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構成

ハコベ草、仙鶴草、甘茶、茵チン蒿、甘遂、カッコウ連銭草カミツレ、千金子、浮き草薄荷及び延命草から選ばれる1種もしくは2種以上の植物又はその抽出物を有効成分とする細胞接着抑制剤癌転移抑制剤抗アレルギー剤又は免疫抑制剤を提供するものである。

効果

概要

背景

従来、抗炎症剤としては、ステロイド剤アラキドン酸代謝物や、ヒスタミン等に代表される化学伝達物質の産生・放出抑制剤レセプター拮抗剤などが広く用いられている。また、免疫抑制剤としてはアザチオプリンミゾリビン等の代謝拮抗剤プレドニゾロン等のステロイド剤、各種抗体、サイクロスポリン、FK506等が用いられている。そして、癌転移抑制剤として有効な物質は未だ見出されていない。

一方、近年各種の炎症、免疫反応癌転移についての分子レベルでの研究が進展し、これらの疾患には共通して白血球血管内皮細胞癌細胞と血管内皮細胞などの細胞間接着が大きく関与していることが明らかとなり、接着に携わる細胞接着分子そのものの発現抑制接着分子マスキングなどによる細胞間の接着抑制が、上記疾患の治療に有効であることが明らかになりつつある〔「接着分子の発現調節と臨床応用」(メジカルビュー社、1991年)、Nature,Vol.364,149−155(1993)、Science,Vol.247,456−459(1990)、Annual Review免疫1989,175−185、Trendsin Glycoscience and Glycotechnology,Vol.4,No.19,405−414(1992)、実験医学Vol.10,No.11,1402−1413(1992)、実験医学 Vol.11,No.16,2168−2175(1993)、Science,Vol.255,1125−1127(1992)等〕。そして、細胞間の接着にはICAM−1,ELAM−1,VCAM−1等の細胞表面接着分子が関与していることが明らかになっている〔Annual Review免疫1989,175−185、感染・炎症・免疫Vol.19(2),129−153(1989)、感染・炎症・免疫Vol.24(3),158−165(1994)〕。

これらの細胞接着を抑制する物質としては細胞表面接着分子に対する抗体やリガンド、N−(フルオレニル−9−メトキシカルボニルアミノ酢酸、3−デアザアデノシン等が知られているが〔Proc.Natl.Acad.Sci.USA,Vol.88,355−359(1991)、Immunopharmacology,23,139−149(1992)、J.BiologicalChemistry,Vol.267(13),9376−9382(1992)、J.Immunology,Vol.144(2),653−661(1990)〕、その効力は未だ満足できるものではなかった。

概要

ハコベ草、仙鶴草、甘茶、茵チン蒿、甘遂、カッコウ連銭草カミツレ、千金子、浮き草薄荷及び延命草から選ばれる1種もしくは2種以上の植物又はその抽出物を有効成分とする細胞接着抑制剤、癌転移抑制剤、抗アレルギー剤又は免疫抑制剤を提供するものである。

細胞毒性が低く、細胞接着抑制作用抗アレルギー作用癌転移抑制作用免疫抑制作用に優れる。

目的

従って本発明の目的は、この細胞接着を有効に抑制する薬物、更に抗アレルギー剤、免疫抑制剤及び癌転移抑制剤を提供することにある。

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
11件

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請求項1

ハコベ草、仙鶴草、甘茶、茵チン蒿、甘遂、カッコウ連銭草カミツレ、千金子、浮き草薄荷及び延命草から選ばれる1種もしくは2種以上の植物又はその抽出物を有効成分とする細胞接着抑制剤

請求項2

請求項1記載の植物又はその抽出物を有効成分とする癌転移抑制剤

請求項3

請求項1記載の植物又はその抽出物を有効成分とする抗アレルギー剤

請求項4

請求項1記載の植物又はその抽出物を有効成分とする免疫抑制剤

技術分野

連銭草抽出物固形分)3g、コレステリルイソステアレート3g、流動パラフィン10g、グリセリルエーテル1g、グリセリン10g及び白色ワセリン(残量)を混合し、軟膏とした。

背景技術

0001

本発明は、植物又はその抽出物を有効成分とする細胞接着抑制剤癌転移抑制剤抗アレルギー剤及び免疫抑制剤に関する。

0002

従来、抗炎症剤としては、ステロイド剤アラキドン酸代謝物や、ヒスタミン等に代表される化学伝達物質の産生・放出抑制剤レセプター拮抗剤などが広く用いられている。また、免疫抑制剤としてはアザチオプリンミゾリビン等の代謝拮抗剤プレドニゾロン等のステロイド剤、各種抗体、サイクロスポリン、FK506等が用いられている。そして、癌転移抑制剤として有効な物質は未だ見出されていない。

0003

一方、近年各種の炎症、免疫反応癌転移についての分子レベルでの研究が進展し、これらの疾患には共通して白血球血管内皮細胞癌細胞と血管内皮細胞などの細胞間接着が大きく関与していることが明らかとなり、接着に携わる細胞接着分子そのものの発現抑制接着分子マスキングなどによる細胞間の接着抑制が、上記疾患の治療に有効であることが明らかになりつつある〔「接着分子の発現調節と臨床応用」(メジカルビュー社、1991年)、Nature,Vol.364,149−155(1993)、Science,Vol.247,456−459(1990)、Annual Review免疫1989,175−185、Trendsin Glycoscience and Glycotechnology,Vol.4,No.19,405−414(1992)、実験医学Vol.10,No.11,1402−1413(1992)、実験医学 Vol.11,No.16,2168−2175(1993)、Science,Vol.255,1125−1127(1992)等〕。そして、細胞間の接着にはICAM−1,ELAM−1,VCAM−1等の細胞表面接着分子が関与していることが明らかになっている〔Annual Review免疫1989,175−185、感染・炎症・免疫Vol.19(2),129−153(1989)、感染・炎症・免疫Vol.24(3),158−165(1994)〕。

発明が解決しようとする課題

0004

これらの細胞接着を抑制する物質としては細胞表面接着分子に対する抗体やリガンド、N−(フルオレニル−9−メトキシカルボニルアミノ酢酸、3−デアザアデノシン等が知られているが〔Proc.Natl.Acad.Sci.USA,Vol.88,355−359(1991)、Immunopharmacology,23,139−149(1992)、J.BiologicalChemistry,Vol.267(13),9376−9382(1992)、J.Immunology,Vol.144(2),653−661(1990)〕、その効力は未だ満足できるものではなかった。

課題を解決するための手段

0005

従って本発明の目的は、この細胞接着を有効に抑制する薬物、更に抗アレルギー剤、免疫抑制剤及び癌転移抑制剤を提供することにある。

0006

斯かる実情に鑑み本発明者は、種々の植物抽出物等について細胞接着抑制作用を検討し、癌モデルを用いた試験を数多く行った結果、下記に示す植物が、意外にも優れた細胞接着抑制作用を有し、抗アレルギー剤、免疫抑制剤、癌転移抑制剤として有用であることを見出し本発明を完成した。

0007

すなわち本発明は、ハコベ草、仙鶴草、甘茶、茵チン蒿、甘遂、カッコウ、連銭草、カミツレ、千金子、浮き草薄荷及び延命草から選ばれる1種もしくは2種以上の植物又はその抽出物を有効成分とする細胞接着抑制剤、癌転移抑制剤、抗アレルギー剤及び免疫抑制剤を提供するものである。

0008

本発明で用いる植物は、ハコベ草(ラテン名Stellaria neglecta)、仙鶴草(Aqrimonia pilsoa)、甘茶(Hydrangea macrophylla )、茵チン蒿(Artemigiacapillaris)、甘遂(Euphorbia kansui)、カッコウ(Agastache rugosa)、連銭草(Glechoma hederacea)、カミツレ(Matricaria chamomilla )、千金子(Euphorbia lathyris)、浮き草(Spirodela ployrhiza )、薄荷(Mentha haplocalyx )及び延命草(Isodom japonicus)から選ばれるものである。本発明においては斯かる植物の全草又は葉、葉柄、枝根等が利用でき、これはそのまま又は乾燥して用いてもよいし、粉砕し、更に抽出物を用いてもよい。

0009

抽出方法は、植物の一部又は全体の粉砕物を通常3〜70℃で水又は有機溶媒により抽出する方法が挙げられる。ここで抽出に用いられる有機溶媒は、特に限定されないが例えば、石油エーテルシクロヘキサントルエンベンゼン等の炭化水素類四塩化炭素ジクロロメタンクロロホルム等のハロゲン化炭化水素エーテル類酢酸エチル等のエステル類アセトン等のケトン類ブタノールプロパノールエタノールメタノールポリエチレングリコールプロピレングリコールブチレングリコール等のアルコール類ピリジン等が挙げられる。抽出溶媒は単独で用いても2種以上を混合して用いてもよい。

0010

得られた抽出物は、そのまま用いてもよいが、更に必要により濃縮濾過凍結乾燥等の処理をしたものを用いてもよい。また抽出物や植物体は単独でも2種以上を組み合せて用いてもよい。

0011

かくして得られる上記植物又はその抽出物は、優れた白血球−血管内皮細胞間に代表される細胞接着を抑制する作用を有する。更に優れた抗アレルギー作用免疫抑制作用及び癌転移抑制作用を有する。更にまた、細胞毒性皮膚刺激性等が弱く、安全性も高い。従って、上記植物又はその抽出物を有効成分として含有する医薬は、細胞接着抑制に基づき、歯周病リウマチ気管支喘息花粉症乾癬虚血再灌流障害抑制、急性呼吸窮迫症候群移植臓器拒絶反応抑制、自己免疫疾患等の治療及び癌転移予防に有用である。

0012

上記植物又はその抽出物の医薬への配合量は、特に限定されないが、一般的に乾燥固形分換算して0.0001〜40重量%、特に0.01〜20重量%とすることが好ましい。また1日の投与量は20mg/kg〜500mg/kg/日とすることが好ましい。投与は、経口、経腸外用等いずれの経路によってもよい。なおこれらの植物及びその抽出物の安全性は高いことが知られている。

0013

本発明の医薬は上記必須成分の他、既存の抗炎症剤や抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤等の薬物と任意に組み合せて配合、投与することができる。

0014

剤形としては任意の形態をとることができ、例えば錠剤散剤顆粒剤カプセル剤坐剤トローチ剤などの固形製剤シロップ乳液軟ゼラチンカプセルクリームゲルペーストスプレー、注射などの液状製剤が挙げられる。

0015

これら剤形にするための賦形剤、その他の添加剤としては特に限定されず、例えば、固形状の物としては乳糖カオリンショ糖結晶セルロースコーンスターチタルク寒天ペクチンステアリン酸ステアリン酸マグネシウムレシチン塩化ナトリウムなどが挙げられ、液状のものとしてはグリセリン、落花生油ポリビニルピロリドンオリーブ油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水などが挙げられる。

発明の効果

0016

本発明の医薬は常法により製造することができる。

0017

本発明の医薬は、植物由来のため細胞毒性が低く、優れた細胞接着抑制作用、抗アレルギー作用、癌転移抑制作用、免疫抑制作用を有する。従って本発明の医薬は癌、喘息アレルギー性鼻炎痛風、乾癬、じんましん、リウマチ、花粉症、歯周病、虚血再灌流障害、急性呼吸窮迫症候群、自己免疫疾患、急性肺胞障害等の予防、治療に広く用いることができる。

0018

次に、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の実施例で用いた植物抽出物は、次の方法により得た。乾燥ハコベ草1kgを、70%エタノール5リットルで、1週間室温で抽出し、70%エタノール可溶成分を得た。抽出液を分離した残渣について同様の操作を繰り返し、合計10リットルの抽出液を得た。この抽出液の溶媒を留去し減圧乾固し抽出物85gを得た。他の植物についても同様の操作により抽出物を得た。

0019

実施例1
下記表1〜3に示す如き植物抽出物を上記方法により得た。これら植物抽出物を下記の試験に供した。
(1)白血球−血管内皮細胞接着抑制試験:96穴培養プレート上にコンフルエントとなったヒト血管内皮細胞に対し、最終濃度乾燥固形分換算の重量%〕(以下同じ)0.001%となるように被験物質を添加する。18時間後にヒトIL−1αを最終濃度2.5ng/mlとなるように添加し、6時間培養する。培養液除去後、新しい培養液で2回洗浄した後、予め51Cr標識したヒト末梢白血球10cells/mlを200μl 添加し、培養する。30分後、未接着細胞を除去し、接着細胞を溶解後その放射活性を測定する。その結果を表1に示す。これからハコベ草、仙鶴草、甘茶、茵チン蒿、甘遂、カッコウ、連銭草、カミツレ、千金子、浮き草、薄荷、延命草は優れた細胞接着抑制活性を有することが判明した。

0020

0021

(2)癌細胞−血管内皮細胞接着抑制試験:96穴培養プレート上にコンフルエントとなったヒト血管内皮細胞に対し、最終濃度0.001、0.0001%となるように被験物質を添加する。18時間後にヒトIL−1αを最終濃度2.5ng/mlとなるように添加し、6時間培養する。培養液除去後、新しい培養液で2回洗浄した後、予め51Cr標識したヒト骨髄腫瘍細胞(HL−60)10cells/mlを200μl 添加し、培養する。30分後、未接着細胞を除去し、接着細胞を溶解後その放射活性を測定する。その結果を表2に示す。これよりハコベ草、仙鶴草、甘茶、茵チン蒿、甘遂、カッコウ、連銭草、カミツレ、千金子、浮き草、薄荷、延命草は癌細胞の転移に重要な、癌細胞と血管内皮細胞の接着を強く抑制することが判明した。

0022

0023

(3)血管内皮細胞に対する毒性試験細胞形態DNA合成):形態的変化に対しては倒立顕微鏡による目視判定とし、DNA合成は常法に従い3H−チミジンの取り込みを指標に、被験物質添加後24時間培養の最終8時間における取り込み量液体シンチレーションカウンターを用いて評価した。なお、被験物質濃度は0.001%とした。結果を表3に示す。その結果、表3に示すように、本植物エキスはいずれも血管内皮細胞に対し、低毒性であった。

0024

0025

実施例1
連銭草抽出物(固形分)500g、ヒドロキシプロピルセルロース800g、軽質無水ケイ酸200g、乳糖500g、結晶セルロース500g及びタルク500gを常法により直径9mm、重量200mgの錠剤とした。

0026

実施例2
ハコベ草抽出物(固形分)1000g、結晶セルロース1000g、乳糖1500g及び軽質無水ケイ酸200gを常法によりカプセル剤とした。

0027

実施例3
カミツレ抽出物(固形分)200g、乳糖200g、ヒドロキシプロピルセルロース300g及びタルク15gを常法により顆粒剤とした。

0028

実施例4
ハコベ草抽出物(固形分)1g、コレステロール0.5g、コレステリルイソステアレート1g、ポリエーテル変性シリコーン1.5g、環状シリコーン20g、メチルフェニルポリシロキサン2g、メチルポリシロキサン2g、硫酸マグネシウム0.5g、55%エタノール5g、カルボキシメチルキチン0.5g及び精製水(残量)を混合し、クリームとした。

0029

実施例5

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