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解決手段

一般式〔I〕〔式中、R1 はアリール又はヘテロアリール;R2はH、水酸基ハロゲン原子又は低級アルキル、R4 はH又はハロゲン原子、又はR2 とR4 はカルボニル基を形成し;R3 はH、低級アルキル、低級アルコキシシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−X−Y{Xは−(CH2 )m −、−CO−、−COCH2 −、−NHCH2 −、−CH2 NH−、−OCH2 −、−(CH2 )n O−等;Yはハロゲン原子、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール}等;Aはベンゼン環又はチオフェン環〕により示されるトリアゼピン化合物又はその塩を含有する骨粗鬆症治療薬、新規トリアゼピン化合物、並びにその中間体

効果

この化合物は優れた骨吸収抑制作用を有し、骨粗鬆症治療薬として有用である。

化1

概要

背景

骨粗鬆症とは、骨質そのものの化学的組成有機質無機質との割合)に変化をきたすことなく、単位体積当たりの骨量が異常に減少した病態を指すひとつの症候群であり、骨中のタンパクカルシウム及びリンの減少がその生理的な特徴である。この病態としての骨量減少には生理的老化による骨量の減少も加わっているので、定義としては骨量減少が生理的老化による減少よりも著明なもので、背痛病的骨折椎体変形などの臨床症状を呈したものということができる。

骨粗鬆症は加齢とともに増加し、通常脊椎を侵し、腰背痛及び身長の短縮を起こす。特に進行した例では長管骨も侵されるので、ときに骨折を起こす場合もある。老年者にみられる大腿骨骨折の原因は殆ど老人性骨粗鬆症によるものであるといわれる。この骨粗鬆症の原因としては、閉経も含めた内分泌の異常、栄養障害等多様である。

これまで知られている骨粗鬆症の治療剤としては、ビタミン製剤カルシウム製剤カルシトニン製剤、ビスホスホイト製剤、イソフラボン製剤がある。しかし、これらの治療剤は副作用又は使用方法等の点で、必ずしも満足のいくものではなかった。従って、より効果が確実で安全性が高く、且つ使用法が容易な骨粗鬆症治療薬の開発が強く望まれている。

最近に至り、上記製剤とは化学的構造を全く異にするベンゾチアジアジン誘導体又はベンゾチアジアゼピン誘導体が骨粗鬆症治療薬として有効であることが報告された(特開昭63−183572号公報)。我々もトリアゾロベンゾチアジアジン誘導体又はトリアゾロベンゾチアジアゼピン誘導体が骨吸収抑制作用を有することを見い出し、特許出願した(特願平4−357369号)。又、更に我々はジアゼピン骨格を有する化合物にも骨吸収抑制作用があることを見い出し、同様に特許出願した(WO 93/07129号公報)。しかしながら、これら化合物は未だ活性の面で十分ではなく、上記要望を十分充たしていなかったり、あるいは化合物中に不斉炭素が存在するため、光学分割が困難な上、製造工程も長くなる等の実用化上の問題があった。

一方、ある種のトリアゼピン骨格を有する化合物に関して抗けいれん作用、筋弛緩作用鎮静抗不安作用、精神安定作用を有することが報告されているが、それらが骨吸収抑制活性を有することはこれまで報告されていない〔米国特許明細書第4,144,233号、米国特許明細書第5,091,381号、米国特許明細書第3,891,666号、米国特許明細書第3,880,878号〕。

概要

一般式〔I〕〔式中、R1 はアリール又はヘテロアリール;R2はH、水酸基ハロゲン原子又は低級アルキル、R4 はH又はハロゲン原子、又はR2 とR4 はカルボニル基を形成し;R3 はH、低級アルキル、低級アルコキシシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−X−Y{Xは−(CH2 )m −、−CO−、−COCH2 −、−NHCH2 −、−CH2 NH−、−OCH2 −、−(CH2 )n O−等;Yはハロゲン原子、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール}等;Aはベンゼン環又はチオフェン環〕により示されるトリアゼピン化合物又はその塩を含有する骨粗鬆症治療薬、新規トリアゼピン化合物、並びにその中間体

この化合物は優れた骨吸収抑制作用を有し、骨粗鬆症治療薬として有用である。

目的

本発明は、新規な骨粗鬆症治療薬を提供することを目的とする。また本発明は、骨粗鬆症治療薬の有効成分として有用な新規化合物を提供することを目的とする。さらに本発明は、骨粗鬆症治療薬の有効成分として有用な化合物を製造するための中間体化合物を提供することを目的とする。

効果

実績

技術文献被引用数
2件
牽制数
0件

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請求項1

一般式〔I〕

請求項

ID=000003HE=045 WI=065 LX=0275 LY=0450〔式中、R1 は置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基を表し;R2 は水素原子水酸基ハロゲン原子又は低級アルキル基を表し、R4 は水素原子又はハロゲン原子を表すか、あるいはR2 とR4 が一緒になってそれらが結合する炭素原子とともにカルボニル基を形成し;R3 は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、−CR5 =CR6 R7 (R5 、R6 及びR7 は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は置換されてもよいアリール基である。)、−OR18(R18は置換されてもよいアリール基である。)、

請求項

ID=000004HE=035 WI=145 LX=0325 LY=0950(ここで、R8 は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、アラルキル基又は置換されてもよいヘテロアリール基であり、R9 及びR10は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基又はアミノ基である。)又は−X−Y{ここで、Xは−( CH2 ) m −(mは1乃至4の整数である。) 、−CO−、−COCH2 −、−NH−、−NHCH2 −、−CH2 NH−、−CH2 NHCO−、−OCH2 −、−(CH2 )n O−(nは1乃至4の整数である。)又は−CH2 S−であり;Yはハロゲン原子、シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基である。}を表し;環Aは次の中から選ばれる環

請求項

ID=000005HE=030 WI=100 LX=0550 LY=1700{ここで、R11及びR12は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基(該低級アルキル基は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、環状アミノ基、水酸基、アシルオキシ基シアノ基カルバモイル基、低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、環状アミノカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基により置換されてもよい。)、低級アルケニル基、アラルキル基、アルキル基で置換されたアラルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、環状アミノ基、水酸基、アシルオキシ基、シアノ基、カルバモイル基、低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、環状アミノカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基であり、R13及びR14は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基ハロアルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、環状アミノ基、水酸基、アシルオキシ基、シアノ基、カルバモイル基、低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、環状アミノカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、シクロアルキル基又は低級アルキルカルボニル基である。}を表し;

請求項

ID=000006HE=015 WI=132 LX=0390 LY=2650(ここで、R15は低級アルキル基であり、R19は水素原子又は低級アルキル基である。)を表す。〕により示されるトリアゼピン化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する骨粗鬆症治療薬。

請求項2

一般式〔I〕において環Aが

請求項

ID=000007HE=025 WI=061 LX=0295 LY=0600(R11、R12、R13及びR14は請求項1に記載の通りである。)である請求項1記載の骨粗鬆症治療薬。

請求項3

一般式〔I〕において

請求項

ID=000008HE=020 WI=065 LX=0275 LY=1050(R15は低級アルキル基である。)である請求項2記載の骨粗鬆症治療薬。

請求項4

一般式〔I〕においてR1 が置換されてもよいアリール基である請求項3記載の骨粗鬆症治療薬。

請求項5

一般式〔I〕においてR1 が置換されてもよいフェニル基である請求項4記載の骨粗鬆症治療薬。

請求項6

一般式〔I〕においてR2 及びR4 がともに水素原子である請求項5記載の骨粗鬆症治療薬。

請求項7

6−(4−クロロフェニル)−4−(4−メトキシベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(4−メトキシベンジル)−1−メチル−6−フェニル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(4−メトキシベンジル)−1,9−ジメチル−6−フェニル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、8−クロロ−4−(4−メトキシベンジル)−1−メチル−6−フェニル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(4−メトキシベンジル)−1−メチル−8−ニトロ−6−フェニル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(4−メトキシベンジル)−1−メチル−6−(4−メチルフェニル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、8−クロロ−6−(2−クロロフェニル)−4−(4−メトキシベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(4−クロロフェニル)−6−(4−メトキシベンジル)−2,3,9−トリメチル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、4−(4−クロロフェニル)−2−エチル−6−(4−メトキシベンジル)−9−メチル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、6−(4−メトキシベンジル)−2,9−ジメチル−4−フェニル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、6−(4−メトキシベンジル)−2,3,9−トリメチル−4−フェニル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、2−エチル−6−(4−メトキシベンジル)−9−メチル−4−フェニル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、6−(4−メトキシベンジル)−4−(4−メトキシフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(ピリジン−3−イルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(2−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(3−シアノベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(4−フルオロベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2,4−ジフルオロベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2,5−ジフルオロベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(3,4−ジフルオロベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(2−トリフルオロメチルベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(4−トリフルオロメチルベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(3−トリフルオロメチルベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(3−ニトロベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(2−クロロベンジル)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(3−クロロベンジル)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(4−クロロベンジル)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2−シアノベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(4−シアノベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2−メトキシベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(4−メトキシベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2,5−ジメトキシベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(5−アセチル−2−メトキシベンジル)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(3,4−メチレンジオキシベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(2−クロロ−4,5−メチレンジオキシベンジル)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2−メトキシ−5−ニトロベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(4−メトキシ−3−ニトロベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチルベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(3−メチルベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(4−メチルベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(4−tert−ブチルベンジル)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(ナフタレン−1−イルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(ナフタレン−2−イルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(4−ベンジルオキシベンジル)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−ベンジル−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(4−フェニルベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(4−クロロフェノキシメチル)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(ピリジン−2−イルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(ピリジン−3−イルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−〔2−(インドール−3−イル)エチル〕−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イルメチル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(5−クロロチオフェン−2−イルメチル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−フェネチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(3−フェニルプロピル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(3,3−ジフェニルプロピル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−シクロプロピルメチル−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−シクロヘキシルメチル−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2−シクロヘキシルエチル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(3−フェニル−2−プロペニル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−アリル−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−2−プロペニル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2−クロロ−2−プロペニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(2−ブロモ−2−プロペニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2,3−ジクロロ−2−プロペニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(3,4−ジベンジルオキシベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−ベンジルオキシメチル−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(3−フェノキシプロピル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(3,3−ジクロロ−2−プロペニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(4−メトキシ−3−メチルベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(ピリジン−4−イルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(4−メチルスルホニルベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(4−ニトロベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2,6−ジクロロピリジン−4−イルメチル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジニトロベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、8−クロロ−1−メチル−6−フェニル−4−(ピリジン−4−イルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、8−クロロ−1−メチル−6−フェニル−4−(ピリジン−3−イルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、1−メチル−6−フェニル−4−(ピリジン−3−イルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、1−メチル−6−フェニル−4−(ピリジン−4−イルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、1,9−ジメチル−6−フェニル−4−(ピリジン−3−イルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、1,9−ジメチル−6−フェニル−4−(ピリジン−4−イルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(3−シアノベンジル)−1,9−ジメチル−6−フェニル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、1−メチル−8−ニトロ−6−フェニル−4−(ピリジン−3−イルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、1−メチル−8−ニトロ−6−フェニル−4−(ピリジン−4−イルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、1−メチル−6−(4−メチルフェニル)−4−(ピリジン−4−イルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(3−シアノベンジル)−1−メチル−6−(4−メチルフェニル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、8−クロロ−6−(2−クロロフェニル)−1−メチル−4−(ピリジン−3−イルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、8−クロロ−6−(2−クロロフェニル)−1−メチル−4−(ピリジン−4−イルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、4−(4−クロロフェニル)−2−エチル−9−メチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、4−(4−クロロフェニル)−2−エチル−9−メチル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、2,9−ジメチル−4−フェニル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、2,9−ジメチル−4−フェニル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、2,3,9−トリメチル−4−フェニル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、2,3,9−トリメチル−4−フェニル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、2−エチル−9−メチル−4−フェニル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、2−エチル−9−メチル−4−フェニル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、4−(4−メトキシフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、4−(4−メトキシフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(2−ニトロベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−エトキシカルボニルメチル−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−4−イル]酢酸、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−フェニルカルバモイルメチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(4−メチルフェニルカルバモイルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2−メトキシフェニルカルバモイルメチル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2,5−ジメトキシフェニルカルバモイルメチル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(4−クロロ−2,5−ジメトキシフェニルカルバモイルメチル)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(ナフタレン−1−イルカルバモイルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(ピリジン−3−イルカルバモイルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(シクロヘキシルカルバモイルメチル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−n−プロピルカルバモイルメチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−ブロモアセチル−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2−メトキシフェニルアミノアセチル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−フェニルアミノアセチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(4−メチルフェニルアミノアセチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(3−フルオロフェニルアミノアセチル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2,5−ジメトキシフェニルアミノアセチル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−フェニルチオアセチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−フェニルアセチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−フェニルオキザリル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−エトキシメチル−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、〔6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−4−イルメチル〕−フェニル−アミン、4−ベンジルカルバモイル−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(3−メチルフェニルカルバモイル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(4−ヒドロキシベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(3,4−ジヒドロキシベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(4−エトキシベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(4−メチルスルホニルフェニル)ヒドロキシメチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(4−アミノベンジル)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(4−ホルミルアミノベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(4−アセチルアミノベンジル)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(4−メチルスルホニルアミノベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−〔4−ビス(メチルスルホニル)アミノベンジル〕−6−(4−クロロフェニル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(4−ジメチルアミノベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−[3−フェニル−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシプロピル]−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−[2−(2−メトキシフェニル)−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エチル]−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2−オキソ−3−フェニルプロピル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−〔2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル〕−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−〔2−(4−メチルフェニル)−2−オキソエチル〕−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−〔2−(2−メトキシフェニル)−2−オキソエチル〕−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−〔2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−〔3−(2−メトキシフェニル)−2−オキソプロピル〕−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−〔3−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソプロピル〕−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−ベンジル−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、及び6−(4−クロロフェニル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−3,4,5,10b−テトラアザベンゾ[e]アズレンからなる群より選ばれるトリアゼピン化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する請求項1記載の骨粗鬆症治療薬。

請求項8

一般式〔I’〕

請求項

ID=000009HE=035 WI=051 LX=1245 LY=1850〔式中、R1 は置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基を表し;R2 は水素原子、水酸基又はハロゲン原子を表し、R4 は水素原子又はハロゲン原子を表すか、あるいはR2 とR4 が一緒になってそれらが結合する炭素原子とともにカルボニル基を形成し;R3 は低級アルコキシ基、シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、−CR5 =CR6 R7 (R5 、R6 及びR7 は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は置換されてもよいアリール基である。) 、−OR18(R18は置換されてもよいアリール基である。)、

請求項

ID=000010HE=040 WI=145 LX=0325 LY=0350(ここで、R8 は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、アラルキル基又は置換されてもよいヘテロアリール基であり、R9 及びR10は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基又はアミノ基であり、R20は置換されてもよいアリール基、アラルキル基又は置換されてもよいヘテロアリール基である。)又は−X−Y{ここで、Xは−(CH2 )m −(mは1乃至4の整数である。)、−CO−、−COCH2 −、−NH−、−NHCH2 −、−CH2 NH−、−CH2 NHCO−、−OCH2 −、−(CH2 )n O−(nは1乃至4の整数である。)又は−CH2 S−であり;Yはハロゲン原子、シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基である。}を表し;環Aは次の中から選ばれる環

請求項

ID=000011HE=030 WI=100 LX=0550 LY=1200{ここで、R11及びR12は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基(該低級アルキル基は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、環状アミノ基、水酸基、アシルオキシ基、シアノ基、カルバモイル基、低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、環状アミノカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基により置換されてもよい。)、低級アルケニル基、アラルキル基、アルキル基で置換されたアラルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、環状アミノ基、水酸基、アシルオキシ基、シアノ基、カルバモイル基、低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、環状アミノカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基であり、R13及びR14は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロアルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、環状アミノ基、水酸基、アシルオキシ基、シアノ基、カルバモイル基、低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、環状アミノカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、シクロアルキル基又は低級アルキルカルボニル基である。}を表し;

請求項

ID=000012HE=020 WI=132 LX=0390 LY=2150(ここで、R15は低級アルキル基であり、R19は水素原子又は低級アルキル基である。)を表す。〕により示されるトリアゼピン化合物又はその製薬上許容される塩。

請求項9

環Aが

請求項

ID=000013HE=025 WI=061 LX=1195 LY=2350(R11、R12、R13及びR14は請求項8に記載の通りである。)である請求項8記載のトリアゼピン化合物又はその製薬上許容される塩。

請求項10

請求項

ID=000014HE=015 WI=051 LX=0345 LY=0350(R15は低級アルキル基である。)である請求項9記載のトリアゼピン化合物又はその製薬上許容される塩。

請求項11

R1 が置換されてもよいアリール基である請求項10記載のトリアゼピン化合物又はその製薬上許容される塩。

請求項12

R1 が置換されてもよいフェニル基である請求項11記載のトリアゼピン化合物又はその製薬上許容される塩。

請求項13

R2 及びR4 がともに水素原子である請求項12記載のトリアゼピン化合物又はその製薬上許容される塩。

請求項14

R3 がピリジル基又は置換されてもよいフェニル基である請求項13記載のトリアゼピン化合物又はその製薬上許容される塩。

請求項15

請求項7記載の化合物からなる群より選ばれるトリアゼピン化合物又はその製薬上許容される塩。

請求項16

一般式〔I’〕

請求項

ID=000015HE=045 WI=065 LX=0275 LY=1450(式中、R1 、R2 、R3 、R4 、環A及び

請求項

ID=000016HE=005 WI=019 LX=0505 LY=2000は請求項8に記載の通りである。)により示されるトリアゼピン化合物又はその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体とを含有する医薬組成物

請求項17

一般式〔I’〕において環Aが

請求項

ID=000017HE=025 WI=061 LX=0295 LY=2300(R11、R12、R13及びR14は請求項8に記載の通りである。)である請求項16記載の医薬組成物。

請求項18

一般式〔I’〕において

請求項

ID=000018HE=015 WI=051 LX=1245 LY=0300(R15は低級アルキル基である。)である請求項17記載の医薬組成物。

請求項19

一般式〔I’〕においてR1 が置換されてもよいアリール基である請求項18記載の医薬組成物。

請求項20

一般式〔I’〕においてR1 が置換されてもよいフェニル基である請求項19記載の医薬組成物。

請求項21

一般式〔I’〕においてR2 及びR4 がともに水素原子である請求項20に記載の医薬組成物。

請求項22

一般式〔I’〕においてR3 がピリジル基又は置換されてもよいフェニル基である請求項21記載の医薬組成物。

請求項23

請求項7記載の化合物からなる群より選ばれるトリアゼピン化合物又はその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体とを含有する医薬組成物。

請求項24

一般式〔II’〕

請求項

ID=000019HE=035 WI=069 LX=1155 LY=1400(式中、R1 、R2 、R3 、R4 及び環Aは請求項8に記載の通りである。)により示されるトリアゼピンチオン化合物またはその塩。

請求項25

環Aが

請求項

ID=000020HE=025 WI=061 LX=1195 LY=2000(R11、R12、R13及びR14は請求項8に記載の通りである。)であり、R1 が置換されてもよいフェニル基であり、R2 及びR4 がともに水素原子である請求項24記載のトリアゼピンチオン化合物又はその塩。

請求項26

5−(4−クロロフェニル)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1,3−ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−チオン、3−(4−メトキシベンジル)−5−フェニル−1,3−ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−チオン、5−(4−クロロフェニル)−3−(4−メトキシベンジル)−1,3−ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−チオン、7−クロロ−3−(4−メトキシベンジル)−5−フェニル−1,3−ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−チオン、3−(4−メトキシベンジル)−7−ニトロ−5−フェニル−1,3−ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−チオン、3−(4−メトキシベンジル)−5−(4−メチルフェニル)−1,3−ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−チオン、7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−3−(4−メトキシベンジル)−1,3−ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−チオン、5−(4−クロロフェニル)−3−(ピリジン−3−イルメチル)−1,3−ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−チオン、4−(4−クロロフェニル)−6−(4−メトキシベンジル)−2,3−ジメチル−6,8−ジヒドロ−1−チア−5,6,8−トリアザ−アズレン−7−チオン、4−(4−クロロフェニル)−2−エチル−6−(4−メトキシベンジル)−6,8−ジヒドロ−1−チア−5,6,8−トリアザ−アズレン−7−チオン、6−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−4−フェニル−6,8−ジヒドロ−1−チア−5,6,8−トリアザ−アズレン−7−チオン、6−(4−メトキシベンジル)−2,3−ジメチル−4−フェニル−6,8−ジヒドロ−1−チア−5,6,8−トリアザ−アズレン−7−チオン、2−エチル−6−(4−メトキシベンジル)−4−フェニル−6,8−ジヒドロ−1−チア−5,6,8−トリアザ−アズレン−7−チオン、6−(4−メトキシベンジル)−4−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジメチル−6,8−ジヒドロ−1−チア−5,6,8−トリアザ−アズレン−7−チオン、4−(2−クロロフェニル)−2,3−ジメチル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6,8−ジヒドロ−1−チア−5,6,8−トリアザ−アズレン−7−チオン、3−(4−メトキシベンジル)−8−メチル−5−フェニル−1,3−ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−チオン、及び3−ベンジル−5−(4−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−チオンからなる群より選ばれる請求項25記載のトリアゼピンチオン化合物又はその塩。

請求項27

一般式〔III'〕

請求項

ID=000021HE=035 WI=078 LX=0210 LY=2400(式中、R1 、R2 、R3 、R4 及び環Aは請求項8に記載の通りであり、R16は低級アルキル基を表す。)により示されるアルキルチオトリアゼピン化合物又はその塩。

請求項28

環Aが

請求項

ID=000022HE=025 WI=061 LX=1195 LY=0550(R11、R12、R13及びR14は請求項8に記載の通りである。)であり、R1 が置換されてもよいフェニル基であり、R2 及びR4 がともに水素原子である請求項27に記載のアルキルチオトリアゼピン化合物又はその塩。

請求項29

5−(4−クロロフェニル)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2−メチルチオ−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン、3−(4−メトキシベンジル)−2−メチルチオ−5−フェニル−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン、7−クロロ−3−(4−メトキシベンジル)−2−メチルチオ−5−フェニル−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン、3−(4−メトキシベンジル)−8−メチル−2−メチルチオ−5−フェニル−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン、3−(4−メトキシベンジル)−7−ニトロ−2−メチルチオ−5−フェニル−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン、3−(4−メトキシベンジル)−5−(4−メチルフェニル)−2−メチルチオ−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン、7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−3−(4−メトキシベンジル)−2−メチルチオ−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン、5−(4−クロロフェニル)−2−メチルチオ−3−(ピリジン−3−イルメチル)−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン、4−(4−クロロフェニル)−6−(4−メトキシベンジル)−2,3−ジメチル−7−メチルチオ−6H−1−チア−5,6,8−トリアザアズレン、4−(4−クロロフェニル)−2−エチル−6−(4−メトキシベンジル)−7−メチルチオ−6H−1−チア−5,6,8−トリアザアズレン、6−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−7−メチルチオ−4−フェニル−6H−1−チア−5,6,8−トリアザアズレン、6−(4−メトキシベンジル)−2,3−ジメチル−7−メチルチオ−4−フェニル−6H−1−チア−5,6,8−トリアザアズレン、2−エチル−6−(4−メトキシベンジル)−7−メチルチオ−4−フェニル−6H−1−チア−5,6,8−トリアザアズレン、6−(4−メトキシベンジル)−4−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジメチル−7−メチルチオ−6H−1−チア−5,6,8−トリアザアズレン、4−(2−クロロフェニル)−2,3−ジメチル−7−メチルチオ−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6H−1−チア−5,6,8−トリアザアズレン、及び5−(4−クロロフェニル)−3−(4−メトキシベンジル)−2−メチルチオ−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピンからなる群より選ばれる請求項28記載のアルキルチオトリアゼピン化合物またはその塩。

請求項30

一般式〔IV’〕

請求項

ID=000023HE=030 WI=063 LX=0285 LY=0750(式中、R1 、R2 、R3 、R4 、R15及び環Aは請求項8に記載の通りである。)であるアシヒドラゾトリアゼピン化合物又はその塩。

請求項31

環Aが

請求項

ID=000024HE=025 WI=061 LX=0295 LY=1300(R11、R12、R13及びR14は請求項8に記載の通りである。)であり、R1 が置換されてもよいフェニル基であり、R2 及びR4 がともに水素原子である請求項30記載のアシルヒドラゾトリアゼピン化合物又はその塩。

請求項32

酢酸N’−[5−(4−クロロフェニル)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−イル]ヒドラジド、酢酸N’−[3−(4−メトキシベンジル)−5−フェニル−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−イル]ヒドラジド、及び酢酸N’−[3−(4−メトキシベンジル)−8−メチル−5−フェニル−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−イル]ヒドラジドからなる群より選ばれる請求項31記載のアシルヒドラゾトリアゼピン化合物またはその塩。

技術分野

0001

本発明は、優れた骨吸収抑制作用を有する、ある種のトリアゼピン化合物を有効成分とする骨粗鬆症治療薬、及び新規トリアゼピン化合物、並びにそれらトリアゼピン化合物を製造するのに有用な中間体化合物に関する。

背景技術

0002

骨粗鬆症とは、骨質そのものの化学的組成有機質無機質との割合)に変化をきたすことなく、単位体積当たりの骨量が異常に減少した病態を指すひとつの症候群であり、骨中のタンパクカルシウム及びリンの減少がその生理的な特徴である。この病態としての骨量減少には生理的老化による骨量の減少も加わっているので、定義としては骨量減少が生理的老化による減少よりも著明なもので、背痛病的骨折椎体変形などの臨床症状を呈したものということができる。

0003

骨粗鬆症は加齢とともに増加し、通常脊椎を侵し、腰背痛及び身長の短縮を起こす。特に進行した例では長管骨も侵されるので、ときに骨折を起こす場合もある。老年者にみられる大腿骨骨折の原因は殆ど老人性骨粗鬆症によるものであるといわれる。この骨粗鬆症の原因としては、閉経も含めた内分泌の異常、栄養障害等多様である。

0004

これまで知られている骨粗鬆症の治療剤としては、ビタミン製剤カルシウム製剤カルシトニン製剤、ビスホスホイト製剤、イソフラボン製剤がある。しかし、これらの治療剤は副作用又は使用方法等の点で、必ずしも満足のいくものではなかった。従って、より効果が確実で安全性が高く、且つ使用法が容易な骨粗鬆症治療薬の開発が強く望まれている。

0005

最近に至り、上記製剤とは化学的構造を全く異にするベンゾチアジアジン誘導体又はベンゾチアジアゼピン誘導体が骨粗鬆症治療薬として有効であることが報告された(特開昭63−183572号公報)。我々もトリアゾロベンゾチアジアジン誘導体又はトリアゾロベンゾチアジアゼピン誘導体が骨吸収抑制作用を有することを見い出し、特許出願した(特願平4−357369号)。又、更に我々はジアゼピン骨格を有する化合物にも骨吸収抑制作用があることを見い出し、同様に特許出願した(WO 93/07129号公報)。しかしながら、これら化合物は未だ活性の面で十分ではなく、上記要望を十分充たしていなかったり、あるいは化合物中に不斉炭素が存在するため、光学分割が困難な上、製造工程も長くなる等の実用化上の問題があった。

0006

一方、ある種のトリアゼピン骨格を有する化合物に関して抗けいれん作用、筋弛緩作用鎮静抗不安作用、精神安定作用を有することが報告されているが、それらが骨吸収抑制活性を有することはこれまで報告されていない〔米国特許明細書第4,144,233号、米国特許明細書第5,091,381号、米国特許明細書第3,891,666号、米国特許明細書第3,880,878号〕。

発明が解決しようとする課題

0007

本発明は、新規な骨粗鬆症治療薬を提供することを目的とする。また本発明は、骨粗鬆症治療薬の有効成分として有用な新規化合物を提供することを目的とする。さらに本発明は、骨粗鬆症治療薬の有効成分として有用な化合物を製造するための中間体化合物を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

0008

本発明者等は上記課題に鑑み、有用な骨粗鬆症治療薬を探索すべく鋭意研究を行った結果、下記一般式〔I〕で示されるトリアゼピン化合物が、顕著な骨吸収抑制作用を有することを見い出し、本発明を完成するに至った。本発明は、下記一般式〔I〕で示されるトリアゼピン化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する骨粗鬆症治療薬に関する。また本発明は、このような医薬として有用な下記一般式〔I’〕で示される新規トリアゼピン化合物又はその製薬上許容される塩に関する。さらに本発明は、それらトリアゼピン化合物を製造するために有用な中間体化合物に関する。より詳しくは、下記(1)乃至(32)に示す通りである。

0009

(1)一般式〔I〕

0010

0011

〔式中、R1 は置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基を表し;R2 は水素原子水酸基ハロゲン原子又は低級アルキル基を表し、R4 は水素原子又はハロゲン原子を表すか、あるいはR2 とR4 が一緒になってそれらが結合する炭素原子とともにカルボニル基を形成し;R3 は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、−CR5 =CR6 R7 (R5 、R6 及びR7 は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は置換されてもよいアリール基である。)、−OR18(R18は置換されてもよいアリール基である。)、

0012

0013

(ここで、R8 は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、アラルキル基又は置換されてもよいヘテロアリール基であり、R9 及びR10は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基又はアミノ基である。)又は−X−Y{ここで、Xは−( CH2 ) m −(mは1乃至4の整数である。) 、−CO−、−COCH2 −、−NH−、−NHCH2 −、−CH2 NH−、−CH2 NHCO−、−OCH2 −、−(CH2 )n O−(nは1乃至4の整数である。)又は−CH2 S−であり;Yはハロゲン原子、シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基である。}を表し;環Aは次の中から選ばれる環

0014

0015

{ここで、R11及びR12は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基(該低級アルキル基は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、環状アミノ基、水酸基、アシルオキシ基シアノ基カルバモイル基、低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、環状アミノカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基により置換されてもよい。)、低級アルケニル基、アラルキル基、アルキル基で置換されたアラルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、環状アミノ基、水酸基、アシルオキシ基、シアノ基、カルバモイル基、低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、環状アミノカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基であり、R13及びR14は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基ハロアルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、環状アミノ基、水酸基、アシルオキシ基、シアノ基、カルバモイル基、低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、環状アミノカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、シクロアルキル基又は低級アルキルカルボニル基である。}を表し;

0016

0017

(ここで、R15は低級アルキル基であり、R19は水素原子又は低級アルキル基である。)を表す。〕により示されるトリアゼピン化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する骨粗鬆症治療薬。

0018

(2)一般式〔I〕において環Aが

0019

0020

(R11、R12、R13及びR14は(1)に記載の通りである。)である(1)に記載の骨粗鬆症治療薬。

0021

(3)一般式〔I〕において

0022

0023

(R15は低級アルキル基である。)である(2)に記載の骨粗鬆症治療薬。

0024

(4)一般式〔I〕においてR1 が置換されてもよいアリール基である(3)に記載の骨粗鬆症治療薬。

0025

(5)一般式〔I〕においてR1 が置換されてもよいフェニル基である(4)に記載の骨粗鬆症治療薬。

0026

(6)一般式〔I〕においてR2 及びR4 がともに水素原子である(5)記載の骨粗鬆症治療薬。

0027

(7) 6−(4−クロロフェニル)−4−(4−メトキシベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(4−メトキシベンジル)−1−メチル−6−フェニル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(4−メトキシベンジル)−1,9−ジメチル−6−フェニル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、8−クロロ−4−(4−メトキシベンジル)−1−メチル−6−フェニル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(4−メトキシベンジル)−1−メチル−8−ニトロ−6−フェニル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(4−メトキシベンジル)−1−メチル−6−(4−メチルフェニル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、8−クロロ−6−(2−クロロフェニル)−4−(4−メトキシベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(4−クロロフェニル)−6−(4−メトキシベンジル)−2,3,9−トリメチル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、4−(4−クロロフェニル)−2−エチル−6−(4−メトキシベンジル)−9−メチル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、6−(4−メトキシベンジル)−2,9−ジメチル−4−フェニル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、6−(4−メトキシベンジル)−2,3,9−トリメチル−4−フェニル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、2−エチル−6−(4−メトキシベンジル)−9−メチル−4−フェニル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、6−(4−メトキシベンジル)−4−(4−メトキシフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(ピリジン−3−イルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(2−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(3−シアノベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(4−フルオロベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2,4−ジフルオロベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2,5−ジフルオロベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(3,4−ジフルオロベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(2−トリフルオロメチルベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(4−トリフルオロメチルベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(3−トリフルオロメチルベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(3−ニトロベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(2−クロロベンジル)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(3−クロロベンジル)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(4−クロロベンジル)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2−シアノベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(4−シアノベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2−メトキシベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(4−メトキシベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2,5−ジメトキシベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(5−アセチル−2−メトキシベンジル)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(3,4−メチレンジオキシベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(2−クロロ−4,5−メチレンジオキシベンジル)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2−メトキシ−5−ニトロベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(4−メトキシ−3−ニトロベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチルベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(3−メチルベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(4−メチルベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(4−tert−ブチルベンジル)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(ナフタレン−1−イルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(ナフタレン−2−イルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(4−ベンジルオキシベンジル)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−ベンジル−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(4−フェニルベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(4−クロロフェノキシメチル)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(ピリジン−2−イルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(ピリジン−3−イルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−〔2−(インドール−3−イル)エチル〕−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イルメチル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(5−クロロチオフェン−2−イルメチル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−フェネチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(3−フェニルプロピル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(3,3−ジフェニルプロピル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−シクロプロピルメチル−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−シクロヘキシルメチル−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2−シクロヘキシルエチル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(3−フェニル−2−プロペニル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−アリル−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−2−プロペニル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2−クロロ−2−プロペニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(2−ブロモ−2−プロペニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2,3−ジクロロ−2−プロペニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(3,4−ジベンジルオキシベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−ベンジルオキシメチル−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(3−フェノキシプロピル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(3,3−ジクロロ−2−プロペニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(4−メトキシ−3−メチルベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(ピリジン−4−イルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(4−メチルスルホニルベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(4−ニトロベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2,6−ジクロロピリジン−4−イルメチル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジニトロベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、8−クロロ−1−メチル−6−フェニル−4−(ピリジン−4−イルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、8−クロロ−1−メチル−6−フェニル−4−(ピリジン−3−イルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、1−メチル−6−フェニル−4−(ピリジン−3−イルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、1−メチル−6−フェニル−4−(ピリジン−4−イルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、1,9−ジメチル−6−フェニル−4−(ピリジン−3−イルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、1,9−ジメチル−6−フェニル−4−(ピリジン−4−イルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(3−シアノベンジル)−1,9−ジメチル−6−フェニル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、1−メチル−8−ニトロ−6−フェニル−4−(ピリジン−3−イルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、1−メチル−8−ニトロ−6−フェニル−4−(ピリジン−4−イルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、1−メチル−6−(4−メチルフェニル)−4−(ピリジン−4−イルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(3−シアノベンジル)−1−メチル−6−(4−メチルフェニル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、8−クロロ−6−(2−クロロフェニル)−1−メチル−4−(ピリジン−3−イルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、8−クロロ−6−(2−クロロフェニル)−1−メチル−4−(ピリジン−4−イルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、4−(4−クロロフェニル)−2−エチル−9−メチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、4−(4−クロロフェニル)−2−エチル−9−メチル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、2,9−ジメチル−4−フェニル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、2,9−ジメチル−4−フェニル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、2,3,9−トリメチル−4−フェニル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、2,3,9−トリメチル−4−フェニル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、2−エチル−9−メチル−4−フェニル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、2−エチル−9−メチル−4−フェニル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、4−(4−メトキシフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、4−(4−メトキシフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(2−ニトロベンジル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−エトキシカルボニルメチル−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−4−イル]酢酸、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−フェニルカルバモイルメチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(4−メチルフェニルカルバモイルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2−メトキシフェニルカルバモイルメチル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2,5−ジメトキシフェニルカルバモイルメチル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(4−クロロ−2,5−ジメトキシフェニルカルバモイルメチル)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(ナフタレン−1−イルカルバモイルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(ピリジン−3−イルカルバモイルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(シクロヘキシルカルバモイルメチル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−n−プロピルカルバモイルメチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−ブロモアセチル−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2−メトキシフェニルアミノアセチル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−フェニルアミノアセチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(4−メチルフェニルアミノアセチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(3−フルオロフェニルアミノアセチル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2,5−ジメトキシフェニルアミノアセチル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−フェニルチオアセチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−フェニルアセチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−フェニルオキザリル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−エトキシメチル−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、〔6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン−4−イルメチル〕−フェニル−アミン、4−ベンジルカルバモイル−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(3−メチルフェニルカルバモイル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(4−ヒドロキシベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(3,4−ジヒドロキシベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(4−エトキシベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(4−メチルスルホニルフェニル)ヒドロキシメチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(4−アミノベンジル)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(4−ホルミルアミノベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−(4−アセチルアミノベンジル)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(4−メチルスルホニルアミノベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−〔4−ビス(メチルスルホニル)アミノベンジル〕−6−(4−クロロフェニル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(4−ジメチルアミノベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−[3−フェニル−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシプロピル]−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−[2−(2−メトキシフェニル)−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エチル]−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−(2−オキソ−3−フェニルプロピル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−〔2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル〕−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−〔2−(4−メチルフェニル)−2−オキソエチル〕−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−〔2−(2−メトキシフェニル)−2−オキソエチル〕−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−〔2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−〔3−(2−メトキシフェニル)−2−オキソプロピル〕−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、6−(4−クロロフェニル)−4−〔3−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソプロピル〕−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、4−ベンジル−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン、及び6−(4−クロロフェニル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−3,4,5,10b−テトラアザベンゾ[e]アズレンからなる群より選ばれるトリアゼピン化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する(1)に記載の骨粗鬆症治療薬。

0028

(8)一般式〔I’〕

0029

0030

〔式中、R1 は置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基を表し;R2 は水素原子、水酸基又はハロゲン原子を表し、R4 は水素原子又はハロゲン原子を表すか、あるいはR2 とR4 が一緒になってそれらが結合する炭素原子とともにカルボニル基を形成し;R3 は低級アルコキシ基、シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、−CR5 =CR6 R7 (R5 、R6 及びR7 は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は置換されてもよいアリール基である。) 、−OR18(R18は置換されてもよいアリール基である。)、

0031

0032

(ここで、R8 は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、アラルキル基又は置換されてもよいヘテロアリール基であり、R9 及びR10は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基又はアミノ基であり、R20は置換されてもよいアリール基、アラルキル基又は置換されてもよいヘテロアリール基である。)又は−X−Y{ここで、Xは−(CH2 )m −(mは1乃至4の整数である。)、−CO−、−COCH2 −、−NH−、−NHCH2 −、−CH2 NH−、−CH2 NHCO−、−OCH2 −、−(CH2 )n O−(nは1乃至4の整数である。)又は−CH2 S−であり;Yはハロゲン原子、シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基である。}を表し;環Aは次の中から選ばれる環

0033

0034

{ここで、R11及びR12は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基(該低級アルキル基は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、環状アミノ基、水酸基、アシルオキシ基、シアノ基、カルバモイル基、低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、環状アミノカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基により置換されてもよい。)、低級アルケニル基、アラルキル基、アルキル基で置換されたアラルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、環状アミノ基、水酸基、アシルオキシ基、シアノ基、カルバモイル基、低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、環状アミノカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基であり、R13及びR14は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロアルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、環状アミノ基、水酸基、アシルオキシ基、シアノ基、カルバモイル基、低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、環状アミノカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、シクロアルキル基又は低級アルキルカルボニル基である。}を表し;

0035

0036

(ここで、R15は低級アルキル基であり、R19は水素原子又は低級アルキル基である。)を表す。〕により示されるトリアゼピン化合物又はその製薬上許容される塩。

0037

(9) 環Aが

0038

0039

(R11、R12、R13及びR14は(8)に記載の通りである。)である(8)に記載のトリアゼピン化合物又はその製薬上許容される塩。

0040

(10)

0041

0042

(R15は低級アルキル基である。)である(9)に記載のトリアゼピン化合物又はその製薬上許容される塩。

0043

(11) R1 が置換されてもよいアリール基である(10)に記載のトリアゼピン化合物又はその製薬上許容される塩。

0044

(12) R1 が置換されてもよいフェニル基である(11)に記載のトリアゼピン化合物又はその製薬上許容される塩。

0045

(13) R2 及びR4 がともに水素原子である(12)に記載のトリアゼピン化合物又はその製薬上許容される塩。

0046

(14) R3 がピリジル基又は置換されてもよいフェニル基である(13)に記載のトリアゼピン化合物又はその製薬上許容される塩。

0047

(15) (7)に記載の化合物からなる群より選ばれるトリアゼピン化合物又はその製薬上許容される塩。

0048

(16)一般式〔I’〕

0049

0050

(式中、R1 、R2 、R3 、R4 、環A及び

0051

0052

は(8)に記載の通りである。)により示されるトリアゼピン化合物又はその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体とを含有する医薬組成物

0053

(17)一般式〔I’〕において環Aが

0054

0055

(R11、R12、R13及びR14は(8)に記載の通りである。)である(16)に記載の医薬組成物。

0056

(18)一般式〔I’〕において

0057

0058

(R15は低級アルキル基である。)である(17)に記載の医薬組成物。

0059

(19)一般式〔I’〕においてR1 が置換されてもよいアリール基である(18)に記載の医薬組成物。

0060

(20)一般式〔I’〕においてR1 が置換されてもよいフェニル基である(19)に記載の医薬組成物。

0061

(21)一般式〔I’〕においてR2 及びR4 がともに水素原子である(20に記載の医薬組成物。

0062

(22)一般式〔I’〕においてR3 がピリジル基又は置換されてもよいフェニル基である(21)に記載の医薬組成物。

0063

(23) (7)に記載の化合物からなる群より選ばれるトリアゼピン化合物又はその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体とを含有する医薬組成物。

0064

(24)一般式〔II’〕

0065

0066

(式中、R1 、R2 、R3 、R4 及び環Aは(8)に記載の通りである。)により示されるトリアゼピンチオン化合物またはその塩。

0067

(25) 環Aが

0068

ID=000042HE=025 WI=061 LX=0295 LY=2250
(R11、R12、R13及びR14は(8)に記載の通りである。)であり、R1 が置換されてもよいフェニル基であり、R2 及びR4 がともに水素原子である(24)に記載のトリアゼピンチオン化合物又はその塩。

0069

(26) 5−(4−クロロフェニル)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1,3−ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−チオン、3−(4−メトキシベンジル)−5−フェニル−1,3−ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−チオン、5−(4−クロロフェニル)−3−(4−メトキシベンジル)−1,3−ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−チオン、7−クロロ−3−(4−メトキシベンジル)−5−フェニル−1,3−ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−チオン、3−(4−メトキシベンジル)−7−ニトロ−5−フェニル−1,3−ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−チオン、3−(4−メトキシベンジル)−5−(4−メチルフェニル)−1,3−ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−チオン、7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−3−(4−メトキシベンジル)−1,3−ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−チオン、5−(4−クロロフェニル)−3−(ピリジン−3−イルメチル)−1,3−ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−チオン、4−(4−クロロフェニル)−6−(4−メトキシベンジル)−2,3−ジメチル−6,8−ジヒドロ−1−チア−5,6,8−トリアザ−アズレン−7−チオン、4−(4−クロロフェニル)−2−エチル−6−(4−メトキシベンジル)−6,8−ジヒドロ−1−チア−5,6,8−トリアザ−アズレン−7−チオン、6−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−4−フェニル−6,8−ジヒドロ−1−チア−5,6,8−トリアザ−アズレン−7−チオン、6−(4−メトキシベンジル)−2,3−ジメチル−4−フェニル−6,8−ジヒドロ−1−チア−5,6,8−トリアザ−アズレン−7−チオン、2−エチル−6−(4−メトキシベンジル)−4−フェニル−6,8−ジヒドロ−1−チア−5,6,8−トリアザ−アズレン−7−チオン、6−(4−メトキシベンジル)−4−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジメチル−6,8−ジヒドロ−1−チア−5,6,8−トリアザ−アズレン−7−チオン、4−(2−クロロフェニル)−2,3−ジメチル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6,8−ジヒドロ−1−チア−5,6,8−トリアザ−アズレン−7−チオン、3−(4−メトキシベンジル)−8−メチル−5−フェニル−1,3−ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−チオン、及び3−ベンジル−5−(4−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−チオンからなる群より選ばれる(25)に記載のトリアゼピンチオン化合物又はその塩。

0070

(27)一般式〔III'〕

0071

0072

(式中、R1 、R2 、R3 、R4 及び環Aは(8)に記載の通りであり、R16は低級アルキル基を表す。)により示されるアルキルチオトリアゼピン化合物又はその塩。

0073

(28) 環Aが

0074

0075

(R11、R12、R13及びR14は(8)に記載の通りである。)であり、R1 が置換されてもよいフェニル基であり、R2 及びR4 がともに水素原子である(27)に記載のアルキルチオトリアゼピン化合物又はその塩。

0076

(29) 5−(4−クロロフェニル)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2−メチルチオ−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン、3−(4−メトキシベンジル)−2−メチルチオ−5−フェニル−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン、7−クロロ−3−(4−メトキシベンジル)−2−メチルチオ−5−フェニル−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン、3−(4−メトキシベンジル)−8−メチル−2−メチルチオ−5−フェニル−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン、3−(4−メトキシベンジル)−7−ニトロ−2−メチルチオ−5−フェニル−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン、3−(4−メトキシベンジル)−5−(4−メチルフェニル)−2−メチルチオ−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン、7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−3−(4−メトキシベンジル)−2−メチルチオ−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン、5−(4−クロロフェニル)−2−メチルチオ−3−(ピリジン−3−イルメチル)−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン、4−(4−クロロフェニル)−6−(4−メトキシベンジル)−2,3−ジメチル−7−メチルチオ−6H−1−チア−5,6,8−トリアザアズレン、4−(4−クロロフェニル)−2−エチル−6−(4−メトキシベンジル)−7−メチルチオ−6H−1−チア−5,6,8−トリアザアズレン、6−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−7−メチルチオ−4−フェニル−6H−1−チア−5,6,8−トリアザアズレン、6−(4−メトキシベンジル)−2,3−ジメチル−7−メチルチオ−4−フェニル−6H−1−チア−5,6,8−トリアザアズレン、2−エチル−6−(4−メトキシベンジル)−7−メチルチオ−4−フェニル−6H−1−チア−5,6,8−トリアザアズレン、6−(4−メトキシベンジル)−4−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジメチル−7−メチルチオ−6H−1−チア−5,6,8−トリアザアズレン、4−(2−クロロフェニル)−2,3−ジメチル−7−メチルチオ−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6H−1−チア−5,6,8−トリアザアズレン、及び5−(4−クロロフェニル)−3−(4−メトキシベンジル)−2−メチルチオ−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピンからなる群より選ばれる(28に記載のアルキルチオトリアゼピン化合物またはその塩。

0077

(30)一般式〔IV’〕

0078

0079

(式中、R1 、R2 、R3 、R4 、R15及び環Aは(8)に記載の通りである。)であるアシヒドラゾトリアゼピン化合物又はその塩。

0080

(31) 環Aが

0081

0082

(R11、R12、R13及びR14は(8)に記載の通りである。)であり、R1 が置換されてもよいフェニル基であり、R2 及びR4 がともに水素原子である(30)に記載のアシルヒドラゾトリアゼピン化合物又はその塩。

0083

(32)酢酸N’−[5−(4−クロロフェニル)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−イル]ヒドラジド、酢酸N’−[3−(4−メトキシベンジル)−5−フェニル−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−イル]ヒドラジド、及び酢酸N’−[3−(4−メトキシベンジル)−8−メチル−5−フェニル−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−イル]ヒドラジドからなる群より選ばれる(31)に記載のアシルヒドラゾトリアゼピン化合物またはその塩。

0084

本明細書において使用する各置換基の定義は次の通りである。

0085

「置換されてもよいアリール基」とは、フェニル基、ナフチル基又はビフェニリル基が環上に1乃至3個の置換基を有してもよいものである。例えば、置換基としてハロゲン原子(塩素臭素フッ素ヨウ素)、低級アルキル基(炭素数1乃至6個のメチル基エチル基プロピル基イソプロピル基ブチル基、tert−ブチル基、イソブチル基ペンチル基イソペンチル基、ヘキシル基等)、低級アルコキシ基(炭素数1乃至6個のメトキシ基エトキシ基プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基等)、アラルキルオキシ基ベンジルオキシ基等)、メチレンジオキシ基、ハロアルキル基(アルキル部が炭素数1乃至4個のクロロメチル基ブロモメチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロプロピル基、クロロブチル基等)、ハロアルキルオキシ基トリフルオロメトキシ基トリフルオロエトキシ基等)、ハロアルキルスルホニルアミノ基(トリフルオロメタンスルホニルアミノ基等)、水酸基、ニトロ基、アミノ基、モノ若しくはジ置換アミノ基{アルキルアミノ基メチルアミノ基、ジメチルアミノ基等)、アシルアミノ基アセチルアミノ基、ホルミルアミノ基等)、アルキルスルホニルアミノ基メタンスルホニルアミノ基等)、ビスアルキルスルホニルアミノ基(ビスメタンスルホニルアミノ基等)}、シアノ基、アルキルスルホニル基メタンスルホニル基等)、アシル基アセチル基プロピオニル基ブチリル基、ピバロイル基等)、アシルオキシ基〔アシル部が炭素数2乃至5個のアルカノイル基(アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等)若しくはアロイル基{環上にハロゲン原子(前記と同義)、低級アルキル基(前記と同義)、低級アルコキシ基(前記と同義)、ハロアルキル基(前記と同義)、水酸基から選ばれる1乃至3個の置換基を有してもよいベンゾイル基(ベンゾイル基、クロロベンゾイル基、メチルベンゾイル基、メトキシベンゾイル基等)を意味する。}〕又はアラルキル基{アルキル部の炭素数が1乃至6個であって、環上にハロゲン原子(前記と同義)、低級アルキル基(前記と同義)、低級アルコキシ基(前記と同義)、水酸基から選ばれる1乃至3個の置換基を有してもよいベンジル基、2−フェニルエチル基、3−フェニルプロピル基等}等が挙げられる。好ましくはフェニル基、ビフェニリル基、ナフチル基又は置換基としてハロゲン原子(前記と同義)、低級アルキル基(前記と同義)、低級アルコキシ基(前記と同義)、アラルキルオキシ基(前記と同義)、ハロアルキル基(前記と同義)、ハロアルキルオキシ基(前記と同義)、ハロアルキルスルホニルアミノ基(前記と同義)、ニトロ基、アミノ基、モノ若しくはジ置換アミノ基(前記と同義)、アルキルスルホニルアミノ基(前記と同義)、ビスアルキルスルホニルアミノ基(前記と同義)、アルキルスルホニル基(前記と同義)、アシルオキシ基(前記と同義)、シアノ基若しくは水酸基等を有するフェニル基等である。特に好ましくはフェニル基、2−メチルフェニル基、3−メチルフェニル基、4−メチルフェニル基、2−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、2,5−ジメトキシフェニル基、3,4−ジメトキシフェニル基、3,4,5−トリメトキシフェニル基、5−アセチル−2−メトキシフェニル基、4−エトキシフェニル基、3,4−メチレンジオキシフェニル基、2−クロロ−4,5−メチレンジオキシフェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2,4−ジフルオロフェニル基、2,5−ジフルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,5−ジフルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、3−クロロ−4−メトキシフェニル基、3,5−ジクロロ−4−メトキシフェニル基、4−クロロ−2,5−ジメトキシフェニル基、2−トリフルオロメチルフェニル基、3−トリフルオロメチルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、4−トリフルオロメトキシフェニル基、2−ニトロフェニル基、3−ニトロフェニル基、4−ニトロフェニル基、2−メトキシ−5−ニトロフェニル基、4−メトキシ−3−ニトロフェニル基、2−シアノフェニル基、3−シアノフェニル基、4−シアノフェニル基、4−アミノフェニル基、4−ホルミルアミノフェニル基、4−アセチルアミノフェニル基、4−ジメチルアミノフェニル基、4−メタンスルホニルアミノフェニル基、4−ビスメタンスルホニルアミノフェニル基、4−トリフルオロメタンスルホニルアミノフェニル基、4−メチルスルホニルフェニル基、4−ヒドロキシフェニル基、3,4−ジヒドロキシフェニル基、4−ベンジルオキシフェニル基、3,4−ジベンジルオキシフェニル基、3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル基、4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル基、4−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシフェニル基、3−ベンジルオキシ−4−ヒドロキシフェニル基、4−ベンジルオキシ−3−メトキシフェニル基、ビフェニリル基、1−ナフチル基又は2−ナフチル基等である。

0086

「置換されてもよいヘテロアリール基」とは、ピリジル基、チエニル基チアゾリル基又はイソオキサゾリル基等を意味し、環上に1乃至3個の置換基を有していてもよいものである。例えば、置換基としてハロゲン原子(塩素、臭素、フッ素、ヨウ素)、低級アルキル基(炭素数1乃至6個のメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、tert−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基等)、低級アルコキシ基(炭素数1乃至6個のメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基等)、アラルキルオキシ基(ベンジルオキシ基等)、メチレンジオキシ基、ハロアルキル基(アルキル部が炭素数1乃至4個のクロロメチル基、ブロモメチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロプロピル基、クロロブチル基等)、ハロアルキルオキシ基(トリフルオロメトキシ基、トリフルオロエトキシ基等)、ハロアルキルスルホニルアミノ基(トリフルオロメタンスルホニルアミノ基等)、水酸基、ニトロ基、アミノ基、モノ若しくはジ置換アミノ基{アルキルアミノ基(メチルアミノ基、ジメチルアミノ基等)、アシルアミノ基(アセチルアミノ基、ホルミルアミノ基等)、アルキルスルホニルアミノ基(メタンスルホニルアミノ基等)、ビスアルキルスルホニルアミノ基(ビスメタンスルホニルアミノ基等)}、シアノ基、アルキルスルホニル基(メタンスルホニル基等)、アシル基(アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等)、アシルオキシ基〔アシル部が炭素数2乃至5個のアルカノイル基(アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等)若しくはアロイル基{環上にハロゲン原子(前記と同義)、低級アルキル基(前記と同義)、低級アルコキシ基(前記と同義)、ハロアルキル基(前記と同義)、水酸基から選ばれる1乃至3個の置換基を有してもよいベンゾイル基(ベンゾイル基、クロロベンゾイル基、メチルベンゾイル基、メトキシベンゾイル基等)を意味する。}〕又はアラルキル基{アルキル部の炭素数が1乃至6個であって、環上にハロゲン原子(前記と同義)、低級アルキル基(前記と同義)、低級アルコキシ基(前記と同義)、水酸基から選ばれる1乃至3個の置換基を有してもよいベンジル基、2−フェニルエチル基、3−フェニルプロピル基等}等が挙げられる。好ましくはピリジル基、チエニル基、チアゾリル基又はイソオキサゾリル基等であり、これらのヘテロアリール基は、ハロゲン原子(前記と同義)、低級アルキル基(前記と同義)、低級アルコキシ基(前記と同義)、アラルキルオキシ基(前記と同義)、ハロアルキル基(前記と同義)、ハロアルキルオキシ基(前記と同義)、ハロアルキルスルホニルアミノ基(前記と同義)、ニトロ基、アミノ基、モノ若しくはジ置換アミノ基(前記と同義)、アルキルスルホニルアミノ基(前記と同義)、ビスアルキルスルホニルアミノ基(前記と同義)、アルキルスルホニル基(前記と同義)、アシルオキシ基(前記と同義)、シアノ基及び水酸基等から選ばれる1乃至3個の置換基を有していてもよい。より好ましくは、ピリジル基、2−メチルピリジル基、3−メチルピリジル基、4−メチルピリジル基、2,5−ジメチルピリジル基、2,6−ジメチルピリジル基、3,5−ジメチルピリジル基、2−メトキシピリジル基、3−メトキシピリジル基、4−メトキシピリジル基、2,5−ジメトキシピリジル基、2,6−ジメトキシピリジル基、3,5−ジメトキシピリジル基、2−フルオロピリジル基、3−フルオロピリジル基、4−フルオロピリジル基、2,5−ジフルオロピリジル基、2,6−ジフルオロピリジル基、3,5−ジフルオロピリジル基、2−クロロピリジル基、3−クロロピリジル基、4−クロロピリジル基、2,5−ジクロロピリジル基、2,6−ジクロロピリジル基、3,5−ジクロロピリジル基、4−トリフルオロメチルピリジル基、4−トリフルオロメトキシピリジル基、2−ニトロピリジル基、3−ニトロピリジル基、4−ニトロピリジル基、2−シアノピリジル基、3−シアノピリジル基、4−シアノピリジル基、4−アミノピリジル基、4−ホルミルアミノピリジル基、4−アセチルアミノピリジル基、4−ジメチルアミノピリジル基、4−メタンスルホニルアミノピリジル基、4−ビスメタンスルホニルアミノピリジル基、4−トリフルオロメタンスルホニルアミノピリジル基、2−ヒドロキシピリジル基、3−ヒドロキシピリジル基、4−ヒドロキシピリジル基、2−ベンジルオキシピリジル基、3−ベンジルオキシピリジル基、4−ベンジルオキシピリジル基、チエニル基、2−メチルチエニル基、3−メチルチエニル基、2,3−ジメチルチエニル基、3,4−ジメチルチエニル基、2−メトキシチエニル基、3−メトキシチエニル基、2−フルオロチエニル基、3−フルオロチエニル基、2,3−ジフルオロチエニル基、3,4−ジフルオロチエニル基、2−クロロチエニル基、3−クロロチエニル基、2,3−ジクロロチエニル基、3,4−ジクロロチエニル基、2−トリフルオロメチルチエニル基、3−トリフルオロメチルチエニル基、2−トリフルオロメトキシチエニル基、3−トリフルオロメトキシチエニル基、2−ニトロチエニル基、3−ニトロチエニル基、2−シアノチエニル基、3−シアノチエニル基、2−アミノチエニル基、3−アミノチエニル基、2−ホルミルアミノチエニル基、3−ホルミルアミノチエニル基、2−アセチルアミノチエニル基、3−アセチルアミノチエニル基、2−ジメチルアミノチエニル基、3−ジメチルアミノチエニル基、2−メタンスルホニルアミノチエニル基、3−メタンスルホニルアミノチエニル基、2−ビスメタンスルホニルアミノチエニル基、3−ビスメタンスルホニルアミノチエニル基、2−トリフルオロメタンスルホニルアミノチエニル基、3−トリフルオロメタンスルホニルアミノチエニル基、2−ヒドロキシチエニル基、3−ヒドロキシチエニル基、2−ヒドロキシチエニル基、3−ヒドロキシチエニル基、2−ベンジルオキシチエニル基、3−ベンジルオキシチエニル基、イソオキサゾリル基、3−メチルイソオキサゾリル基、4−メチルイソオキサゾリル基、5−メチルイソオキサゾリル基、3,4−ジメチルイソオキサゾリル基、3,5−ジメチルイソオキサゾリル基、4,5−ジメチルイソオキサゾリル基、3−クロロイソオキサゾリル基、4−クロロイソオキサゾリル基、5−クロロイソオキサゾリル基、3,4−ジクロロイソオキサゾリル基、3,5−ジクロロイソオキサゾリル基、4,5−ジクロロイソオキサゾリル基、チアゾリル基、2−メチルチアゾリル基、4−メチルチアゾリル基、5−メチルチアゾリル基、2,4−ジメチルチアゾリル基、2,5−ジメチルチアゾリル基、4,5−ジメチルチアゾリル基、2−クロロチアゾリル基、4−クロロチアゾリル基、5−クロロチアゾリル基、2,4−ジクロロチアゾリル基、2,5−ジクロロチアゾリル基、4,5−ジクロロチアゾリル基等である。

0087

「低級アルキル基」とは、炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を表し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、tert−ペンチル基又はヘキシル基等であり、特に好ましくは炭素数1乃至4個のメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基又はtert−ブチル基等である。

0088

「ハロゲン原子」とは、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素であり、好ましくは塩素である。

0089

「アラルキル基」とは、アリール基がフェニル基を意味し、かつアルキル部が炭素数1乃至6個のアルキル基であるアリールアルキル基であって、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基又はフェニルヘキシル基等が挙げられ、フェニル環上にはハロゲン原子(塩素、臭素、フッ素等)、アルキル基(炭素数1乃至6個のアルキル基であって、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、tert−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基等)、アルコキシ基(炭素数1乃至6個のアルコキシ基であって、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基等)、ハロアルキル基(アルキル部が炭素数1乃至4個のアルキル基であって、クロロメチル基、ブロモメチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロプロピル基、クロロブチル基等)、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、アシルオキシ基〔アシル部が炭素数2乃至5個のアルカノイル基(アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等)又はアロイル基{環上にハロゲン原子(前記と同義)、アルキル基(前記と同義)、アルコキシ基(前記と同義)、ハロアルキル基(前記と同義)、水酸基から選ばれる1乃至3個の置換基を有してもよいベンゾイル(ベンゾイル基、クロロベンゾイル基、メチルベンゾイル基、メトキシベンゾイル基等)を意味する。}〕等から選ばれる1乃至3個の置換基を有してもよい。好ましくはフェニル基又は置換基としてハロゲン原子(前記と同義)、アルキル基(前記と同義)、アルコキシ基(前記と同義)、ハロアルキル基(前記と同義)、水酸基、ニトロ基、アミノ基若しくはシアノ基等を有するフェニル基及びアルキル部が炭素数1乃至4個のアルキル基を有するアラルキル基である。特に好ましくはフェニル基又は置換基としてハロゲン原子(前記と同義)、アルキル基(前記と同義)若しくはアルコキシ基(前記と同義)等で置換されたフェニル基及びアルキル部が炭素数1乃至4個のアルキル基を有するアラルキル基である。

0090

「低級アルコキシ基」とは、炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を表し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、tert−ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等であり、好ましくは炭素数1乃至4個のメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基又はtert−ブトキシ基等である。特に好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はブトキシ基等である。

0091

「シクロアルキル基」とは、炭素数3乃至10個を有し、例えばシクロプロピル基、2,3−ジメチルシクロプロピル基、シクロブチル基、3−メチルシクロブチル基、シクロペンチル基、3,4−ジメチルシクロペンチル基、シクロヘキシル基、4−メチルシクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、ノルボルニル基アダマンチル基ビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イル基又はビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル基等が挙げられる。好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はシクロヘプチル基等であり、特に好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等である。

0092

「低級アルキル基で置換されたアミノ基」とは、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基等の炭素数1乃至5個のアルキルで一又は二置換されたアルキルアミノ基を表す。好ましくはメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基又はジエチルアミノ基等である。

0093

「環状アミノ基」とは、ピロリジニル基、ピペリジノ基、さらにヘテロ原子として酸素硫黄窒素原子を有するモルホリノ基、チオモルホリノ基又はピペラジニル基等が挙げられ、ピペラジニル基の4位窒素原子には低級アルキル基又はアラルキル基等が置換しうる。

0094

「アシル基」とは、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基又はピバロイル基等の炭素数2乃至5個のアルカノイル基又はベンゾイル基等が挙げられる。好ましくはホルミル基、アセチル基、プロピオニル基又はベンゾイル基等である。

0095

「アシルオキシ基」とは、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基若しくはピバロイルオキシ基等の炭素数2乃至5個のアルカノイルオキシ基又はベンゾイルオキシ基等を表す。好ましくはアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基又はベンゾイルオキシ基等である。

0096

「低級アルキル基で置換されたカルバモイル基」とは、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基又はジプロピルカルバモイル基等の炭素数1乃至5個のアルキル基で一又は二置換されたアルキルカルバモイル基を表す。好ましくはメチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基又はジエチルカルバモイル基等である。

0097

「環状アミノカルボニル基」とは、環状アミノ部が前記のものを表し、例えばピロリジニルカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、チオモルホリノカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基又は4−メチル−1−ピペラジニルカルボニル基等を表す。好ましくはピロリジニルカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基又はピペラジニルカルボニル基である。

0098

「低級アルコキシカルボニル基」とは、メトキシカルボニル基エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基又はtert−ブトキシカルボニル基等のアルコキシ部が炭素数1乃至5個であるアルコキシカルボニル基を表す。好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基又はプロポキシカルボニル基等である。

0099

「アラルキルオキシカルボニル基」とは、ベンジルオキシカルボニル基、2−フェニルエトキシカルボニル基又は3−フェニルプロポキシカルボニル基等のアルコキシ部が炭素数1乃至5個であるフェニルアルコキシカルボニル基であり、置換基としてハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基又はトリフルオロメチル基等を有してもよい。

0100

「低級アルケニル基」とは、炭素数2乃至6個のアルケニル基を表し、例えばエテニル基、1−プロペニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、3−ブテニル基、2−メチル−1−プロペニル基、1−ペンテニル基、2−ペンテニル基、3−ペンテニル基、2−メチル−1−ブテニル基、3−メチル−1−ブテニル基、1−ヘキセニル基、2−ヘキセニル基、3−ヘキセニル基、4−ヘキセニル基、5−ヘキセニル基、2−メチル−1−ペンテニル基、3−メチル−1−ペンテニル基、4−メチル−1−ペンテニル基、2,3−ジメチル−1−ブテニル基又は3,3−ジメチル−1−ブテニル基等であり、好ましくは炭素数1乃至4のエテニル基、1−プロペニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、3−ブテニル基又は2−メチル−1−プロペニル基等である。

0101

「低級アルキル基で置換されたアラルキル基」とは、上記アラルキル基が炭素数1乃至6個のアルキル基で置換されたものであって、具体的には4−メチルベンジル基、4−エチルベンジル基、4−プロピルベンジル基、4−イソプロピルベンジル基、4−メチルフェニルエチル基、4−エチルフェニルエチル基又は4−プロピルフェニルエチル基等であり、好ましくは4−メチルベンジル基、4−エチルベンジル基又は4−イソプロピルベンジル基等である。

0102

「低級アルキルル基」とは、炭素数2乃至6個のアルキニル基を表し、例えばエチニル基、1−プロピニル基、1−ブチニル基、2−ブチニル基、3−ブチニル基、1−ペンチニル基、2−ペンチニル基、3−ペンチニル基、3−メチル−1−ブチニル基、1−ヘキシニル基、2−ヘキシニル基、3−ヘキシニル基、4−ヘキシニル基、5−ヘキシニル基、3−メチル−1−ペンチニル基、4−メチル−1−ペンチニル基又は3,3−ジメチル−1−ブチニル基等であり、好ましくは炭素数1乃至4のエチニル基、1−プロピニル基、1−ブチニル基、2−ブチニル基又は3−ブチニル基等である。

0103

「ハロアルキル基」とは、アルキル部が炭素数1乃至4個のアルキル基であって、具体的にはクロロメチル基、ブロモメチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロエチル基、トリクロロエチル基、ペンタフルオロプロピル基又はクロロブチル基等であり、好ましくはクロロメチル基、ブロモメチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基又はトリクロロメチル基等である。

0104

「低級アルキルカルボニル基」とは、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基又はピバロイル基等のアルキル部が炭素数1乃至5個のアルキルカルボニル基を表す。

0105

「製薬上許容される塩」とは、例えば塩酸塩臭化水素酸塩硫酸塩、リン酸塩又は硝酸塩等の各種無機酸付加塩酢酸塩プロピオン酸塩コハク酸塩グリコール酸塩乳酸塩リンゴ酸塩シュウ酸塩酒石酸塩クエン酸塩マレイン酸塩フマール酸塩、メタンスルホン酸塩ベンゼンスルホン酸塩p−トルエンスルホン酸塩又はアスコルビン酸塩等の各種有機酸付加塩アスパラギン酸塩又はグルタミン酸塩等の各種アミノ酸との塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。又、場合によっては含水物あるいは水和物であってもよい。

0106

化合物〔II' 〕、〔III'〕及び〔IV' 〕の塩としては、前記「製薬上許容される塩」で例示したような無機酸付加塩、有機酸付加塩、アミノ酸との塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。場合によっては含水物あるいは水和物であってもよい。

0107

次に、各種置換基についてより詳しく述べると、以下の通りである。

0108

R1 は置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基を表すが、好ましくはフェニル基、2−メチルフェニル基、3−メチルフェニル基、4−メチルフェニル基、2−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2−トリフルオロメチルフェニル基、3−トリフルオロメチルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、2−ニトロフェニル基、3−ニトロフェニル基、4−ニトロフェニル基、2−ヒドロキシフェニル基、3−ヒドロキシフェニル基、4−ヒドロキシフェニル基、2−ベンジルオキシフェニル基、3−ベンジルオキシフェニル基、4−ベンジルオキシフェニル基、2−シアノフェニル基、3−シアノフェニル基、4−シアノフェニル基、2−アミノフェニル基、3−アミノフェニル基、4−アミノフェニル基、2−ジメチルアミノフェニル基、3−ジメチルアミノフェニル基、4−ジメチルアミノフェニル基、ピリジル基、2−メチルピリジル基、3−メチルピリジル基、4−メチルピリジル基、2−メトキシピリジル基、3−メトキシピリジル基、4−メトキシピリジル基、2−フルオロピリジル基、3−フルオロピリジル基、4−フルオロピリジル基、2−クロロピリジル基、3−クロロピリジル基、4−クロロピリジル基、2−トリフルオロメチルピリジル基、3−トリフルオロメチルピリジル基、4−トリフルオロメチルピリジル基、2−ニトロピリジル基、3−ニトロピリジル基、4−ニトロピリジル基、2−ヒドロキシピリジル基、3−ヒドロキシピリジル基、4−ヒドロキシピリジル基、2−ベンジルオキシピリジル基、3−ベンジルオキシピリジル基、4−ベンジルオキシピリジル基、2−シアノピリジル基、3−シアノピリジル基、4−シアノピリジル基、2−アミノピリジル基、3−アミノピリジル基、4−アミノピリジル基、2−ジメチルアミノピリジル基、3−ジメチルアミノピリジル基又は4−ジメチルアミノピリジル基等であり、より好ましくはフェニル基、2−メチルフェニル基、3−メチルフェニル基、4−メチルフェニル基、2−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2−トリフルオロメチルフェニル基、3−トリフルオロメチルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、2−ニトロフェニル基、3−ニトロフェニル基、4−ニトロフェニル基、2−ヒドロキシフェニル基、3−ヒドロキシフェニル基、4−ヒドロキシフェニル基、2−アミノフェニル基、3−アミノフェニル基又は4−アミノフェニル基等であり、特に好ましくはフェニル基、2−メチルフェニル基、3−メチルフェニル基、4−メチルフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基又は4−メトキシフェニル基等である。

0109

R2 は水素原子、水酸基、ハロゲン原子又は低級アルキル基を表すか、あるいはR2 とR4 が一緒になってそれらが結合する炭素原子とともにカルボニル基を形成する。好ましくはR2 は水素原子又は水酸基を表すか、あるいはR2 とR4が一緒になってそれらが結合する炭素原子とともにカルボニル基を形成する。より好ましくはR2 は水素原子を表すか、又はR2 とR4 が一緒になってそれらが結合する炭素原子とともにカルボニル基を形成し、特に好ましくはR2 は水素原子である。

0110

R3 は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、−CR5 =CR6 R7 (R5 、R6 及びR7 は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は置換されてもよいアリール基である。)、−OR18(R18は置換されてもよいアリール基である。)、

0111

0112

(ここで、R8 は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、アラルキル基又は置換されてもよいヘテロアリール基であり、R9 及びR10は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基又はアミノ基である。)又は−X−Y{ここで、Xは−( CH2 ) m −(mは1乃至4の整数である。) 、−CO−、−COCH2 −、−NH−、−NHCH2 −、−CH2 NH−、−CH2 NHCO−、−OCH2 −、−(CH2 )n O−(nは1乃至4の整数である。)又は−CH2 S−であり;Yはハロゲン原子、シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基である。}を表すが、好ましくはフェニル基、2−メチルフェニル基、3−メチルフェニル基、4−メチルフェニル基、2−エチルフェニル基、3−エチルフェニル基、4−エチルフェニル基、2−tert−ブチルフェニル基、3−tert−ブチルフェニル基、4−tert−ブチルフェニル基、2−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、2,4−ジメトキシフェニル基、2,5−ジメトキシフェニル基、3,4−ジメトキシフェニル基、3,5−ジメトキシフェニル基、3,4,5−トリメトキシフェニル基、2−エトキシフェニル基、3−エトキシフェニル基、4−エトキシフェニル基、2−ヒドロキシフェニル基、3−ヒドロキシフェニル基、4−ヒドロキシフェニル基、2,4−ジヒドロキシフェニル基、2,5−ジヒドロキシフェニル基、3,4−ジヒドロキシフェニル基、3,5−ジヒドロキシフェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2,4−ジフルオロフェニル基、2,5−ジフルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,5−ジフルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2−トリフルオロメチルフェニル基、3−トリフルオロメチルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、2−トリフルオロメトキシフェニル基、3−トリフルオロメトキシフェニル基、4−トリフルオロメトキシフェニル基、2−アミノフェニル基、3−アミノフェニル基、4−アミノフェニル基、2−メチルアミノフェニル基、3−メチルアミノフェニル基、4−メチルアミノフェニル基、2−ジメチルアミノフェニル基、3−ジメチルアミノフェニル基、4−ジメチルアミノフェニル基、2−シアノフェニル基、3−シアノフェニル基、4−シアノフェニル基、2−ニトロフェニル基、3−ニトロフェニル基、4−ニトロフェニル基、3−クロロ−4−メトキシフェニル基、3−クロロ−5−メトキシフェニル基、4−クロロ−5−メトキシフェニル基、3,5−ジクロロ−4−メトキシフェニル基、4−クロロ−2,5−ジメトキシフェニル基、2−メトキシ−3−ニトロフェニル基、2−メトキシ−4−ニトロフェニル基、2−メトキシ−5−ニトロフェニル基、3−メトキシ−4−ニトロフェニル基、3−メトキシ−5−ニトロフェニル基、4−メトキシ−2−ニトロフェニル基、4−メトキシ−3−ニトロフェニル基、2−アセチル−3−メトキシフェニル基、2−アセチル−4−メトキシフェニル基、5−アセチル−2−メトキシフェニル基、3−アセチル−4−メトキシフェニル基、3−アセチル−5−メトキシフェニル基、3,4−メチレンジオキシフェニル基、2−クロロ−4,5−メチレンジオキシフェニル基、3−クロロ−4,5−メチレンジオキシフェニル基、2−ベンジルオキシフェニル基、3−ベンジルオキシフェニル基、4−ベンジルオキシフェニル基、3,4−ジベンジルオキシフェニル基、3,5−ジベンジルオキシフェニル基、2−ホルミルアミノフェニル基、3−ホルミルアミノフェニル基、4−ホルミルアミノフェニル基、2−アセチルアミノフェニル基、3−アセチルアミノフェニル基、4−アセチルアミノフェニル基、2−メチルスルホニルフェニル基、3−メチルスルホニルフェニル基、4−メチルスルホニルフェニル基、2−メチルスルホニルアミノフェニル基、3−メチルスルホニルアミノフェニル基、4−メチルスルホニルアミノフェニル基、2−ビス(メチルスルホニル)アミノフェニル基、3−ビス(メチルスルホニル)アミノフェニル基、4−ビス(メチルスルホニル)アミノフェニル基、2−フェニルフェニル基、3−フェニルフェニル基、4−フェニルフェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、2−メチルピリジル基、3−メチルピリジル基、4−メチルピリジル基、2−メトキシピリジル基、3−メトキシピリジル基、4−メトキシピリジル基、2−ヒドロキシピリジル基、3−ヒドロキシピリジル基、4−ヒドロキシピリジル基、2−フルオロピリジル基、3−フルオロピリジル基、4−フルオロピリジル基、2−クロロピリジル基、3−クロロピリジル基、4−クロロピリジル基、2,5−ジクロロピリジル基、2,6−ジクロロピリジル基、3,5−ジクロロピリジル基、4−トリフルオロメチルピリジル基、4−トリフルオロメトキシピリジル基、2−ニトロピリジル基、3−ニトロピリジル基、4−ニトロピリジル基、2−シアノピリジル基、3−シアノピリジル基、4−シアノピリジル基、4−アミノピリジル基、4−ジメチルアミノピリジル基、4−ホルミルアミノピリジル基、4−アセチルアミノピリジル基、4−メタンスルホニルアミノピリジル基、4−ビスメタンスルホニルアミノピリジル基、チエニル基、2−メチルチエニル基、3−メチルチエニル基、2,3−ジメチルチエニル基、3,4−ジメチルチエニル基、2−クロロチエニル基、3−クロロチエニル基、2,3−ジクロロチエニル基、3,4−ジクロロチエニル基、イソオキサゾリル基、3−メチルイソオキサゾリル基、4−メチルイソオキサゾリル基、5−メチルイソオキサゾリル基、3,4−ジメチルイソオキサゾリル基、3,5−ジメチルイソオキサゾリル基、4,5−ジメチルイソオキサゾリル基、3−クロロイソオキサゾリル基、4−クロロイソオキサゾリル基、5−クロロイソオキサゾリル基、3,4−ジクロロイソオキサゾリル基、3,5−ジクロロイソオキサゾリル基、4,5−ジクロロイソオキサゾリル基、チアゾリル基、2−メチルチアゾリル基、4−メチルチアゾリル基、5−メチルチアゾリル基、2,4−ジメチルチアゾリル基、2,5−ジメチルチアゾリル基、4,5−ジメチルチアゾリル基、2−クロロチアゾリル基、4−クロロチアゾリル基、5−クロロチアゾリル基、2,4−ジクロロチアゾリル基、2,5−ジクロロチアゾリル基、4,5−ジクロロチアゾリル基、エテニル基、1−メチルエテニル基、プロペニル基、2−フェニルエテニル基、1−クロロエテニル基、2−クロロエテニル基、1,2−ジクロロエテニル基、2,2−ジクロロエテニル基、1,2,2−トリクロロエテニル基、1−ブロモエテニル基、2−ブロモエテニル基、フェニルヒドロキシメチル基、2−フェニル−1−ヒドロキシエチル基、2−(2−メトキシフェニル)−1−ヒドロキシエチル基、2−(3−メトキシフェニル)−1−ヒドロキシエチル基、2−(4−メトキシフェニル)−1−ヒドロキシエチル基、ベンゾイル基、2−メチルベンゾイル基、3−メチルベンゾイル基、4−メチルベンゾイル基、2−メトキシベンゾイル基、3−メトキシベンゾイル基、4−メトキシベンゾイル基、2,3−ジメトキシベンゾイル基、2,4−ジメトキシベンゾイル基、2,5−ジメトキシベンゾイル基、3,5−ジメトキシベンゾイル基、2−フルオロベンゾイル基、3−フルオロベンゾイル基、4−フルオロベンゾイル基、2−クロロベンゾイル基、3−クロロベンゾイル基、4−クロロベンゾイル基、2−フェニル−1−オキソエチル基、2−(2−メトキシフェニル)−1−オキソエチル基、2−(3−メトキシフェニル)−1−オキソエチル基、2−(4−メトキシフェニル)−1−オキソエチル基、2−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−オキソエチル基、2−(2,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソエチル基、2−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−オキソエチル基、2−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−オキソエチル基、(2−メトキシフェニル)(2−テトラヒドロピラニルオキシ)メチル基、(3−メトキシフェニル)(2−テトラヒドロピラニルオキシ)メチル基、(4−メトキシフェニル)(2−テトラヒドロピラニルオキシ)メチル基、2−フェニル−1−(2−テトラヒドロピラニルオキシ)エチル基、2,2−ジフェニルエチル基、2,2−ビス(2−メチルフェニル)エチル基、2,2−ビス(3−メチルフェニル)エチル基、2,2−ビス(4−メチルフェニル)エチル基、2,2−ビス(2−メトキシフェニル)エチル基、2,2−ビス(3−メトキシフェニル)エチル基、2,2−ビス(4−メトキシフェニル)エチル基、3−インドリルメチル基、4−メトキシインドール−3−イルメチル基、5−メトキシインドール−3−イルメチル基、6−メトキシインドール−3−イルメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、ベンジル基、フェネチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、tert−ブトキシ基、2−クロロフェノキシ基、3−クロロフェノキシ基、4−クロロフェノキシ基、ベンジルオキシ基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、2−メチルフェニルアミノカルボニル基、3−メチルフェニルアミノカルボニル基、4−メチルフェニルアミノカルボニル基、2−メトキシフェニルアミノカルボニル基、3−メトキシフェニルアミノカルボニル基、4−メトキシフェニルアミノカルボニル基、2,3−ジメトキシフェニルアミノカルボニル基、2,4−ジメトキシフェニルアミノカルボニル基、2,5−ジメトキシフェニルアミノカルボニル基、3,4,5−トリメトキシフェニルアミノカルボニル基、1−ナフチルアミノカルボニル基、2−ナフチルアミノカルボニル基、2−ピリジルアミノカルボニル基、3−ピリジルアミノカルボニル基、4−ピリジルアミノカルボニル基、シクロプロピルアミノカルボニル基、シクロブチルアミノカルボニル基、シクロペンチルアミノカルボニル基、シクロヘキシルアミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、ブチルアミノカルボニル基、tert−ブチルアミノカルボニル基、フェニルアミノ基ベンジルアミノ基、フェニルアミノメチル基、2−メチルフェニルアミノメチル基、3−メチルフェニルアミノメチル基、4−メチルフェニルアミノメチル基、2−メトキシフェニルアミノメチル基、3−メトキシフェニルアミノメチル基、4−メトキシフェニルアミノメチル基、2,3−ジメトキシフェニルアミノメチル基、2,4−ジメトキシフェニルアミノメチル基、2,5−ジメトキシフェニルアミノメチル基、2−フルオロフェニルアミノメチル基、3−フルオロフェニルアミノメチル基、4−フルオロフェニルアミノメチル基、2−クロロフェニルアミノメチル基、3−クロロフェニルアミノメチル基、4−クロロフェニルアミノメチル基、2−ブロモフェニルアミノメチル基、3−ブロモフェニルアミノメチル基、4−ブロモフェニルアミノメチル基、2−フェノキシエチル基、3−フェノキシエチル基、4−フェノキシエチル基又はフェニルチオメチル基であり、より好ましくはフェニル基、2−メチルフェニル基、3−メチルフェニル基、4−メチルフェニル基、4−tert−ブチルフェニル基、4−メトキシフェニル基、2,4−ジメトキシフェニル基、2,5−ジメトキシフェニル基、3,4−ジメトキシフェニル基、3,4,5−トリメトキシフェニル基、4−エトキシフェニル基、4−ヒドロキシフェニル基、3,4−ジヒドロキシフェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2,4−ジフルオロフェニル基、2,5−ジフルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,5−ジフルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2−トリフルオロメチルフェニル基、3−トリフルオロメチルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、4−トリフルオロメトキシフェニル基、4−アミノフェニル基、4−ジメチルアミノフェニル基、2−シアノフェニル基、3−シアノフェニル基、4−シアノフェニル基、2−ニトロフェニル基、3−ニトロフェニル基、4−ニトロフェニル基、3−クロロ−4−メトキシフェニル基、3,5−ジクロロ−4−メトキシフェニル基、2−メトキシ−5−ニトロフェニル基、4−メトキシ−3−ニトロフェニル基、5−アセチル−2−メトキシフェニル基、3,4−メチレンジオキシフェニル基、2−クロロ−4,5−メチレンジオキシフェニル基、4−ベンジルオキシフェニル基、3,4−ジベンジルオキシフェニル基、4−ホルミルアミノフェニル基、4−アセチルアミノフェニル基、4−メチルスルホニルフェニル基、4−メチルスルホニルアミノフェニル基、4−ビス(メチルスルホニル)アミノフェニル基、4−フェニルフェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、2,6−ジクロロピリジン−4−イル基、3,5−ジメチルイソオキサゾリン−3−イル基、2−メチル−1,3−チアゾリン−3−イル基、2−クロロ−4−チエニル基、エテニル基、1−メチルエテニル基、2−フェニルエテニル基、1−クロロエテニル基、1,2−ジクロロエテニル基、2,2−ジクロロエテニル基、1−ブロモエテニル基、フェニルヒドロキシメチル基、2−フェニル−1−ヒドロキシエチル基、2−(2−メトキシフェニル)−1−ヒドロキシエチル基、ベンゾイル基、2−メトキシベンゾイル基、4−メトキシベンゾイル基、4−メチルベンゾイル基、2,5−ジメトキシベンゾイル基、4−クロロベンゾイル基、2−フェニル−1−オキソエチル基、2−(2−メトキシフェニル)−1−オキソエチル基、2−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−オキソエチル基、(2−メトキシフェニル)(2−テトラヒドロピラニルオキシ)メチル基、2−フェニル−1−(2−テトラヒドロピラニルオキシ)エチル基、2,2−ジフェニルエチル基、3−インドリルメチル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、ベンジル基、フェネチル基、エトキシ基、4−クロロフェノキシ基、ベンジルオキシ基、ブロモメチル基、カルボキシ基、エトキシカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、4−メチルフェニルアミノカルボニル基、2−メトキシフェニルアミノカルボニル基、2,5−ジメトキシフェニルアミノカルボニル基、3,4,5−トリメトキシフェニルアミノカルボニル基、1−ナフチルアミノカルボニル基、3−ピリジルアミノカルボニル基、シクロヘキシルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、フェニルアミノ基、ベンジルアミノ基、フェニルアミノメチル基、4−メチルフェニルアミノメチル基、2−メトキシフェニルアミノメチル基、2,5−ジメトキシフェニルアミノメチル基、3−フルオロフェニルアミノメチル基、2−フェノキシエチル基又はフェニルチオメチル基であり、特に好ましくはフェニル基、4−メトキシフェニル基、2,4−ジメトキシフェニル基、3,4−ジメトキシフェニル基、3,4,5−トリメトキシフェニル基、4−エトキシフェニル基、4−ヒドロキシフェニル基、3,4−ジヒドロキシフェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2,4−ジフルオロフェニル基、2,5−ジフルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,5−ジフルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、4−アミノフェニル基、4−ジメチルアミノフェニル基、2−シアノフェニル基、3−シアノフェニル基、4−シアノフェニル基、2−ニトロフェニル基、3−ニトロフェニル基、4−ニトロフェニル基、4−ホルミルアミノフェニル基、4−アセチルアミノフェニル基、4−メチルスルホニルフェニル基、4−メチルスルホニルアミノフェニル基、4−ビス(メチルスルホニル)アミノフェニル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、2,6−ジクロロピリジン−4−イル基、エテニル基、1−メチルエテニル基、2−フェニルエテニル基、1−クロロエテニル基、1−ブロモエテニル基、1,2−ジクロロエテニル基、2,2−ジクロロエテニル基、フェニルヒドロキシメチル基、2−フェニル−1−ヒドロキシエチル基、2−(2−メトキシフェニル)−1−ヒドロキシエチル基、ベンゾイル基、2−メトキシベンゾイル基、4−メトキシベンゾイル基、2,5−ジメトキシベンゾイル基、4−クロロベンゾイル基、2−フェニル−1−オキソエチル基、2−(2−メトキシフェニル)−1−オキソエチル基、2−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−オキソエチル基、2,2−ジフェニルエチル基、3−インドリルメチル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、ベンジル基、フェネチル基、エトキシ基、4−クロロフェノキシ基、ベンジルオキシ基、ブロモメチル基、カルボキシ基、エトキシカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、4−メチルフェニルアミノカルボニル基、2−メトキシフェニルアミノカルボニル基、2,5−ジメトキシフェニルアミノカルボニル基、3,4,5−トリメトキシフェニルアミノカルボニル基、フェニルアミノ基、ベンジルアミノ基、フェニルアミノメチル基、2−メトキシフェニルアミノメチル基、2,5−ジメトキシフェニルアミノメチル基、3−フルオロフェニルアミノメチル基又はフェニルチオメチル基である。

0113

R4 は水素原子又はハロゲン原子を表すが、好ましくは水素原子である。

0114

環Aは次の中から選ばれる環

0115

0116

{ここで、R11及びR12は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基(該低級アルキル基はハロゲン原子、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、環状アミノ基、水酸基、アシルオキシ基、シアノ基、カルバモイル基、低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、環状アミノカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基により置換されてもよい。)、低級アルケニル基、アラルキル基、低級アルキル基で置換されたアラルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、環状アミノ基、水酸基、アシルオキシ基、シアノ基、カルバモイル基、低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、環状アミノカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基であり、R13及びR14は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロアルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、環状アミノ基、水酸基、アシルオキシ基、シアノ基、カルバモイル基、低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、環状アミノカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、シクロアルキル基、低級アルキルカルボニル基である。)を表すが、好ましくは

0117

0118

0119

0120

0121

であり、より好ましくは

0122

0123

0124

であり、特に好ましくは

0125

0126

0127

である。

0128

0129

(ここでR15は低級アルキル基を表し、R19は水素原子又は低級アルキル基を表す。)を表すが、好ましくは

0130

0131

(R15及びR19は前記と同様の意味を表す。)であり、特に好ましくは

0132

0133

(R15は前記と同様の意味を表す。)である。

0134

次に、本発明化合物の製造方法を説明する。
製造法
ここでは一般式〔I〕で表される化合物のうち

0135

0136

(R15は前記と同様の意味を表す。)であり、R2 及びR4 がともに水素原子である目的化合物〔I−1〕の製造方法を示す。

0137

0138

0139

第1工程
公知の又は特開平2−256681号に記載の方法によって得られるケトン化合物(viii)(R1 、Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)をジクロロメタンクロロホルムテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンメタノールエタノールn−プロパノールイソプロパノール酢酸エチルアセトンアセトニトリルトルエン、水等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、チオホスゲンチオカルボニルジイミダゾール、ジ−2−ピリジルチオカーボネートジエチルチオカルバミルクロリド又は二硫化炭素と反応させることにより、化合物(ix)(R1 、Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。ここで用いるチオン化反応は、上記の他にも一般的に用いられるイソチオシアネート合成法を用いることもでき、さらには対応するウレア体をホスゲン又はカルボニルジイミダゾール等を用いて合成し、それらを五硫化二リン又はローソン試薬[2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド]等でチオン化することにより、化合物(ix)を得ることもできる。

0140

第1’工程
この工程は、第2工程で用いるヒドラジン化合物(vii )を調製するための工程である。カルバジン酸tert−ブチル(tert−ブトキシカルボニルヒドラジン)(v)及びアルデヒド化合物(vi)(R3 は前記と同様の意味を表す。)を反応させてできるシッフ塩基を、パラジウム炭素パラジウム黒水酸化パラジウム炭素又はラネーニッケル等の触媒を用いて接触還元に付す。次いで塩酸等の酸を用いて、tert−ブトキシカルボニル基を脱保護することにより所望のヒドラジン化合物(vii )(R3 は前記と同様の意味を表す。)又はその塩が得られる。これらの反応に用いる溶媒としては、反応に関与しないものなら如何なるものでもよく、例えばメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、水、酢酸等あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。又、保護基としてはtert−ブトキシカルボニル基以外にも通常アミノ基の保護基として用いられるものなら如何なるものでもよく、脱保護の方法も、該保護基を脱保護するために通常用いられる方法を行えばよい。又、tert−ブトキシカルボニルヒドラジンの様な保護されたヒドラジンの代わりに、ヒドラジン一水和物(v’)を用いることもできる。この場合、脱保護の操作は行わなくてもよい。

0141

第2工程
第1工程で得られる化合物(ix)をジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アセトン、酢酸エチル、水等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、第1’工程で得られたヒドラジン化合物(vii )又はその塩と氷冷下乃至加熱下、好ましくは氷冷下乃至室温で反応させることにより化合物(x)(R1 、R3 、Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。ヒドラジン化合物の塩を用いる場合は、トリエチルアミン又はN,N−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を加えることが望ましい。

0142

第3工程
第2工程で得られる化合物(x)をメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ベンゼン、トルエン等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、塩酸、硫酸又は臭化水素酸等の無機酸若しくはp−トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸等の有機酸の存在下で加熱することにより、化合物〔II〕(R1 、R3 、Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)又はその塩が得られる。

0143

第4工程
第3工程で得られる化合物〔II〕をテトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、ヒドラジン又はその水和物と室温乃至加熱下で反応させることにより、化合物(xi)(R1 、R3 、Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0144

第5工程
第4工程で得られる化合物(xi)をベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、R15−C(OEt)3 ( R15は前記同様の意味を表す。)で表されるオルソエステルと、加熱下、好ましくは加熱還流下で反応させることにより、目的化合物〔I−1〕(R1 、R3 、R15、Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。この反応において酢酸、p−トルエンスルホン酸又はシリカゲル等の酸を加えることが好ましい場合がある。

0145

第6工程
本工程及び次工程は、化合物〔II〕から別経路を経て目的化合物〔I−1〕を得る工程である。

0146

第3工程で得られる化合物〔II〕をN,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解又は懸濁し、水素化ナトリウムを加える。次いでR16−Hal(R16は低級アルキル基を表し、Halはハロゲン原子を表す。)で表されるハロゲン化アルキルと反応させることにより、化合物〔III 〕 (R1 、R3 、R16、Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。あるいは化合物〔II〕をアセトン、メチルエチルケトン、トルエン等の溶媒中、或いはメタノール、エタノール、又はこれらと水との混合溶媒中、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム水酸化ナトリウム水溶液等の塩基存在下でR16−Hal或いは

0147

0148

(R16、Halはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)と反応させてもよい。

0149

第7工程
第6工程で得られる化合物〔III 〕をエタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、トルエン等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒に溶解又は懸濁し、

0150

0151

(R15は前記と同様の意味を表す。)を加えて、加熱、好ましくは加熱還流することにより、化合物〔IV〕(R1 、R3 、R15、Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。この場合、酢酸、p−トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸等の酸を加えることが好ましい場合がある。

0152

第7’工程
第6工程で得られる化合物〔III 〕を、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、トルエン等の溶媒に溶解又は懸濁し、

0153

0154

(R15は前記と同様の意味を表す。)を加えて、加熱、好ましくは90℃乃至110℃又はそれ以上の温度で反応させることにより、目的化合物〔I−1〕(R1 、R3 、R15、Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。この場合も、酢酸、p−トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸等の酸を加えることが好ましい。またこれらの酸を化合物〔III 〕に対し、一当量上加えると化合物〔I−1〕の塩を直接得ることができる。

0155

第7”工程
この工程は、化合物(xi)を得る別方法である。化合物〔III 〕をメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、第7工程で示した。

0156

0157

の代わりにヒドラジンと反応させることにより、化合物(xi)が得られる。

0158

第8工程
第7工程で得られる化合物〔IV〕をベンゼン又はトルエン等の溶媒中で、加熱、好ましくは加熱還流することにより、目的化合物〔I−1〕が得られる。この反応において、酢酸、p−トルエンスルホン酸又は塩酸等の酸を加えることが好ましい場合がある。

0159

第9工程
本工程及び次工程は、R2 、R4 が水素原子であり、R3 が4−メトキシフェニル基又は3,4−ジメトキシフェニル基である化合物の

0160

0161

部分を置換する工程である。

0162

化合物〔I−1〕のうちR2 、R4 が水素原子であり、R3 が4−メトキシフェニル基又は3,4−ジメトキシフェニル基である化合物〔I−1’〕(反応工程図中、R’は水素原子又はメトキシ基を表し、R1 、R15、Aは前記と同様の意味を表す。)をクロロホルム、1,4−ジオキサン、酢酸、トリフルオロ酢酸等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、硫酸、塩酸又は臭化水素酸等の強酸存在下で反応させることにより、化合物(xii)(R1 、R15、Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。又、この反応においてフェノールアニソール又はチオアニソール等のベンジルカチオン捕捉剤を加えることが好ましい場合がある。

0163

第10工程の1
第9工程で得られる化合物(xii )をN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、クロロホルム、水等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、水素化ナトリウム、水素化カリウム水酸化ナトリウム水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又はN,N−ジメチルアミノピリジン等の塩基存在下、氷冷下乃至加熱下、好ましくは氷冷下乃至室温で

0164

0165

(Halはハロゲン原子を表し、R2 、R3 、R4 はそれぞれ前記と同様の意味を表す。)と反応させることにより、目的化合物〔I−1”〕(R1 、R2 、R3 、R4 、R15、Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。この反応において、反応させる

0166

0167

反応性及び安定性により、用いる塩基を適宜選択し、且つ場合によってはこれら塩基を適宜組み合わせて用いてもよい。

0168

第10工程の2
第10工程の1で示したR2 及びR4 が水素原子である

0169

0170

を用いて反応を行う時、第10工程と同じ溶媒及び塩基を用いて空気(酸素)存在下で反応を行うと、R2 が水酸基、R4 が水素原子である目的化合物〔I−1”〕が製造されることもある。

0171

第10工程の3
エドワードらの方法〔テトラヘドロレターズ、31巻、3417頁(1990年)[Tetrahedron Lett., 31, 3417(1990)〕に従い、化合物(xii )をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン又はN,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、R3 R4 CHOH(R3 、R4 はそれぞれ前記と同様の意味を表す。)で表されるアルコール化合物及びトリフェニルホスフィンと反応させる。次いでその反応系中にジアルキルアゾジカルボキシレートを加え、氷冷下乃至40℃、好ましくは室温又は25℃で反応させることにより、R2 が水素原子を表す目的化合物〔I−1”〕が得られる。

0172

第10工程の4
化合物(xii )をメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール等の溶媒を用い、ホルムアルデヒド水溶液及び用いた溶媒(R3 ’CH2 OH)(R3 ’は低級アルキル基を表す。)を試薬とし、又はホルムアルデヒド水溶液及びY’NH2 (Y’は置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基を表す。)と室温乃至加熱還流下で反応させることにより、R2 及びR4 が共に水素原子を表し、R3 が低級アルコキシ基又は−NHY’(Y’は前記と同様の意味を表す。)で表される目的化合物〔I−1”〕が得られる。

0173

第10工程の5
化合物(xii)をジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン、無水アセトニトリル等の溶媒中で、必要に応じて水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基、又はトリエチルアミン若しくはN,N−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基存在下で、Y’NCO(Y’は前記と同様の意味を表す。)で表されるイソシアネート化合物と反応させることにより、R2 、R4 が一緒になってそれらが結合する炭素原子とともにカルボニル基を形成し、R3 が−NHY’(Y’は前記と同様の意味を表す。)で表される目的化合物〔I−1”〕が得られる。

0174

第10工程の6
化合物(xii)をN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はテトラヒドロフラン等の溶媒中で、水素化ナトリウム又は水素化カリウム等の塩基存在下で

0175

0176

(R8 は前記と同様の意味を表す。)で表されるオキシラン化合物と反応させることにより、R2 及びR4 が共に水素原子を表し、R3 が

0177

0178

(R8 は前記と同様の意味を表す。)で表される目的化合物〔I−1”〕が得られる。

0179

第10工程の7
第10工程の1で得られるもののうちR3 が

0180

0181

(R17は水酸基の保護基を表し、Yは前記と同様の意味を表す。)で表される化合物の該保護基を除去すれば、R3 が

0182

0183

(Yは前記と同様の意味を表す。)で表される目的化合物〔I−1”〕が得られる。水酸基の保護基としては通常用いられるものであれば如何なるものでもよく、例えばテトラヒドロピラニル基を用いた場合、溶媒はメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム等反応に関与しないものなら如何なるものでもよく、試薬はp−トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸等の有機酸、あるいは塩酸、硫酸又は臭化水素酸等の無機酸を用いることができる。

0184

第10工程の8
第10工程の6又は7で得られる、R3 が

0185

0186

で表される化合物を酢酸、ピリジン、ジクロロメタン、水等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、三酸化クロムピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムクロメートジョーンズ試薬(三酸化クロム、硫酸混合物)又はジメチルスルホキシドと塩化オキザリルより調製される酸化剤等の酸化剤による酸化反応に付すことにより、R3 が

0187

0188

(Yは前記と同様の意味を表す。)で表される目的化合物〔I−1”〕が得られる。

0189

第10工程の9
第10工程の1で得られるもののうちR3 が−CO2 Et基で表される化合物をメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、水等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等の塩基と反応させることにより、R3 が−CO2 H基で表される目的化合物〔I−1”〕が得られる。

0190

第10工程の10
第10工程の9で得られる、R3 が−CO2 H基で表される化合物をN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトン、ジクロロメタン等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、トリエチルアミン又はN,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、クロロ炭酸エチル又はクロロ炭酸イソブチル等のハロゲン化炭酸アルキル及びR8 NH2 (R8 は前記と同様の意味を表す。)と反応させることにより、R3 が−CONHR8 (R8は前記と同様の意味を表す。)で表される目的化合物〔I−1”〕が得られる。或いは通常のペプチド結合形成方法に従い、R3 が−CONHR8 である目的化合物〔I−1”〕を得る(「ペプチド合成基礎実験」、屋信夫著、丸善(株)、1985年)。

0191

第10工程の11
第10工程の1で得られるもののうちR3 が−CH2 −Hal基(Halはハロゲン原子を表す。)で表される化合物をエタノール、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、水等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン又はN,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、Y’NH2 (Y’は前記と同様の意味を表す。)又はY’SH(Y’は前記と同様の意味を表す。)と反応させることにより、R3 が−CH2 NHY’基(Y’は前記と同様の意味を表す。)又は−CH2 SY’基(Y’は前記と同様の意味を表す。)で表される目的化合物〔I−1”〕が得られる。

0192

第10工程の12
第10工程の1で得られるもののうちR3 が置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基であって、該置換基がニトロ基である化合物をメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、1,4−ジオキサン、酢酸、水等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、パラジウム黒又はラネーニッケル等の触媒存在下、水素による接触還元に付すか、前記触媒存在下、ギ酸ギ酸アンモニウムシクロヘキセン又はシクロヘキサジエンを用いる接触還元に付す。又は前記溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素リチウム等の還元剤を用いる還元反応に付すことにより、R3 が置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基であって、該置換基がアミノ基である目的化合物〔I−1”〕又は該置換基がホルミルアミノ基である目的化合物〔I−1”〕が得られる。又、場合によってはこれらの混合物が得られることもあり、その場合は通常行われる分離方法を行えばよい。

0193

第10工程の13
第10工程の12で得られる、R3 が置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基であって、該置換基がアミノ基である化合物をジクロロメタン、クロロホルム、ピリジン、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、無水酢酸、無水酢酸及びギ酸、塩化アセチル等のアシル化剤、又は塩化メタンスルホニル等のハロゲン化アルキルスルホニルと反応させることにより、R3 が置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基であって、該置換基がアシルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、ビス(アルキルスルホニル)アミノ基又はハロゲノアルキルスルホニルアミノ基である目的化合物〔I−1”〕が得られる。又、場合によってはトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を加えることが好ましい。

0194

第10工程の14
第10工程の12で得られる、R3 が置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基であって、該置換基がアミノ基である化合物をメタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノール、イソプロパノール、水等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、ホルムアルデヒド水溶液存在下でパラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素又はパラジウム黒等を触媒として水素雰囲気下で還元反応に付すことにより、R3 が置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基であって、該置換基がメチルアミノ基又はジメチルアミノ基である目的化合物〔I−1”〕が得られる。又、場合によってはこれらの混合物が得られることもあり、その場合は通常行われる分離方法を行えばよい。

0195

第10工程の15
第10工程の1で得られるもののうちR3 が置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基であって、該置換基がベンジルオキシ基である化合物をメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、1,4−ジオキサン、酢酸等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素又はパラジウム黒等を触媒として、水素雰囲気下で還元反応に付すか、あるいはパラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、パラジウム黒又はラネーニッケル等の触媒存在下、ギ酸、ギ酸アンモニウム、シクロヘキセン又はシクロヘキサジエンを用いる接触還元に付すことにより、R3 が置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基であって、該置換基が水酸基である目的化合物〔I−1”〕が得られる。該置換基がジベンジルオキシ基の場合は上記の反応により対応するカテコール化合物を得る。

0196

第10工程の16
第10工程の15で得られる、R3 が置換されてもよいアリール基又は置換されもよいヘテロアリール基であって、該置換基が水酸基である化合物をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又は1,4−ジオキサン等の溶媒中で、ジアゾメタン又はジアゾエタン等のジアゾアルキルと反応させることにより、R3 が置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基であって、該置換基が低級アルコキシ基である目的化合物〔I−1”〕が得られる。

0197

製造法2
ここでは製造法1で示した製造方法の別方法による目的化合物〔I−2〕の製造方法を示す。

0198

0199

第11工程
化合物(viii)をジエチレングリコールエチレングリコールモノメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、ヒドラジンと加熱下、好ましくは150℃以上で反応させることにより、化合物(xiii)(R1 、Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0200

第12工程
第11工程で得られる化合物(xiii)をジエチレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の塩基存在下で加熱、好ましくは80℃乃至150℃で反応させることにより、化合物(xiv )(R1 、Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0201

第13工程
第12工程で得られる化合物(xiv )及びトリエチルオルソホルメート等のトリ低級アルキルオルソホルメートを加熱下、好ましくは100乃至150℃で反応させる。次いで、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール等の溶媒中で、R15CONHNH2 (R15は前記と同様の意味を表す。)で表されるアシルヒドラジド化合物と好ましくは室温で反応させることにより、化合物(xv)(R1 、R15、Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0202

第14工程
第13工程で得られる化合物(xv)をジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジン、水等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、加熱下、好ましくは加熱還流下で反応させることにより、化合物(xvi )(R1 、R15、Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0203

第15工程
第14工程で得られる化合物(xvi )を酢酸、ピリジン、ジクロロメタン、水等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、三酸化クロム、ピリジニウムクロロクロメート、ジョーンズ試薬等の酸化剤による酸化反応に付すことにより、化合物(xvii)(R1 、R15、Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0204

第16工程
化合物(xvii)を四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等の溶媒中で、加熱下、好ましくは加熱還流下で、N−ブロモコハク酸イミド、N−クロロコハク酸イミド、N−ヨードコハク酸イミド、四臭化炭素等のハロゲン化剤を用いてハロゲン化することにより化合物(xviii )(R1 、R15、Aはそれぞれ前記と同様の意味を表し、Halはハロゲン原子を表す。)が得られる。

0205

第17工程
化合物(xviii )をメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、酢酸ナトリウム酢酸カリウム酢酸リチウム等の弱塩基存在下、加熱下、好ましくは加熱還流下で硫酸ヒドラジンと反応させることにより化合物(xii )(R1 、R15、Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。この化合物は第10工程に示した方法を用いることにより、目的化合物〔I−2〕(R1 、R2 、R3 、R4 、R15、Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)に導くことができる。
製造法3
ここでは製造法1及び製造法2で示した製造方法とは別の製造方法による目的化合物〔I−3〕の新規製造方法を示す。

0206

0207

0208

第18工程
化合物(viii)をメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、p−トルエンスルホン酸存在下、加熱下、好ましくは加熱還流下でカルバジン酸メチルと反応させることにより、化合物(xix )(R1 、Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0209

第19工程
第18工程で得られる化合物(xix )をジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、加熱下、好ましくは加熱還流下で反応を行うことにより、化合物(xx)(R1 、Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0210

第18’工程
この工程は、第18工程及び第19工程を一段階で行う工程である。化合物(viii)をジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、加熱下、好ましくは加熱還流下でカルバジン酸メチルと反応させることにより、化合物(xx)が得られる。

0211

第20工程
この工程は、化合物(xx)のトリアゼピン環の1位窒素原子を選択的に保護する工程であり、選択的に保護できる保護基であればいかなる保護基でもよいが、例えばメトキシメチル基を用いて保護を行う方法を示す。第19工程又は第18’工程で得られる化合物(xx)をN,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下で、クロロメチルメチルエーテルと反応させることにより、化合物(xxi )(R1 、Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0212

第21工程
第20工程で得られる化合物(xxi )を第10工程の1で示した方法に従って

0213

0214

(R2 、R3 、R4 、Halはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)を反応させることにより、化合物(xxii)(R1 、R2 、R3 、R4 、Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0215

第22工程
この工程は、化合物(xxii)のトリアゼピン環の1位窒素原子の保護基を除去する工程であり、該保護基を除去するために通常用いられる方法を行えばよく、例えばメトキシメチル基の脱保護の方法を示す。第21工程で得られる化合物(xxii)をメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、水等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の酸存在下で反応を行うことにより、化合物(xxiii )(R1 、R2 、R3 、R4 、Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0216

第23工程
第22工程で得られる化合物(xxiii )をジエチレングリコール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムの存在下或いは非存在下、五硫化二リン、ローソン試薬等のチオン化剤と反応させることにより、化合物〔II〕(R1 、R2 、R3 、R4 、Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。この化合物〔II〕は、第4工程及び第5工程、又は第6工程、第7工程及び第8工程、さらに必要に応じて第9工程及び第10工程に示した方法を用いることにより、目的化合物〔I−3〕(R1 、R2 、R3 、R4 、R15、Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)に導くことができる。

0217

製造法4
ここでは一般式〔I〕で表される化合物のうち

0218

0219

で表される目的化合物〔I−4〕の製造方法を示す。

0220

0221

第24工程
第6工程で得られる化合物〔III 〕又はその塩をメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール等の溶媒中で、室温乃至加熱還流下でヒドジン又はその水和物と反応させることにより、化合物(xxiv)(R1 、R2 、R3、R4 、Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0222

第25工程
第24工程で得られる化合物(xxiv)又はその塩を水等の溶媒中で、氷冷下乃至室温、好ましくは0℃乃至10℃で塩酸又は酢酸等の酸存在下、亜硝酸ナトリウムと反応させることにより、目的化合物〔I−4〕(R1 、R2 、R3 、R4、Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0223

製造法5
ここでは一般式〔I〕で表される化合物のうち

0224

0225

(R19は前記と同様の意味を表す。)で表される目的化合物〔I−5〕の製造方法を示す。

0226

0227

第26工程
第6工程で得られる化合物〔III 〕又はその塩をジエチレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、2−エトキシエタノール等の溶媒中で、加熱下、好ましくは加熱還流下でアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール等のアミノケトンジアルキルアセタールと反応させることにより、化合物(xxv)( R21は低級アルキル基を表し、R1 、R2 、R3 、R4 、R19、Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。この反応において、酢酸、p−トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸等の酸を加えることが好ましい場合がある。

0228

第27工程
第26工程で得られる化合物(xxv )又はその塩を1,4−ジオキサン、酢酸、水等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、加熱下、好ましくは加熱還流下で塩酸、硫酸、臭化水素酸等の強酸と反応させることにより、目的化合物〔I−5〕(R1 、R2 、R3 、R4 、R19、Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。

0229

かくして得られた一般式〔I〕で示される本発明化合物は骨吸収抑制作用、骨形成促進作用等の薬理作用を有し、骨粗鬆症治療薬又はリューマチ関節炎治療薬として有用である。本発明化合物を骨粗鬆症治療薬又はリューマチ関節炎治療薬として用いる場合、通常全身的、あるいは局所的に、経口または非経口投与される。

0230

投与量は年齢、体重、症状、治療効果投与方法、処理時間等により異なるが、通常成人ひとり当たり0.01mg乃至100mgの範囲で、1日1回から数回、経口あるいは非経口投与される。

0231

本発明化合物を経口投与のための固体組成物にする場合、錠剤丸剤散剤顆粒剤等の剤形に製剤化することができる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤分散剤又は吸着剤等、例えば乳糖マンニトールブドウ糖ヒドロキシプロピルセルロース微晶性セルロースデンプンポリビニルピロリドンメタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は無水ケイ酸末等と混合される。又、組成物は常法に従って、希釈剤以外の添加剤を混合させてもよい。

0232

錠剤又は丸剤に調製する場合は、必要により白糖ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシメチルセルロースフタレート等の溶性あるいは腸溶性物質フィルム皮膜してもよいし、又2以上の層で皮膜してもよい。さらに、ゼラチン又はエチルセルロースのような物質カプセルにしてもよい。

0233

経口投与のための液体組成物にする場合は、製薬上許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤シロップ剤又はエリキシル剤等の剤形に製剤化することができる。用いる希釈剤としては、例えば精製水、エタノール、植物油又は乳化剤等がある。又、この組成物は希釈剤以外に湿潤剤懸濁化剤甘味剤風味剤芳香剤又は防腐剤等のような補助剤を混合させてもよい。

0234

非経口のための注射剤に調製する場合は、無菌水性若しくは非水性の溶媒、可溶化剤、懸濁化剤又は乳化剤を用いる。水性の溶媒、可溶化剤、懸濁化剤としては例えば、注射用蒸留水生理食塩水シクロデキストリン及びその誘導体、トリエタノールアミンジエタノールアミンモノエタノールアミン、トリエチルアミン等の有機アミン類あるいは無機アルカリ溶液等がある。非水性の溶媒としては、例えばプロピレングリコールポリエチレングリコールあるいはオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類等を用いてもよい。又、可溶化剤として、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、庶糖脂肪酸エステル等の界面活性剤混合ミセル形成)、又はレシチンあるいは水添レシチンリポソーム形成)等も用いられる。又、植物油等の非水性の溶媒と、レシチン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等から成るエマルジョン製剤にすることもできる。

0235

非経口投与のためのその他の組成物としては、一つまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方される外用液剤軟膏のような塗布剤、座剤又はペッサリー等にしてもよい。

0236

前記一般式〔II〕、〔III 〕又は〔IV〕で示される化合物は、一般式〔I〕で示されるトリアゼピン化合物を製造するための中間体として有用である。これらの中間体化合物を用い前記説明の製造法に従って、目的化合物〔I〕を製造することができる。特に、一般式〔II〕、〔III 〕又は〔IV〕で示される中間体化合物のうち、一般式〔II’〕、〔III'〕又は〔IV’〕で示される化合物は新規化合物であり、一般式〔I〕で示されるトリアゼピン化合物を製造するための中間体として有用である。

0237

次に、本発明に係る一般式〔I〕で示される化合物及びその製造方法を、実施例によって具体的に説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例によって限定されるものではないことは勿論である。

0238

参考例1(第1’工程)
3,4−ジメトキシベンジルヒドラジン塩酸塩

0239

0240

カルバジン酸tert−ブチル(59.65g)及び3,4−ジメトキシベンズアルデヒド(75g) をエタノール(1.3l)に溶解し、酢酸(77ml)及び10%パラジウム炭素(1.5g)を加えて、水素雰囲気下1気圧激しく攪拌しながら接触還元を2日間行った。触媒を濾別後、濾液減圧濃縮して得られた油状物にアニソール(54ml)及び1,4−ジオキサン(100ml) を加えた。これを氷浴で冷却し、4規定塩化水素−ジオキサン溶液(360ml) を加えた後、氷冷下で1時間、室温で4時間攪拌した。反応終了後、ジエチルエーテル(800ml) をゆっくり加え、析出した粘調な固体を濾取した。この固体を、50℃に加温したメタノール(1.5l)に溶解後、約半量に濃縮すると結晶が析出した。これを濾取し、冷メタノール、次いでジエチルエーテルで洗浄後、乾燥することにより、表記化合物(57.8g) を無色針状晶として得た。
融点178〜180℃

0241

参考例2(第1’工程)
3−ピリジルメチルヒドラジン2塩酸塩

0242

0243

カルバジン酸tert−ブチル(13.22g)、3−ピリジンカルボキシアルデヒド(9.44ml)及び酢酸(11.5ml)をメタノール(230ml) に氷冷下溶解し、室温で1時間攪拌した。反応器内部をアルゴンガスで置換した後、同様にアルゴンガス雰囲気下で適量のメタノールに懸濁した10%パラジウム炭素(1.0g)を加えた。反応器内部を水素で置換した後、激しく攪拌しながら接触還元を2日間行った。触媒を濾去して得られた濾液(1.7リットル)(約0.93mol 含有) とアニソール101ml(0.93mol) を混合し、氷冷した。この混合物に4N−塩酸/ジオキサン溶液(0.93リットル) を氷冷攪拌しつつ加え、その後50℃で1時間、60℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、析出した結晶を濾取し、エタノールで洗浄後、減圧下乾燥することにより表記化合物(8.68g) を淡黄色針状結晶として得た。
融点189〜191℃
1H NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6)
4.27(2H,s), 8.03(1H,dd,J=7.8 and 5.7Hz), 8.55(1H,d,J=7.8Hz), 8.86(1H,d,J=5.7Hz), 8.91(1H,s)

0244

参考例3、4(第1’工程)
参考例1と同様にして、カルバジン酸tert−ブチル及び4−メトキシベンズアルデヒドより参考例3の化合物を、参考例2と同様にして、カルバジン酸tert−ブチル及び4−ピリジンカルボキシアルデヒドより参考例4の化合物を得た。これらを表1に示した。

0245

0246

参考例5(第1工程)
2−(4−クロロベンゾイル)フェニルイソチオシアネート

0247

0248

米国特許第4,144,233号明細書記載の方法に従って、チオホスゲン(22.6ml)及び2−アミノフェニル4−クロロフェニルケトン(62.6g) (東京化成社製)より、表記化合物(74.1g) を黄色結晶として得た。
融点80〜82℃
質量分析低分解能) 274.1

0249

参考例6〜11(第1工程)
参考例5と同様にして、2−アミノフェニルフェニルケトンより参考例6の化合物を、2−アミノ−5−クロロフェニルフェニル ケトンより参考例7の化合物を、2−アミノ−4−メチルフェニルフェニル ケトンより参考例8の化合物を、2−アミノ−5−ニトロフェニルフェニル ケトンより参考例9の化合物を、2−アミノフェニル 4−メチルフェニル ケトンより参考例10の化合物を、2−アミノ−5−クロロフェニル 2−クロロフェニル ケトンより参考例11の化合物を得た。これらを表2に示した。

0250

0251

参考例12(第1工程)
3−(4−クロロベンゾイル)−4,5−ジメチルチオフェン−2−イソチオシアネート

0252

0253

特開平2−256681号公報記載の方法で得られた2−アミノ−3−(4−クロロベンゾイル)−4,5−ジメチルチオフェン(1g)とチオホスゲン(316μl)より参考例5と同様にして表記化合物(1.16g) を粗油状物として得た。

0254

参考例13〜18
参考例12と同様にして、2−アミノ−3−(4−クロロベンゾイル)−5−エチルチオフェンより参考例13の化合物を、2−アミノ−3−ベンゾイル−5−メチルチオフェンより参考例14の化合物を、2−アミノ−3−ベンゾイル−4,5−ジメチルチオフェンより参考例15の化合物を、2−アミノ−3−ベンゾイル−5−エチルチオフェンより参考例16の化合物を、2−アミノ−3−(4−メトキシベンゾイル)−4,5−ジメチルチオフェンより参考例17の化合物を、2−アミノ−3−(2−クロロベンゾイル)−4,5−ジメチルチオフェンより参考例18の化合物を得た。これらを表3、4に示した。

0255

0256

0257

参考例19(第2工程)
N−[2−(4−クロロベンゾイル)フェニル]−1−(3,4−ジメトキシベンジル)ヒドラジンカルボチオアミド

0258

0259

参考例1で得られた3,4−ジメトキシベンジルヒドラジン塩酸塩(22.99g)をメタノール(460ml) に溶解し、氷冷した後トリエチルアミン(14.8ml)を5分間で滴下した。この反応混合物に、参考例5で得られた2−(4−クロロベンゾイル)フェニルイソチオシアネート(24.2g) のテトラヒドロフラン(240ml)溶液を氷冷して加え、氷冷下で15分、室温で40分間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をジクロロメタン(500ml) に溶解し、水で2回洗浄した。有機層無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮して得られた残渣をジエチルエーテルより結晶化して、表記化合物(34.7g) を淡黄色針状晶として得た。
融点162〜166℃

0260

参考例20〜25(第2工程)
参考例19と同様にして、参考例3の化合物及び参考例6の化合物より参考例20の化合物を、参考例3の化合物及び参考例5の化合物より参考例21の化合物を、参考例3の化合物及び参考例7の化合物より参考例22の化合物を、参考例3の化合物及び参考例9の化合物より参考例23の化合物を、参考例3の化合物及び参考例10の化合物より参考例24の化合物を、参考例3の化合物及び参考例11の化合物より参考例25の化合物を得た。これらを表5、6に示した。

0261

0262

0263

参考例26
N−[2−(4−クロロベンゾイル)フェニル]−1−(ピリジン−3−イルメチル)ヒドラジンカルボチオアミド

0264

0265

参考例2で得られた3−ピリジルメチルヒドラジン2塩酸塩(11.8g) を水(25ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(10.08g) を加えた後、氷冷した。この溶液に、参考例5で得られた2−(4−クロロベンゾイル)フェニルイソチオシアネート(16.4g) のテトラヒドロフラン(30ml)溶液を氷冷してから加え、氷冷下30分間攪拌した。反応液を室温に戻し、エタノール(30ml)を加え、析出した結晶を濾取し、エタノール:水 80:20の混合溶媒で洗浄後、減圧乾燥することにより表記化合物(19.9g) を無色結晶として得た。
融点165〜166℃

0266

参考例27
N−[3−(4−クロロベンゾイル)−4,5−ジメチルチオフェン−2−イル]−1−(4−メトキシベンジル)ヒドラジンカルボチオアミド

0267

0268

参考例3で得られた4−メトキシベンジルヒドラジン塩酸塩(745mg) をメタノール(10ml)に溶解し、氷冷した後、トリエチルアミン(550μl)を滴下した。この反応混合物に、参考例12で得られた3−(4−クロロベンゾイル)−4,5−ジメチルチオフェン−2−イソチオシアネート(1.16g) のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を氷冷して加え、氷冷下で30分間、室温で30分間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、ヘキサン:酢酸エチル3:1で溶出した画分から得られたものを、ジエチルエーテルで結晶化することで表記化合物(830mg) を黄色結晶として得た。
融点157〜160℃

0269

参考例28〜33(第2工程)
参考例27と同様にして、参考例3の化合物及び参考例13の化合物より参考例28の化合物を、参考例3の化合物及び参考例14の化合物より参考例29の化合物を、参考例3の化合物及び参考例15の化合物より参考例30の化合物を、参考例3の化合物及び参考例16の化合物より参考例31の化合物を、参考例3の化合物及び参考例17の化合物より参考例32の化合物を、参考例3の化合物及び参考例18の化合物より参考例33の化合物を得た。これらを表7、8に示した。

0270

0271

0272

実施例1(第3工程)
5−(4−クロロフェニル)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1,3−ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−チオン

0273

0274

参考例19で得られたN−[2−(4−クロロベンゾイル)フェニル]−1−(3,4−ジメトキシベンジル)ヒドラジンカルボチオアミド(35.75g)をエタノール(360ml) に懸濁し、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.45g) を加えて、1時間加熱還流させた。反応終了後、減圧濃縮して得られた残渣をジエチルエーテル(500ml) に溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄した。有機層を乾燥、濾過後、濃縮して析出した結晶を濾取することにより、表記化合物(28.6g) を黄色結晶として得た。融点136〜137℃

0275

実施例2(第3工程)
3−(4−メトキシベンジル)−5−フェニル−1,3−ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−チオン

0276

実施例3(第3工程)
5−(4−クロロフェニル)−3−(4−メトキシベンジル)−1,3−ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−チオン

0277

実施例4(第3工程)
7−クロロ−3−(4−メトキシベンジル)−5−フェニル−1,3−ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−チオン

0278

実施例5(第3工程)
3−(4−メトキシベンジル)−7−ニトロ−5−フェニル−1,3−ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−チオン

0279

実施例6(第3工程)
3−(4−メトキシベンジル)−5−(4−メチルフェニル)−1,3−ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−チオン

0280

実施例7(第3工程)
7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−3−(4−メトキシベンジル)−1,3−ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−チオン実施例1と同様にして、参考例20、21、22、23、24、25の化合物より実施例2、3、4、5、6、7の化合物をそれぞれ得た。これらを表9、10に示した。

0281

0282

0283

実施例8(第3工程)
5−(4−クロロフェニル)−3−(ピリジン−3−イルメチル)−1,3−ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−チオン塩酸塩

0284

0285

参考例26で得られたN−[2−(4−クロロベンゾイル)フェニル]−1−(ピリジン−3−イルメチル)ヒドラジンカルボチオアミド(1.0g)を2−プロパノールに懸濁させ、4N塩酸/1,4−ジオキサン(0.63ml)を加え60℃で1時間攪拌した。反応液を室温に戻し、ジエチルエーテル(20ml)を加え2時間静置した。生じた結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、表記化合物(985mg) を黄色結晶として得た。
融点136〜137℃

0286

実施例9(第3工程)
5−(4−クロロフェニル)−3−(ピリジン−3−イルメチル)−1,3−ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−チオンp−トルエンスルホン酸塩
実施例8と同様にして、表記化合物を得た。これを表11に示した。

0287

0288

実施例10(第3工程)
4−(4−クロロフェニル)−6−(4−メトキシベンジル)−2,3−ジメチル−6,8−ジヒドロ−1−チア−5,6,8−トリアザ−アズレン−7−チオン

0289

0290

参考例27で得られたN−[3−(4−クロロベンゾイル)−4,5−ジメチルチオフェン−2−イル]−1−(4−メトキシベンジル)ヒドラジンカルボチオアミド(750mg) をエタノール(15ml)に懸濁し、p−トルエンスルホン酸一水和物を加えて、1時間加熱還流させた。反応終了後、減圧濃縮して得られた残渣をクロロホルムに溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル3:1)で精製することにより表記化合物(530mg) を黄色結晶として得た。
融点108〜110℃

0291

実施例11(第3工程)
4−(4−クロロフェニル)−2−エチル−6−(4−メトキシベンジル)−6,8−ジヒドロ−1−チア−5,6,8−トリアザ−アズレン−7−チオン

0292

実施例12(第3工程)
6−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−4−フェニル−6,8−ジヒドロ−1−チア−5,6,8−トリアザ−アズレン−7−チオン

0293

実施例13(第3工程)
6−(4−メトキシベンジル)−2,3−ジメチル−4−フェニル−6,8−ジヒドロ−1−チア−5,6,8−トリアザ−アズレン−7−チオン

0294

実施例14(第3工程)
2−エチル−6−(4−メトキシベンジル)−4−フェニル−6,8−ジヒドロ−1−チア−5,6,8−トリアザ−アズレン−7−チオン

0295

実施例15(第3工程)
6−(4−メトキシベンジル)−4−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジメチル−6,8−ジヒドロ−1−チア−5,6,8−トリアザ−アズレン−7−チオン

0296

実施例16(第3工程)
4−(2−クロロフェニル)−2,3−ジメチル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6,8−ジヒドロ−1−チア−5,6,8−トリアザ−アズレン−7−チオン
実施例10と同様にして、参考例28、29、30、31、32、33の化合物より実施例11、12、13、14、15、16の化合物をそれぞれ得た。これらを表12、13に示した。

0297

0298

0299

実施例17(第2工程、第3工程)
3−(4−メトキシベンジル)−8−メチル−5−フェニル−1,3−ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−チオン

0300

0301

参考例19と同様の方法に従い、参考例8で得られた2−ベンゾイル−5−メチルフェニルイソチオシアネ−ト(4.2g)、参考例3で得られた4−メトキシベンジルヒドラジン塩酸塩(3.3g)及びトリエチルアミン(2.44ml)を反応させた。反応溶媒を留去し、得られた残渣(油状物)を50℃で2時間加温した。これを実施例1に記載の抽出操作を行い、クロロホルム−ジエチルエーテルより結晶化することにより、表記化合物(1.78g) を黄色結晶として得た。
融点190〜191℃

0302

実施例18(第4工程)
5−(4−クロロフェニル)−3−(4−メトキシベンジル)−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−イルヒドラジン

0303

0304

実施例3で得られた5−(4−クロロフェニル)−3−(4−メトキシベンジル)−1,3−ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−チオン(41mg)をテトラヒドロフラン(0.4ml) に溶解し、ヒドラジン一水和物(49 μl)を加え、室温で18時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で3回洗浄した。有機層を乾燥、濾過後、減圧濃縮して得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィ−(クロロホルム:メタノール20:1)で精製することにより、表記化合物(27mg)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR(300MHz,δppm, CDCl3)
3.78(3H,s), 4.71(2H,s), 6.82(2H,d,J=8.8Hz), 7.00(3H,m), 7.15-7.28(6H,m),7.41((1H,m)

0305

実施例19(第6工程)
5−(4−クロロフェニル)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2−メチルチオ−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン

0306

0307

実施例1で得られた5−(4−クロロフェニル)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1,3−ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−チオン(41g) を無水N,N−ジメチルホルムアミド(200ml) に溶解し、水素化ナトリウム(油性60%)(3.51g) を加えて、アルゴン雰囲気下、室温で30分間攪拌した。これを氷冷した後、ヨウ化メチル(5.47ml)を加え、氷冷下で30分、室温で1時間攪拌した。反応終了後、氷冷し、酢酸(1.67ml)を加えて減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、5%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄した。酢酸エチル層を乾燥、濾過後、減圧濃縮して得られた油状物をジエチルエーテル−n−ヘキサンより結晶化することにより、表記化合物(30.43g)を淡黄色結晶として得た。
融点136〜137℃

0308

実施例20(第6工程)
3−(4−メトキシベンジル)−2−メチルチオ−5−フェニル−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン

0309

実施例21(第6工程)
7−クロロ−3−(4−メトキシベンジル)−2−メチルチオ−5−フェニル−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン

0310

実施例22(第6工程)
3−(4−メトキシベンジル)−8−メチル−2−メチルチオ−5−フェニル−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン

0311

実施例23(第6工程)
3−(4−メトキシベンジル)−2−メチルチオ−7−ニトロ−5−フェニル−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン

0312

実施例24(第6工程)
3−(4−メトキシベンジル)−5−(4−メチルフェニル)−2−メチルチオ−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン

0313

実施例25(第6工程)
7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−3−(4−メトキシベンジル)−2−メチルチオ−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン
実施例19と同様にして、実施例2、4、17、5、6、7の化合物より実施例20、21、22、23、24、25の化合物を得た。これらを表14、15に示した。

0314

0315

0316

実施例26(第6工程)
5−(4−クロロフェニル)−2−メチルチオ−3−(ピリジン−3−イルメチル)−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン

0317

0318

実施例8で得られた 5−(4−クロロフェニル)−3−(ピリジン−3−イルメチル)−1,3−ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−チオン塩酸塩(1.97g) を無水N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)に溶解し、氷冷攪拌下、水素化ナトリウム(380mg) を加え、室温に戻し30分間攪拌した。再度氷冷し、ヨウ化メチル(296μl)を加え、室温に戻し30分間攪拌した後、反応液を水(50ml)に注ぎ、クエン酸中和した。反応混合物を酢酸エチル(50ml)で抽出し、5回水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した濾液を減圧濃縮することにより、表記化合物(1.79g) を黄色油状物として得た。
1H NMR(300MHz,δppm, CDCl3)
2.56(3H,s), 4.77(2H,s), 6.92-7.02(2H,m), 7.15-7.32(6H,m), 7.43(1H,m), 7.61(1H,m), 8.50(1H,dd,J=4.8 and 1.7Hz), 8.59(1H,d,J=1.7Hz)

0319

実施例27(第6工程)
5−(4−クロロフェニル)−2−メチルチオ−3−(ピリジン−3−イルメチル)−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン

0320

0321

実施例26と同様にして、実施例9で得られた5−(4−クロロフェニル)−3−(ピリジン−3−イルメチル)−1,3−ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−チオンp−トルエンスルホン酸塩より表記化合物を非晶体として得た。この化合物のNMRは実施例27のNMRと一致した。
実施例28(第6工程)
4−(4−クロロフェニル)−6−(4−メトキシベンジル)−2,3−ジメチル−7−メチルチオ−6H−1−チア−5,6,8−トリアザ−アズレン

0322

0323

実施例10で得られた4−(4−クロロフェニル)−6−(4−メトキシベンジル)−2,3−ジメチル−6,8−ジヒドロ−1−チア−5,6,8−トリアザ−アズレン−7−チオン(442mg) をアセトン(5ml) に溶解し、無水炭酸カリウム(1.38g) 及びヨウ化メチル(74.7 μl)を加え、室温で1時間攪拌した。炭酸カリウムを濾別した後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル4:1)で精製することにより、表記化合物(430mg) を非晶体として得た。

0324

実施例29(第6工程)
4−(4−クロロフェニル)−2−エチル−6−(4−メトキシベンジル)−7−メチルチオ−6H−1−チア−5,6,8−トリアザ−アズレン

0325

実施例30(第6工程)
6−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−7−メチルチオ−4−フェニル−6H−1−チア−5,6,8−トリアザ−アズレン

0326

実施例31(第6工程)
6−(4−メトキシベンジル)−2,3−ジメチル−7−メチルチオ−4−フェニル−6H−1−チア−5,6,8−トリアザ−アズレン

0327

実施例32(第6工程)
2−エチル−6−(4−メトキシベンジル)−7−メチルチオ−4−フェニル−6H−1−チア−5,6,8−トリアザ−アズレン

0328

実施例33(第6工程)
6−(4−メトキシベンジル)−4−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジメチル−7−メチルチオ−6H−1−チア−5,6,8−トリアザ−アズレン

0329

実施例34(第6工程)
4−(2−クロロフェニル)−2,3−ジメチル−7−メチルチオ−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6H−1−チア−5,6,8−トリアザ−アズレン実施例28と同様にして、実施例11、12、13、14、15、16の化合物より実施例29、30、31、32、33、34の化合物をそれぞれ得た。これらを表16、17に示した。

0330

0331

0332

実施例35(第6工程)
5−(4−クロロフェニル)−3−(4−メトキシベンジル)−2−メチルチオ−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン

0333

0334

実施例3で得られた5−(4−クロロフェニル)−3−(4−メトキシベンジル)−1,3−ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−チオン(100mg) をアセトン(1ml) に溶解し、無水炭酸カリウム(339mg) 及びヨウ化メチル(18 μl)を加えて、室温で2時間攪拌した。炭酸カリウムを濾別後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をジエチルエーテルに溶解し、水、5%クエン酸水溶液、水で順次洗浄した。有機層を乾燥、濾過後、減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィ−(n−ヘキサン:酢酸エチル3:1)で精製することにより、表記化合物(97mg)を得た。
1H NMR(300MHz,δppm, CDCl3)
2.53(3H,s), 3.78(3H,s), 4.70(2H,s), 6.82(2H,d,J=8.7Hz), 6.96(2H,m), 7.15(1H,d,J=7.9Hz), 7.21-7.28(6H,m), 7.40(1H,m)

0335

実施例36(第7”工程)
5−(4−クロロフェニル)−3−(4−メトキシベンジル)−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−イルヒドラジン

0336

0337

実施例35で得られた5−(4−クロロフェニル)−3−(4−メトキシベンジル)−2−メチルチオ−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン(42.2mg)及びヒドラジン一水和物(10 μl)をエタノ−ル(0.4ml) に溶解し、70℃で24時間加熱攪拌した。反応終了後、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で3回洗浄した。有機層を乾燥、濾過後、減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィ−(クロロホルム:メタノール20:1)で精製することにより、表記化合物(10.8mg)を得た。この化合物のスペクトルデ−タは実施例18の化合物と一致した。

0338

実施例37(第7工程)
酢酸N’−[5−(4−クロロフェニル)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−イル]ヒドラジド

0339

0340

実施例19で得られた5−(4−クロロフェニル)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2−メチルチオ−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン(51.5g) をn−ブタノール(110ml) に溶解し、アセチルヒドラジン(16.89g)を加えて、110℃で3時間攪拌した。反応液を冷却して析出した固体を濾取し、ジエチルエーテル、水で順次洗浄した。この固体をジクロロメタン(1l)に溶解し、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮し濃厚溶液になったところでジエチルエーテルを加えることにより、表記化合物(48.1g)の結晶を得た。
融点145〜146℃

0341

実施例38(第7工程)
酢酸N’−[3−(4−メトキシベンジル)−5−フェニル−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−イル]ヒドラジド

0342

実施例39(第7工程)
酢酸N’−[3−(4−メトキシベンジル)−8−メチル−5−フェニル−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−イル]ヒドラジド
実施例37と同様にして、実施例20、22の化合物より実施例38、39の化合物をそれぞれ得た。これらを表18に示した。

0343

0344

実施例40(第5工程)
6−(4−クロロフェニル)−4−(4−メトキシベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン

0345

0346

実施例18又は実施例36で得られた5−(4−クロロフェニル)−3−(4−メトキシベンジル)−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−イルヒドラジン(23mg)、トリエチルオルソ酢酸エステル(15 μl)及びp−トルエンスルホン酸一水和物(2.4mg) をトルエン(0.5ml) に懸濁し、3時間加熱還流した。冷却後、酢酸エチルを加えて有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄した。有機層を乾燥、濾過後、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルより結晶化することにより、表記化合物(16mg)を無色針状晶として得た。
融点192〜193℃
1H NMR(300MHz,δppm, CDCl3)
2.60(3H,s), 3.79(3H,s), 4.89-5.04(2H,m), 6.83-6.85(2H,m), 6.96(2H,m), 7.18-7.37(9H,m), 7.59-7.64(1H,m)

0347

実施例41(第8工程)
6−(4−クロロフェニル)−4−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン

0348

0349

実施例37で得られた酢酸N’−[5−(4−クロロフェニル)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−イル]ヒドラジド(48g) 及びp−トルエンスルホン酸一水和物(2.1g)をトルエンに懸濁し、110℃で30分間加熱攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム、水で順次洗浄した。ジクロロメタン層を乾燥、濾過後、濾液を濃縮して得られた残渣をジエチルエーテルから結晶化することにより、表記化合物(42.4g) を無色結晶として得た。
融点235〜237℃

0350

実施例42(第8工程)
4−(4−メトキシベンジル)−1−メチル−6−フェニル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン

0351

実施例43(第8工程)
4−(4−メトキシベンジル)−1,9−ジメチル−6−フェニル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン
実施例41と同様にして、実施例38、39の化合物より実施例42、43の化合物をそれぞれ得た。これらを表19に示した。

0352

0353

実施例44(第7’工程)
8−クロロ−4−(4−メトキシベンジル)−1−メチル−6−フェニル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン

0354

0355

実施例21で得られた7−クロロ−3−(4−メトキシベンジル)−2−メチルチオ−5−フェニル−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン(600mg) 、アセチルヒドラジン(220mg) 及びp−トルエンスルホン酸一水和物(80mg)をn−ブタノ−ル(6ml) に溶解し、90℃で2時間、110℃で1.5時間加熱攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄した。有機層を乾燥、濾過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、クロロホルム:アセトン5:1で溶出された画分より得られたものをジエチルエーテルで結晶化することにより表記化合物(100.7mg) を結晶として得た。
融点116〜118℃

0356

実施例45(第7’工程)
4−(4−メトキシベンジル)−1−メチル−8−ニトロ−6−フェニル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン

0357

実施例46(第7’工程)
4−(4−メトキシベンジル)−1−メチル−6−(4−メチルフェニル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン

0358

実施例47(第7’工程)
8−クロロ−6−(2−クロロフェニル)−4−(4−メトキシベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン実施例44と同様にして、実施例23、24、25の化合物より実施例45、46、47の化合物をそれぞれ得た。これらを表20に示した。

0359

0360

実施例48(第7’工程)
4−(4−クロロフェニル)−6−(4−メトキシベンジル)−2,3,9−トリメチル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン

0361

0362

実施例28で得られた4−(4−クロロフェニル)−6−(4−メトキシベンジル)−2,3−ジメチル−7−メチルチオ−6H−1−チア−5,6,8−トリアザ−アズレン(350mg) 、アセチルヒドラジン(114mg) 及びp−トルエンスルホン酸一水和物(14.6mg)をn−ブタノール(13.5ml)に溶解し、110℃で12時間加熱攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄した。有機層を乾燥、濾過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、クロロホルム:メタノール5:1で溶出した画分より得られたものを酢酸エチル:ジエチルエーテル1:3の混合溶媒で結晶化することにより表記化合物(160mg) を無色結晶として得た。
融点214〜216℃
1H NMR(300MHz,δppm, CDCl3)
1.26(3H,s), 2.36(3H,s), 2.65(3H,s), 3.81(3H,s), 4.95(2H,m), 6.86(2H,d,J=8.7Hz), 7.23-7.31(4H,m), 7.35(2H,d,d=8.7Hz)

0363

実施例49(第7’工程)
4−(4−クロロフェニル)−2−エチル−6−(4−メトキシベンジル)−9−メチル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン

0364

実施例50(第7’工程)
6−(4−メトキシベンジル)−2,9−ジメチル−4−フェニル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン

0365

実施例51(第7’工程)
6−(4−メトキシベンジル)−2,3,9−トリメチル−4−フェニル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン

0366

実施例52(第7’工程)
2−エチル−6−(4−メトキシベンジル)−9−メチル−4−フェニル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン

0367

実施例53(第7’工程)
6−(4−メトキシベンジル)−4−(4−メトキシフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン
実施例48と同様にして、実施例29、30、31、32、33の化合物より実施例49、50、51、52、53の化合物をそれぞれ得た。これらを表21、22に示した。

0368

0369

0370

実施例54(第7’工程)
6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(ピリジン−3−イルメチル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン

0371

0372

実施例26で得られた5−(4−クロロフェニル)−2−メチルチオ−3−(ピリジン−3−イルメチル)−3H−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン(800mg) を1−ブタノール(4ml) に溶解し、アセトヒドラジン(151mg, 204mmol)及びp−トルエンスルホン酸一水和物(19.4mg, 0.10mmol)を加え、湯浴上で100℃で3時間攪拌した。反応液を室温に戻し、ジエチルエーテル(10ml)をゆっくり加え、1時間静置した。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、表記化合物(488mg) を無色結晶として得た。
融点240〜243℃

0373

1H NMR(300MHz,δppm, CDCl3)
2.62(3H,s), 4.98(1H,m), 5.11(1H,m), 7.18- 7.40(8H,m), 7.64(1H,dt,J=7.8 and 1.4Hz), 7.72(1H,dt,J=7.8 and 1.9Hz), 8.51(1H,dd,J=4.8 and 1.6Hz), 8.65(1H,d,J=1.6Hz)
又、表記化合物は実施例56と同様な方法でも合成することができる(実施例98参照)。

0374

実施例55(第7’工程)
4−(2−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン
実施例54と同様にして、実施例34の化合物より表記化合物を得た。これを表23に示した。

0375

0376

参考例34(第9工程)
6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン

0377

0378

実施例41で得られた6−(4−クロロフェニル)−4−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン(2.02g) 、アニソール(1.4ml) をトリフルオロ酢酸(8ml) に溶解し、濃硫酸(1.3ml) を加えて10分間攪拌した後、濃硫酸(3.9ml) を加え45分間攪拌した。さらに濃硫酸(1.3ml) を加えて1.5時間攪拌した。反応液を氷水(300ml) に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、乾燥、濾過後、濃縮して得られた残渣をジエチルエーテルで結晶化することにより、表記化合物(748mg) を無色結晶として得た。
融点231〜233℃

0379

参考例35(第9工程)
1−メチル−6−(4−メチルフェニル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン

0380

0381

実施例46で得られた4−(4−メトキシベンジル)−1−メチル−6−(4−メチルフェニル)−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン(800mg) を25%臭化水素酸/酢酸溶液(8ml) に溶解し、アニソール(0.22ml)を加え、40℃で3時間加温攪拌した。ジイソプロピルエーテル(200ml)を加え、結晶を濾取した。この結晶を水(10ml)に溶解し、重曹を加え中和した。析出した結晶を濾取し、これを塩化メチレン(30ml)に溶解し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルより結晶化することにより表記化合物(345mg) を得た。
融点259〜261℃

0382

参考例36(第9工程)
7−ニトロ−1−メチル−6−フェニル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン

0383

参考例37(第9工程)
8−クロロ−6−(2−クロロフェニル)−1−メチル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン
参考例34と同様にして、実施例45、47の化合物より参考例36、37の化合物をそれぞれ得た。これらを表24に示した。

0384

0385

参考例38(第9工程)
1−メチル−6−フェニル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン

0386

0387

実施例42で得られた4−(4−メトキシベンジル)−1−メチル−6−フェニル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン(94mg)、アニソール(20 μl)を25%臭化水素酸/酢酸溶液(6.9ml) に溶解し、室温で32時間攪拌した。反応溶媒を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を、水で洗浄後、乾燥、濾過し、減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィ−(クロロホルム:メタノール20:1)で精製し、ジエチルエーテルで結晶化することにより表記化合物(48.5mg)を無色針状晶として得た。
融点227〜230℃

0388

参考例39(第9工程)
参考例38と同様にして、実施例43の化合物より参考例39の化合物を得た。これを表25に示した。

0389

0390

参考例40(第9工程)
8−クロロ−1−メチル−6−フェニル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン臭化水素酸塩

0391

0392

実施例44で得られた8−クロロ−4−(4−メトキシベンジル)−1−メチル−6−フェニル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン(105mg) を参考例38と同様の方法に従って反応させ、溶媒を減圧留去すると結晶が得られる。これをジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することにより、表記化合物(108.2mg) を得た。
融点191〜192℃(分解)

0393

参考例41(第9工程)
8−クロロ−1−メチル−6−フェニル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン

0394

0395

参考例40で得られた8−クロロ−1−メチル−6−フェニル−4H−2,3,4,5,10b−ペンタアザベンゾ[e]アズレン臭化水素酸塩(102mg) を参考例34に記載の抽出操作を行い、ジエチルエーテルより結晶化することにより、表記化合物の結晶を得た。
融点140〜142℃

0396

参考例42(第9工程)
4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン

0397

0398

実施例48で得られた4−(4−クロロフェニル)−6−(4−メトキシベンジル)−2,3,9−トリメチル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン(100mg) 及びアニソール(24 μl)を25%臭化水素酸/酢酸溶液(1ml) に溶解し、40℃で5時間攪拌した。反応液を室温に戻し、ジイソプロピルエーテル(30ml)を加え、反応容器沈着した油状物と有機溶媒を分離した。油状物をクロロホルムに溶かし、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をジエチルエーテルで結晶化することにより、表記化合物(68mg)を黄色結晶として得た。
融点247℃
1H NMR(300MHz,δppm, CDCl3)
1.58(3H,s), 2.36(3H,s), 2.62(3H,s), 7.35(2H,d,J=8.9Hz), 7.43(2H,d,J=8.9Hz), 7.83(1H,s)

0399

参考例43(第9工程)
4−(4−クロロフェニル)−2−エチル−9−メチル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン

0400

参考例44(第9工程)
2,9−ジメチル−4−フェニル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン

0401

参考例45(第9工程)
2,3,9−トリメチル−4−フェニル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン

0402

参考例46(第9工程)
2−エチル−9−メチル−4−フェニル−6H−5,6,7,8,9a−ペンタアザチエノ[2,3−e]アズレン

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