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図面 (3)

目的

本発明は、脳浮腫治療剤を提供することを目的とする。

構成

本発明の脳浮腫治療剤は、一般式

化1

〔式中、R1 は水素原子又はハロゲン原子を示す。R2 は基−NR5 R6 を示す。R5 及びR6 は、同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示す。R3 は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。R4 はハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。〕で表わされるベンゾヘテロ化合物及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも1種を有効成分として含有するものである。

概要

背景

脳浮腫は例えば脳出血脳梗塞脳腫瘍脳炎等の各種の脳疾患で起こる他、熱射病交通事故等で脳が損傷を受けた場合に起こる。脳浮腫は、意識障害痙攣等の重篤な症状を示すので、早急の治療が必要である。

現在、脳浮腫の治療は、マンニトールグリオール等の高浸透圧薬が使用されているが、より安全で有効な薬剤の開発が望まれている。

一方、一般式

概要

本発明は、脳浮腫治療剤を提供することを目的とする。

本発明の脳浮腫治療剤は、一般式

〔式中、R1 は水素原子又はハロゲン原子を示す。R2 は基−NR5 R6 を示す。R5 及びR6 は、同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示す。R3 は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。R4 はハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。〕で表わされるベンゾヘテロ化合物及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも1種を有効成分として含有するものである。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
0件

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請求項1

一般式

請求項

ID=000003HE=045 WI=059 LX=0305 LY=0450〔式中、R1 は水素原子又はハロゲン原子を示す。R2 は基−NR5 R6 を示す。R5 及びR6 は、同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示す。R3 は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。R4 はハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。〕で表わされるベンゾヘテロ化合物及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも1種を有効成分として含有する脳浮腫治療剤

請求項2

5−ジメチルアミノ−1−〔4−(2−メチルベンゾイルアミノベンゾイル〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも1種を有効成分として含有する脳浮腫治療剤。

技術分野

0001

本発明は、脳浮腫治療剤に関する。

背景技術

0002

脳浮腫は例えば脳出血脳梗塞脳腫瘍脳炎等の各種の脳疾患で起こる他、熱射病交通事故等で脳が損傷を受けた場合に起こる。脳浮腫は、意識障害痙攣等の重篤な症状を示すので、早急の治療が必要である。

0003

現在、脳浮腫の治療は、マンニトールグリオール等の高浸透圧薬が使用されているが、より安全で有効な薬剤の開発が望まれている。

0004

一方、一般式

0005

0006

〔式中、R1 は水素原子又はハロゲン原子を示す。R2 は基−NR5 R6 を示す。R5 及びR6 は、同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示す。R3 は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。R4 はハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。〕で表わされるベンゾヘテロ化合物及びその塩は公知の化合物であり、これらの化合物がバソプレシン拮抗作用オキシトシン拮抗作用を有していることも知られている(ヨーロッパ特許第450097号明細書及び特開平6−92854号公報参照)。

発明の開示

0007

本発明者は、安全で有効な脳浮腫治療剤を開発すべく種々の研究を重ねる内に、上記一般式(1)で表わされるベンゾヘテロ化合物及びその塩が上記薬理作用からは予測し得ない脳浮腫抑制作用を有し、脳浮腫治療剤として好適に使用できることを見い出した。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものである。

0008

即ち、本発明は、上記一般式(1)で表わされるベンゾヘテロ化合物及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも1種を有効成分として含有する脳浮腫治療剤に係る。

0009

上記一般式(1)に示される各基はより具体的にはそれぞれ次の通りである。

0010

ハロゲン原子としては、例えば弗素原子塩素原子臭素原子及び沃素原子が挙げられる。

0011

低級アルキル基としては、例えばメチルエチルプロピルイソプロピルブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。

0012

低級アルコキシ基としては、例えばメトキシエトキシプロポキシイソプロポキシブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシヘキシルオキシ基等の炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示できる。

0013

本発明の有効成分化合物(1)は、公知の方法、例えばヨーロッパ特許第450097号明細書に記載の方法に従い、容易に製造することができる。

0014

本発明に有効成分として用いられる化合物(1)の内、酸性基を有する化合物は、薬理的に許容し得る塩基性化合物と塩を形成し得る。斯かる塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム水酸化カリウム水酸化リチウム水酸化カルシウム等の金属水酸化物炭酸ナトリウム炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩ナトリウムメチラートカリウムエチラート等のアルカリ金属アルコラート等を例示することができる。また、本発明において有効成分とする化合物(1)中、塩基性を有する化合物は、通常の薬理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。斯かる酸としては、例えば硫酸硝酸塩酸臭化水素酸等の無機酸、酢酸p−トルエンスルホン酸エタンスルホン酸、シユウ酸、マレイン酸クエン酸コハク酸安息香酸等の有機酸を例示することができる。之等の塩もまた遊離形態の化合物(1)と同様に本発明に有効成分化合物として用いることができる。尚、上記化合物(1)には、立体異性体光学異性体包含されるが、之等も同様に有効成分化合物として用いることができる。

0015

上記一般式(1)で表わされる本発明の有効成分化合物は、脳浮腫治療剤として有効であり、該治療剤は、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤増量剤結合剤、付湿剤、崩壊剤表面活性剤滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤丸剤散剤液剤懸濁剤乳剤顆粒剤カプセル剤坐剤注射剤(液剤、懸濁剤等)等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来よりよく知られている各種のものを広く使用することができる。その例としては、例えば乳糖白糖塩化ナトリウムブドウ糖尿素デンプン炭酸カルシウムカオリン結晶セルロースケイ酸等の賦形剤、水、エタノールプロパノール単シロップブドウ糖液デンプン液ゼラチン溶液カルボキシメチルセルロースセラックメチルセルロースリン酸カリウムポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプンアルギン酸ナトリウムカンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類ラウリル硫酸ナトリウムステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリンカカオバター水素添加油等の崩壊抑制剤、第4級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイトコロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルクステアリン酸塩ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。カプセル剤は常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル軟質カプセル等に充填して調製される。注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコールマクロゴールプロピレングリコールエトキシ化イソステアリルアルコールポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。なお、この場合等張性溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤緩衝剤無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤保存剤香料風味剤甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させることもできる。

0016

本発明の脳浮腫治療剤中に含有されるべき有効成分化合物の量としては、特に限定されず広範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約1〜70重量%、好ましくは約5〜50重量%とするのがよい。

0017

本発明脳浮腫治療剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形態患者年齢性別その他の条件、疾患の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合には単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。

0018

本発明脳浮腫治療剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量が、一日当り体重1kg当り、約0.6〜50mg程度とするのがよい。また投与単位形態の製剤中には、有効成分化合物が約10〜1000mgの範囲で含有されるのが望ましい。

0019

以下、本発明を更に詳細に説明するため、本発明脳浮腫治療剤の製剤例を挙げ、次いで有効成分化合物の試験例を挙げる。

0020

製剤例1
5−ジメチルアミノ−1−〔4−(2−メチルベンゾイルアミノベン
イル〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン150g
アビセル商標名,旭化成社製) 40g
コーンスターチ30g
ステアリン酸マグネシウム2g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース10g
ポリエチレングリコール−6000 3g
ヒマシ油40g
エタノール40g
本発明有効成分化合物、アビセル、コーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムを混合研磨後糖衣R10mmのキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール−6000、ヒマシ油及びエタノールからなるフィルムコーティング剤被覆を行ない、フィルムコーティング錠を製造する。

0021

製剤例2
5−ジメチルアミノ−1−〔4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベン
ゾイル〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン150g
クエン酸1.0g
ラクトース33.5g
リン酸二カルシウム70.0g
プルロニックF−68 30.0g
ラウリル硫酸ナトリウム15.0g
ポリビニルピロリドン15.0g
ポリエチレングリコール(カルボワックス1500) 4.5g
ポリエチレングリコール(カルボワックス6000) 45.0g
コーンスターチ30.0g
乾燥ステアリン酸ナトリウム3.0g
乾燥ステアリン酸マグネシウム3.0g
エタノール適量
本発明有効成分化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸二カルシウム、プルロニックF−68及びラウリル硫酸ナトリウムを混合する。

0022

上記混合物をNo.60スクリーンでふるい、ポリビニルピロリドン、カルボワックス1500及び同6000を含むアルコール性溶液湿式粒状化する。必要に応じてアルコールを添加して粉末ペースト状塊にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子が形成されるまで混合を続ける。混合物をNo.10スクリーンを通過させ、トレイに入れ、100℃のオーブンで12〜14時間乾燥する。乾燥粒子をNo.16スクリーンでふるい、乾燥ラウリン硫酸ナトリウム及び乾燥ステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で所望の形状に圧縮する。

0023

上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散布し、湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を被覆する。内服用のために充分な回数ワニス被覆を行なう。錠剤を完全に丸く且つ平滑にするために更に下塗り層及び平滑被覆が適用される。所望の色合が得られるまで着色被覆を行なう。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤にする。

0024

製剤例3
5−ジメチルアミノ−1−〔4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベン
ゾイル〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン5g
ポリエチレングリコール(分子量:4000) 0.3g
塩化ナトリウム0.9g
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート0.4g
メタ重亜硫酸ナトリウム0.1g
メチル−パラベン0.18g
プロピル−パラベン 0.02g
注射用蒸留水10.0ml
上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナトリウムを攪拌しながら80℃で上記の約半量の蒸留水に溶解させる。得られた溶液を40℃まで冷却し、本発明の有効成分化合物、次いでポリエチレングリコール及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを、上記溶液中に溶解させる。次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペーパーを用いて滅菌瀘過することにより滅菌して、注射剤を調製する。

0025

薬理試験1(抗利尿ホルモン過剰症候群モデルにおける本発明化合物の作用)
実験動物として雄性SDラット(体重250〜350g)を用いた。

0026

実験開始前日に実験動物の皮下に浸透圧ポンプを埋め込んだ。抗利尿ホルモン過剰症候群(SIADH群)は、デスモプレシンを30ng/hr、コントロール群生理食塩水を1μl/hrの割合でそれぞれ4日間持続注入した。尚、デスモプレシンは生理食塩水1μl中に30ng含有するように調製しておいた。またSIADH群のみ1日2回朝夕、体重の5%の水負荷を行なった。

0027

試験開始5日目にSIADH群を2つの群に分け、一方の群には薬剤(5−ジメチルアミノ−1−〔4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン)を30mg/kg経口投与し、他の一方の群には水を2ml/kg投与した。4時間後に断頭採血し、血漿浸透圧を測定し、薬剤を投与する前に測定した血漿浸透圧と比較した。また大脳を取り出し、脳中の水分含有量を次式に従い求めた。

0028

0029

結果を図1及び図2に示す。

0030

図1によれば、薬剤の投薬により血漿浸透圧の低下が約29%抑制され、浸透圧改善作用を有していることが判る。この浸透圧の改善効果から類推すると、脳水含有量についても、薬剤の投薬により血漿浸透圧と同程度の改善、つまり約29%抑制されるものと考えられていた。しかるに、図2から明らかなように、薬剤の投薬により約81%抑制されるという、浸透圧の改善効果からは到底予測できない顕著な効果(脳浮腫改善作用)を有していることが確認できた。

図面の簡単な説明

0031

図1図1はコントロール群、薬剤無投薬群及び薬剤投薬群の血漿浸透圧を示すグラフである。
図2図2はコントロール群、薬剤無投薬群及び薬剤投薬群の脳水分含有量を示すグラフである。

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