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図面 (1)

目的

優れた微小管重合促進剤の提供。

構成

化1

〔式中、AおよびBはそれぞれ置換されていてもよい5または6員の同素環または複素環、Xは酸素または硫黄原子、Rは水酸基または生体内で水酸基に変換しうる基を示す〕で表される化合物またはその塩を含有してなる医薬組成物

効果

本発明の化合物[I]またはその塩を含有する製剤は、優れた微小管重合促進活性または多種の癌細胞に対し優れた増殖阻害活性を示す。

概要

背景

微小管は、アルファーチューブリンベーターチューブリン各1分子から成るヘテロ二量体基本単位として重合したすべての真核生物に存在する細胞内構造体であり、通常13本のプロトフィラメントからなる管状構造をもつ。細胞内の微小管の重合は、微小管末端のチューブリンに結合したグアニンヌクレオチド水解反応に支配されており、この動的不安定性微小管ダイナミクス)が、有糸分裂鞭毛せん毛運動オルガネラ輸送分泌機能細胞骨格形成、生体膜機能などの多岐にわたり中枢的な機能を果たす上で重要であることが知られている〔アニュアルレビューオブセルバイオロジー(Annual Reveiw of Cell Biology)、7、93(1991);アニュアル・レビュー・オブ・バイオフィジックスアンド・バイオモレキュラーストラクチャー(Annual Review of Biophysics and Biomolecular Structure)、21、145(1992)〕。特に、真核生物の有糸分裂期M期)の進行において、微小管ダイナミクスの変化は生物現象における根幹役割を担っている。すなわち、長くて安定な間期型微小管はM期において不安定となり消失して、代わりに短くて不安定な紡錘体微小管が出現するのであるが、この微小管の再構築による紡錘体形成が起こらないと真核生物細胞は有糸分裂を行えないからである〔サイエンス(Science)、246、622(1989);セル(Cell)、71、547(1992)〕。微小管に作用し有糸分裂を阻害する薬剤は、少数例外を除いてチューブリン結合能を有するが、臨床的にも有用な抗癌剤が多い。これらの薬剤は、微小管に対する作用機序の違いから、重合阻害剤重合促進剤の2種類に分類することができる。微小管重合阻害剤としては、植物、微生物海産動物から多数の阻害剤が見いだされ、それらの改良型半合成誘導体が開発されている。臨床応用されているものに、ビンブラスチン(Vinblastine)類〔キャンサー・メディシン(Cancer Medicine)、1、782(1993)〕などがある。

概要

優れた微小管重合促進剤の提供。

〔式中、AおよびBはそれぞれ置換されていてもよい5または6員の同素環または複素環、Xは酸素または硫黄原子、Rは水酸基または生体内で水酸基に変換しうる基を示す〕で表される化合物またはその塩を含有してなる医薬組成物

本発明の化合物[I]またはその塩を含有する製剤は、優れた微小管重合促進活性または多種の癌細胞に対し優れた増殖阻害活性を示す。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
0件

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請求項1

請求項

ID=000003HE=020 WI=031 LX=0445 LY=0450〔式中、AおよびBはそれぞれ置換されていてもよい5または6員の同素環または複素環、Xは酸素または硫黄原子、Rは水酸基または生体内で水酸基に変換しうる基を示す〕で表される化合物またはその塩を含有してなる医薬組成物

請求項2

AおよびBがそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環である請求項1記載の医薬組成物。

請求項3

Xが酸素原子である請求項1記載の医薬組成物。

請求項4

Rが水酸基である請求項1記載の医薬組成物。

請求項5

請求項

ID=000004HE=035 WI=096 LX=0570 LY=0800で表される化合物またはその塩を含有してなる請求項1記載の医薬組成物。

請求項6

請求項1記載の化合物を含有してなる微小管重合促進剤

請求項7

請求項1記載の化合物を含有してなる細胞増殖抑制剤

請求項8

請求項1記載の化合物を含有してなる抗腫瘍剤

背景技術

0001

本発明は、細胞増殖抑制作用微小管重合促進作用、抗腫瘍作用などを示す3,7−ジオキサ−1−アザビシクロ[3,3,0]オクタン誘導体を含有する医薬組成物に関する。

0001

微小管は、アルファーチューブリンベーターチューブリン各1分子から成るヘテロ二量体基本単位として重合したすべての真核生物に存在する細胞内構造体であり、通常13本のプロトフィラメントからなる管状構造をもつ。細胞内の微小管の重合は、微小管末端のチューブリンに結合したグアニンヌクレオチド水解反応に支配されており、この動的不安定性微小管ダイナミクス)が、有糸分裂鞭毛せん毛運動オルガネラ輸送分泌機能細胞骨格形成、生体膜機能などの多岐にわたり中枢的な機能を果たす上で重要であることが知られている〔アニュアルレビューオブセルバイオロジー(Annual Reveiw of Cell Biology)、7、93(1991);アニュアル・レビュー・オブ・バイオフィジックスアンド・バイオモレキュラーストラクチャー(Annual Review of Biophysics and Biomolecular Structure)、21、145(1992)〕。特に、真核生物の有糸分裂期M期)の進行において、微小管ダイナミクスの変化は生物現象における根幹役割を担っている。すなわち、長くて安定な間期型微小管はM期において不安定となり消失して、代わりに短くて不安定な紡錘体微小管が出現するのであるが、この微小管の再構築による紡錘体形成が起こらないと真核生物細胞は有糸分裂を行えないからである〔サイエンス(Science)、246、622(1989);セル(Cell)、71、547(1992)〕。微小管に作用し有糸分裂を阻害する薬剤は、少数例外を除いてチューブリン結合能を有するが、臨床的にも有用な抗癌剤が多い。これらの薬剤は、微小管に対する作用機序の違いから、重合阻害剤重合促進剤の2種類に分類することができる。微小管重合阻害剤としては、植物、微生物海産動物から多数の阻害剤が見いだされ、それらの改良型半合成誘導体が開発されている。臨床応用されているものに、ビンブラスチン(Vinblastine)類〔キャンサー・メディシン(Cancer Medicine)、1、782(1993)〕などがある。

0002

発明が解決しようとする課題

0003

ID=000005HE=045 WI=061 LX=1195 LY=2250
タキソールはここ10年間に報告された抗癌剤のうち、最も優れた化合物との評価を受けており、最近、乳癌卵巣癌治療薬として発売が開始された。しかしながら本化合物は、植物イチイ樹皮から低収率でしか得られないため原料の安定供給の問題がある。最近、イチイの樹皮の植物細胞培養を行いタキソールを生産する試み〔バイオテクノロジー・アンド・バイオエンジニアリング(Biotechnology and Bioengineering)、44、205(1994)〕、あるいはイチイから得られた Taxol生産能を有する内生菌(カビ)Taxomyces andreanae 〔サイエンス(Science)、260、214(1993)〕が見いだされ、これを培養することによりタキソールを得る試みなどがなされている。しかしながら、いずれも生産性が極めて低い。また、化学的合成によりタキソールを得る試みもなされており、すでに全合成によりタキソールの得られることが知られているが〔ネイチャー(Nature)、367、630(1994);ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー(Journal of American Chemical Society)、116、1597(1994)〕、この場合もかなりの合成段階を経なければならず、また収率も低く実用性はない。

課題を解決するための手段

0004

0005

0006

ID=000006HE=020 WI=031 LX=1345 LY=0900
〔式中、AおよびBはそれぞれ、置換されていてもよい5または6員の同素環または複素環、Xは酸素または硫黄原子、Rは水酸基または生体内で水酸基に変換しうる基を示す〕で表される化合物またはその塩を含有してなる医薬組成物、(2)AおよびBがそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環である(1)記載の医薬組成物、(3)Xが酸素原子である(1)記載の医薬組成物、(4)Rが水酸基である(1)記載の医薬組成物、(5)式

0007

ID=000007HE=035 WI=096 LX=0570 LY=1600
で表される化合物またはその塩を含有してなる(1)記載の医薬組成物、(6)(1)記載の化合物を含有してなる微小管重合促進剤、(7)(1)記載の化合物を含有してなる細胞増殖促進剤、(8)(1)記載の化合物を含有してなる抗腫瘍剤に関する。

0008

0009

0010

0011

0012

0013

ID=000008HE=015 WI=049 LX=1255 LY=1750
で表される化合物またはその塩と式

0014

ID=000009HE=005 WI=033 LX=1335 LY=2000
で表される化合物またはその塩および式

0015

ID=000010HE=005 WI=031 LX=1345 LY=2150
で表される化合物またはその塩とを反応させることにより合成できる。本反応のおいては通常、ほぼ等モル量の化合物[I]、[II]および[III]またはそれらの塩を用いる。反応は反応の悪影響を与えない溶媒中で行われる。適当な溶媒としては、例えば、ベンゼントルエン等の芳香族炭化水素類ジクロロメタンクロロホルム四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、エチルエーテルイソプロピルエーテルジオキサンテトラヒドロフランなどのエーテル類アセトニトリル等のニトリル類アセトンメチルエチルケトン等のケトン類酢酸エチル酢酸ブチル等のエステル類ジメチルホルムアミドジメチルスルホキシド等が用いられる。反応温度は通常約−10〜200℃、好ましくは約40〜120℃である。反応は30分から20時間程度で完結し、その終了は薄層クロマトグラフィー高速液体クロマトグラフィー等で確認し得る。

0016

0017

0018

0019

本発明はさらに下記の参考例、実施例、実験例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。本明細書中で用いられる記号は以下の意味を示す。
GTA:エチレングリコールビス(2−アミノエチルエーテル四酢酸
ES:4−モルホリノエタンスルホン酸
GTPグアノシン5'−三リン酸

0020

参考例1
2,8−ジ(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−3,7−ジオキサビシクロ[3,3,0]−オクタン(GS−164)の合成
2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオールトリメチロールメチルアミン)1.21g(0.01mol)と4−フルオロベンズアルデヒド2.85g(0.023mol)をトルエン30mlに溶解し、1.5時間還流し、水を除去した。トルエンを減圧留去し、残渣を熱シクロヘキサン(3×30ml)で抽出した。シクロヘキサンで再結晶し、2,8−ジ(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−3,7−ジオキサビシクロ[3,3,0]−オクタン1.47g(収率40%)が得られた。融点110−114℃

0021

実施例1
参考例1によって得た化合物(以下化合物A)用いて、下記に示す処方の全成分を混和し、ゼラチンカプセル充填し、カプセル個当たり、化合物A30mgを含有するカプセル剤を製造した。
化合物A 30mg
乳糖100mg
コーンスターチ40mg
ステアリン酸マグネシウム10mg
合計 180mg

0022

実施例2
化合物Aとステアリン酸マグネシウムを可溶性デンプン水溶液顆粒化し、乾燥後、乳糖およびコーンスターチと混合した。混合物圧縮成型し、下記に示す処方の錠剤を製造した。
化合物A 30mg
乳糖 65mg
コーンスターチ 30mg
可溶性デンプン 35mg
ステアリン酸マグネシウム 20mg
合計 180mg

0023

実施例3
化合物A(500mg)をメタノール(40ml)に溶解し、炭酸ナトリウム(163mg,1.1当量)、水(30ml)を加え、室温にて10分間撹拌した。その後、メタノールを除去し、凍結乾燥すると化合物Aナトリウム塩(550mg)が得られた。得られた化合物Aナトリウム塩を30%(W/V)ポリエチレングリコール400を含む生理食塩水に溶解して化合物Aナトリウム塩の0.05%溶液を調製し、滅菌濾過して、バイアルに30mlずつ分注した。バイアル1個当たり、15mgの化合物Aナトリウム塩を含有する静注剤を製造した。

0024

試験例1微小管重合促進活性の測定
(1)微小管の調製
ブタ由来微小管を岩崎らの方法[ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス(Journal of Antibiotics)、40、66(1987)]に従って調製した。すなわち、ブタ脳大脳部7個を細断した後、1mM EGTA、0.5mM MgSO4、1mM2−メルカプトエタノールを含む100mM MES(pH6.5)[緩衝液A]400mlで洗浄し、さらに1mMGTPを含む緩衝液[緩衝液B]200mlを加えてブレンダーホモジナイズした後、これを18,000rpm、4℃で30分間遠心し、上清採取した。上清と同量の8Mグリセロ−ルを含む緩衝液B[緩衝液C]を混合し、これを37℃で30分間保温した後、36,000rpm、30℃で45分間遠心して、微小管沈殿物を採取した。これに70mlの緩衝液Bを加えて、4℃、36,000rpmで1時間遠心し、採取した上清に緩衝液Cを加えて沈殿物を回収する操作を繰り返し、精製させた微小管画分を採取した。回収した微小管画分は6mg/ml濃度になるように希釈した後、−80℃にて保存し、以下の測定に供した。
(2)微小管重合促進活性の測定
上述の部分精製した微小管に緩衝液Aを微小管濃度が0.4mg/mlになるように加え、同希釈液500μlにあらかじめ種々の濃度になるように希釈した化合物Aを20μl添加した後、37℃での微小管重合度分光光度計400nmで経時的に測定した。測定結果を図1に示した。

0025

ID=000011HE=045 WI=100 LX=0550 LY=2100
図1から、化合物[I]またはその塩を含有する本発明製剤が優れた微小管重合促進活性を有することが分かる。

0026

試験例2細胞増殖阻害活性の測定
細胞増殖阻害活性はヒーラ(HeLa)細胞を2×104cell/mlの濃度で培地に懸濁し、96穴平底プレートヌンク社)の各ウェルに0.1mlずつ分注した。HeLa細胞の培養にはイーグルミニマムエッセンシャルメディウム(ウイッタッカーバイオプロダクト社、米国)に牛胎児血清(ウイッタッカー・バイオプロダクト社、米国)を10%添加した培地を使用した。上記プレートを37℃、5%CO2 に設定した炭酸ガスインキュベーターで1日間培養後、あらかじめ種々の濃度の化合物Aを溶かしたリン酸生理食塩水を、細胞懸濁液を分注した各ウェルに10μlずつ添加した。添加後さらに3日間培養した後、PBSに溶かした5mg/mlテトラゾリウム塩MTT(シグマ社、米国)溶液を25μl添加し、上記炭酸ガスインキュベーターにて一晩保温し、620nmでの吸光度タイターテックマルチスキャン吸光度計フロー社、米国)を用いて測定した。PBSのみを10μl加えた場合の吸光度を対照として、各濃度での化合物の阻害率(%)を測定し、IC50(μM)を算出した。その結果を表1に示した。

0027

発明の効果

0028

0029

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