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構成

N−〔2−{4−(ベンズヒドリルオキシピペラジノエチル〕−3−ヒドロキシ−5−(3−ピリジルメトキシ)−2−ナフタミドに、非イオン性界面活性剤レシチン及び脂肪酸を配合してなることを特徴とする該ナフトエ酸誘導体の吸収促進組成物

効果

本発明のN−〔2−{4−(ベンズヒドリルオキシ)ピペラジノ}エチル〕−3−ヒドロキシ−5−(3−ピリジルメトキシ)−2−ナフタミドの吸収促進組成物は、N−〔2−{4−(ベンズヒドリルオキシ)ピペラジノ}エチル〕−3−ヒドロキシ−5−(3−ピリジルメトキシ)−2−ナフタミドの生体内利用率を上げ、医薬品としての適用範囲を広げるものである。

概要

背景

医薬品として効果のある薬物の中には、優れた薬理作用を有しているにもかかわらず、消化管からの吸収が悪いため医薬品として利用されにくい薬物がある。特に、難水溶性の薬物では消化管からの吸収が悪いものが多く、このような薬物は、吸収が悪いためにその優れた薬理作用が利用されないか、薬理効果を得るために多量に投与しなければならない。特開平5−148222に記載された化合物のひとつであるF−1322もこのような薬物である。

概要

N−〔2−{4−(ベンズヒドリルオキシピペラジノエチル〕−3−ヒドロキシ−5−(3−ピリジルメトキシ)−2−ナフタミドに、非イオン性界面活性剤レシチン及び脂肪酸を配合してなることを特徴とする該ナフトエ酸誘導体の吸収促進組成物

本発明のN−〔2−{4−(ベンズヒドリルオキシ)ピペラジノ}エチル〕−3−ヒドロキシ−5−(3−ピリジルメトキシ)−2−ナフタミドの吸収促進組成物は、N−〔2−{4−(ベンズヒドリルオキシ)ピペラジノ}エチル〕−3−ヒドロキシ−5−(3−ピリジルメトキシ)−2−ナフタミドの生体内利用率を上げ、医薬品としての適用範囲を広げるものである。

目的

本発明は、F−1322の体内への吸収率を上げ、生物学的利用を確実なものとすることを目的としたものである。

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
3件

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請求項1

N−〔2−{4−(ベンズヒドリルオキシピペラジノエチル〕−3−ヒドロキシ−5−(3−ピリジルメトキシ)−2−ナフタミドに、非イオン性界面活性剤レシチン及び脂肪酸を配合してなることを特徴とする該ナフトエ酸誘導体の吸収促進組成物

請求項2

脂肪酸が炭素数6〜22の不飽和脂肪酸である請求項1に記載の組成物

請求項3

脂肪酸が炭素数6〜12の飽和脂肪酸である請求項1に記載の組成物。

請求項4

N−〔2−{4−(ベンズヒドリルオキシ)ピペラジノ}エチル〕−3−ヒドロキシ−5−(3−ピリジルメトキシ)−2−ナフタミドが1重量部に対し、非イオン性界面活性剤が0.1〜42.5重量部、レシチンが0.1〜0.5重量部及び脂肪酸がオレイン酸である請求項2または3に記載の組成物。

請求項5

非イオン性界面活性剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油である請求項4に記載の組成物。

請求項6

N−〔2−{4−(ベンズヒドリルオキシ)ピペラジノ}エチル〕−3−ヒドロキシ−5−(3−ピリジルメトキシ)−2−ナフタミドが1重量部に対し、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が5重量部及びレシチンが0.2重量部である請求項5に記載の組成物。

技術分野

0001

本発明は、構造式(I)

0002

0003

で表されるN−〔2−{4−(ベンズヒドリルオキシピペラジノエチル〕−3−ヒドロキシ−5−(3−ピリジルメトキシ)−2−ナフタミド(以下F−1322と略す)の吸収促進組成物に関する。

背景技術

0004

医薬品として効果のある薬物の中には、優れた薬理作用を有しているにもかかわらず、消化管からの吸収が悪いため医薬品として利用されにくい薬物がある。特に、難水溶性の薬物では消化管からの吸収が悪いものが多く、このような薬物は、吸収が悪いためにその優れた薬理作用が利用されないか、薬理効果を得るために多量に投与しなければならない。特開平5−148222に記載された化合物のひとつであるF−1322もこのような薬物である。

発明が解決しようとする課題

0005

F−1322は5−リポキシゲナーゼ阻害作用、TXA2合成酵素阻害作用(TXA2拮抗作用)、ヒスタミン拮抗作用ヒスタミン遊離する肥満細胞膜安定化作用等の優れた薬理作用を有し、抗喘息剤及び抗アレルギー剤としての使用が期待される化合物であるが、消化官から吸収されにくいために、生体内投与を行うための製剤化が困難な化合物であった。

0006

本発明は、F−1322の体内への吸収率を上げ、生物学的利用を確実なものとすることを目的としたものである。

課題を解決するための手段

0007

本発明者等は、上述の課題を解決すべく鋭意研究した結果、F−1322に非イオン性界面活性剤レシチン及び液状の脂肪酸を配合することにより、生体内での吸収率を改善できることを見出して、本発明を完成するに至ったものである。

0008

すなわち、本発明は、F−1322に非イオン性界面活性剤、レシチン及び液状の脂肪酸を配合したF−1322の吸収促進組成物を提供し、F−1322の医薬品としての適用範囲を広げるものである。

0009

以下、本発明を詳細に説明する。

0010

本発明の主薬剤であるF−1322は、特開平5−148222号に記載された化合物であり、抗喘息剤及び抗アレルギー剤として期待される医薬品成分である。

0011

また、非イオン性界面活性剤とは、薬剤の分野では一般的に乳化剤分散剤等として多く用いられており、エーテル型エーテルエステル型、エステル型及び含窒素型に分類することができる。更にエーテル型の非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレンアルキルエーテルポリオキシエチレンアルキルアリルエーテル等に、エーテルエステル型の非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル等に、エステル型の非イオン性界面活性剤は、ソルビタン脂肪酸エステルグリセリン脂肪酸エステル等に、含窒素型の非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸アミドポリオキシエチレンアルキルアミン等に分類することができる。ポリオキシエチレンアルキルエーテルの具体例としては、ポリオキシエチレンセチルエーテルポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル等を、ポリオキシエチレンアルキルアリルエーテルの具体例としては、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル等を、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの具体例としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテートポリオキシエチレンソルビタンモノステアレートポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等を、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステルの具体例としては、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセチントリイソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン等を、硬化ヒマシ油誘導体の具体例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40、ポリオキシエチレン硬化マシ油50、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60等を、ソルビタン脂肪酸エステルの具体例としては、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルトリオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタンモノステアリン酸ソルビタン等を、グリセリン脂肪酸エステルの具体例としては、モノオレイングルセリンモノステアリン酸グリセリン等を、ポリオキシエチレン脂肪酸アミドの具体例としては、ポリオキシエチレンステアリン酸アミドヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド等を、ポリオキシエチレンアルキルアミンの具体例としては、ポリオキシエチレンオレイルアミン等を挙げることができる。これらの非イオン性界面活性剤は、単品で用いることも、また複数種類を混合して用いることもできる。使用量は、F−1322 1重量部に対し、0.1〜42.5重量部、好ましくは5重量部を用いる。

0012

また、本発明のレシチンとは、大豆鶏卵等から精製されたホスファチジルコリンを主成分とするリン脂質であり、医学薬学の分野では薬剤のマイクロカプセル剤として広く用いられている。レシチンは化学合成または鶏卵、大豆等からの精製によって入手することもできるが、一般には、卵黄レシチンPL−60(キューピー株式会社製)、リポイドE75、リポイドE PC、リポイドS100、リポイドS PC(日清精油株式会社製)等の市販品として容易に入手し用いることができる。但し、市販品のレシチンは、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンホスファチジルイノシトール植物性糖脂質、その他のリン脂質、炭水化物トリグリセライド等の混合物であるので、本発明には、ホスファチジルコリン含量が60%以上のレシチンを用いるのが好ましい。本発明では、キューピー株式会社製の卵黄レシチンPL−100Hを用いている。本発明においてレシチンは、F−1322 1重量部に対し、0.1〜0.5重量部で用いることができるが、より高い吸収効率を得る為には、0.2重量部で用いることが好ましい。

0013

また、本発明の脂肪酸とは、炭素数6〜12の飽和脂肪酸及び炭素数6〜22の不飽和脂肪酸と定義する。これらの脂肪酸は水不溶性の薬剤を溶解するために一般的に用いられている脂肪酸である。飽和脂肪酸としては、例えばカプロン酸カプリル酸カプリン酸ラウリン酸等を、不飽和脂肪酸としては、例えばヘキサン酸2−オクテン酸、ミリストレイン酸パルミトレイン酸オレイン酸リノール酸リノレン酸、ゴンドイン酸、アラキドン酸エルシン酸等を挙げることができる。脂肪酸としては不飽和脂肪酸を用いることが好ましいが、特にオレイン酸を好ましく用いることができる。本発明において脂肪酸は、F−1322、非イオン性界面活性剤及びレシチンを溶解する為に用い、これらの混合量に合わせて適当量加えることができる。

0014

本発明の吸収促進組成物の更に好ましい態様は、F−1322 1重量部に対して非イオン性界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を5重量部、レシチンを0.2重量部用いることが好ましい。

0015

本発明の吸収促進組成物は、各剤型の製造における常法に従って製造することができる。例えば、ハードカプセルの場合には、液状の脂肪酸にF−1322及びレシチンを加え40〜60℃に加温して溶解させ、次いで非イオン性界面活性剤を加え攪拌しながら混和し、放冷後、得られる溶液を常法によりハードカプセルに充填することによって製造できる。また、顆粒剤または錠剤の場合には、上記の溶液を無水ケイ酸のような多孔性無機粉体吸着後、顆粒状または錠剤型に成型することにより製造することができる。

0016

また、本発明の吸収促進組成物の好ましい剤型としては、該組成物を充填したソフトカプセル剤ハードカプセル剤多孔性粉体に吸着させて固形化した顆粒剤、錠剤等の経口用製剤点鼻剤点眼剤ローション剤注射剤坐剤等を挙げることができる。

0017

本発明を以下参考例及び実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

0018

参考例1
F−1322 30gに5%アラビアゴム水溶液2100gを加え、よく懸濁させた。

0019

参考例2
参考例1のF−1322を、強制的に試験実施前より絶食させたビーグル犬2頭に30mg/Kgで経口投与した。投与後は継時的採血し、下記の方法で血中濃度を測定した。この結果を図1に示す。

0020

血中のF−1322の測定
内部標準物質としてSK−124 50ng/mlを1ml添加し溶媒をあらかじめ留去したものに、血漿0.5ml及び0.1N水酸化カリウム試液0.5mlを加える。さらにn−ヘキサン5ml及び酢酸エチル2mlを加え、10分間振とうする。10分間振とう後、3000r.p.m.で10分間遠心分離する。有機層を取り、蒸留水2mlを加えて10分間振とうする。10分間振とう後、3000r.p.m.で10分間遠心分離する。有機層を取り、減圧下で溶媒を留去し、移動相0.5mlを加えて溶かした。その250μlを下記条件により高速液体クロマトグラフ法により測定した。
高速液体クロマトグラム操作条件
カラム:YMC製AP−201 及び YMC製 A−212−3
移動相:0.1%トリフルオロ酢酸溶液/メタノール=42/58
1−ペンタンスルホン酸ナトリウム3mM含有
検出器紫外吸光光度計(260nm)
図1の結果より、アラビアゴム懸濁液でのAUC(0〜6時間)は94ng・hr/mlであった。この値は経口投与製剤としては満足できる値ではなく、非常に吸収されにくいと判断された。

0021

参考例3
F−1322 200gをオレイン酸1800gに加え、窒素気流中50℃で加温溶解した。40℃に放冷後、油粘体液充填機を用いて硬カプセルに充填した。充填量は4号カプセルに150mgとした。

0022

参考例4
F−1322 200gに対して卵黄レシチンPL−100H(キューピー株式会社製、以下レシチンと略す)40g及びオレイン酸1760gを加え、窒素気流中50℃で加温溶解した。40℃に放冷後、参考例3と同様にしてF−1322製剤を得た。

0023

参考例5
F−1322 200gをオレイン酸1790gに加え、窒素気流中50℃で加温溶解した。この液にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(ニッコールHCO60:日光ケミカルズ株式会社製、以下HCO 60と略す)10gを加え、よく混合した。40℃に放冷後、参考例3と同様にしてF−1322製剤を得た。

0024

参考例6
F−1322 40gをオレイン酸140gに加え、窒素気流中50℃で加温溶解した。この液にHCO 60 1820gを加え、よく混合した。40℃に放冷後、参考例3と同様にしてF−1322製剤を得た。

0025

実施例1
F−1322 200gに対してレシチン40g及びオレイン酸740gを加え、窒素気流中50℃で加温溶解した。この液にHCO 60 1000g、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン(ニッコールTO−10M:日光ケミカルズ株式会社製、以下Tween 80と略す)20gを加え、よく混合した。40℃に放冷後、油粘体液充填機を用いて硬カプセルに充填した。充填量は4号カプセルに150mgとした。

0026

実施例2
F−1322 200gをオレイン酸1780gに加え、窒素気流中50℃で加温溶解した。この液にHCO 60 20gを加え、よく混合した。40℃に放冷後、実施例1と同様にしてF−1322製剤を得た。

0027

実施例3
F−1322 200gをオレイン酸800gに加え、窒素気流中50℃で加温溶解した。この液にHCO 60 1000gを加え、よく混合した。40℃に放冷後、実施例1と同様にしてF−1322製剤を得た。

0028

実施例4
F−1322 40gをオレイン酸260gに加え、窒素気流中50℃で加温溶解した。この液にHCO 60 1700gを加え、よく混合した。40℃に放冷後、実施例1と同様にしてF−1322製剤を得た。

0029

実施例5
F−1322 200gをオレイン酸800gに加え、窒素気流中50℃で加温溶解した。この液にTween 80 1000gを加え、よく混合した。40℃に放冷後、実施例1と同様にしてF−1322製剤を得た。

0030

実施例6
F−1322 200gをオレイン酸800gに加え、窒素気流中50℃で加温溶解した。この液にモノオレイン酸ソルビタン(レオドールAO−10:花王株式会社製、以下Span 80と略す)1000gを加え、よく混合した。40℃に放冷後、実施例1と同様にしてF−1322製剤を得た。

0031

実施例7
F−1322 200gに対してレシチン40g及びオレイン酸760gを加え、窒素気流中50℃で加温溶解した。この液にHCO 60 1000gを加え、よく混合した。40℃に放冷後、実施例1と同様にしてF−1322製剤を得た。

0032

実施例8
F−1322 100gに対してレシチン20g及びオレイン酸1380gを加え、窒素気流中50℃で加温溶解した。この液にHCO 60 500gを加え、よく混合した。40℃に放冷後、実施例1と同様にしてF−1322製剤を得た。

0033

実施例9
F−1322 200gに対してレシチン40g及びオレイン酸760gを加え、窒素気流中50℃で加温溶解した。この液にTween 80 1000gを加え、よく混合した。40℃に放冷後、実施例1と同様にしてF−1322製剤を得た。

0034

実施例10
F−1322 200gに対してレシチン40g及びオレイン酸760gを加え、窒素気流中50℃で加温溶解した。この液にSpan 80 1000gを加え、よく混合した。40℃に放冷後、実施例1と同様にしてF−1322製剤を得た。

0035

実施例11
F−1322 200gに対してレシチン40g及びカプロン酸740gを加え、窒素気流中50℃で加温溶解した。この液にHCO 60 1000g、Tween 80 20gを加え、よく混合した。40℃に放冷後、実施例1と同様にしてF−1322製剤を得た。

0036

実施例12
F−1322 200gに対してレシチン40g及びオレイン酸760gを加え、窒素気流中50℃で加温溶解した。この液にHCO 60 500g、Tween 80 500gを加え、よく混合した。40℃に放冷後、実施例1と同様にしてF−1322製剤を得た。

0037

実施例13
F−1322 100gに対してレシチン20g及びオレイン酸500gを加え、窒素気流中50℃で加温溶解した。この液にHCO 60 500g、Tween 80 880gを加え、よく混合した。室温まで放冷後、ライナー式自動軟カプセル充填機により常法に従って、軟カプセルに充填した。充填量は5号オブロングに300mgとした。尚、皮膜成分ゼラチン100g、濃グリセリン400g、エチルパラベン30g、プロピルパラべン10gからなるものを使用した。

0038

実施例14
F−1322 100gに対してレシチン20g及びオレイン780g酸を加え、窒素気流中50℃で加温溶解した。この液にHCO 60 100g、Tween 80 1000gを加え、よく混合した。室温まで放冷後、瓶に充填し、F−1322の内用液剤を得た。

0039

実施例15
参考例3〜6、実施例1〜13のF−1322製剤について、投与量30mg/Kgの吸収量を参考例2と同様の方法で測定した。0〜6時間のAUC(ng・hr/ml)と参考例1に対する相対比を表1に示す。

0040

表1 F−1322の吸収試験
────────────────────────────────────
非イオン界面活性剤AUC相対比
実施例脂肪酸レシチンHC060 Tween80 Span80 (ng.hr/ml) 対参考例1
────────────────────────────────────
実施例 1オレイン酸0.2 5.0 0.1 - 1316 14.0
実施例 2 オレイン酸 - 0.1 - - 386 4.1
実施例 3 オレイン酸 - 5.0 - - 1036 11.0
実施例 4 オレイン酸 - 42.5 - - 379 4.0
実施例 5 オレイン酸 - - 5.0 - 805 8.6
実施例 6 オレイン酸 - - - 5.0 874 9.3
実施例 7 オレイン酸 0.2 5.0 - - 2070 22.0
実施例 8 オレイン酸 0.2 5.0 - - 1600 17.0
実施例 9 オレイン酸 0.2 - 5.0 - 1557 16.5
実施例10 オレイン酸 0.2 - - 5.0 1059 11.3
実施例11カフロン酸 0.2 5.0 0.1 - 1190 12.7
実施例12 オレイン酸 0.2 2.5 2.5 - 1703 18.1
実施例13 オレイン酸 0.2 5.0 8.8 - 1157 12.3
実施例14 オレイン酸 0.2 1.0 10.0 - 1292 13.7
参考例 1 - - - - - 94 1.0
参考例 3 オレイン酸 - - - - 122 1.3
参考例 4 オレイン酸 0.2 - - - 80 0.9
参考例 5 オレイン酸 - 0.05 - - 136 1.4
参考例 6 オレイン酸 - 45.5 - - 150 1.6
────────────────────────────────────
注)表中、レシチン、非イオン性界面活性剤は、F−1322 1重量部に対す
る重量部表示

発明の効果

0041

本発明のF−1322の吸収促進組成物は、F−1322の生体内利用率を上げ、医薬品としての適用範囲を広げるものである。

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