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技術 アズレン−1−カルボキサミジン誘導体

出願人 大正製薬株式会社
発明者 橋本敬太郎斉藤雅樹中澤知男杉原美一
出願日 1995年5月22日 (24年11ヶ月経過) 出願番号 1995-122572
公開日 1996年11月26日 (23年5ヶ月経過) 公開番号 1996-311007
状態 未査定
技術分野 5員環以上窒素含有飽和複素環式化合物 1,3-ジアゾール系化合物 フラン系化合物 ピリジン系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 インドール系化合物 非環式または炭素環式化合物含有医薬 有機低分子化合物及びその製造
主要キーワード アズレン化合物 マグヌス装置 アズレン骨格 濃青色 ジクロロメチレン 弛緩反応 被検薬物 アルミナカラム
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(1996年11月26日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (1)

目的

構成

化1

[式中、nは0〜4の整数、mは0または1、R2は水素原子またはメチル基、R3は水素原子または炭素数1〜3のアルキル基、R4は炭素数1〜3のアルキル基、R1は水素原子、インドリル基イミダゾリル基フリル基、式

化2

(式中Xは炭素原子または窒素原子を示し、R5は水素原子、ニトロ基水酸基または炭素数1〜3のアルコキシ基を示す。)で示される基、式

化3

(式中Yは炭素原子または窒素原子を示し、R6は水素原子、ニトロ基、水酸基または炭素数1〜3のアルコキシ基を示す。)で示される基または式

化4

(式中Qは炭素原子または窒素原子を示し、Zは酸素原子アミノ基またはメチレン基を示す。)で示される基を示す。]で示されるアズレン−1−カルボキサミジン誘導体およびその医薬的に許容される塩。

概要

背景

従来、血管拡張剤として多くの化合物が知られているが、アズレン骨格を有する血管拡張薬は知られていない。

概要

血管拡張作用を有するアズレン−1−カルボキサミジン誘導体を提供する。

[式中、nは0〜4の整数、mは0または1、R2は水素原子またはメチル基、R3は水素原子または炭素数1〜3のアルキル基、R4は炭素数1〜3のアルキル基、R1は水素原子、インドリル基イミダゾリル基フリル基、式

(式中Xは炭素原子または窒素原子を示し、R5は水素原子、ニトロ基水酸基または炭素数1〜3のアルコキシ基を示す。)で示される基、式

(式中Yは炭素原子または窒素原子を示し、R6は水素原子、ニトロ基、水酸基または炭素数1〜3のアルコキシ基を示す。)で示される基または式

(式中Qは炭素原子または窒素原子を示し、Zは酸素原子アミノ基またはメチレン基を示す。)で示される基を示す。]で示されるアズレン−1−カルボキサミジン誘導体およびその医薬的に許容される塩。

目的

本発明の目的は、血管拡張作用を有する新規アズレン化合物およびその薬学的用途を提供することにある。

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
1件

この技術が所属する分野

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請求項1

請求項

ID=000006HE=035 WI=069 LX=0255 LY=0450[式中、nは0〜4の整数、mは0または1、R2は水素原子またはメチル基、R3は水素原子または炭素数1〜3のアルキル基、R4は炭素数1〜3のアルキル基、R1は水素原子、インドリル基イミダゾリル基フリル基、式

請求項

ID=000007HE=020 WI=017 LX=0515 LY=1100(式中Xは炭素原子または窒素原子を示し、R5は水素原子、ニトロ基水酸基または炭素数1〜3のアルコキシ基を示す。)で示される基、式

請求項

ID=000008HE=020 WI=037 LX=0415 LY=1500(式中Yは炭素原子または窒素原子を示し、R6は水素原子、ニトロ基、水酸基または炭素数1〜3のアルコキシ基を示す。)で示される基または式

請求項

ID=000009HE=015 WI=021 LX=0495 LY=1900(式中Qは炭素原子または窒素原子を示し、Zは酸素原子アミノ基またはメチレン基を示す。)で示される基を示す。]で示されるアズレン−1−カルボキサミジン誘導体およびその医薬的に許容される塩。

技術分野

0001

本発明は、血管拡張作用を有するアズレン−1−カルボキサミジン誘導体に関する。

背景技術

0002

従来、血管拡張剤として多くの化合物が知られているが、アズレン骨格を有する血管拡張薬は知られていない。

発明が解決しようとする課題

0003

本発明の目的は、血管拡張作用を有する新規アズレン化合物およびその薬学的用途を提供することにある。

課題を解決するための手段

0004

本発明者らは、血管拡張作用を有する化合物を鋭意検討した結果、アズレン骨格を有するある種の化合物が当該目的を満たすことを見いだし、さらにその知見に基づき本発明を完成した。

0005

すなわち本発明は、式

0006

0007

[式中、nは0〜4の整数、mは0または1、R2は水素原子またはメチル基、R3は水素原子または炭素数1〜3のアルキル基、R4は炭素数1〜3のアルキル基、R1は水素原子、インドリル基イミダゾリル基フリル基、式

0008

0009

(式中Xは炭素原子または窒素原子を示し、R5は水素原子、ニトロ基水酸基または炭素数1〜3のアルコキシ基を示す。)で示される基、式

0010

0011

(式中Yは炭素原子または窒素原子を示し、R6は水素原子、ニトロ基、水酸基または炭素数1〜3のアルコキシ基を示す。)で示される基または式

0012

0013

(式中Qは炭素原子または窒素原子を示し、Zは酸素原子アミノ基またはメチレン基を示す。)で示される基を示す。]で示されるアズレン−1−カルボキサミジン誘導体およびその医薬的に許容される塩である。

0014

本発明の化合物は、例えば以下のような方法により製造することができる。

0015

出発原料である、式

0016

0017

(式中R2、R3およびR4は前述と同義)で示される化合物と1〜3当量塩化ジクロロメチレンジメチルアンモニウムを反応させ、式

0018

0019

(式中R2、R3およびR4は前述と同義)で示される化合物[以下式(I)と略称する。]を得る。

0020

ここで、反応溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に限定はしないが、ジクロロメタンなどの溶媒が好ましい。反応温度は通常0℃から溶媒の還流温度である。

0021

ついで、式(I)の化合物を1〜3当量の式
R1−(NH)m−(CH2)n−NH2
[式中、n、mおよびR1は前述と同義である。]で示される化合物と反応させることにより、式

0022

0023

[式中、n、m、R1、R2、R3およびR4は前述と同義である。]で示される化合物を得る。

0024

ここで、反応溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に限定はしないが、ジクロロメタンなどの溶媒が好ましい。反応温度は通常0℃から溶媒の還流温度である。

0025

本発明において炭素数1〜3のアルキル基とはメチル基、エチル基プロピル基イソプロピル基のことである。

0026

本発明において、医薬的に許容される塩としては、塩酸臭化水素酸ヨウ化水素酸硫酸硝酸リン酸などの鉱酸の塩、酢酸シュウ酸クエン酸酒石酸マレイン酸コハク酸フマール酸p−トルエンスルホン酸ベンゼンスルホン酸メタンスルホン酸などの有機酸の塩などがあげられる。

発明の効果

0027

本発明の化合物は、優れた血管拡張作用を有するので、高血圧狭心症心筋梗塞および心不全治療に役立てることができる。

0028

以下、実施例および試験例により本発明を更に詳細に説明する。

0029

実施例1
5−イソプロピル−N,N,3,8−テトラメチル−N’−(2−ピリジルメチル)アズレン−1−カルボキサミジン:化合物(a)

0030

0031

1,4−ジメチル−7−イソプロピルアズレン3.5gの無水ジクロロメタン50ml溶液に塩化(ジクロロメチレン)インモニウム3.5g(1.2当量)を加え、室温で24時間撹拌した。次いで、2−アミノメチルピリジン3.5g(1.8当量)の無水ジクロロメタン10ml溶液を滴下した。30分間撹拌した後、アルミナ(250メッシュ)20gを加え、溶媒を減圧留去して反応生成物をアルミナに吸着させ、乾式アルミナカラムクロマトグラフィーにのせ、酢酸エチル洗浄した後、エタノール溶出して標題化合物エタノール溶液を得た。このエタノール溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通し、エタノールで洗浄して標題化合物が吸着したシリカゲルを得た。得られたシリカゲルに飽和炭酸ナトリウム水溶液100mlと酢酸エチル100mlを加え、20分間撹拌した。有機層を分液し、乾燥した後、溶媒を減圧留去して濃青色油状物質である標題化合物2.82gを得た。

0032

1H−NMR(CDCl3)δppm;1.37(6H,d,J=6.9 Hz),2.57(3H,s),2.65(3H,s),2.68(3H,bs),3.09(1H,hept,J=6.9Hz),3.99(3H,bs),4.11(1H,d,J=17.1Hz),4.33(1H,d,J=17.1Hz),7.03(1H,ddd,J=1.1,4.3,7.9Hz),7.03(1H,d,J=11.0Hz),7.25(1H,s),7.43(1H,dd,J=1.8,11.0Hz),7.58(1H,bd,J=7.9Hz),7.62(1H,dd,J=1.8,7.9Hz),8.20(1H,d,J=1.8Hz),8.32(1H,bd,J=4.3Hz)。

0033

実施例2
5−イソプロピル−N,N,3,8−テトラメチル−N’−[2−(2−ピリジルエチル]アズレン−1−カルボキサミジン:化合物(b)

0034

0035

実施例1と同様にして1,4−ジメチル−7−イソプロピルアズレンと2−(2−ピリジル)エチルアミンとから標題化合物を得た。

0036

1H−NMR(CDCl3)δppm;1.31(6H,d,J=7.0Hz),2.48(3H,s),2.53(3H,s),2.8(6H,bs),2.95(2H,m),3.02(1H,hept,J=7.0Hz),3.07(1H,m),3.31(1H,m),6.90(1H,s),6.94(1H,d,J=10.8Hz)6.99(1H,ddd,J=1.1,5.0.7.3Hz),7.14(1H,bd,J=7.7Hz),7.35(1H,dd,J=2.0,10.8Hz),7.46(1H,dt,J=1.8,7.5Hz),8.12(1H,d,J=2.0Hz),8.33(1H,ddd,J=0.9,1.8,5.0Hz)。

0037

実施例3
5−イソプロピル−N,N,3,8−テトラメチル−N’−(4−ピリジルメチル)アズレン−1−カルボキサミジン

0038

0039

実施例1と同様にして1,4−ジメチル−7−イソプロピルアズレンと4−ピリジルメチルアミンとから標題化合物を得た。

0040

1H−NMR(CDCl3)δppm;1.38(6H,d,J=6.9Hz),2.61(3H,s),2.61(3H,s),2.70(3H,bs),3.10(1H,hept,J=6.9Hz),3.25(3H,bs),3.97(1H,d,J=16.8Hz),4.12(1H,d,J=16.8Hz),7.01(1H,d,J=10.7Hz),7.11(2H,d,J=6.6Hz),7.25(1H,s),7.44(1H,dd,J=1.9,10.7Hz),8.23(1H,d,J=2.3Hz),8.37(2H,d,J=5.7Hz)。

0041

実施例4
5−イソプロピル−N,N,3,8−テトラメチル−N’−[2−(4−ピペリジル)エチル]アズレン−1−カルボキサミジン

0042

0043

実施例1と同様にして1,4−ジメチル−7−イソプロピルアズレンと4−(2−アミノエチルピペリジンとから標題化合物を得た。

0044

1H−NMR(CDCl3)δppm;1.41(6H,d,J=6.9Hz),1.63(2H,m),1.88(1H,m),2.03(4H,m),2.66(3H,s),2.69(3H,s),2.74(4H,m),2.76(3H,bs),2.77(1H,m),3.06(1H,m),3.16(1H,hept,J=6.9Hz),3.57(3H,bs),7.24(1H,d,J=10.7Hz),7.40(1H,s),7.60(1H,dd,J=2.3,11.1Hz),8.33(1H,d,J=2.3Hz)。

0045

実施例5
5−イソプロピル−N,N,3,8−テトラメチル−N’−(2−ピペラジノエチル)アズレン−1−カルボキサミジン

0046

0047

実施例1と同様にして1,4−ジメチル−7−イソプロピルアズレンとN−(2−アミノエチル)ピペリジンとから標題化合物を得た。

0048

1H−NMR(CDCl3)δppm;1.39(6H,d,J=6.9Hz),2.35(4H,m),2.54(2H,m),2.64(3H,s),2.69(3H,s),2.73(4H,m),2.98(1H,m),3.12(1H,hept,J=6.9Hz),3.14(1H,m),3.35(3H,bs),7.12(1H,d,J=10.7Hz),7.39(1H,s),7.50(1H,dd,J=1.9,10.7Hz),8.25(1H,d,J=1.9Hz)。

0049

実施例6
5−イソプロピル−N,N,3,8−テトラメチル−N’−(3−モルホリノプロピル)アズレン−1−カルボキサミジン

0050

0051

実施例1と同様にして1,4−ジメチル−7−イソプロピルアズレンとN−(3−アミノプロピルモルホリンとから標題化合物を得た。

0052

1H−NMR(CDCl3)δppm;1.38(6H,d,J=6.9Hz),1.63(2H,m),2.22(4H,m),2.22(2H,m),2.65(3H,s),2.67(3H,s),2.78(1H,m),2.90(6H,bs),2.98(1H,m),3.10(1H,hept,J=6.9Hz),3.54(4H,m),7.05(1H,d,J=10.7 Hz),7.35(1H,s),7.45(1H,dd,J=1.9,10.7Hz),8.22(1H,d,J=1.9Hz)。

0053

実施例7
5−イソプロピル−N,N,3,8−テトラメチル−N’−[2−(インドール−3−イル)エチル]アズレン−1−カルボキサミジン

0054

0055

実施例1と同様にして1,4−ジメチル−7−イソプロピルアズレンと3−(2−アミノエチル)インドールとから標題化合物を得た。

0056

1H−NMR(CDCl3)δppm;1.37(6H,d,J=6.9 Hz),2.58(3H,s),2.60(3H,s),2.75(3H,bs),2.82(1H,m),2.93(1H,m),3.03(1H,m),3.05(3H,bs),3.08(1H,hept,J=6.9Hz),3.23(1H,m),6.82(1H,ddd,J=1.1,6.9,8.0Hz),6.89(1H,s),6.91(1H,d,J=8.0Hz),6.95(1H,d,J=10.7Hz,),7.04(1H,ddd,J=1.1,6.9,8.0Hz),7.12(1H,bs),7.25(1H,d,J=8.0Hz),7.26(1H,s),7.38(1H,dd,J=1.9,10.7Hz),8.19(1H,d,J=1.9Hz)。

0057

実施例8
5−イソプロピル−N,N,3,8−テトラメチル−N’−[3−(イミダゾール−1−イル)プロピル]アズレン−1−カルボキサミジン

0058

0059

実施例1と同様にして1,4−ジメチル−7−イソプロピルアズレンと1−(3−アミノプロピル)イミダゾールとから標題化合物を得た。

0060

1H−NMR(CDCl3)δppm;1.38(6H,d,J=6.9Hz),1.86(2H,m),2.63(3H,s),2.65(3H,s),2.68(3H,bs),2.86(1H,m),2.96(3H,bs),3.09(1H,hept,J=6.9Hz),3.09(1H,m),3.97(2H,t,J=7.3Hz),6.81(1H,t,J=1.5Hz),6.96(1H,t,J=1.5Hz),7.01(1H,d,J=10.7Hz),7.27(1H,s),7.40(1H,bs),7.42(1H,dd,J=2.3,10.7Hz),8.20(1H,d,J=2.3Hz)。

0061

実施例9
5−イソプロピル−N,N,3,8−テトラメチル−N’−(6−メトキシ−3−ピリジル)アズレン−1−カルボキサミジン:化合物(c)

0062

0063

実施例1と同様にして1,4−ジメチル−7−イソプロピルアズレンと3−アミノ−6−メトキシピリジンとから標題化合物を得た。

0064

1H−NMR(CDCl3)δppm;1.33(6H,d,J=6.9Hz),2.53(3H,s),2.60(3H,bs),2.78(3H,s),3.07(1H,hept,J=6.9Hz),3.26(3H,bs),3.69(3H,s),6.29(1H,d,J=8.8Hz),6.82(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),6.96(1H,d,J=10.7Hz),7.28(1H,s),7.34(1H,dd,J=1.9,10.7Hz),7.47(1H,d,J=2.7Hz),8.08(1H,d,J=1.9Hz)。

0065

実施例10
5−イソプロピル−N,N,3,8−テトラメチル−N’−(2−フリルメチル)アズレン−1−カルボキサミジン

0066

0067

実施例1と同様にして1,4−ジメチル−7−イソプロピルアズレンと2−(アミノメチルフランとから標題化合物を得た。

0068

1H−NMR(CDCl3)δppm;1.38(6H,d,J=6.9Hz),2.65(3H,s),2.65(3H,s),2.65(3H,bs),3.09(1H,hept,J=6.9Hz),3.15(3H,bs),3.94(1H,d,J=15.6Hz),4.03(1H,d,J=15.6Hz),5.98(1H,dd,J=0.8,3.0Hz),6.21(1H,dd,J=1.9,3.1Hz),7.02(1H,d,J=10.7Hz),7.24(1H,dd,J=0.8,1.9Hz),7.37(1H,s),7.42(1H,dd,J=2.3,10.7Hz),8.21(1H,d,J=2.3Hz)。
実施例11
5−イソプロピル−N,N,3,8−テトラメチル−N’−[3−(2−ピリジル)プロピル]アズレン−1−カルボキサミジン

0069

0070

原料の一つである2−(3−アミノプロピル)ピリジンは以下に示す方法により合成した。すなわち2−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン5gの無水クロロホルム50ml溶液に塩化チオニル3.4mlを0℃で加え、48時間攪拌して白色結晶3gを得た。この白色結晶をDMSO25mlに溶解して、室温でKCN1.7g加え、70℃で24時間加熱還流した。反応液を常法に従い処理し、アルミナクロマト精製して2−(2−シアノエチル)ピリジン582mgを得た。エーテル10mlに溶解後、水素化リチウムアルミニウム420mgを室温で加え22時間攪拌し、常法に従って処理することにより2−(3−アミノプロピル)ピリジン400mgを得た。

0071

その後、実施例1と同様にして1,4−ジメチル−7−イソプロピルアズレンと2−(3−アミノプロピル)ピリジンとから標題化合物を得た。

0072

1H−NMR(CDCl3)δppm;1.38(6H,d,J=6.9Hz),1.85(2H,m),2.62(3H,s),2.64(3H,s),2.71(2H,m),2.80(1H,m),2.85(6H,bs),2.95(1H,m),3.08(1H,hept,J=6.9Hz),6.99(1H,d,J=10.8Hz),6.99(1H,ddd,J=1.1,4.9,7.7Hz),7.04(1H,bd,J=7.9Hz),7.30(1H,s),7.40(1H,dd,J=1.9,10.8Hz),7.46(1H,dt,J=1.8,7.7Hz),8.18(1H,d,J=1.9Hz),8.39(1H,ddd,J=0.9,1.8,4.9Hz)。

0073

実施例12
5−イソプロピル−N,N,3,8−テトラメチル−N’−[2−[(5−ニトロピリジン−2−イル)アミノ]エチル]アズレン−1−カルボキサミジン:化合物(d)

0074

0075

実施例1と同様の方法により1,4−ジメチル−7−イソプロピルアズレンと2−(2−アミノエチルアミノ)−5−ニトロピリジンから標題化合物を得た。

0076

実施例13
5−イソプロピル−N,N,3,8−テトラメチル−N’−(3−ピリジルメチル)アズレン−1−カルボキサミジン:化合物(e)

0077

0078

実施例1と同様の方法により1,4−ジメチル−7−イソプロピルアズレンと3−アミノメチルピリジンから標題化合物を得た。

0079

実施例14
5−イソプロピル−N,N,3,8−テトラメチル−N’−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]アズレン−1−カルボキサミジン

0080

0081

実施例1と同様の方法により1,4−ジメチル−7−イソプロピルアズレンと4−(2−アミノエチル)フェノールから標題化合物を得た。

0082

実施例15
5−イソプロピル−N,N,3,8−テトラメチルアズレン−1−カルボキサミジン

0083

0084

実施例1と同様の方法により出発原料に1,4−ジメチル−7−イソプロピルアズレンを用い、系内にアンモニアガスを吹き込むことにより標題化合物を得た。

0085

実施例16
5−イソプロピル−N,N,3,8−テトラメチル−N’−[5−(2−ピリジル)−4−ペンテニル]アズレン−1−カルボキサミジン

0086

0087

原料の一つである5−(2−ピリジル)−4−ペンテニルアミンは以下に示す方法により合成した。すなわち無水エーテル20mlにトリフェニルフォスフィン2.6gおよび4−クロロブチルニトリル2.0gを加え、室温で1時間攪拌した。エーテルを20ml追加し、水素化ナトリウム0.4g加え24時間攪拌して黄色溶液を得た。溶液中に2−ピリジンカルボキシアルデヒド1.0gを滴下し常法に従い後処理を行い1−(2−ピリジル)−4−シアノ−1−ブテンを得た。エーテル溶媒中水素化リチウムアルミニウム還元して5−(2−ピリジル)−4−ペンテニルアミンを得た。

0088

その後、実施例1と同様の方法により1,4−ジメチル−7−イソプロピルアズレンと5−(2−ピリジル)−4−ペンテニルアミンから標題化合物を得た。

0089

実施例17
N,N,4,6,8−ペンタメチル−N’−[2−(2−ピリジル)エチル]アズレン−1−カルボキサミジン

0090

0091

実施例1と同様にして4,6,8−トリメチルアズレンと2−(2−アミノエチル)ピリジンとから標題化合物を得た。

0092

1H−NMR(CDCl3)δppm;2.59(3H,s),2.60(3H,bs),2.62(3H,s),2.86(3H,s),2.90(3H,bs),2.95(2H,m),3.08(1H,m),3.28(1H,m),7.00(1H,bs),7.01(1H,ddd,J=1.2,5.0,7.6Hz),7.05(1H,bs),7.11(1H,ddd,J=0.8,1.2,7.6Hz),7.15(1H,d,J=4.2Hz),7.32(1H,d,J=4.2Hz),7.48(1H,dt,J=1.9,7.6Hz),8.40(1H,ddd,J=0.8,1.9,5.0Hz)。

0093

実施例18
N,N,4,6,8−ペンタメチル−N’−(2−ピリジルメチル)アズレン−1−カルボキサミジン

0094

0095

実施例1と同様にして4,6,8−トリメチルアズレンと2−(アミノメチル)ピリジンとから標題化合物を得た。

0096

1H−NMR(CDCl3)δppm;2.60(3H,s),2.70(3H,bs),2.72(3H,s),2.86(3H,s),3.22(3H,bs),4.06(1H,d,J=17.6Hz),4.24(1H,d,J=17.6Hz),7.02(1H,ddd,J=1.9,4.6,8.0Hz),7.03(1H,bs),7.07(1H,bs),7.33(2H,s),7.60(1H,bd,J=8.0Hz),7.63(1H,dt,J=1.9,8.0Hz),8.36(1H,ddd,J=0.8,1.2,4.6Hz)。

0097

実施例19
N,N,4,6,8−ペンタメチル−N’−(3−ピリジルメチル)アズレン−1−カルボキサミジン

0098

0099

実施例1と同様にして4,6,8−トリメチルアズレンと3−(アミノメチル)ピリジンとから標題化合物を得た。

0100

1H−NMR(CDCl3)δppm;2.59(3H,s),2.65(3H,bs),2.69(3H,s),2.90(3H,s),3.20(3H,bs),3.98(1H,d,J=15.8Hz),4.11(1H,d,J=15.8Hz),7.06(1H,bs),7.11(1H,bs),7.15(1H,ddd,J=0.8,5.0,8.0Hz),7.33(1H,d,J=4.2Hz),7.38(1H,d,J=4.2Hz),7.58(1H,bd,J=8.0Hz),8.36(1H,bs),8.37(1H,dd,J=1.9,5.0Hz)。

0101

試験例
血管拡張作用はAm.J.Physiol.262(HeartCirc.Physiol.31):H1104(1992年、N.Miyataら)に記載された方法に従い測定した。

0102

Wistar系雄性ラット(体重250〜300g)より胸部大動脈摘出し、余分な結合組織を除去した後、幅5mmのリング標本を作製した。血管の張力は通常の平滑筋測定用マグヌス装置にて等尺性張力を測定した。

0103

なお、血管内皮細胞は、温存した状態で実験を行なった。60〜90分のインキュベーションの後、被検薬物を10-10〜10-5Mの濃度で累積投与し、弛緩反応を検討した。

0104

また、実験結果(IC50値)は、10-7Mノルエピネフリン収縮を100%としたときに、その収縮を50%拡張させる被検薬物の濃度として示した。なお、被検薬物はすべて100%ジメチルスルホキシドに溶解して実験に用いた。

0105

結果は表1に示す。

0106

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