図面 (/)

技術 ベンゾチオフェンカルボン酸化合物及びその製造法

出願人 三共株式会社三共化成工業株式会社
発明者 西村正邦青木純
出願日 1995年8月10日 (25年4ヶ月経過) 出願番号 1995-204152
公開日 1996年5月7日 (24年7ヶ月経過) 公開番号 1996-113570
状態 未査定
技術分野 硫黄原子を含む複素環式化合物
主要キーワード 脱水環化剤 水不溶性有機溶剤 無水塩化カルシウム 沃化エチル 水素化ホウ素化合物 フルオロ硫酸 クロル化剤 面積百分率
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(1996年5月7日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (1)

課題

簡単な操作で、収率及び選択率の高い工程を用いて製造され、かつ、簡易な操作で、収率良くチアナフテン誘導体に導ける合成中間体を提供する。

解決手段

一般式

化1

[R1 ,R2 ,R3 ,R4 :H、ハロゲン原子、C1 −C4アルキル基、C6 −C10アリール基;A:式 −CO−CH(CO2 M)−、−CH(OH)−CH(CO2 M)−、−CH=C(CO2 M)−(M:H、カルボン酸塩残基)]を有するベンゾチオフェンカルボン酸化合物

概要

背景

心筋梗塞脳血栓症虚血性末梢血管疾病等の予防・治療剤として有用であるチアナフテン誘導体としては、例えば、以下に示す化合物Aが知られ、化合物A等は、化合物Bを合成中間体として、製造されている(特開昭62−252784号公報等)。

概要

簡単な操作で、収率及び選択率の高い工程を用いて製造され、かつ、簡易な操作で、収率良くチアナフテン誘導体に導ける合成中間体を提供する。

一般式

[R1 ,R2 ,R3 ,R4 :H、ハロゲン原子、C1 −C4アルキル基、C6 −C10アリール基;A:式 −CO−CH(CO2 M)−、−CH(OH)−CH(CO2 M)−、−CH=C(CO2 M)−(M:H、カルボン酸塩残基)]を有するベンゾチオフェンカルボン酸化合物

目的

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

一般式

請求項

ID=000003HE=025 WI=045 LX=0375 LY=0450[式中、R1 、R2 、R3 及びR4 は、同一又は異なって、水素原子ハロゲン原子、C1 −C4アルキル基又はC6 −C10アリール基を示し、Aは、式 −CO−CH(CO2 M)−、−CH(OH)−CH(CO2 M)−又は −CH=C(CO2 M)−(式中、Mは、水素原子又はカルボン酸塩残基を示す。)を有する基を示す。]を有するベンゾチオフェンカルボン酸化合物

請求項2

R1 、R3 及びR4 が、水素原子である請求項1のベンゾチオフェンカルボン酸化合物。

請求項3

R2 が、水素原子、弗素原子塩素原子臭素原子メチル基又はエチル基である請求項1のベンゾチオフェンカルボン酸化合物。

請求項4

R2 が、水素原子である請求項1のベンゾチオフェンカルボン酸化合物。

請求項5

Aが、式 −CO−CH(CO2 M)−(式中、Mは、水素原子又はカルボン酸塩残基を示す。)を有する基である請求項1のベンゾチオフェンカルボン酸化合物。

請求項6

Mが、水素原子又はアルカリ金属である請求項1のベンゾチオフェンカルボン酸化合物。

請求項7

R1 、R3 及びR4 が、水素原子であり、R2 が、水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基又はエチル基である請求項1のベンゾチオフェンカルボン酸化合物。

請求項8

R1 、R3 及びR4 が、水素原子であり、R2 が、水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基又はエチル基であり、Aが、式 −CO−CH(CO2 M)−(式中、Mは、水素原子又はカルボン酸塩残基を示す。)を有する基である請求項1のベンゾチオフェンカルボン酸化合物。

請求項9

R1 、R2 、R3 及びR4 が、水素原子であり、Aが、式 −CO−CH(CO2 M)−(式中、Mは、水素原子又はアルカリ金属を示す。)を有する基である請求項1のベンゾチオフェンカルボン酸化合物。

請求項10

一般式

請求項

ID=000004HE=025 WI=053 LX=1235 LY=0300(式中、R1 、R2 、R3 及びR4 は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1 −C4アルキル基又はC6 −C10アリール基を示し、R5 は、C1 −C4 アルキル基を示す。)を有する化合物脱水環化剤と反応させ、一般式

請求項

ID=000005HE=030 WI=053 LX=1235 LY=0850(式中、R1 、R2 、R3 、R4 及びR5 は、前述したものと同意義を示す。)を有する化合物を製造し、次いで加水分解をすることを特徴とする、一般式

請求項

ID=000006HE=030 WI=051 LX=1245 LY=1350(式中、R1 、R2 、R3 及びR4 は、前述したものと同意義を示し、Mは、水素原子又はカルボン酸塩残基を示す。)を有する化合物の製造法

請求項11

R1 、R2 、R3 及びR4 が、水素原子であり、Mが、水素原子又はアルカリ金属である請求項10の製造法。

請求項12

一般式

請求項

ID=000007HE=030 WI=051 LX=1245 LY=2100(式中、R1 、R2 、R3 及びR4 は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1 −C4アルキル基又はC6 −C10アリール基を示し、Mは、水素原子又はカルボン酸塩残基を示す。)を有する化合物を還元剤と反応させることを特徴とする、一般式

請求項

ID=000008HE=030 WI=055 LX=0325 LY=0300(式中、R1 、R2 、R3 、R4 及びMは、前述したものと同意義を示す。)を有する化合物の製造法。

請求項13

R1 、R2 、R3 及びR4 が、水素原子であり、Mが、水素原子又はアルカリ金属である請求項12の製造法。

請求項14

一般式

請求項

ID=000009HE=025 WI=053 LX=0335 LY=1000(式中、R1 、R2 、R3 及びR4 は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1 −C4アルキル基又はC6 −C10アリール基を示し、R5 は、C1 −C4 アルキル基を示す。)を有する化合物を脱水環化剤と反応させ、一般式

請求項

ID=000010HE=030 WI=053 LX=0335 LY=1550(式中、R1 、R2 、R3 、R4 及びR5 は、前述したものと同意義を示す。)を有する化合物を製造し、次いで加水分解し、一般式

請求項

ID=000011HE=030 WI=051 LX=0345 LY=2050(式中、R1 、R2 、R3 及びR4 は、前述したものと同意義を示し、Mは、水素原子又はカルボン酸塩残基を示す。)を有する化合物を製造し、更に還元剤と反応させ、一般式

請求項

ID=000012HE=030 WI=055 LX=1225 LY=0550(式中、R1 、R2 、R3 、R4 及びMは、前述したものと同意義を示す。)を有する化合物を製造し、最後に酸の存在下、脱水し、所望により、塩にすることを特徴とする、一般式

請求項

ID=000013HE=025 WI=057 LX=1215 LY=1100(式中、R1 、R2 、R3 、R4 及びMは、前述したものと同意義を示す。)を有する化合物の製造法。

請求項15

R1 、R2 、R3 及びR4 が、水素原子であり、Mが、水素原子又はアルカリ金属である請求項14の製造法。

技術分野

0001

本発明は、心筋梗塞脳血栓症虚血性末梢血管疾病等の予防・治療剤として有用であるチアナフテン誘導体の有用合成中間体であるベンゾチオフェンカルボン酸化合物及びその製造法に関する。

背景技術

0002

心筋梗塞、脳血栓症、虚血性末梢血管疾病等の予防・治療剤として有用であるチアナフテン誘導体としては、例えば、以下に示す化合物Aが知られ、化合物A等は、化合物Bを合成中間体として、製造されている(特開昭62−252784号公報等)。

0003

0004

化合物Bの製造法としては、例えば、7-オキソ−4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン(化合物C)を出発原料として、化合物Cをメトキシカルボニル化し、化合物Dを得、化合物Dを還元し、化合物Eとした後、化合物Eを脱水して、化合物Bを製造する方法(製造法I:特開昭62−252784号公報)が提案され、更に、製造法Iの中間体である化合物Dの製造法として、2-メトキシカルボニル−4−(3−チエニルブタン酸メチル(化合物F)を出発原料として、化合物Fを部分加水分解し、化合物Gを得、化合物Gをクロル化剤と処理し、化合物Hとした後、化合物Hを環化して、化合物Dを製造する方法(製造法II:特開平1−216988号公報)及び製造法Iの中間体である化合物Eの製造法として、化合物Dをアルカリ水溶液の存在下に還元し、副成物であるジオール体の生成を抑えて、化合物Eを製造する方法(製造法III :特開平2−49780号公報)が検討されている。

0005

0006

0007

発明が解決しようとする課題

0008

しかしながら、上記製造法I−III の方法には、収率の低い工程、副成物の生成が避けられない工程、後処理が煩雑で大量の製造法になじまない工程が含まれている。特に、製造法Iの化合物Cから化合物Dを得る工程、製造法Iの化合物Dから化合物Eを得る工程及び製造法IIの化合物Hから化合物Dを得る工程の収率は低く、製造法III の化合物Dから化合物Eを得る工程は、副成物の生成が避けられず、後処理が煩雑で大量の製造法になじまない。このような背景の下に、簡易な操作で、収率及び選択率が高く、工業的に有利な化合物Bの製造法の開発が望まれていた。

課題を解決するための手段

0009

本発明の発明者らは、長年にわたり、工業的に有利な化合物Bの製造法について、鋭意検討を重ね、ベンゾチオフェンカルボン酸化合物が、化合物Bの有用合成中間体であること及びこの中間体を用いる化合物Bの製造法が、簡易な操作で、収率及び選択率が高く、工業的に有利な製造法であることを見出して、本発明を完成させた。

0010

本発明のベンゾチオフェンカルボン酸化合物は、一般式

0011

0012

を有する。

0013

上記式中、R1 、R2 、R3 及びR4 は、同一又は異なって、水素原子ハロゲン原子、C1 −C4アルキル基又はC6 −C10アリール基を示し、Aは、式 −CO−CH(CO2 M)−、−CH(OH)−CH(CO2 M)−又は −CH=C(CO2 M)−(式中、Mは、水素原子又はカルボン酸塩残基を示す。)を有する基を示す。

0014

前記一般式(I)において、ハロゲン原子は、例えば、弗素塩素臭素沃素原子であり得、好適には、弗素、塩素又は臭素原子であり、特に好適には、弗素又は塩素原子である。

0015

C1 −C4アルキル基は、例えば、メチルエチルプロピルイソプロピルブチル、s−ブチル基であり得、好適には、メチル又はエチル基である。

0016

C6 −C10アリール基は、例えば、フェニルナフチル基であり得、好適には、フェニル基である。また、環上には置換基(好適には、1乃至3個)を有していてもよく、それらは、前述のC1 −C4アルキル基、C1 −C4アルコキシ基(アルコキシ基のアルキル部分は、前述したものと同様である。)、前述のハロゲン原子であり得、好適には、メチル基、エチル基、メトキシ基エトキシ基弗素原子又は塩素原子であり、特に好適には、メチル基、メトキシ基、弗素原子又は塩素原子である。

0017

カルボン酸塩残基は、カルボン酸と塩を形成するものなら特に限定されないが、好適には、リチウムナトリウムカリウムのようなアルカリ金属マグネシウムカルシウムバリウムのようなアルカリ土類金属又はアルミニウムであり、更に好適には、アルカリ金属であり、特に好適には、ナトリウム又はカリウムである。

0018

なお、化合物(I)において、不斉炭素原子基く光学異性体が存在する場合には、本発明はかかる立体異性体及びその混合物包含し、また化合物(I)の水和物も包含する。

0019

前記一般式(I)において、好適には、(1)R1 、R3 及びR4 が、水素原子である化合物、(2)R2 が、水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基又はエチル基である化合物、(3)R2 が、水素原子である化合物、(4)Aが、式 −CO−CH(CO2 M)−(式中、Mは、水素原子又はカルボン酸塩残基を示す。)を有する基である化合物または(5)Mが、水素原子又はアルカリ金属である化合物をあげることができる。又、(1)、(2)−(3)、(4)及び(5)から成る群から任意に選択され、任意に組み合わされた化合物も好適なものであり、例えば、以下のものをあげることができる。(6)R1 、R3 及びR4 が、水素原子であり、R2 が、水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基又はエチル基である化合物、(7)R1 、R3 及びR4 が、水素原子であり、R2 が、水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基又はエチル基であり、Aが、式 −CO−CH(CO2 M)−(式中、Mは、水素原子又はカルボン酸塩残基を示す。)を有する基である化合物または(8)R1 、R2 、R3 及びR4 が、水素原子であり、Aが、式 −CO−CH(CO2 M)−(式中、Mは、水素原子又はアルカリ金属を示す。)を有する基である化合物。

0020

更に、好適な具体的化合物は、7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−6−カルボン酸、そのナトリウム塩若しくはそのカリウム塩、7−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−6−カルボン酸、そのナトリウム塩若しくはそのカリウム塩及び4,5−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−6−カルボン酸、そのナトリウム塩若しくはそのカリウム塩である。

発明を実施するための最良の形態

0021

本発明の化合物(I)は、以下の方法に従って容易に製造される。

0022

0023

上記式中、R1 、R2 、R3 、R4 及びMは、前述したものと同意義を示し、R5 は、C1 −C4アルキル基を示す。

0024

第1工程は、一般式(III )を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中又は不活性溶剤を用いず(好適には、不活性溶剤中)、一般式(II)を有する化合物を脱水環化剤と反応させることによって達成される。使用される脱水環化剤は、例えば、ポリリン酸フルオロ硫酸のような鉱酸テトラフルオロホウ酸三フッ化ホウ素エーテル錯体、三フッ化ホウ素−メタンスルホン酸錯体のようなホウ素化合物トリフルオロ酢酸無水トリフルオロ酢酸トリフルオロメタンスルホン酸無水トリフルオロメタンスルホン酸のようなポリフルオロ有機酸若しくはその無水物であり得、好適には、ポリフルオロ有機酸若しくはその無水物であり、更に好適には、無水トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸又は無水トリフルオロメタンスルホン酸であり、特に好適には、無水トリフルオロ酢酸である。

0025

使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されず、例えば、ベンゼントルエンキシレンのような芳香族炭化水素類ジクロロメタンクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エーテルテトラヒドロフランジオキサンのようなエーテル類であり得、好適には、芳香族炭化水素類である。反応温度は、脱水環化剤、不活性溶媒等の種類により異なるが、通常、0℃乃至100℃(好適には、20℃乃至50℃)であり、反応に要する時間は、反応温度等によって異なるが、通常、30分間乃至10時間(好適には、1時間乃至5時間)である。反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合物から溶剤を留去すること又は反応混合物から溶剤を留去し、水不溶性有機溶剤を加え、溶液を水等で洗浄し、塩化カルシウム等の乾燥剤で乾燥した後、溶剤を留去することによって得ることができる。さらに、必要に応じ、常法、例えば再結晶再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。

0026

第2工程は、化合物(I)において、Aが、式 −CO−CH(CO2 M)−(式中、Mは、前述したものと同意義を示す。)を有する基である化合物(Ia)を製造する工程で、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物 (III)を水と反応させ、加水分解することによって達成される。使用される塩基は、通常の加水分解に使用される塩基であれば特に限定されず、例えば、水酸化リチウム水酸化ナトリウム水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物水酸化マグネシウム水酸化カルシウム水酸化バリウムのようなアルカリ金属土類水酸化物炭酸ナトリウム炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩炭酸水素ナトリウム炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩であり得、好適には、アルカリ金属水酸化物(特に、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム)である。

0027

使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、メタノールエタノールのようなアルコール類、水又は水と上記有機溶媒との混合溶媒であり得、好適には、含水芳香族炭化水素類又は含水アルコール類であり、特に好適には、含水芳香族炭化水素類である。反応温度は、塩基、不活性溶媒等の種類により異なるが、通常、0℃乃至100℃(好適には、20℃乃至50℃)であり、反応に要する時間は、反応温度等によって異なるが、通常、30分間乃至10時間(好適には、1時間乃至5時間)である。反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合物から溶剤を留去すること又は必要に応じて、反応混合物から溶剤を留去し、反応液酸性にし、水不溶性有機溶剤で抽出し、抽出液を水等で洗浄し、乾燥した後、溶剤を留去することによって得ることができる。さらに、必要に応じ、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。

0028

又、化合物(Ia)において、Mが水素原子であるカルボン酸は常法に従って、塩にすることができる。例えば、所望の塩を形成する塩基の水溶液にカルボン酸を加え、室温で、5分間乃至1時間攪拌し、溶剤を留去することにより相当するカルボン酸の塩を得ることができる。

0029

第3工程は、化合物(I)において、Aが、式 −CH(OH)−CH(CO2 M)−(式中、Mは、前述したものと同意義を示す。)を有する基である化合物(Ib)を製造する工程で、不活性溶剤中、化合物 (Ia) を還元剤と反応させることによって達成される。使用される還元剤は、好適には、水素化ホウ素リチウム水素化ホウ素ナトリウム水素化ホウ素カリウムシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素化合物であり得、好適には、水素化ホウ素ナトリウムである。また、還元剤(特に、水素化ホウ素ナトリウム)の使用量は、化合物 (Ia) に対して、0.5 乃至2倍モルであり、好適には、1 乃至1.2 倍モルである。

0030

使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、水又は水と上記有機溶媒との混合溶媒であり得、好適には、含水芳香族炭化水素類又は含水アルコール類であり、特に好適には、水である。又、本工程は、アルカリ水溶液の存在下で、好適に行われる。使用されるアルカリ水溶液は、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ金属土類水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩等の水溶液であり得、好適には、アルカリ金属水酸化物の水溶液(特に、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの水溶液)である。

0031

更に又、第2工程の反応を行った後、後処理をしないで、反応液に還元剤を加えても、本工程を行うことができる。反応温度は、還元剤、不活性溶媒等の種類により異なるが、通常、0℃乃至100℃(好適には、20℃乃至50℃)であり、反応に要する時間は、反応温度等によって異なるが、通常、30分間乃至10時間(好適には、1時間乃至5時間)である。反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合物から溶剤を留去すること又は必要に応じて、反応混合物から溶剤を留去し、反応液を酸性にし、水不溶性有機溶剤で抽出し、抽出液を水等で洗浄し、乾燥した後、溶剤を留去することによって得ることができる。さらに、必要に応じ、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。

0032

又、化合物(Ib)において、Mが水素原子であるカルボン酸は常法に従って、塩にすることができる。例えば、所望の塩を形成する塩基の水溶液にカルボン酸を加え、室温で、5分間乃至1時間攪拌し、溶剤を留去することにより相当するカルボン酸の塩を得ることができる。

0033

第4工程は、化合物(I)において、Aが、式 −CH=C(CO2 M)−(式中、Mは、前述したものと同意義を示す。)を有する基である化合物(Ic)を製造する工程で、不活性溶剤中、化合物 (Ib) を酸と反応させ、脱水することによって達成される。使用される酸は、例えば、塩酸硝酸硫酸リン酸のような鉱酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸のようなカルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸p−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸であり得、好適には、鉱酸(特に、硫酸)である。また、酸の使用量は、化合物 (Ib) (特に、Mが水素原子である化合物)に対して、0.5 乃至100モル%であり、好適には、1 乃至20モル%である。

0034

使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、アセトンメチルエチルケトンメチルイソブチルケトンアセトフェノン、フェニルアセトンのようなケトン類であり得、好適には、ケトン類(さらに好適には、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン、特に好適には、メチルイソブチルケトン)である。反応温度は、酸、不活性溶媒等の種類により異なるが、通常、20℃乃至150℃(好適には、30℃乃至80℃)であり、反応に要する時間は、反応温度等によって異なるが、通常、30分間乃至15時間(好適には、1時間乃至8時間)である。反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合物から溶剤を留去すること又は反応液を水等で洗浄し、乾燥した後、溶剤を留去することによって得ることができる。さらに、必要に応じ、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。

0035

又、化合物(Ic)において、Mが水素原子であるカルボン酸は常法に従って、塩にすることができる。例えば、所望の塩を形成する塩基の水溶液にカルボン酸を加え、室温で、5分間乃至1時間攪拌し、溶剤を留去することにより相当するカルボン酸の塩を得ることができる。原料化合物(II)は、公知であるか、公知の方法 (例えば、特開平1-216988号公報等) 若しくはそれに類似した方法に従って製造される。

0036

化合物(I)において、Aが、式 −CH=C(CO2 H)−である化合物は、不活性溶剤中(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトフェノン、フェニルアセトンのようなケトン類、好適には、ケトン類、さらに好適には、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン、特に好適には、メチルイソブチルケトン)、酸触媒の存在下(例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸のような鉱酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸のようなカルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸、好適には、鉱酸、特に好適には、硫酸)、C1 −C4アルコール(好適には、メタノール又はエタノール、特に好適には、メタノール)と、20℃乃至150℃(好適には、50℃乃至100℃)で、30分間乃至15時間(好適には、1時間乃至10時間)反応させることにより、化合物Bを含む相当するC1 −C4アルキルエステルに導くことができる。また、この反応は、溶剤を兼ねて、大過剰のC1 −C4 アルコールを使用しても、好適に行われる。

0037

また、化合物(I)において、Aが、式 −CH=C(CO2 M’)−(式中、M’は、カルボン酸塩残基を示し、好適には、アルカリ金属であり、特に好適には、ナトリウム又はカリウムである。)を有する基である化合物は、不活性溶剤中(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトフェノン、フェニルアセトンのようなケトン類、好適には、ケトン類、さらに好適には、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン、特に好適には、メチルイソブチルケトン)、塩基の存在下(例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、好適には、カリウムt−ブトキシド)、C1 −C4アルキルハライド(例えば、沃化メチル沃化エチル、沃化プロピル、沃化ブチル、臭化ブチル、好適には、沃化メチル又は沃化エチル、特に好適には、沃化メチル)と、20℃乃至150℃(好適には、50℃乃至100℃)で、30分間乃至15時間(好適には、1時間乃至10時間)反応させることにより、化合物Bを含む相当するC1 −C4アルキルエステルに導くことができる。次に、実施例及び参考例をあげて本発明を更に具体的に説明するが、本発明は、これによって限定されるものではない。

0038

実施例1
7−オキソー4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−6−カルボン酸メチル
2−カルボキシ−4−(3−チエニル)酪酸メチル60.6g をキシレン200ml に溶解した後、無水トリフルオロ酢酸78gを加え、40-45 ℃で4時間反応を行った。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、その残留物にキシレン200ml を加えて溶解し、食塩水次いで水で洗浄して、無水塩化カルシウムで乾燥後、溶媒減圧留去した。残留物をイソプロピルエーテルで再結晶して、目的物52.6g を得た(収率94.3% )。
融点:102 ℃。

0039

実施例2
7−オキソー4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−6−カルボン酸
7−オキソー4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−6−カルボン酸メチル60.9g をキシレン300ml に溶解した後、5%水酸化ナトリウム水溶液264gを添加し、室温で2.5時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃塩酸でpH3以下に酸性化し、ジクロロメタンで抽出後、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、目的物54.4g を得た(収率95.6%)。
融点:92.0℃(分解)。
元素分析:C9 H8 O3 Sとして、
計算値:C,55.09%; H,4.11%; S,16.34%,
分析値:C,54.58%; H,4.00%; S,16.67%。
核磁気共鳴スペクトル,δ ppm(CDCl3):7.69(1H, d, J=5Hz), 6.99(1H,d,J=5Hz),3.3-3.8(1H,m),2.50-3.30(2H,m),1.95-2.50(2H,m) 。
赤外吸収スペクトル, νmax cm-1(KBr):1670, 1420。

0040

実施例3
7−ヒドロキシー4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−6−カルボン酸
7−オキソー4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−6−カルボン酸21.8g を水100ml に溶解し、窒素雰囲気下に、5%水酸化ナトリウム水溶液5ml と水素化ホウ素ナトリウム2.5gを加えて、室温で2.5時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出後、抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、目的物21.1g を得た(収率95.7% )。
融点:83.5℃(分解)。
元素分析:C9 H10O3 Sとして、
計算値:C,54.53%; H,5.09%; S,16.18%,
分析値:C,54.34%; H,4.98%; S,16.38%。
核磁気共鳴スペクトル, δ ppm (CDCl3):7.27(1H, d, J=5Hz), 6.78(1H, d,J=5Hz), 5.21(1H, d, J=3Hz), 2.46-3.12(3H, m), 1.86-2.46(2H, m)。
赤外吸収スペクトル, νmax cm-1(KBr):1730, 1400。

0041

実施例4
4,5−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−6−カルボン酸
7−ヒドロキシー4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−6−カルボン酸31.0g とメチルイソブチルケトン180ml の混合物に硫酸0.36g を加えて、70℃で3時間攪拌しながら、反応生成水を減圧下に共沸脱水した。反応終了後、反応液を冷却し、減圧濃縮して、目的物26.7g を得た(収率94.8%)。
融点:151.5 ℃。
元素分析:C9 H8 O2 Sとして、
計算値:C,59.98%; H,4.47%; S,17.79%,
分析値:C,59.69%; H,4.32%; S,18.03%。
核磁気共鳴スペクトル, δ ppm (CDCl3):11.0(1H, s), 7.70(1H, s), 7.38(1H, d, J=5Hz), 6.95(1H, d, J=5Hz), 2.6-3.0(4H, m) 。
赤外吸収スペクトル, νmax cm-1(KBr):1780, 1290。

0042

参考例1
4,5−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−6−カルボン酸メチル
4,5−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−6−カルボン酸18.0g 、メチルイソブチルケトン100ml 、メタノール31.6g 及び濃硫酸9.7gの混合物を、77℃で6時間攪拌した。反応終了後、反応液を冷却し、水、5%重炭酸ナトリウム水溶液及び5%食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物にジクロロメタンを加えて、溶解した後、冷却しながら晶析して、目的物18.5g を得た(収率95.3%)。
融点:42℃。

0043

参考例2
7−ヒドロキシー4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−6−カルボン酸メチル
7−オキソー4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−6−カルボン酸メチル147.2kg をメタノール2950 l(リッター)に溶解し、窒素雰囲気下に、5%水酸化ナトリウム水溶液24.2 l(リッター)と水素化ホウ素ナトリウム27.0kgを加えて、室温で2.5時間攪拌した。反応終了後、反応液の一部を採り、高速液体クロマトグラフ分析した結果、反応液中の目的物と副生成物の7−ヒドロキシー6−ヒドロキシメチルー4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェンの面積百分率は、82.1:17.9 (%) であり、約2割の副生成物が見られた。反応終了後、反応液を5℃に冷却し、アセトン166kg を加えて、水素化ホウ素ナトリウムを分解し、酢酸90kgを加えて中和した。混合物にジクロロメタン800 l (リッター)を加え、水洗し、ジクロロメタン層を食塩水で洗浄して、目的物105.5kg を含むジクロロメタン溶液1350 l(リッター)を得た(収率71.3%)。

発明の効果

0044

本発明のベンゾチオフェンカルボン酸化合物(I)は、簡単な操作で、収率及び選択率が高い工程を用いて製造され、かつ、簡単な操作で、収率良くチアナフテン誘導体の合成中間体(B)に導けるため、化合物Bの工業的に有利な製造法の有用合成中間体であり、化合物(I)を用いる化合物Bの製造法は、工業的に極めて有利な製造法である。

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ