを加え,室温で24時間撹拌した。反応液を1N−水酸化ナトリウム水溶液中和後有機層を分離した。これを硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し,残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し,メチル 4−[4−(4−シアノフェニル)−1−ピペラジニル]−1−エトキシカルボニルメチル−3−ピペリジンプロピオネート1.1gを得た。

0092

質量分析値(m/z):FAB(Pos) 443(M+1)
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準)
δ:1.28(3H,t),1.66−1.77(2H,m),1.94−1.97(3H,m),2.05−2.08(2H,m),2.19−2.24(1H,m),2.35−2.41(2H,m),2.53−2.58(3H,m),2.64−2.66(2H,m),2.94(1H,d),2.99(1H,d),3.15(2H,dd),3.32−3.36(3H,m),3.66(3H,s),3.33(2H,q),6.85(2H,d),7.48(2H,d)。

0093

参考例3と同様にして以下の参考例4の化合物を得た。

0094

参考例4
メチル4−[4−(4−シアノフェニル)−1−ピペラジニル]−1−(tert−ブトキシカルボニルメチル)−3−ピペリジンプロピオネート
原料化合物:メチル 1−(tert−ブトキシカルボニルメチル)−4−オキソ−3−ピペリジンプロピオネート
質量分析値(m/z):FAB(Pos) 471(M+1)
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準)
δ:1.47(9H,s),1.64−1.70(1H,m),1.75(1H,d),1.94−1.99(3H,m),2.03−2.09(2H,m),2.17−2.22(1H,m),2.35−2.42(2H,m),2.52−2.58(3H,m),2.63−2.67(2H,m),2.92−2.97(3H,m),3.15(1H,d),3.33(3H,t),3.66(3H,s),6.85(2H,d),7.48(2H,d)。

0095

参考例5
エチル4−オキソ−1−ピペリジンアセテート5.55gとピロリジン3.3gをベンゼン100mlに溶解し,Dean−Starkの装置を用い24時間還流した。反応液を濃縮し,これにベンゼン100ml,アクリロニトリル3.18gを加え,48時間還流した。反応液に水10mlを加え,さらに2時間還流後,有機層を分離した。これを硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し,残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液,ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し,エチル 3−(2−シアノエチル)−4−オキソ−1−ピペリジンアセテート3.1gを油状物質として得た。

0096

質量分析値(m/z):GC/MS 238(M+)
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準)
δ:1.29(3H,t),1.50〜1.57(1H,m),2.06〜2.13(1H,m),2.36〜2.40(1H,m),2.46〜2.53(3H,m),2.66〜2.80(3H,m),3.16〜3.19(2H,m),3.39(2H,s),4.20(2H,q)。

0097

参考例5と同様にして以下の参考例6〜9の化合物を得た。

0098

参考例6
tert−ブチル4−オキソ−3−[2−(2−ピリジル)エチル]−1−ピペリジンアセテート
原料化合物:tert−ブチル 4−オキソ−1−ピペリジンアセテート及び2−ビニルピリジン
質量分析値(m/z):FAB(Pos) 319(M++1)
参考例7
tert−ブチル 4−オキソ−3−(2−フェニルスルホニルエチル)−1−ピペリジンアセテート
原料化合物:tert−ブチル 4−オキソ−1−ピペリジンアセテート及びフェニルビニルスルホン
質量分析値(m/z):FAB(Pos) 382(M++1)
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準)
δ:1.47(9H,s),1.61〜1.70(1H,m),1.99〜2.09(1H,m),2.29〜2.35(1H,m),2.39(1H,t),2.58〜2.73(3H,m),3.06〜3.16(3H,m),3.24(2H,s),3.27〜3.35(1H,m),7.58(2H,t),7.66(1H,t),7.91(2H,d)。

0099

参考例8
tert−ブチル3−(2−メトキシカルボニルエチル)−4−オキソ−1−ピペリジンプロピオネート
原料化合物:tert−ブチル 4−オキソ−1−ピペリジンプロピオネート及びメチルアクリレート
質量分析値(m/z):FAB(Pos) 314(M++1)
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準)
δ:1.46(9H,s),1.50〜1.59(1H,m),2.04〜2.13(1H,m),2.23(1H,t),2.34〜2.45(5H,m),2.48〜2.58(3H,m),2.75〜2.80(2H,m),3.02〜3.08(2H,m),3.66(3H,s)。

0100

参考例9
tert−ブチル1−エトキシカルボニルメチル−4−オキソ−3−ピペリジンプロピオネート
原料化合物:エチル4−オキソ−1−ピペリジンアセテート及びtert−ブチルアクリレート
質量分析値(m/z):CI−MS 314(M++1)
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準)
δ:1.29(3H,t,J=7.2Hz),1.43(9H,s),1.95〜3.25(11H,m),3.35(2H,s),4.20(2H,q,J=7.2Hz)。

0101

参考例10
メチル4−オキソ−3−ピペリジンカルボキシレート一塩酸塩9.65g,ブロモ酢酸エチル21.0g及び炭酸カリウム24.0gをN,N−ジメチルホルムアミド200mlに溶解し,室温で終夜撹拌した。反応液に水100mlを加え,酢酸エチル500mlで抽出し,これを硫酸ナトリウムで乾燥後,濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液,クロロホルム)にて精製し,エチル 3−エトキシカルボニルメチル−3−メトキシカルボニル−4−オキソ−1−ピペリジンアセテート9.0gを油状物質として得た。

0102

質量分析値(m/z):FAB(Pos) 330(M++1)
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準)
δ:1.23〜1.31(6H,m),2.46〜2.51(1H,m),2.71(2H,dd),2.91〜2.96(2H,m),3.00〜3.08(2H,m),3.35〜3.45(2H,m),3.79(3H,s),4.10〜4.19(4H,m)。

0103

参考例11
エチル3−エトキシカルボニルメチル−3−メトキシカルボニル−4−オキソ−1−ピペリジンアセテート1.0gと塩化リチウム140mgをN,N−ジメチルホルムアミド10mlに溶解し,48時間還流した。反応液に水10mlを加え,酢酸エチル100mlで抽出し,これを硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。

0104

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液,クロロホルム)にて精製し,ジエチル4−オキソ−1,3−ピペリジンジアセテート400mgを油状物質として得た。

0105

質量分析値(m/z):FAB(Pos) 272(M++1)
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準)
δ:1.23〜1.30(6H,m),2.18(1H,dd),2.36〜2.40(1H,m),2.50(1H,t),2.70〜2.77(3H,m),3.13〜3.26(3H,m),3.38(2H,s),4.09〜4.22(4H,m)。

0106

参考例12
メチル4−オキソ−3−ピペリジンカルボキシレート一塩酸塩1.94g,炭酸水素ナトリウム1.68gとブロモ酢酸エチル1.67gを水32ml−ジエチルエーテル8mlの混合溶媒に溶解し,室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル50mlを加え,有機層を分液し,これを硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液,クロロホルム〜クロロホルム:メタノール=100:1)にて精製し,エチル 3−メトキシカルボニル−4−オキソ−1−ピペリジンアセテート1.5gを油状物質として得た。

0107

質量分析値(m/z):FAB(Pos) 244(M++1)
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準)
δ:1.29(3H,t),2.45〜2.47(2H,m),2.80(2H,t),3.31(2H,s),3.36(3H,s),3.76(3H,s),4.20(2H,q)。
参考例13
エチル3−(2−シアノエチル)−4−オキソ−1−ピペリジンアセテート3.1g,4−(1−ピペラジニル)ベンゾニトリル2.4gと酢酸1.56gをジクロロメタン50mlに溶解し,これに水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム5.5gを加えて室温で24時間撹拌した。反応液を1N−水酸化ナトリウム水溶液で中和後有機層を分離した。これを硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し,残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液,ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し,エチル 4−[4−(4−シアノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(2−シアノエチル)−1−ピペリジンアセテート1.0gを得た。

0108

質量分析値(m/z):FAB(Pos) 410(M++1)
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準)
δ:1.28(3H,t),1.61〜1.65(2H,m),1.79(1H,d),1.96〜1.98(1H,m),2.04〜2.15(3H,m),2.19〜2.25(1H,m),2.46〜2.66(6H,m),2.93(1H,d),2.99〜3.38(7H,m),4.11〜4.22(2H,m),6.85(2H,d),7.49(2H,d)。

0109

参考例13と同様にして以下の参考例14〜15の化合物を得た。

0110

参考例14
tert−ブチル4−[4−(4−シアノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(2−メトキシカルボニルエチル)−1−ピペリジンプロピオネート
原料化合物:tert−ブチル 3−(2−メトキシカルボニルエチル)−4−オキソ−1−ピペリジンプロピオネート
質量分析値(m/z):FAB(Pos) 485(M++1)
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準)
δ:1.44(9H,s),1.53〜1.59(2H,m),1.75(1H,d),1.89〜2.05(5H,m),2.23〜2.77(11H,m),2.87(1H,d),2.93(1H,d),3.32(2H,d),3.66(3H,s),6.85(2H,d),7.48(2H,d)。

0111

参考例15
tert−ブチル4−[4−(4−シアノフェニル)−1−ピペラジニル]−1−エトキシカルボニルメチル−3−ピペリジンプロピオネート
原料化合物:tert−ブチル 1−エトキシカルボニルメチル−4−オキソ−3−ピペリジンプロピオネート及び4−(1−ピペラジニル)ベンゾニトリル
元素分析値(C27H40N4O4として)
C(%) H(%) N(%)
理論値66.92 8.32 11.56
実験値66.62 8.36 11.33
質量分析値(m/z):FAB(Pos) 485(M++1)
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準)
δ:1.29(3H,t,J=7.2Hz),1.44(9H,s),1.65〜3.40(22H,m),4.19(2H,q,J=7.2Hz),6.85(2H,d,J=9.0Hz),7.48(2H,d,J=9.0Hz)。
参考例16
tert−ブチル 4−[4−(4−シアノフェニル)−1−ピペラジニル]−1−エトキシカルボニルメチル−3−ピペリジンプロピオネート485mgを1,4−ジオキサン5mlに溶解した。4規定塩化水素/1,4−ジオキサン10mlを加え,室温にて一晩撹拌した。反応液の溶媒を留去し,得られた残渣を1,4−ジオキサン20mlに懸濁し,溶媒を留去した。さらにトルエン20mlを用いて同様の操作を2回繰り返すことにより4−[4−(4−シアノフェニル)−1−ピペラジニル]−1−エトキシカルボニルメチル−3−ピペリジンプロピオン酸二塩酸塩白色結晶として得た。

0112

質量分析値(m/z):FAB(Pos) 429(M++1)
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準)
δ:1.26(3H,t,J=7.2Hz),1.90〜4.35(22H,m),4.23(2H,q,J=7.2Hz),7.14(2H,d,J=9.1Hz),7.67(2H,d,J=8.8Hz)。

0113

参考例17
参考例16の生成物2.0gとトリエチルアミン4.8gをテトラヒドロフラン50mlに懸濁し,氷冷下クロギ酸エチル(500mg)テトラヒドロフラン溶液滴下し,そのままの温度で30分間撹拌した。この反応液を水素化ホウ素ナトリウム(400mg)水溶液(10ml)に10℃〜15℃の温度で滴下し,室温で4時間撹拌した。反応液を1規定塩酸でpH5に調整し,酢酸エチル100mlで洗浄した。水層を1規定水酸化ナトリウム水溶液でpH8に調整し,酢酸エチル200mlで抽出後,硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液,クロロホルム〜クロロホルム:メタノール=50:1)にて精製し,エチル4−[4−(4−シアノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(3−ヒドロキシプロピル)−1−ピペリジンアセテートを得た。

0114

質量分析値(m/z):FAB(Pos) 415(M++1)
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準)
δ:1.27(3H,t),1.49〜1.52(1H,m),1.61〜2.24(8H,m),2.61(3H,t),3.28〜3.33(3H,m),3.68(1H,t),4.18(2H,q),6.85(2H,d),7.49(2H,d)。

0115

参考例18
参考例16の生成物1.50gをN,N−ジメチルホルムアミド30mlに溶解し,トリエチルアミン0.92ml,1−ヒドロキシベンゾトリアゾール687mg及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルジイミド一塩酸塩631mgを順次加え,室温にて80分撹拌した。これにベンジルアミン0.36mlを加え,室温にてさらに一晩撹拌した。反応液の溶媒を留去し,得られた残渣を酢酸エチル500mlに懸濁後,濾過した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液400ml,飽和食塩水400mlで洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後,溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液,クロロホルム:メタノール=200:1〜100:1)にて精製し,エチル 4−[4−(4−シアノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(2−ベンジルカルバモイルエチル)−1−ピペリジンアセテート1.01gを得た。

0116

元素分析値(C30H39N5O3として)
C(%) H(%) N(%)
理論値69.61 7.59 13.53
実験値69.29 7.64 13.47
質量分析値(m/z):FAB(Pos) 518(M++1)
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準)
δ:1.23(3H,t,J=7.2Hz),1.70〜3.40(22H,m),4.09(2H,q,J=7.0Hz),4.43(2H,d,J=5.5Hz),6.14〜6.42(1H,m),6.83(2H,d,J=8.9Hz),7.29(5H,s),7.49(2H,d,J=9.0Hz)。

0117

参考例18と同様にして以下の参考例19〜21の化合物を得た。

0118

参考例19
エチル4−[4−(4−シアノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(2−カルバモイルエチル)−1−ピペリジンアセテート
原料化合物:参考例16の生成物
元素分析値(C23H33N5O3・0.4H2Oとして)
C(%) H(%) N(%)
理論値63.54 7.84 16.10
実験値63.65 7.79 15.84
質量分析値(m/z):FAB(Pos) 428(M++1)
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準)
δ:1.28(3H,t,J=7.2Hz),1.66〜3.38(22H,m),4.17(2H,q,J=7.2Hz),5.25(1H,s),6.10(1H,s),6.84(2H,d,J=9.1Hz),7.49(2H,d,J=9.0Hz)。

0119

参考例20
エチル4−[4−(4−シアノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(2−メチルカルバモイルエチル)−1−ピペリジンアセテート
原料化合物:参考例16の生成物
元素分析値(C24H35N5O3・0.55H2Oとして)
C(%) H(%) N(%)
理論値63.85 8.06 15.51
実験値63.94 7.90 15.51
質量分析値(m/z):FAB(Pos) 442(M++1)
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準)
δ:1.28(3H,t,J=7.2Hz),1.78〜3.38(22Hm),2.79(3H,d,J=4.9Hz),4.18(2H,q,J=7.2Hz),5.86〜6.16(1H,m),6.84(2H,d,J=9.1Hz),7.49(2H,d,J=9.0Hz)。

0120

参考例21
エチル4−[4−(4−シアノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(2−エトキシカルボニルメチルカルバモイルエチル)−1−ピペリジンアセテート
原料化合物:参考例16の生成物
元素分析値(C27H39N5O5・0.2H2Oとして)
C(%) H(%) N(%)
理論値62.70 7.68 13.54
実験値62.67 7.56 13.51
質量分析値(m/z):FAB(Pos) 514(M++1)
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準)
δ:1.28(3H,t,J=7.3Hz),1.28(3H,t,J=7.0Hz),1.65〜1.78(2H,m),1.97〜2.07(6H,m),2.17〜2.22(1H,m),2.33〜2.39(1H,m),2.46〜2.50(1H,m),2.53〜2.65(4H,m),2.92〜2.94(1H,m),3.05(1H,d,J=17.0Hz),3.25(1H,d,J=16.5Hz),3.31〜3.33(4H,m),3.96(1H,dd,J=17.8Hz,5.3Hz),4.07(1H,dd,J=18.5Hz,5.5Hz),4.13〜4.23(4H,m),6.43(1H,m),6.84(2H,d,J=9.0Hz),7.48(2H,d,J=9.0Hz)。

0121

参考例22
参考例16の生成物501mgをアルゴン気流下塩化メチレン5mlに懸濁し,氷冷した。これに塩化オキザリルの塩化メチレン溶液(2モル/L)0.60ml及び触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを加え氷冷下30分撹拌した。反応液の溶媒を留去し,得られた残渣を塩化メチレン5mlに懸濁し,アニリン0.10ml及びトリエチルアミン0.17mlを加え室温にて1時間50分撹拌した。反応液の溶媒を留去し,残渣を酢酸エチル100mlに懸濁し,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100ml,飽和食塩水100ml,飽和食塩水100mlで順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後,溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液,クロロホルム:メタノール=200:1〜100:1)にて精製し,エチル4−[4−(4−シアノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(2−フェニルカルバモイルエチル)−1−ピペリジンアセテート421mgを得た。

0122

質量分析値(m/z):FAB(Pos) 504(M++1)
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準)
δ:1.30(3H,t,J=7.7Hz),1.60〜3.45(22H,m),4.22(2H,q,J=6.9Hz),6.83(2H,d,J=8.1Hz),6.97〜7.62(5H,m),7.48(2H,d,J=8.1Hz),8.11(1H,m)。

0123

実施例1

0124

0125

メチル4−[4−(4−シアノフェニル)−1−ピペラジニル]−1−エトキシカルボニルメチル−3−ピペリジンプロピオネート550mgをエタノール20mlに溶解し,−10〜−20℃で塩化水素を飽和するまで吹き込んだ。室温にもどし,一夜撹拌した後,溶媒を留却した。得られた残渣をエタノール20mlに溶解し炭酸アンモニウム1.0gを加え,室温で一夜撹拌した。反応混合物の溶媒を留去し,得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し,エチル4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−1−エトキシカルボニルメチル−3−ピペリジンプロピオネート一塩酸塩500mgを得た。

0126

質量分析値(m/z):FAB(Pos) 474(M+1)
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準)
δ:1.06(3H,t),1.17−1.21(4H,m),1.40−2.30(5H,m),2.44−2.54(2H,m),2.87(1H,m),3.15(1H,dd),3.17(3H,d),3.31(3H,s),3.36(3H,brs),3.42−3.47(2H,m),4.03−4.10(4H,m),4.34(1H,t),7.07(2H,d),7.75(2H,d)。

0127

実施例2

0128

0129

エチル4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−1−エトキシカルボニルメチル−3−ピペリジンプロピオネート一塩酸塩350mgをエタノール20mlに溶解し,1規定水酸化ナトリウム水溶液2.5mlを加え室温にて5時間撹拌した。反応液に1規定塩酸2.5mlを加え溶媒を留去し,残渣をHP−20カラムクロマトグラフィー(溶出液水〜水:メタノール=50:1)にて精製し,4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−1−カルボキシメチル−3−ピペリジンプロピオン酸一塩酸塩180mgを得た。

0130

質量分析値(m/z):FAB(Pos) 418(M+1)
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準)
δ:1.75(1H,brs),2.02−2.09(2H,m),2.38−2.45(2H,m),2.51−2.64(2H,m),3.04(1H,d),3.12(1H,t),3.56(2H,brs),3.76(2H,d),4.14(4H,dd),7.21(2H,d),7.81(2H,d),8.87(2H,s),9.04(2H,s)。

0131

実施例3

0132

0133

メチル4−[4−(4−シアノフェニル)−1−ピペラジニル]−1−(tert−ブトキシカルボニルメチル)−3−ピペリジンプロピオネート1.1gとトリエチルアミン1mlをN.N−ジメチルホルムアミド20mlに溶解し,室温にて硫化水素を飽和するまで吹き込んだ。室温で一夜撹拌後,2規定炭酸ナトリウム水溶液200mlを加え,酢酸エチル150mlで3回抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥後,濃縮した。残渣をアセトン100mlに溶解し,ヨウ化メチル0.3mlを加え1時間還流後,濃縮した。残渣をメタノール50mlに溶解し,酢酸アンモニウム1.5gを加え2時間還流後,濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し,メチル 4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−1−(tert−ブトキシカルボニルメチル)−3−ピペリジンプロピオネート一ヨウ化水素塩0.95gを得た。

0134

質量分析値(m/z):FAB(Pos) 488(M+1)
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準)
δ:1.06(1H,m),1.41(9H,s),1.73−1.84(3H,m),1.90−2.15(4H,m),2.26−2.34(1H,m),2.85(2H,d),3.03(2H,dd),3.32−3.43(10H,m),3.59(3H,s),7.08(2H,d),7.72(2H,d),8.54(2H,s),8.90(2H,s)。

0135

実施例4

0136

0137

メチル4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−1−(tert−ブトキシカルボニルメチル)−3−ピペリジンプロピオネート一ヨウ化水素塩0.45gを90%トリフルオロ酢酸水溶液50mlに溶解し,室温にて15分間撹拌した。反応混合物を濃縮し,残渣をHP−20カラムクロマトグラフィー(溶出液水:メタノール=10:1)にて精製し,4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−メトキシカルボニルエチル−1−ピペリジン酢酸一トリフルオロ酢酸塩0.32gを得た。

0138

質量分析値(m/z):FAB(Pos) 432(M+1)
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準)
δ:1.18(2H,t).1.76(1H,brs),1.86(1H,brs),1.99(2H,s),2.20(1H,m),2.30(1H,m),2.42−2.50(2H,m),2.61−2.84(2H,m),3.33(2H,brs),3.44(2H,brs),3.63(3H,s),4.03(2H,q),7.17(2H,d),7.80(2H,d),9.02(4H,brs)。

0139

実施例5
エチル4−[4−(4−シアノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(2−シアノエチル)−1−ピペリジンアセテート870mgをエタノール20mlに溶解し,−10℃〜−20℃で塩化水素を飽和するまで吹き込んだ。室温にもどし終夜撹拌した後,溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール20mlに溶解し炭酸アンモニウム1.0gを加え,室温で終夜撹拌した。反応液の溶媒を留去し,得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液,クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し,エチル 3−(2−アミジノエチル)−4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−1−ピペリジンアセテート二塩酸塩1.0gを得た。

0140

質量分析値(m/z):FAB(Pos) 444(M++1)
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準)
δ:1.20(3H,t),1.40(1H,brs),1.75〜1.97(4H,m),2.18(2H,t),2.39(1H,brs),2.93(2H,t),3.17(1H,d),4.07〜4.15(2H,m),7.06(2H,d),7.81(2H,d),8.82(2H,brs),8.93(2H,brs),9.11(4H,brs)。

0141

参考例13,実施例5と同様にして以下の実施例6〜9の化合物を得た。

0142

実施例6
エチル4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[2−(2−ピリジル)エチル]−1−ピペリジンアセテート二塩酸塩
原料化合物:tert−ブチル4−オキソ−3−[2−(2−ピリジル)エチル]−1−ピペリジンアセテート
質量分析値(m/z):FAB(Pos) 479(M++1)
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準)
δ:1.20(3H,t),1.40〜1.46(1H,m),1.73〜2.12(6H,m),2.38〜2.43(3H,m),2.63〜2.66(1H,m),2.89〜2.91(2H,m),3.01(1H,d),4.10(2H,q),7.04(2H,d),7.18(1H,t),7.24(1H,d),7.67〜7.71(1H,m),8.46(1H,d),8.82(2H,s),9.03(2H,s)。

0143

実施例7
ジエチル4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−1,3−ピペリジンジアセテート一塩酸塩
原料化合物:ジエチル 4−オキソ−1,3−ピペリジンジアセテート
質量分析値(m/z):FAB(Pos) 460(M++1)
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準)
δ:1.18(6H,t),1.69〜1.83(3H,m),2.01〜2.33(5H,m),2.66〜2.87(3H,m),3.08〜3.23(4H,m),4.03〜4.33(4H,m),7.06(2H,d),7.73(2H,d)。

0144

実施例8
エチル4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−メトキシカルボニル−1−ピペリジンアセテート一塩酸塩
原料化合物:エチル 3−メトキシカルボニル−4−オキソ−1−ピペリジンアセテート
質量分析値(m/z):FAB(Pos) 432(M++1)
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準)
δ:1.18(3H,t),1.67(1H,d),2.17(1H,q),2.28〜2.35(2H,m),2.85〜2.87(1H,m),2.96〜3.01(2H,m),3.21(2H,q),3.57(2H,s),4.07(2H,q),7.05(2H,d),7.75(2H,d),8.71(2H,s),8.99(2H,s)。

0145

実施例9
エチル4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(2−フェニルスルホニルエチル)−1−ピペリジンアセテート一塩酸塩
原料化合物:tert−ブチル4−オキソ−3−(2−フェニルスルホニルエチル)−1−ピペリジンアセテート
質量分析値(m/z):FAB(Pos) 542(M++1)
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準)
δ:1.19(3H,t),1.66〜1.76(2H,m),1.87〜〜2.11(4H,m),2.36(3H,brs),2.84〜2.86(1H,m),4.08(2H,q),7.06(2H,d),7.63〜7.75(5H,m),7.91(2H,d),8.58(2H,brs),8.96(2H,brs)。

0146

実施例5と同様にして以下の実施例10〜16の化合物を得た。

0147

実施例10
エチル4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(2−エトキシカルボニルエチル)−1−ピペリジンプロピオネート一塩酸塩
原料化合物:tert−ブチル4−[4−(4−シアノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(2−メトキシカルボニルエチル)−1−ピペリジンプロピオネート
質量分析値(m/z):FAB(Pos) 488(M++1)
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準)
δ:1.15〜1.20(6H,m),1.34〜1.40(1H,m),1.69〜1.96(7H,m),2.19〜2.27(1H,m),2.35〜2.43(3H,m),2.83〜2.86(2H,m),3.97〜4.11(4H,m),7.04(2H,d),7.74(2H,d)。

0148

実施例11
エチル4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(3−ヒドロキシプロピル)−1−ピペリジンアセテート一塩酸塩
原料化合物:エチル 4−[4−(4−シアノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(3−ヒドロキシプロピル)−1−ピペリジンアセテート
質量分析値(m/z):FAB(Pos) 432(M++1)
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準)
δ:1.19(3H,t),1.31〜1.60(5H,m),1.72(1H,d),1.80(1H,brs),1.93(1H,d),2.03〜2.12(2H,m),2.88〜2.90(2H,m),3.14(2H,dd),4.08(2H,q),7.06(2H,d),8.74(2H,brs),9.00(2H,brs)。

0149

実施例12
エチル4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(2−ベンジルカルバモイルエチル)−1−ピペリジンアセテート一塩酸塩
原料化合物:エチル 4−[4−(4−シアノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(2−ベンジルカルバモイルエチル)]−1−ピペリジンアセテート
元素分析値(C30H42N6O3・1.2HCl・1.5H2Oとして)
C(%) H(%) N(%) Cl(%)
理論値59.51 7.69 13.88 7.03
実験値59.64 7.53 13.73 6.87
質量分析値(m/z):FAB(Pos) 535(M++1)
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準)
δ:1.19(3H,t,J=7.3Hz),1.40〜1.42(1H,m),1.73〜1.83(4H,m),1.91〜1.93(1H,m),2.05〜2.07(1H,m),2.11〜2.16(2H,m),2.26〜2.29(1H,m),2.46〜2.51(4H,m),2.86〜2.92(2H,m),3.10(1H,d,J=16.5Hz),3.22(1H,d,J=16.5Hz),3.28〜3.31(4H,m),4.08(2H,q,J=7.2Hz),4.25(2H,d,J=6.0Hz),7.05(2H,d,J=9.0Hz),7.21〜7.26(3H,m),7.30〜7.33(2H,m),7.74(2H,d,J=8.5Hz),8.29(1H,m),8.57(2H,s),8.95(2H,s)。

0150

実施例13
エチル4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(2−カルバモイルエチル)−1−ピペリジンアセテート一塩酸塩
原料化合物:エチル 4−[4−(4−シアノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(2−カルバモイルエチル)−1−ピペリジンアセテート
質量分析値(m/z):FAB(Pos) 445(M++1)
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準)
δ:1.20(3H,t,J=7.0Hz),1.43(1H,m),1.75〜2.18(9H,m),2.50〜2.56(4H,m),2.88(2H,m),3.10(1H,d,J=16.0Hz),3.22(1H,d,J=16.5Hz),3.29〜3.35(4H,m),4.09(2H,q,J=7.2Hz),6.63(1H,s),7.07(2H,d,J=8.5Hz),7.21(1H,s),7.76(2H,d,J=9.0Hz),8.74(2H,s),9.00(2H,s)。

0151

実施例14
エチル4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(2−メチルカルバモイルエチル)−1−ピペリジンアセテート一塩酸塩及びメチル4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(2−メチルカルバモイルエチル)−1−ピペリジンアセテート一塩酸塩
原料化合物:エチル 4−[4−(4−シアノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(2−メチルカルバモイルエチル)]−1−ピペリジンアセテート
質量分析値(m/z):FAB(Pos) 459(R=Et,M++1)
445(R=Me,M++1)
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準)
δ:1.19(1.8H,t,J=7.0Hz),1.42(1H,m),1.75〜2.18(9H,m),2.50〜2.56(4H,m),2.55〜2.56(3H,s),2.87(2H,m),3.08〜3.15(1H,m),3.21〜3.24(1H,m),3.32〜3.44(4H,m),3.62(1.2H,s),4.09(1.2H,q,J=7.2Hz),7.07(2H,d,J=10.0Hz),7.71(1H,s),7.77(2H,d,J=10.0Hz),8.83(2H,s),9.04(2H,s)。

0152

実施例15
エチル4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(2−メトキシカルボニルメチルカルバモイルエチル)−1−ピペリジンアセテート一塩酸塩,メチル[4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(2−エトキシカルボニルメチルカルバモイルエチル)−1−ピペリジンアセテート一塩酸塩及びメチル 4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(2−メトキシカルボニルメチルカルバモイルエチル)−1−ピペリジンアセテート一塩酸塩
原料化合物:エチル 4−[4−(4−シアノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(2−エトキシカルボニルメチルカルバモイルエチル)−1−ピペリジンアセテート
質量分析値(m/z):FAB(Pos) 517(R1=Me,R2=Et又はR1=Et,R2=Me,M++1) 503(R1=R2=Me,M++1)
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準)
δ:1.17〜1.20(1.5H,t,J=7.0Hz),1.43(1H,m),1.77(3H,m),1.86(1H,m),1.92(1H,m),2.05〜2.07(1H,m),2.13〜2.16(2H,m),2.25〜2.28(1H,m),2.49〜2.54(4H,m),2.90〜2.92(2H,m),3.12〜3.26(2H,m),3.29〜3.35(4H,m),3.62(4.5H,s),3.81(2H,d,J=6.0Hz),4.03〜4.09(1H,q,J=7.0Hz),7.07(2H,d,J=9.0Hz),7.75(2H,d,J=9.5Hz),8.22(1H,m),8.69(2H,s),8.98(2H,s)。

0153

実施例16
エチル4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(2−フェニルカルバモイルエチル)−1−ピペリジンアセテート一塩酸塩
原料化合物:エチル 4−[4−(4−シアノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(2−フェニルカルバモイルエチル)−1−ピペリジンアセテート
元素分析値(C29H40N6O3・1.5HCl・1.4H2Oとして)
C(%) H(%) N(%) Cl(%)
理論値58.00 7.43 13.99 8.85
実験値58.12 7.33 13.78 9.02
質量分析値(m/z):FAB(Pos) 521(M++1)
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準)
δ:1.20(3H,t,J=7.0Hz),1.43〜1.44(1H,m),1.75〜1.77(1H,m),1.87〜1.99(5H,m),209〜2.17(2H,m),2.28〜2.31(1H,m),2.45〜256(4H,m),2.88〜2.90(1H,m),2.93〜2.95(1H,m),3.13(1H,d,J=16.5Hz),3.24(1H,d,J=16.5Hz),3.29〜3.31(4H,m),4.09(2H,q,J=6.8Hz),7.02〜7.04(3H,m),7.27〜7.30(2H,m),7.60(2H,d,J=8.0Hz),7.74(2H,d,J=9.0Hz),8.67(2H,s),8.97(2H,s),9.91(1H,s)。

0154

実施例17
エチル3−(2−アミジノエチル)−4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−1−ピペリジンアセテート二塩酸塩500mgをエタノール20mlに溶解し,これに1規定水酸化ナトリウム水溶液3mlを加え,室温で5時間撹拌した。反応液に1規定塩酸3mlを加え,室温で5時間撹拌した。反応液に1規定塩酸3mlを加え,溶媒を留去し,残渣をODSカラムクロマトグラフィー(溶出液,水→水:メタノール=95:5)にて精製し,3−(2−アミジノエチル)−4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−1−ピペラジン酢酸二塩酸塩150mgを得た。

0155

質量分析値(m/z):FAB(Pos) 416(M++1)
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準)
δ:2.09〜2.40(3H,m),2.80〜2.84(1H,m),3.19(3H,brs),3.87(1H,d),4.12(3H,brs),7.18(2H,d),7.85(2H,d),8.84(2H,brs),8.94(2H,brs),9.16(2H,brs),9.29(2H,brs)。

0156

実施例18
実施例17の原料を用いて同様にして製造し,ODSカラムクロマトグラフィーにて精製し,4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(2−カルバモイルエチル)−1−ピペラジン酢酸一塩酸塩
質量分析値(m/z):FAB(Pos) 417(M++1)
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準)
δ:1.77〜2.33(5H,m),3.01(1H,d),6.68(1H,brs),7.09(2H,d),7.24(1H,brs),7.74(2H,d),8.63(2H,brs),8.97(2H,brs)。

0157

実施例19
4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[2−(2−ピリジル)エチル]−1−ピペリジン酢酸二塩酸塩
原料化合物:エチル 4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[2−(2−ピリジル)エチル]−1−ピペリジンアセテート
質量分析値(m/z):FAB(Pos) 451(M++1)
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準)
δ:1.53〜1.56(1H,m),1.82(1H,d),1.92〜1.97(2H,m),2.09(1H,brs),2.29(1H,d),2.35(1H,t),2.50〜2.51(5H,m),2.66〜2.72(1H,m),2.93〜3.03(2H,m),3.12〜3.33(7H,m),7.05(2H,d),7.19(1H,dd),7.27(1H,d),7.68〜7.71(1H,m),7.76(2H,d),8.48(1H,d),8.87(2H,brs),9.01(2H,brs)。

0158

実施例20
4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−1,3−ピペリジンジ酢酸一塩酸塩
原料化合物:ジエチル4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−1,3−ピペリジンジアセテート一塩酸塩
質量分析値(m/z):FAB(Pos) 404(M++1)
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準)
δ:1.56(1H,d),2.01〜2.03(1H,m),2.55〜2.64(6H,m),2.82(3H,brs),3.20(2H,brs),7.11(2H,d),7.76(2H,d),8.87(2H,brs),8.97(2H,brs)。

0159

実施例21
4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−カルボキシ−1−ピペリジン酢酸一塩酸塩
原料化合物:エチル4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−メトキシカルボニル−1−ピペリジンアセテート一塩酸塩
質量分析値(m/z):FAB(Pos) 390(M++1)
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準)
δ:7.08〜7.13(2H,m),7.75〜7.81(2H,m),8.75(2H,brs),9.01(2H,d)。

0160

実施例22
4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(2−フェニルスルホニルエチル)−1−ピペリジン酢酸一塩酸塩
原料化合物:エチル 4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(2−フェニルスルホニルエチル)−1−ピペリジンアセテート一塩酸塩
質量分析値(m/z):FAB(Pos) 514(M++1)
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準)
δ:7.09(2H,brs),7.66〜7.69(2H,m),7.73〜7.80(3H,m),7.93(2H,d),8.84(2H,brs),9.06(2H,brs)。

0161

実施例23
4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(2−カルボキシエチル)−1−ピペリジンプロピオン酸一塩酸塩
原料化合物:エチル4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(2−エトキシカルボニルエチル)−1−ピペリジンプロピオネート一塩酸塩
質量分析値(m/z):FAB(Pos) 432(M++1)
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準)
δ:1.70〜1.72(1H,m),1.88〜2.00(2H,m),2.39〜2.46(3H,m),2.80(2H,t),2.93〜3.04(3H,m),7.20(2H,d),7.81(2H,d),8.93(2H,brs),9.05(2H,brs)。

0162

実施例24
4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(3−ヒドロキシプロピル)−1−ピペリジン酢酸一塩酸塩
原料化合物:エチル4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(3−ヒドロキシプロピル)−1−ピペリジンアセテート一塩酸塩
質量分析値(m/z):FAB(Pos) 404(M++1)
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準)
δ:1.36〜1.39(1H,m),1.56(1H,brs),1.64〜1.66(2H,m),1.96(1H,d),2.06(1H,brs),3.11(1H,brs),7.11(2H,d),7.79(2H,d),8.84(2H,brs),9.05(2H,brs)。

0163

実施例25
4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(2−ベンジルカルバモイルエチル)−1−ピペリジン酢酸
原料化合物:エチル 4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(2−ベンジルカルバモイルエチル)−1−ピペリジンアセテート一塩酸塩
質量分析値(m/z):FAB(Pos) 507(M++1)
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準)
δ:1.36〜1.42(1H,m),1.69(1H,m),1.81(3H,m),1.90(1H,m),1.96〜1.98(1H,m),2.03(1H,m),2.15(1H,m),2.31(1H,m),2.47〜2.50(4H,m),2.73〜2.81(2H,m),2.94(1H,m),3.03〜3.05(1H,m),3.30(4H,m),4.25(2H,d,J=5.0Hz),7.03(2H,d,J=10.0Hz),7.19〜7.31(5H,m),7.71(2H,d,J=10.0Hz),8.40(1H,m)。

0164

実施例26
4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(2−メチルカルバモイルエチル)−1−ピペリジン酢酸
原料化合物:実施例14の生成物
質量分析値(m/z):FAB(Pos) 431(M++1)
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6+TFA,TMS内部標準)
δ:1.76(1H,m),1.99〜2.05(2H,m),2.30〜2.31(1H,m),2.41〜2.51(4H,m),2.60〜2.61(3H,s),3.03〜3.05(1H,m),3.09〜3.13(1H,m),3.55(2H,m),3.71〜3.74(1H,m),4.07〜4.19(4H,m),7.22(2H,d,J=10.0Hz),7.81(2H,d,J=10.0Hz),7.94〜7.95(1H,m),8.88(2H,s),9.04(2H,s)。

0165

実施例27
4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(2−カルボキシメチルカルバモイルエチル)−1−ピペリジン酢酸
原料化合物:実施例15の生成物
元素分析値(C23H34N6O5・1.9H2Oとして)
C(%) H(%) N(%)
理論値54.30 7.49 16.52
実験値54.30 7.42 16.52
質量分析値(m/z):FAB(Pos) 475(M++1)
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6+TFA,TMS内部標準)
δ:1.76(1H,m),1.98(2H,m),2.37(2H,m),2.45(2H,m),2.97(3H,m),3.47〜3.49(1H,m),3.66〜3.68(2H,m),3.72〜3.82(2H,m),3.99〜4.05(4H,m),7.20(2H,d,J=5.0Hz),7.80(2H,d,J=5.0Hz),8.38(1H,m),8.85(2H,s),9.03(2H,s)。

0166

実施例28
4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(2−フェニルカルバモイルエチル)−1−ピペリジン酢酸
原料化合物:エチル 4−[4−(4−アミジノフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(2−フェニルカルバモイルエチル)−1−ピペリジンアセテート一塩酸塩
質量分析値(m/z):FAB(Pos) 493(M++1)
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準)
δ:1.44(1H,m),1.70(1H,m),1.85(3H,m),1.94(3H,m),2.26(1H,m),2.63〜2.66(1H,m),2.82〜2.85(1H,m),2.88(1H,m),3.17(1H,m),6.97〜7.03(3H,m),7.24〜7.27(2H,m),7.64(2H,d,J=10.0Hz),7.70(2H,d,J=10.0Hz),10.36(1H,m)。

0167

表1〜4に実施例5〜28で得た化合物の化学構造式を示す。

0168

0169

0170

0171

0172

以下に化学構造式を掲記する実施例1−1〜1−24の化合物は,前記実施例若しくは製造法に記載の方法とほぼ同様にして,又は,それらに当業者に自明の若干の変法を適用して,容易に製造することができる。

0173

0174

0175

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