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課題

選択的に5−HT2Cレセプターに結合して、不安、抑鬱などの治療に効果がある化合物、その異性体及び薬剤学的許容しうる酸とのその塩、並びにその製造法を示す。

解決手段

一般式(I):

化43

〔式中、R1 は、水素アルキルベンジルアセチルベンゾイルアリル、ピリジンカルボニル、ピリジンメチル、ピリジンアミノカルボニルフタルイミドアルキル、チオクロマニルオキシアルキルベンゾジオキサニルオキシアルキル、又はアシルアミノアルキル(アシルが置換されていてもよい)基を表し、R2 、R3 又はR4 は、同一であるか異なって、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシヒドロキシル、アセチル、アミノカルボニル、アミノメチルシアノ、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のフェニル基フリルピリジニルチエニル又はピロリル基であるか、R2 とR3 が隣接する炭素上に位置する時に、これらが結合する炭素原子と共にフラン又はフェニル環を形成する〕化合物。

概要

背景

辺縁系皮質投射しているセロトニン作用性ドーパミン作用性及びアドレナリン作用性上行経路が、気分の制御、及び精神分裂病抑うつ症及び不安、並びに攻撃性及び他の衝動疾患(impulse disorders )のような精神医学的疾患の病因治療に決定的な役割を演じている事実は既に確立している(M.J.Millan et al., Drug News & Perspectives, 5, 397-406, 1992; A.Y.Deutch et al., Schizophrenia, 4, 121-156, 1991; H.Y.Meltzer and J.F.Nash, Pharmacol. Rev., 43, 587-604, 1991 )これらの経路は、多数の異なるリセプターによりその作用を発現し、これらの疾患に関係するリセプターの型を同定するために、ますます多くの努力が重ねられて来ている。従ってこれらの活性作用物質又は拮抗物質によって変えることにより、モノアミン作用系の機能不全を反映している疾患が矯正されることが期待される。

セロトニン(5−HT)については、少なくとも7つの異なる型のリセプターがクローン化されているが、それらの内の幾つかについての機能レベルでの理解は、現在のところはかなり限定されている。それにもかかわらず、脳に存在する5−HT2 リセプターの2つのサブタイプである、5−HT2Aと5−HT2Cについては、これらが特に気分の制御(J.F.W.Deakin, Pharmacol. Biochem. Behav., 29, 819-820, 1988 )や、食欲(G.A.Kennett et al., Eur. J. Pharmacol.,164, 445-454, 1989)、睡眠(C.Dugovic et al., Psychopharmacology, 97, 436-442, 1989 )、性的行動(H.H.G.Berendsen et al., Psychopharmacology, 101, 57-61, 1990)、運動能力(G.A.Kennett and G.Curzon, Psychopharmacology, 96,93-100, 1988 )及び心血管機能(I.K.Anderson et al., Br. J. Pharmacol., 107, 1020-1028, 1992)のような幾つかの生理的機能の調節にも関係しているという充分な徴候が存在する。従って、動物では、5−HT2Cリセプターの活性化は、例えば運動能力の低下(I.Lucki et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.,249, 155-164, 1989)や食物摂取量の低下(S.J.Kitchener and C.T.Dourish, Psychopharmacology, 113, 369-377, 1994 )を引き起こすと思われるが、動物又はヒトでは、5−HT2A/2C リセプターに対する拮抗が、抗不安効果(G.A.Kennett et al., Eur. J. Pharmacol., 164, 445-454, 1989; D.L.S.Ceuleumans etal., Pharmacopsychiatry, 18, 303-305, 1985)、抗うつ効果(F.Jenck et al., Eur. J. Pharmacol., 321, 223-229, 1993)及び抗精神分裂病効果(D.L.S.Ceuleumans et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 85, 329-332, 1985)に関係している。更に、5−HT2A/2C リセプターのブロッキングは、抗精神病薬クロザピン(clozapine )の非定型性に関係していると思われる(A.Y.Deutch et al.,Schizophrenia, 4, 121-156, 1991)。

概要

選択的に5−HT2Cレセプターに結合して、不安、抑鬱などの治療に効果がある化合物、その異性体及び薬剤学的許容しうる酸とのその塩、並びにその製造法を示す。

一般式(I):

〔式中、R1 は、水素アルキルベンジルアセチルベンゾイルアリル、ピリジンカルボニル、ピリジンメチル、ピリジンアミノカルボニルフタルイミドアルキル、チオクロマニルオキシアルキルベンゾジオキサニルオキシアルキル、又はアシルアミノアルキル(アシルが置換されていてもよい)基を表し、R2 、R3 又はR4 は、同一であるか異なって、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシヒドロキシル、アセチル、アミノカルボニル、アミノメチルシアノ、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のフェニル基フリルピリジニルチエニル又はピロリル基であるか、R2 とR3 が隣接する炭素上に位置する時に、これらが結合する炭素原子と共にフラン又はフェニル環を形成する〕化合物。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
2件
牽制数
1件

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請求項1

式(I):

請求項

ID=000003HE=030 WI=057 LX=0315 LY=0450(式中、nは、1又は2を表し;R1 は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖(C1 −C6 )アルキル基ベンジルアセチルベンゾイルアリル、ピリジンカルボニル若しくはピリジンメチル基、ピリジンアミノカルボニル基、直鎖若しくは分岐鎖(C1 −C6 )フタルイミドアルキル基、直鎖若しくは分岐鎖(C1 −C4 )(チオクロマン−8−イルオキシ)アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖(C1 −C4 )(ベンゾジオキサニルオキシ)アルキル基又は直鎖若しくは分岐鎖(C1 −C6 )アシルアミノアルキル基(ここで、アシルは、ベンゾイル基ナフチルカルボニル基チエニルカルボニル基、直鎖若しくは分岐鎖(C1 −C6 )アルキルカルボニル基フリルカルボニル基、ピロリルカルボニル基、ピリジンカルボニル基、又は(C3 −C7 )シクロアルキルカルボニル基であり、これらの各基は、場合により1つ以上のハロゲン原子トリハロメチル基アルコキシ基又はヒドロキシ基置換されていてもよい)であり;R2 、R3 又はR4 は、同一であるか又は異なって、水素若しくはハロゲン原子、又は直鎖若しくは分岐鎖(C1 −C6 )アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖(C1 −C6 )アルコキシ基、ヒドロキシル、アセチル、アミノカルボニルアミノメチルシアノ、ニトロ若しくはアミノ基、フェニル基(これは、1つ以上の、ハロゲン原子又はヒドロキシル基、直鎖若しくは分岐鎖(C1 −C6 )アルコキシ基、直鎖若しくは分岐鎖(C1 −C6 )アルキル基又はトリハロメチル基で置換されていてもよく或はされていなくともよい)、フリル基ピリジニル基チエニル基又はピロリル基であるか、或は、R2 とR3 が隣接する炭素上に位置する時に、これらが結合している炭素原子一緒になってフラン環又はフェニル環を形成する)で示される化合物、その異性体及び薬剤学的許容しうる酸とのその付加塩

請求項2

nが、1に等しい、請求項1記載の式(I)の化合物、その異性体及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩。

請求項3

R1 が、ベンジル基を表す、請求項1記載の式(I)の化合物、その異性体及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩。

請求項4

R2 、R3 又はR4 の少なくとも1つの基が、直鎖若しくは分岐鎖(C1 −C6 )アルコキシ基又はヒドロキシル基を表す、請求項1記載の式(I)の化合物、その異性体及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩。

請求項5

n=1である、請求項1記載の式(I)の化合物の製造方法であって、一対のエナンチオマーの形又はエナンチオマーの一方の形の、式(II):

請求項

ID=000004HE=035 WI=072 LX=1140 LY=0600(式中、R2 、R3 及びR4 は、式(I)と同義である)で示されるピロリジン出発物質として使用して、この式(II)の化合物を、これが一対のエナンチオマーの形である時に、不活性溶媒中で水素化アルミニウムリチウムと反応させて、式(III ):

請求項

ID=000005HE=035 WI=069 LX=1155 LY=1250(式中、R2 、R3 及びR4 は、式(I)と同義である)で示されるピロリジンを得て、ナトリウムチオエトキシド又はボロントリブロミドの存在下での反応により、これのメトキシ官能基ヒドロキシル官能基に変換して、次にこれを、クロロホルム媒体中で塩化チオニルの存在下で、塩化水素ガスと反応させて、式(IV):

請求項

ID=000006HE=035 WI=072 LX=1140 LY=1950(式中、R2 、R3 及びR4 は、式(I)と同義である)で示される化合物を得て、次にこの化合物を塩基性媒体中で環化して、式(I)の化合物の特定の例である、式(I/a):

請求項

ID=000007HE=030 WI=069 LX=0255 LY=0300(式中、R2 、R3 及びR4 は、式(I)と同義である)で示される化合物を得て、必要であれば接触水素化により式(I/a)の化合物のアミン官能基を脱保護して、式(I)の化合物の特定の例である、式(I/b):

請求項

ID=000008HE=030 WI=057 LX=0315 LY=0900(式中、R2 、R3 及びR4 は、式(I)と同義である)で示される化合物を得て、必要であれば式(I/b)の化合物を、下記式:

請求項

ID=000009HE=005 WI=009 LX=0555 LY=1400(式中、Xは、ハロゲン原子を表し;そしてR’1 は、直鎖若しくは分岐鎖(C1 −C6 )アルキル基、アセチル、ベンゾイル、ピリジンカルボニル、ピリジンメチル若しくはピリジンアミノカルボニル基又は直鎖若しくは分岐鎖(C1 −C6 )フタルイミドアルキル基、或は直鎖又は分岐鎖(C1 −C6 )シアノアルキル基を表す)で示されるハロ誘導体と反応させて、式(I)の化合物の特定の例である、式(I/c):

請求項

ID=000010HE=030 WI=061 LX=0295 LY=1900(式中、R2 、R3 及びR4 は、式(I)と同義であり;そしてR”1 は、直鎖若しくは分岐鎖(C1 −C6 )アルキル基、アセチル、ベンゾイル、ピリジンカルボニル、ピリジンメチル若しくはピリジンアミノカルボニル基又は直鎖若しくは分岐鎖(C1 −C6 )フタルイミドアルキル基を表す)で示される化合物を得るか、或は式(V):

請求項

ID=000011HE=030 WI=059 LX=1205 LY=0300(式中、R2 、R3 及びR4 は、式(I)と同義であり;そしてalkCNは、直鎖又は分岐鎖(C1 −C6 )シアノアルキル基を表す)で示される化合物を得て、式(V)の化合物のシアノ基還元してアミノ基にして、これをハロゲン化ベンゾイル(場合によりフェニル環がハロゲン原子で置換されていてもよい)と反応させて、式(I)の化合物の特定の場合である、式(I/d):

請求項

ID=000012HE=030 WI=063 LX=1185 LY=1050(式中、R2 、R3 及びR4 は、式(I)と同義であり;そしてR''' 1 は、直鎖又は分岐鎖(C2 −C7 )ベンゾイルアミノアルキル基(場合によりフェニル環がハロゲン原子で置換されていてもよい)を表す)で示される化合物を得て、式(I/a)、(I/b)、(I/c)又は(I/d)の化合物を、−場合により標準精製法により精製してもよく、−必要であれば標準的分離法により、これらのエナンチオマーを分離し、−そして適宜これを薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩に変換して、−有機化学における標準的な方法により、式(I)の化合物の合成の間に、置換基R2 、R3 及びR4 を導入又は変更することを特徴とする方法。

請求項6

n=2である、請求項1記載の式(I)の化合物の製造方法であって、式(IX):

請求項

ID=000013HE=030 WI=051 LX=1245 LY=2200(式中、R2 、R3 及びR4 は、式(I)と同義である)で示される化合物を出発物質として使用して、この化合物を臭化メチルマグネシウムと、そして次にp−トルエンスルホン酸と反応させて、式(X):

請求項

ID=000014HE=030 WI=049 LX=0355 LY=0300(式中、R2 、R3 及びR4 は、式(I)と同義である)で示される化合物を得て、この化合物をホルムアルデヒドの存在下でベンジルアミンと反応させて、式(XI):

請求項

ID=000015HE=030 WI=069 LX=0255 LY=0850(式中、R2 、R3 及びR4 は、式(I)と同義である)で示される化合物を得て、次にこの化合物を接触水素化して、式(I)の化合物の特定の場合である、式(I/e):

請求項

ID=000016HE=030 WI=061 LX=0295 LY=1400(式中、R2 、R3 及びR4 は、式(I)と同義である)で示される化合物を得て、必要であればこの式(I/e)の化合物を式(XII ):

請求項

ID=000017HE=005 WI=023 LX=0485 LY=1900(式中、Xは、ハロゲン原子を表し;そしてR’1Aは、直鎖若しくは分岐鎖(C1 −C6 )アルキル基、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ピリジンカルボニル、ピリジンメチル若しくはピリジンアミノカルボニル基又は直鎖若しくは分岐鎖(C1 −C6 )フタルイミドアルキル基、或は直鎖又は分岐鎖(C1 −C6 )シアノアルキル基を表す)で示されるハロ誘導体と反応させて、式(I)の化合物の特定の例である、式(I/f):

請求項

ID=000018HE=030 WI=061 LX=0295 LY=2400(式中、R2 、R3 及びR4 は、式(I)と同義であり;そしてR”1Aは、直鎖若しくは分岐鎖(C1 −C6 )アルキル基、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ピリジンカルボニル、ピリジンメチル若しくはピリジンアミノカルボニル基又は直鎖若しくは分岐鎖(C1 −C6 )フタルイミドアルキル基を表す)で示される化合物を得るか、或は式(XIII):

請求項

ID=000019HE=030 WI=063 LX=1185 LY=0600(式中、R2 、R3 及びR4 は、式(I)と同義であり;そしてalkCNは、直鎖又は分岐鎖(C1 −C6 )シアノアルキル基を表す)で示される化合物を得て、式(XIII)の化合物のシアノ基を還元してアミノ基にして、これをハロゲン化ベンゾイル(場合によりフェニル環がハロゲン原子で置換されていてもよい)と反応させて、式(I)の化合物の特定の例である、式(I/g):

請求項

ID=000020HE=030 WI=059 LX=1205 LY=1350(式中、R2 、R3 及びR4 は、式(I)と同義であり;そしてR''' 1 は、直鎖若しくは分岐鎖(C2 −C7 )ベンゾイルアミノアルキル基(場合によりフェニル環がハロゲン原子で置換されていてもよい)を表す)で示される化合物を得て、式(I/e)、(I/f)又は(I/g)の化合物を、−場合により標準的精製法により精製してもよく、−必要であれば標準的分離法により、これらのエナンチオマーを分離し、−そして適宜これを薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩に変換して、−有機化学における標準的な方法により、式(I)の化合物の合成の間に、置換基R2 、R3 及びR4 を導入又は変更することを特徴とする方法。

請求項7

請求項1〜4のいずれか1項記載の少なくとも1つの化合物を、活性成分として、単独か、又は1つ以上の不活性で非毒性な、薬剤学的に許容しうる担体との組み合わせで含有する、薬剤組成物

請求項8

不安、抑うつ症衝動疾患、精神分裂病食欲障害心血管疾患性機能不全脳虚血、薬物濫用睡眠障害及び偏頭痛のような、5−HT2Cリセプターに対するリガンドを必要とする疾患の治療に有用な、請求項7記載の薬剤組成物。

技術分野

タルク3g

0001

本発明は、新規ベンゾピラン化合物、その製造方法及びそれらを含む薬剤組成物に関する。

背景技術

0002

本発明の化合物は、これらが新規であるという事実のほかに、5−HT2Aリセプターに比して5−HT2Cセロトニン作用性リセプターに選択的に結合することにより、特に有利な性質を有する。この新規な性質が、例えば特許WO 9006927、EP 410,535、EP 539,209又はEP 95666のような先行技術中に記載されている最も関連性のある化合物に関して証明されることは今までになかった。

0003

辺縁系皮質投射しているセロトニン作用性、ドーパミン作用性及びアドレナリン作用性上行経路が、気分の制御、及び精神分裂病抑うつ症及び不安、並びに攻撃性及び他の衝動疾患(impulse disorders )のような精神医学的疾患の病因治療に決定的な役割を演じている事実は既に確立している(M.J.Millan et al., Drug News & Perspectives, 5, 397-406, 1992; A.Y.Deutch et al., Schizophrenia, 4, 121-156, 1991; H.Y.Meltzer and J.F.Nash, Pharmacol. Rev., 43, 587-604, 1991 )これらの経路は、多数の異なるリセプターによりその作用を発現し、これらの疾患に関係するリセプターの型を同定するために、ますます多くの努力が重ねられて来ている。従ってこれらの活性作用物質又は拮抗物質によって変えることにより、モノアミン作用系の機能不全を反映している疾患が矯正されることが期待される。

発明が解決しようとする課題

0004

セロトニン(5−HT)については、少なくとも7つの異なる型のリセプターがクローン化されているが、それらの内の幾つかについての機能レベルでの理解は、現在のところはかなり限定されている。それにもかかわらず、脳に存在する5−HT2 リセプターの2つのサブタイプである、5−HT2Aと5−HT2Cについては、これらが特に気分の制御(J.F.W.Deakin, Pharmacol. Biochem. Behav., 29, 819-820, 1988 )や、食欲(G.A.Kennett et al., Eur. J. Pharmacol.,164, 445-454, 1989)、睡眠(C.Dugovic et al., Psychopharmacology, 97, 436-442, 1989 )、性的行動(H.H.G.Berendsen et al., Psychopharmacology, 101, 57-61, 1990)、運動能力(G.A.Kennett and G.Curzon, Psychopharmacology, 96,93-100, 1988 )及び心血管機能(I.K.Anderson et al., Br. J. Pharmacol., 107, 1020-1028, 1992)のような幾つかの生理的機能の調節にも関係しているという充分な徴候が存在する。従って、動物では、5−HT2Cリセプターの活性化は、例えば運動能力の低下(I.Lucki et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.,249, 155-164, 1989)や食物摂取量の低下(S.J.Kitchener and C.T.Dourish, Psychopharmacology, 113, 369-377, 1994 )を引き起こすと思われるが、動物又はヒトでは、5−HT2A/2C リセプターに対する拮抗が、抗不安効果(G.A.Kennett et al., Eur. J. Pharmacol., 164, 445-454, 1989; D.L.S.Ceuleumans etal., Pharmacopsychiatry, 18, 303-305, 1985)、抗うつ効果(F.Jenck et al., Eur. J. Pharmacol., 321, 223-229, 1993)及び抗精神分裂病効果(D.L.S.Ceuleumans et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 85, 329-332, 1985)に関係している。更に、5−HT2A/2C リセプターのブロッキングは、抗精神病薬クロザピン(clozapine )の非定型性に関係していると思われる(A.Y.Deutch et al.,Schizophrenia, 4, 121-156, 1991)。

課題を解決するための手段

0005

5−HT2Aリセプターにより誘導される作用と5−HT2Cリセプターにより誘導される作用が非常によく似ているため、それらを区別することは極めて困難であった。更に、長い間、選択的に5−HT2Aリセプター又は5−HT2Cリセプターと相互作用する拮抗物質は存在しなかった。従って、選択的5−HT2A拮抗物質であるMDL100,907及び選択的5−HT2C拮抗物質であるSB200,646の最近の発見は、多くの興味をひいた(Sorensen et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993 )。化合物SB200,646で得られた抗不安性を示す最初の結果により、5−HT2Cリセプターが、気分の制御に特に重要な役割を有すると推測することができる(G.A.Kennett et al., Br. J. Pharmacol., 111,797-802, 1994; G.A.Kennett et al., Eur. J. Pharmacol., 164, 445-454, 1989 )。この確信は、mCPPで得られた臨床結果により強化されているが、mCPPは、5−HT2C作用物質及び5−HT2A拮抗物質として挙動し(G.A.Kennett and G.Curzon, Br. J. Pharmacol., 94, 137-147, 1988; I.Lucki et al., J.Pharmacol. Exp. Ther., 249, 155-164, 1989; P.J.Conn and E.Sanders-Bush,J. Pharmacol. Exp. Ther., 242, 552-557, 1987 )、顕著な不安生成性を有し、そして患者抑うつ、攻撃性及び精神病の状態を増悪させる(D.L.Murphy etal., Psychopharmacology, 98, 275-282, 1989; J.H.Krystal et al., Soc. Neurosci. Abst., 17, 354, 1991; J.P.Seibyl, Soc. Neurosci. Abst., 15, 1236,1989 )。

0006

本発明に記載された化合物は、5−HT2Aリセプターに比して5−HT2Cリセプターに選択的に結合し、そしてそれゆえに、不安、抑うつ症、衝動疾患(例えば攻撃性、B.A.McMillen, Drug. Develop. Persp., 12, 53-62, 1988)、精神分裂病、食欲障害(appetite disorders, 例えば食欲不振)、心血管疾患性機能不全(H.H.G.Berendsen, Psychopharmacology, 101, 57-61, 1990 )、脳虚血発作(F.Granier et al., Acta Psychiatr. Scand., 72, 67-74, 1985; W.D.Dietrich et al., J. Cereb. Blood Flow Metabol., 9, 812-820, 1989; J.A.Zivin,Neurology, 34, 469-474, 1984; J.A.Zivin, Neurology, 35, 584-587, 1985; K.M.Bode-Greuel et al., Stroke, 21, 164-166, 1990)、薬物濫用(T.F.Meertand P.A.J.Janssen, Drug. Develop. Res., 25, 39-53, 1992; T.F.Meert and P.A.J.Janssen, Drug. Develop. Res., 25, 55-66, 1992; E.M.Sellers et al.,Trends Pharmacol. Sci., 13, 69-75, 1992 )、睡眠障害(C.Dugovic et al.,Psychopharmacology, 97, 436-442, 1989 )及び偏頭痛(D.L.Murphy et al., Psychopharmacology, 98, 275-282, 1989)のような疾患の治療に使用される。

0007

更に具体的には、本発明は、式(I):

0008

0009

(式中、nは、1又は2を表し;R1 は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖(C1 −C6 )アルキル基ベンジルアセチルベンゾイルアリル、ピリジンカルボニル若しくはピリジンメチル基、ピリジンアミノカルボニル基、直鎖若しくは分岐鎖(C1 −C6 )フタルイミドアルキル基、直鎖若しくは分岐鎖(C1 −C4 )(チオクロマン−8−イルオキシ)アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖(C1 −C4 )(ベンゾジオキサニルオキシ)アルキル基又は直鎖若しくは分岐鎖(C1 −C6 )アシルアミノアルキル基(ここで、アシルは、ベンゾイル基ナフチルカルボニル基チエニルカルボニル基、直鎖若しくは分岐鎖(C1 −C6 )アルキルカルボニル基フリルカルボニル基、ピロリルカルボニル基、ピリジンカルボニル基、又は(C3 −C7 )シクロアルキルカルボニル基であり、これらの各基は、場合により1つ以上のハロゲン原子トリハロメチル基アルコキシ基又はヒドロキシ基置換されていてもよい)であり;R2 、R3 又はR4 は、同一であるか又は異なって、水素若しくはハロゲン原子、又は直鎖若しくは分岐鎖(C1 −C6 )アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖(C1 −C6 )アルコキシ基、ヒドロキシル、アセチル、アミノカルボニルアミノメチルシアノ、ニトロ若しくはアミノ基、フェニル基(これは、1つ以上の、ハロゲン原子又はヒドロキシル基、直鎖若しくは分岐鎖(C1 −C6 )アルコキシ基、直鎖若しくは分岐鎖(C1 −C6 )アルキル基又はトリハロメチル基で置換されていてもよく或はされていなくともよい)、フリル基ピリジニル基チエニル基又はピロリル基であるか;或は、R2 とR3 が隣接する炭素上に位置する時に、これらが結合している炭素原子一緒になってフラン環又はフェニル環を形成する)で示される化合物、その異性体及び薬剤学的許容しうる酸とのその付加塩に関する。

0010

薬剤学的に許容しうる酸には、塩酸臭化水素酸硫酸リン酸酢酸トリフルオロ酢酸乳酸ピルビン酸マロン酸コハク酸グルタル酸フマル酸酒石酸マレイン酸クエン酸アスコルビン酸シュウ酸メタンスルホン酸樟脳酸などが挙げられるが、これらに限定されない。

0011

本発明は、また、式(I)の化合物の製造方法に関する。本方法では、n=1である式(I)の化合物を得ようとする時には、一対のエナンチオマーの形又はエナンチオマーの一方の形の、式(II):

0012

0013

(式中、R2 、R3 及びR4 は、式(I)と同義である)で示されるピロリジン出発物質として使用して、この式(II)の化合物を、これが一対のエナンチオマーの形である時に、不活性溶媒中で水素化アルミニウムリチウムと反応させて、式(III ):

0014

0015

(式中、R2 、R3 及びR4 は、式(I)と同義である)で示されるピロリジンを得て、ナトリウムチオエトキシド又はボロントリブロミドの存在下での反応により、これのメトキシ官能基ヒドロキシル官能基に変換して、次にこれを、クロロホルム媒体中で塩化チオニルの存在下で、塩化水素ガスと反応させて、式(IV):

0016

0017

(式中、R2 、R3 及びR4 は、式(I)と同義である)で示される化合物を得て、次にこの化合物を塩基性媒体中で環化して、式(I)の化合物の特定の例である、式(I/a):

0018

0019

(式中、R2 、R3 及びR4 は、式(I)と同義である)で示される化合物を得て、必要であれば接触水素化により式(I/a)の化合物のアミン官能基を脱保護して、式(I)の化合物の特定の例である、式(I/b):

0020

0021

(式中、R2 、R3 及びR4 は、式(I)と同義である)で示される化合物を得て、必要であれば式(I/b)の化合物を、下記式:

0022

0023

(式中、Xは、ハロゲン原子を表し;そしてR’1 は、直鎖若しくは分岐鎖(C1 −C6 )アルキル基、アセチル、ベンゾイル、ピリジンカルボニル、ピリジンメチル若しくはピリジンアミノカルボニル基又は直鎖若しくは分岐鎖(C1 −C6 )フタルイミドアルキル基、或は直鎖又は分岐鎖(C1 −C6 )シアノアルキル基を表す)で示されるハロ誘導体と反応させて、式(I)の化合物の特定の例である、式(I/c):

0024

0025

(式中、R2 、R3 及びR4 は、式(I)と同義であり;そしてR”1 は、直鎖若しくは分岐鎖(C1 −C6 )アルキル基、アセチル、ベンゾイル、ピリジンカルボニル、ピリジンメチル若しくはピリジンアミノカルボニル基又は直鎖若しくは分岐鎖(C1 −C6 )フタルイミドアルキル基を表す)で示される化合物を得るか、或は式(V):

0026

0027

(式中、R2 、R3 及びR4 は、式(I)と同義であり;そしてalkCNは、直鎖又は分岐鎖(C1 −C6 )シアノアルキル基を表す)で示される化合物を得て、式(V)の化合物のシアノ基還元してアミノ基にして、これをハロゲン化ベンゾイル(場合によりフェニル環がハロゲン原子で置換されていてもよい)と反応させて、式(I)の化合物の特定の例である、式(I/d):

0028

0029

(式中、R2 、R3 及びR4 は、式(I)と同義であり;そしてR''' 1 は、直鎖又は分岐鎖(C2 −C7 )ベンゾイルアミノアルキル基(場合によりフェニル環がハロゲン原子で置換されていてもよい)を表す)で示される化合物を得て、式(I/a)、(I/b)、(I/c)又は(I/d)の化合物を、
−場合により標準精製法により精製してもよく、
−必要であれば標準的分離法により、これらのエナンチオマーを分離し、
−そして適宜これを薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩に変換して、
有機化学における標準的な方法により、式(I)の化合物の合成の間に、置換基R2 、R3 及びR4 を導入又は修飾してもよいと理解される。

0030

出発物質として使用される式(II)の化合物は、K.Achiwaら(Chem. Pharm. Bull., 33(7), 2762-2766, 1985)が記載した方法により、式(IIa):

0031

0032

(式中、R2 、R3 及びR4 は、式(I)と同義である)で示されるエチレンを、トリフルオロ酢酸のような触媒の存在下でN−ベンジル−N−(メトキシメチルトリメチルシリルメチルアミン付加環化を行うことにより調製される。使用される式(IIa)のエチレンの立体配置に依存して、この環化により、3位と4位に位置する水素原子が相互にシス又はトランスである式(II)のピロリジンが得られる。

0033

式(IV)の化合物も、ピロリジンが相互にシス位である水素原子を有するものは、K.Achiwaら(上記文献)が記載した方法により、式(VI):

0034

0035

(式中、R2 、R3 及びR4 は、式(I)と同義である)で示されるクマリンを、触媒としてトリフルオロ酢酸を使用して、N−ベンジル−N−(メトキシメチル)トリメチルシリルメチルアミンと付加環化を行うことにより、式(VII ):

0036

0037

(式中、R2 、R3 及びR4 は、式(I)と同義である)で示される化合物を得て、次にこの化合物を水素化アルミニウムリチウムの存在下で還元して、式(VIII):

0038

0039

で示される化合物を得て、これを塩化チオニルの存在下で塩化水素ガスと反応させて、式(IV)の化合物を得ることにより入手される。

0040

n=2である、式(I)の化合物の製造方法では、式(IX):

0041

0042

(式中、R2 、R3 及びR4 は、式(I)と同義である)で示される化合物を出発物質として使用して、Can. J. Chem., 52, 2316, 1974 に記載される方法により、この化合物を臭化メチルマグネシウムと、そして次にp−トルエンスルホン酸と反応させて、式(X):

0043

0044

(式中、R2 、R3 及びR4 は、式(I)と同義である)で示される化合物を得て、この化合物をホルムアルデヒドの存在下でベンジルアミンと反応させて、式(XI):

0045

0046

(式中、R2 、R3 及びR4 は、式(I)と同義である)で示される化合物を得て、次にこの化合物を接触水素化して、式(I)の化合物の特定の例である、式(I/e):

0047

0048

(式中、R2 、R3 及びR4 は、式(I)と同義である)で示される化合物を得、必要であればこの式(I/e)の化合物を式(XII ):

0049

0050

(式中、Xは、ハロゲン原子を表し;そしてR’1 Aは、直鎖若しくは分岐鎖(C1 −C6 )アルキル基、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ピリジンカルボニル、ピリジンメチル若しくはピリジンアミノカルボニル基又は直鎖若しくは分岐鎖(C1 −C6 )フタルイミドアルキル基、或は直鎖又は分岐鎖(C1 −C6 )シアノアルキル基を表す)で示されるハロ誘導体と反応させて、式(I)の化合物の特定の例である、式(I/f):

0051

0052

(式中、R2 、R3 及びR4 は、式(I)と同義であり;そしてR”1Aは、直鎖若しくは分岐鎖(C1 −C6 )アルキル基、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ピリジンカルボニル、ピリジンメチル若しくはピリジンアミノカルボニル基又は直鎖若しくは分岐鎖(C1 −C6 )フタルイミドアルキル基を表す)で示される化合物を得るか、或は式(XIII):

0053

0054

(式中、R2 、R3 及びR4 は、式(I)と同義であり;そしてalkCNは、直鎖又は分岐鎖(C1 −C6 )シアノアルキル基を表す)で示される化合物を得て、式(XIII)の化合物のシアノ基を還元してアミノ基にして、これをハロゲン化ベンゾイル(場合によりフェニル環がハロゲン原子で置換されていてもよい)と反応させて、式(I)の化合物の特定の例である、式(I/g):

0055

0056

(式中、R2 、R3 及びR4 は、式(I)と同義であり;そしてR''' 1 は、直鎖若しくは分岐鎖(C2 −C7 )ベンゾイルアミノアルキル基(場合によりフェニル環がハロゲン原子で置換されていてもよい)を表す)で示される化合物を得て、式(I/e)、(I/f)又は(I/g)の化合物を、
−場合により標準的精製法により精製してもよく、
−必要であれば標準的分離法により、これらのエナンチオマーを分離し、
−そして適宜これを薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩に変換して、
−有機化学における標準的な方法により、式(I)の化合物の合成の間に、置換基R2 、R3 及びR4 を導入又は変更する。

0057

本発明の別の主題は、少なくとも1つの式(I)の化合物を、活性成分として、単独か、又は1つ以上の不活性で非毒性の賦形剤又は担体との組み合わせで含有する薬剤組成物である。

0058

本発明による薬剤組成物には、更に詳しくは、経口、非経口及び鼻内投与、単純又は被覆錠剤舌下錠ゼラチンカプセル剤トローチ剤坐剤クリーム剤軟膏剤皮膚用ゲル剤などに適切であるものが言及される。

発明を実施するための最良の形態

0059

適切な用量は、患者の年齢と体重、病気の性質と愁訴重篤度及び投与経路に依存して変化する。投与経路は、経口、経鼻直腸内又は非経口経路が可能である。一般に、単位用量は、24時間に1〜3回服用の治療について、1〜500mgの範囲である。

0060

以下の実施例は、本発明を説明するものであり、いかなる意味においても発明を限定するものではない。

0061

実施例に記載した化合物の構造は、通常のスペクロトスコピーの手法により確認した。

0062

二つの複素環の間の水素の位置は、以下に示した。

0063

0064

トランス−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール

0065

0066

シス−1,2,3a,4,9b−ペンタヒドロベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール

0067

以下に記載した調製方法は、本発明の化合物の製造に用いた出発物質に対するものである。

0068

調製A:〔トランス−1−ベンジル−4−(2−メトキシフェニル)ピロリジン−3−イルカルボン酸メチル
標題化合物は、K.Achiwa et al.(Chem. Pharm.Bull.,33(7),2762-2766,1985)により記載された方法により得ることができた。酢酸エチル150ml中のトランス−(2−メトキシ)ケイ皮酸メチル120mmol及びトリフルオロ酢酸0.1mlの溶液を5℃に冷却し、N−ベンジル−N−(メトキシメチル)トリメチルシリルメチルアミン100mmolを徐々に加えた。この反応溶液を75分かけて30℃〜55℃とした。次いで、炭酸カリウム0.75g を添加し、混合物を15分間攪拌を続けた。濾過し、溶媒を留去した後、残留物を酢酸エチル100mlにとり、この溶液を50℃とした。次いで、アセトン100ml中にシュウ酸110mmolを溶解した溶液を、激しく攪拌しながら加えた。攪拌を15分間続けた。濾過の後にシュウ酸塩の形の標題化合物を得、エーテル洗浄した。1N水酸化カリウムの2当量で、シュウ酸塩を処理して塩基を得た。
IR:νCO(ヌジョール)=1736cm-1

0069

調製B:〔トランス−1−ベンジル−4−(2,6−ジメトキシフェニル)ピロリジン−3−イル〕カルボン酸メチル
標題化合物は、出発物質としてトランス−(2,6−ジメトキシ)ケイ皮酸メチルを用いて、調製Aに記載した方法により得ることができた。

0070

調製C:〔トランス−1−ベンジル−4−(2,5−ジメトキシフェニル)ピロリジン−3−イル〕カルボン酸メチル
標題化合物は、出発物質としてトランス−(2,5−ジメトキシ)ケイ皮酸メチルを用いて、調製Aに記載した方法により得ることができた。
IR:νCO(ヌジョール)=1736cm-1

0071

調製D:シス−2−ベンジル−1,3,3a,9b−テトラヒドロピラノ〔3,4−c〕ピロール−4−オン
標題化合物は、出発物質としてクマリンを用いて、調製Aに記載した方法により得ることができた。
融点(シュウ酸塩):170〜175℃

0072

調製E:〔シス−1−ベンジル−4−(2,6−ジメトキシフェニル)ピロリジン−3−イル〕カルボン酸メチル
標題化合物は、出発物質としてシス−(2,6−ジメトキシ)ケイ皮酸メチルを用いて、調製Aに記載した方法により得ることができた。
IR:νCO(ヌジョール)=1757cm-1

0073

調製F:〔トランス−1−ベンジル−4−(2−メトキシ−4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル〕カルボン酸メチル
標題化合物は、出発物質としてトランス−(2−メトキシ−4−クロロ)ケイ皮酸メチルを用いて、調製Aに記載した方法により得ることができた。
IR:νCO(ヌジョール)=1755cm-1

0074

調製G:シス−2−ベンジル−7−メトキシ−1,3,3a,9b−テトラヒドロベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール−4−オン
標題化合物は、出発物質として7−メトキシクマリンを用いて、調製Aに記載した方法により得ることができた。
融点(シュウ酸塩):182〜186℃

0075

調製H:〔トランス−1−ベンジル−4−(2,4−ジメトキシフェニル)ピロリジン−3−イル〕カルボン酸メチル
標題化合物は、出発物質としてトランス−(2,4−ジメトキシ)ケイ皮酸メチルを用いて、調製Aに記載した方法により得ることができた。

0076

調製I:〔トランス−1−ベンジル−4−(2,3−ジメトキシフェニル)ピロリジン−3−イル〕カルボン酸メチル
標題化合物は、出発物質としてトランス−(2,3−ジメトキシ)ケイ皮酸メチルを用いて、調製Aに記載した方法により得ることができた。

0077

調製J:シス−2−ベンジル−8−クロロ−1,3,3a,9b−テトラヒドロベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール−4−オン
標題化合物は、出発物質として6−クロロクマリンを用いて、調製Aに記載した方法により得ることができた。
融点(シュウ酸塩):197℃

0078

調製K:〔トランス−1−ベンジル−4−(2−メトキシ−5−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル〕カルボン酸メチル
標題化合物は、出発物質としてトランス−(2−メトキシ−5−クロロ)ケイ皮酸メチルを用いて、調製Aに記載した方法により得ることができた。
融点(シュウ酸塩):144℃

0079

調製L:シス−2−ベンジル−6−クロロ−1,3,3a,9b−テトラヒドロベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール−4−オン
標題化合物は、出発物質として8−クロロクマリンを用いて、調製Aに記載した方法により得ることができた。

0080

調製M:〔トランス−1−ベンジル−4−(2−メトキシ−3−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル〕カルボン酸メチル
標題化合物は、出発物質としてトランス−(2−メトキシ−3−クロロ)ケイ皮酸メチルを用いて、調製Aに記載した方法により得ることができた。

0081

調製N:〔トランス−1−ベンジル−4−(2−メトキシ−5−ブルモフェニル)ピロリジン−3−イル〕カルボン酸メチル
標題化合物は、出発物質としてトランス−(2−メトキシ−5−ブロモ)ケイ皮酸メチルを用いて、調製Aに記載した方法により得ることができた。

0082

調製O:〔トランス−1−ベンジル−4−(2−メトキシナフタ−1−イル)ピロリジン−3−イル〕カルボン酸メチル
標題化合物は、出発物質としてトランス−3−(2−メトキシナフタ−1−イル)アクリル酸メチルを用いて、調製Aに記載した方法により得ることができた。

0083

調製P:〔トランス−1−ベンジル−4−(1−メトキシナフタ−2−イル)ピロリジン−3−イル〕カルボン酸メチル
標題化合物は、出発物質としてトランス−3−(1−メトキシナフタ−2−イル)アクリル酸メチルを用いて、調製Aに記載した方法により得ることができた。

0084

調製Q:シス−16−ベンジル−13,14,15,17−テトラヒドロ−11−オキサ−12−オン−16−アザシクロペンタ〔a〕フェナンスレン
標題化合物は、出発物質としてベンゾ〔h〕クロマン−2−オンを用いて、調製Aに記載した方法により得ることができた。

0085

調製R:シス−2−ベンジル−1,3,3a,11c−ペンタヒドロ−4−オン−5−オキサ−2−アザシクロペンタ〔c〕フェナンスレン
標題化合物は、出発物質としてベンゾ〔f〕クロメン−2−オンを用いて、調製Aに記載した方法により得ることができた。

0086

実施例1:トランス−2−ベンジル−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール塩酸塩
工程A:トランス−1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−4−(2−メトキシフェニル)ピロリジン
テトラヒドロフラン(THF)800ml中の水素化アルミニウムリチウム560mmolに、窒素雰囲気下5℃で、THF500ml中の〔トランス−1−ベンジル−4−(2−メチトキシフェニル)ピロリジン−3−イル〕カルボン酸メチル(調製A記載のもの)225 mmol を加えた。5℃で1時間攪拌した後、この混合物にイソプロピルアルコール139mlをゆっくり加え、続いて飽和食塩溶液85.2mlを加えた。この混合物を室温でゆっくり攪拌した。濾過し、溶媒を留去した後に、標題化合物を得た。

0087

工程B:トランス−1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−4−(2−ヒドロキシフェニル)ピロリジン
ジメチルホルムアミドDMF)140ml中の、ナトリウムチオエトキシド96mmolを含む予め調製した溶液に、DMF120mlに溶解した上記で得た化合物24mmolを、徐々に加えた。この混合物を120℃で4時間維持した。冷却した後、水で希釈し、エーテルで抽出し、乾燥し、溶媒を留去して、標題化合物を得た。

0088

工程C:トランス−1−ベンジル−3−クロロメチル−4−(2−ヒドロキシフェニル)ピロリジン塩酸塩
前工程で得た化合物4.6mmolをクロロホルム100mml に溶解した。10分間塩酸ガス散布した後、反応媒体還流させ、次いでチオニルクロリド13.3mmolを添加した。ガスの生成が停止するまで還流状態を維持した。溶媒を留去した後、残留物をエタノールにとり、次いで溶媒を留去した。標題化合物が、エーテル中で沈殿した。

0089

工程D:トランス−2−ベンジル−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール塩酸塩
前工程で得た化合物2.95mmolをTHF100ml及びヘキサメチルホスホトリアミドHMPT)10ml中に溶解した。ついで、この混合物にヘキサン中のブチルリチウム1.6M溶液4mlを加えた。この混合物を15時間攪拌を続けた。加水分解し、溶媒を留去した後、残留物を水にとり、エーテルで抽出した。有機相を乾燥し、溶媒を留去した後、残留物のシリカカラムクロマトグラフィー溶離剤ジクロロメタンメタノール混合物(97/3))により、標題化合物を得た。この塩基を、塩酸性エタノール中で塩化した。
元素分析
計算値;C:71.63%;H:6.68%;N:4.64%;Cl:11.75%
測定値;C:71.31%;H:6.61%;N:4.70%;Cl:12.04%

0090

実施例2:トランス−2−ベンジル−9−ヒドロキシ−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール塩酸塩
工程A:トランス−1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−4−(2,6−ジメトキシフェニル)ピロリジン
標題化合物は、出発物質として〔トランス−1−ベンジル−4−(2、6−ジメトキシフェニル)ピロリジン−3−イル〕カルボン酸メチルを用いて、実施例1の工程Aに記載した方法により得ることができた。

0091

工程B:トランス−1−ベンジル−3−クロロメチル−4−(2,6−ジメトキシフェニル)ピロリジン
標題化合物は、実施例1の工程Cに記載した方法により得ることができた。

0092

工程C:トランス−1−ベンジル−3−クロロメチル−4−(2,6−ジヒドロキシフェニル)ピロリジン
前工程で得た化合物5.8mmolをジクロロメタン100mml に溶解し、この溶液にジクロロメタン中の1Mボロントリブロミド溶液29mlを加えた。この混合物を5時間還流状態に維持した。冷却した後、エーテル77ml、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液200mlを加えた。エーテルで抽出した後、飽和飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。残留物のシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物(80/20))により、標題化合物を得た。

0093

工程D:トランス−2−ベンジル−9−ヒドロキシ−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール塩酸塩
標題化合物は、実施例1の工程Dに記載した方法によりえることができた。
元素分析
計算値;C:68.09%;H:6.03%;N:4.41%;Cl:11.17%
測定値;C:67.73%;H:6.35%;N:4.41%;Cl: 4.27%

0094

実施例3:トランス−2−ベンジル−9−メトキシ−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール塩酸塩
工程A及びB:これらの工程は、実施例2の工程A及びBと同一であった。

0095

工程C:トランス−1−ベンジル−3−クロロメチル−4−(2−ヒドロキシ−6−メトキシフェニル)ピロリジン
ジクロロメタン200mlに溶解した上記工程で得た化合物28.9mmolに、ジクロロメタン中の1Mボロントリブロミド溶液17.8mlを加えた。反応媒体を、還流下に45分間維持した。冷却して水100mlを加えた後、pHを10とした。ジクロロメタンからの抽出、乾燥及び溶媒留去の後、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン)によって精製した。メタノール、ついで1N 水水酸化ナトリウムに溶解させて、標題化合物を得た。

0096

工程D:トランス−2−ベンジル−9−メトキシ−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール塩酸塩
THF20ml中のナトリウムヒドリド9.3mmolに、THF20ml中に上記工程で得た化合物7.8mmolを含有する溶液を加えた。反応媒体を、還流下に3時間維持した後に加水分解した。エーテルで抽出、乾燥及び溶媒留去の後、シリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール混合物(95/5))により残留物を精製して、標題生成物を得た。
元素分析
計算値;C:68.77%;H:6.68%;N:4.22%;Cl:10.68%
測定値;C:68.34%;H:6.47%;N:4.51%;Cl:11.21%

0097

実施例4:トランス−9−メトキシ−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール塩酸塩
エタノール100mlと水30ml中の、実施例3で得られた化合物2.2mmolを、触媒としてのパラジウム担持活性炭70mgの存在下、45℃で1時間、水素化した。溶媒留去の後、標題化合物を得た。
元素分析
計算値;C:59.63%;H:6.63%;N:5.79%;Cl:14.67%
測定値;C:58.93%;H:6.09%;N:5.83%;Cl:15.14%

0098

実施例5:トランス−2−アセチル−9−メトキシ−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール
クロロホルム30ml中の実施例4で得られた化合物0.8mmolに、トリエチルアミン1.66mmol、ついで塩化アセチル0.8mmolを連続して加えた。室温で1時間攪拌した後、反応媒体を加水分解した。クロロホルムによる抽出、乾燥及び溶媒留去の後、エチルエーテルからの残留物の結晶化により標題生成物を得た。
元素分析
計算値;C:68.00%;H:6.93%
測定値;C:67.21%;H:6.57%

0099

実施例6:トランス−2−プロピル−9−メトキシ−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール
アセトニトリル20mlとアセトン10ml中に溶解した、実施例4で得られた化合物3.3mmolに、炭酸カリウム6.6mmolと1−ブロモプロパン3.3mmolを連続的に加えた。反応媒体を、還流下に15時間維持した。冷却、濾過、加水分解及びジクロロメタンからの抽出の後、有機相を乾燥し、溶媒留去した。シリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール/水性アンモ混合液(90/10/0.5))で残留物を精製した。このようにして得られた塩基は、塩酸性エタノール中で塩化した。
融点:233℃
元素分析
計算値;C:63.48%;H:7.81%;N:4.94%;Cl:12.45%
測定値;C:63.53%;H:7.86%;N:4.84%;Cl:12.74%

0100

実施例7:トランス−2−アリル−9−メトキシ−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール
クロロホルム30ml中に溶解した、実施例4で得た化合物3.3mmolに、トリエチルアミン6.6mmol、ついで臭化アリル3.3mmolを連続的に加えた。反応媒体を、還流下に1時間維持し、ついで1N水酸化ナトリウムで加水分解した。クロロホルムからの抽出の後、有機相を合わせ、乾燥し、溶媒留去した。シリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール/水性アンモア混合液(90/10/0.5))により残留物を精製した後に標題生成物を得た。
元素分析
計算値;C:63.15%;H:6.35%;N:3.87%;
測定値;C:61.59%;H:6.41%;N:3.88%;

0101

実施例8:トランス−2−〔2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)エチル〕−9−メトキシ−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール
工程A:トランス−2−シアノメチル−9−メトキシ−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,3−c〕ピロール
アセトニトリル20mlに溶解した実施例4で得た化合物4.14mmolに、炭酸カリウム8.28mmol、ついでアセトニトリル20ml中のブロモアセトニトリル4.14mmolを連続して加えた。反応媒体を、還流下に15時間維持した。冷却、濾過の後、ろ液を加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥及び溶媒留去し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール混合物(98/2))により精製して、標題化合物を得た。

0102

工程B:トランス−2−(2−アミノエチル)−9−メトキシ−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール
上記工程で得られた化合物1.5mmolを、THF15ml中に水素化アルミニウムリチウム3mmolを含有する溶液に5℃で加えた。反応媒体を、この温度で90分間攪拌した。水0.17ml、2N水酸化ナトリウム0.25ml、ついで水0.46mlを加えた後、媒体を再び3時間攪拌して濾過した。溶媒を留去し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール/水性アンモニア混合物(80/20/2))により精製して、標題化合物を得た。

0103

工程C:トランス−2−〔2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)エチル〕−9−メトキシ−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール
クロロホルム80ml中に溶解した、上記工程で得た化合物1mmolに、5℃でトリエチルアミン1mmolを加え、ついで、15分間攪拌した後、パラ−クロロベンゾイルクロリド1mmolを加えた。反応媒体を、5℃で90分間維持し、ついで1N水酸化ナトリウムを用いて加水分解した。ジクロロメタンで抽出の後、有機相を乾燥、溶媒留去し、残留物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。塩基は、ついで塩酸性エタノール中で塩化し、ペンタンから塩酸塩が結晶化した。
融点:202℃
元素分析
計算値;C:61.99%;H:5.95%;N:6.88%;Cl:8.71%
測定値;C:61.85%;H:5.91%;N:6.92%;Cl:8.52%

0104

実施例9:トランス−2−ベンジル−8−メトキシ−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール塩酸塩
工程A:トランス−1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−4−(2,5−ジメトキシフェニル)ピロリジン
標題生成物は、調整Cに記載の〔トランス−1−ベンジル−4−(2,5−ジメトキシフェニル)ピロリジン−3−イル〕カルボン酸メチルを出発物質として用いて、実施例1の工程Aに記載の方法により得ることができた。

0105

工程B:トランス−1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−4−(2−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)ピロリジン
DMF150mmol中にナトリウムヒドリド97mmolを含有する溶液に、10℃で、エタンチオール97mmolを加えた。この温度で15分間攪拌した後、工程Aで得た化合物24mmolを加え、反応媒体を120℃で3時間維持した。冷却、加水分解、エーテルついでジクロロメタンでの抽出の後、有機相を合わせ、乾燥し、溶媒留去した。シリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール混合物(95/5))で精製して標題精製物を得た。

0106

工程C:トランス−1−ベンジル−3−クロロメチル−4−(2−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)ピロリジン
標題生成物は、上記工程で得た化合物を出発物質として用いて、実施例1の工程Cに記載の方法により、得ることができた。

0107

工程D:トランス−2−ベンジル−8−メトキシ−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール塩酸塩
標題生成物は、上記工程で得た化合物を出発物質として用いて、実施例1の工程Dに記載の方法により、得ることができた。
元素分析
計算値;C:68.77%;H:6.68%;N:4.22%;Cl:10.68%
測定値;C:68.34%;H:6.67%;N:4.22%;Cl:10.56%

0108

実施例10:トランス−8−メトキシ−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール塩酸塩
標題生成物は、実施例9で得た化合物を出発物質として用いて、実施例4に記載の方法により、得ることができた。
元素分析
計算値;C:59.63%;H:6.67%;N:5.79%;Cl:14.62%
測定値;C:59.58%;H:6.60%;N:5.77%;Cl:14.30%

0109

実施例11:トランス−2−プロピル−8−メトキシ−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール塩酸塩
標題生成物は、実施例10で得た化合物を出発物質として用いて、実施例6に記載の方法により、得ることができた。クロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール混合物(95/5))により精製して塩酸塩を得た。
元素分析
計算値;C:63.48%;H:7.88%;N:4.94%;Cl:12.49%
測定値;C:63.05%;H:7.66%;N:4.97%;Cl:12.51%

0110

実施例12:シス−2−ベンジル−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール塩酸塩
工程A:シス−1−ベンジル−3−ヒドロキシフェニル−4−(2−ヒドロキシフェニル)ピロリジン
シス−2−ベンジル−1,3,3a,9b−テトラヒドロベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール−4−オン(調整例Dに記載のもの)125mmolを、THF800ml中に水素化アルミニウムリチウム310mmolを含有する不均一な溶液に5℃で加えた。この反応媒体を、室温で3時間続けて攪拌し、ついで10℃まで冷却した。エチルアルコール120ml、水120ml、ついで40%水酸化ナトリウム水溶液40mlを、連続的に加えた。塩を濾過した後、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗った。有機相を乾燥し、溶媒留去の後、標記生成物を得た。

0111

工程B:シス−1−ベンジル−3−クロロメチル−4−(2−ヒドロキシフェニル)ピロリジン塩酸塩
標題生成物は、上記工程に記載の化合物を出発物質として用いて、実施例1の工程Cに記載の方法により得ることができた。

0112

工程C:シス−2−ベンジル−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール塩酸塩
標記生成物は、上記工程に記載の化合物を出発物質として用いて、実施例1の工程Dに記載の方法により得ることができた。
元素分析
計算値;C:71.63%;H:6.68%;N:4.64%;Cl:11.75%
測定値;C:71.46%;H:6.29%;N:4.98%;Cl:11.62%

0113

実施例13:シス−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール塩酸塩
標題生成物は、実施例12で得た化合物を出発物質として用いて、実施例4に記載の方法により得ることができた。
元素分析
計算値;C:62.41%;H:6.67%;N:6.62%;Cl:16.75%
測定値;C:61.77%;H:6.47%;N:6.43%;Cl:16.54%

0114

実施例14:シス−2−ベンジル−9−ヒドロキシ−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール塩酸塩
工程A:シス−1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−4−(2,6−ジメトキシフェニル)ピロリジン
標記生成物は、調製Eに記載の〔シス−1−ベンジル−4−(2,6−ジメトキシフェニル)ピロリジン−3イル〕カルボン酸メチルを出発物質として用いて、実施例12の工程Aに記載の方法により、得ることができた。

0115

工程B:シス−1−ベンジル−3−クロロメチル−4−(2,6−ジメトキシフェニル)ピロリジン
標題生成物は、上記工程に記載の化合物を出発物質として用いて、実施例1の工程Cに記載の方法により、得ることができた。

0116

工程C:シス−1−ベンジル−3−クロロメチル−4−(2,6−ジヒドロフェニル)ピロリジン塩酸塩
ジクロロメタン170ml中の上記工程で得た化合物8.9mmolに、ジクロロメタン中のボロントリブロミドの1M溶液44.5mlを加えた。反応媒体を還流下で8時間維持し、ついで濃水酸化ナトリウムで1時間処理した。ついで、媒体を、塩酸を用いて中性化したジクロロメタンで抽出した後、シリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール混合物(95/5))により、精製して、標題生成物を得た。

0117

工程D:シス−2−ベンジル−9−ヒドロキシ−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロ−ル塩酸塩
標題生成物を、実施例1の工程Dに記載の方法により、得ることができた。
元素分析
計算値:C:68.03%;H:6.34%;N:4.41%;Cl:4.26%
測定値;C:67.43%;H:6.50%;N:4.38%;Cl:10.66%

0118

実施例15:シス−2−ベンジル−9−メトキシ−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール塩酸塩
DMF50ml中の実施例14で得られた化合物11.6mmolを、DMF50ml中にナトリウムヒドリド14mmolを含有する溶液に加えた。30分間攪拌した後、ヨウ化メチル11.6mmolを加えた。室温で1時間維持した後、加水分解し、溶媒を留去した。ついで、残留物を水にとった。エーテルによる抽出、乾燥、溶媒留去の後、シリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物(75/25))により、残留物を精製して、標記生成物を得た。
元素分析
計算値:C:68.77%;H:6.68%;N:4.22%;Cl:10.68%
測定値;C:68.66%;H:4.48%;N:4.45%;Cl:10.97%

0119

実施例16:シス−9−メトキシ−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール塩酸塩
標記生成物は、実施例15に記載の化合物を出発物質として用いて、実施例4に記載の方法により得ることができた。
元素分析
計算値:C:59.63%;H:6.67%;N:5.79%;Cl:14.67%
測定値;C:59.97%;H:6.69%;N:5.93%;Cl:13.87%

0120

実施例17:シス−2−アセチル−9−メトキシ−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール
標記生成物は、実施例16に記載の化合物を出発物質として用いて、実施例5に記載の方法により得ることができた。
元素分析
計算値:C:68.00%;H:6.93%;N:5.68%
測定値;C:67.89%;H:6.94%;N:5.49%

0121

実施例18:トランス−2−ベンジル−7−クロロ−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール塩酸塩
工程A:トランス−1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−4−(2−メトキシ4−クロロフェニル)ピロリジン
標記生成物は、調製Fに記載の〔トランス−1−ベンジル−4−(2−メトキシ−4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル〕カルボン酸メチルを出発物質として用いて、実施例1の工程Aに記載の方法により得ることができた。

0122

工程B:トランス−1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−クロロフェニル)ピロリジン
標題生成物は、上記工程で得た化合物を出発物質として用いて、実施例9の工程Bに記載の方法により得ることができた。

0123

工程C:トランス−1−ベンジル−3−クロロメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−クロロフェニル)ピロリジン
標題生成物は、上記工程で得た化合物を出発物質として用いて、実施例1の工程Cに記載の方法により得ることができた。

0124

工程D:トランス−2−ベンジル−7−クロロ−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール塩酸塩
標題生成物は、上記工程で得た化合物を出発物質として用いて、実施例3の工程Dに記載の方法により(水素化ナトリウムの2当量を用いて)得ることができた。
元素分析
計算値:C:64.29%;H:5.70%;N:4.17%;Cl:21.09%
測定値;C:64.25%;H:5.72%;N:4.03%;Cl:21.27%

0125

実施例19:シス−2−〔2−(チオクロマン−8−イルオキシ)エチル〕−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール塩酸塩
アセトニトリル50ml中の、実施例13に記載のシス−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ「3,4−c〕ピロール塩酸塩4.7mmolに、炭酸カリウム9.4mmolを加えた。15分間攪拌の後、ヨウ化カリウム0.5mmol、ついで、アセトニトリル50ml中に溶解した1−クロロ−2−(チオクロマン−8−イルオキシ)エタン4.7mmolを、連続して加えた。反応媒体を、還流下に24時間維持し、ついで溶媒を留去し、水にとり、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後に濾過した。溶媒を留去した。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2 Cl2 /MeOH(97/3))により精製した。ついで、生成物を塩酸性エタノール溶液で塩化した。
元素分析
計算値:C:65.41%;H:6.49%;N:3.47%;Cl:8.78%;S:7.94%
測定値;C:65.08%;H:6.31%;N:3.58%;Cl:8.23%;S:8.23%

0126

実施例20:シス−2−〔(ピリド−3−イル)アミノカルボニル〕−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール塩酸塩
ジクロロメタン50ml中の実施例16で得た生成物30mmolに、3−ピリジルイソシアナート0.15mmolを加えた。48時間攪拌した後、生成物をろ取し、ついでシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(95/5))に付した。得られた生成物を、エタノール性塩酸溶液を用いて塩化した。
元素分析
計算値:C:59.75%;H:5.57%;N:11.61%;Cl:9.80%
測定値;C:60.06%;H:5.56%;N:11.38%;Cl:8.94%

0127

実施例21:シス−2−ベンジル−7−メトキシ−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール塩酸塩
工程A:シス−1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)ピロリジン
THF800ml中の水素化アルミニウムリチウム230mmolに、チッ素雰囲気下で、調製Gに記載のシス−2−ベンジル−7−メトキシ−1,3,3a,9b−テトラヒドロベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール−4−オン180mmolを、5℃で加えた。反応媒体を、10℃で1時間維持してから加水分解し、Celite上で濾過した。有機相を、乾燥し、溶媒留去の後、標記生成物を得た。

0128

工程B:シス−2−ベンジル−7−メトキシ−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ「3,4−c〕ピロール塩酸塩
テトラヒドロフラン(THF)700ml中の、工程Aで得た化合物93mmolに、ジエチルアゾジカルボキシレート93mmol及びトリフェニルホスフィン93mmolを連続的に加えた。反応媒体を、室温で3時間攪拌し、ついで溶媒を留去した。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル(70/30))で精製した。生成物を、エタノール性塩酸溶液によって塩化した。
元素分析
計算値:C:68.77%;H:6.68%;N:4.22%;Cl:10.68%
測定値;C:69.01%;H:6.74%;N:4.16%;Cl:10.70%

0129

実施例22:トランス−2−ベンジル−7−メトキシ−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール塩酸塩
工程A:トランス−1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−4−(2,4−ジメトキシフェニル)ピロリジン
標記生成物は、調製Hに記載の化合物を用いて、実施例1の工程Aに記載の方法により得ることができた。

0130

工程B:トランス−1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)ピロリジン
標記生成物は、上記工程で得た化合物を出発物質として用いて、実施例1の工程Bに記載の方法により得ることができた。

0131

工程C:トランス−2−ベンジル−7−メトキシ−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール塩酸塩
標記生成物は、上記工程で得た化合物を出発物質として用いて、実施例21の工程Bに記載の方法により得ることができた。
元素分析
計算値:C:68.77%;H:6.68%;N:4.22%;Cl:10.68%
測定値;C:68.44%;H:6.59%;N:4.49%;Cl:10.77%

0132

実施例23:トランス−2−ベンジル−6−メトキシ−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール塩酸塩
標記生成物は、調製Iから得た化合物を出発物質として用いて、実施例23の工程A、B及びCに記載の方法により得ることができた。
元素分析
計算値:C:68.77%;H:6.68%;N:4.22%;Cl:10.68%
測定値;C:67.93%;H:6.66%;N:4.10%;Cl:10.55%

0133

実施例24:シス−2−ベンジル−8−クロロ−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール塩酸塩
工程A:シス−1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−4−(2−ヒドロキシ−5−クロロフェニル)ピロリジン
標記生成物は、調製Jに記載の化合物を出発物質として用いて、実施例12の工程Aに記載の方法により得ることができた。

0134

工程B:シス−2−ベンジル−8−クロロ−1,3,3a,4,9b−(ペンタヒドロ(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール塩酸塩
標記生成物は、上記工程で得た化合物を出発物質として用いて、実施例21の工程Bに記載の方法により得ることができた。
元素分析
計算値:C:64.29%;H:5.70%;N:4.17%;Cl:21.09%
測定値;C:64.82%;H:5.82%;N:4.19%;Cl:20.81%

0135

実施例25:トランス−2−ベンジル−8−クロロ−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール塩酸塩
標記生成物は、調製Kで得た化合物を出発物質として用いて、実施例22の工程A、B及びCに記載の方法により得ることができた。
元素分析
計算値:C:64.29%;H:5.70%;N:4.17%;Cl:21.09%
測定値;C:64.01%;H:6.01%;N:4.22%;Cl:21.05%

0136

実施例26:シス−2−ベンジル−6−クロロ−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール塩酸塩
標記生成物は、調製Lにより得た化合物を出発物質として用いて、実施例12の工程Aに記載の方法により得ることができた。
元素分析
計算値:C:64.29%;H:5.70%;N:4.17%;Cl:21.09%
測定値;C:63.72%;H:5.59%;N:4.26%;Cl:24.16%

0137

実施例27:トランス−2−ベンジル−6−クロロ−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール塩酸塩
標記生成物は、調製Mにより得た化合物を出発物質として用いて、実施例1の工程A、B及びCに記載の方法、ついで実施例3の工程Dの方法にしたがい、得ることができた。
元素分析
計算値:C:64.29%;H:5.70%;N:4.17%;Cl:21.09%
測定値;C:64.22%;H:5.45%;N:4.01%;Cl:21.47%

0138

実施例28:トランス−2−ベンジル−8−ブロモ−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール塩酸塩
標記生成物は、調製Nにより得た化合物を出発物質として用いて、実施例1の工程A、B及びCに記載の方法、ついで実施例3の工程Dの方法にしたがい、得ることができた。
元素分析
計算値:C:56.79%;H:5.03%;N:3.68%;Br:20.99%;Cl:9.31%
測定値;C:57.14%;H:5.19%;N:3.48%;Br:20.00%;Cl:9.18%

0139

実施例29:トランス−2−ベンジル−8−シアノ−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール塩酸塩
実施例18の化合物9mmolを、ジメチルホルムアミド10.4mlに溶解した。ついで、シアン化亜鉛5mmol及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0.3mmolを加えた。反応媒体を、80 で6時間維持した。冷却後、トルエン30mlを加え、混合物を2M水性アンモニア溶液20mlで2度、ついで飽和塩ナトリウム溶液を用いて洗った。溶媒を留去し、粗生成物をエタノール性塩酸溶液を用いて塩化した。
元素分析
計算値:C:69.83%;H:5.86%;N:8.57%;Cl:10.85%
測定値;C:69.41%;H:5.77%;N:8.53%;Cl:10.83%

0140

実施例30:トランス−8−シアノ−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール塩酸塩
エタノール130ml中の実施例29で得た化合物17.2mmol及び水40mlを、触媒としてのパラジウム担持活性炭500mgの存在下、40 で24時間、水素化した。溶媒留去の後、標記生成物を得た。
元素分析
計算値:C:69.89%;H:5.54%;N:11.83%;Cl:14.98%
測定値;C:60.44%;H:5.52%;N:11.45%;Cl:14.26%

0141

実施例31:トランス−2−プロピル−8−シアノ−1,3,3a,4,9b−ペンタヒドロ−(1)−ベンゾピラノ〔3,4−c〕ピロール塩酸塩
実施例30で得た化合物を、実施例6に記載の方法によって処理した。
元素分析
計算値:C:64.63%;H:6.87%;N:10.05%;Cl:12.72%
測定値;C:63.93%;H:6.78%;N: 9.53%;Cl:12.21%

0142

実施例32:トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,11c−ヘキサヒドロ−5−オキサ−2−アザ−シクロペンタ〔c〕フェナンスレン塩酸塩
標記生成物は、調製Oで得た化合物を出発物質として用いて、実施例1の工程A、B及びC、ついで実施例3の工程Dにより、得ることができた。
元素分析
計算値:C:75.10%;H:6.30%;N:3.98%;Cl:10.08%
測定値;C:74.51%;H:6.25%;N:4.16%;Cl:10.02%

0143

実施例33:トランス−1,2,3,3a,4,11c−ヘキサヒドロ−5−オキサ−2−アザ−シクロペンタ〔c〕フェナンスレン塩酸塩
実施例32で得た生成物を、実施例30の方法により処理した。
元素分析
計算値:C:68.83%;H:6.16%;N:5.35%;Cl:13.54%
測定値;C:68.49%;H:6.25%;N:4.99%;Cl:13.47%

0144

実施例34:トランス−16−ベンジル−12,13,14,15,16,17−ヘキサヒドロ−11−オキサ−16−アザ−シクロペンタ〔a〕フェナンスレン塩酸塩
標記生成物は、調製Pの化合物を出発物質として用いて、実施例1の工程A、ついで実施例2の工程C及び実施例21の工程Bにしたがって処理して得ることができた。
元素分析
計算値:C:75.10%;H:6.30%;N:3.98%;Cl:10.08%
測定値;C:74.89%;H:6.30%;N:3.93%;Cl:10.19%

0145

実施例35:シス−16−ベンジル−12,13,14,15,16,17−ヘキサヒドロ−11−オキサ−16−アザ−シクロペンタ〔a〕フェナンスレン塩酸塩
標記生成物は、調製Qの化合物を出発物質として用いて、実施例21の工程A及びBにより得ることができた。
元素分析
計算値:C:75.10%;H:6.30%;N:3.98%;Cl:10.08%
測定値;C:74.53%;H:6.38%;N:3.85%;Cl:10.02%

0146

実施例36:シス−12,13,14,15,16,17−ヘキサヒドロ−11−オキサ−16−アザ−シクロペンタ〔a〕フェナンスレン塩酸塩
標記生成物は、実施例35の化合物を出発物質とし用いて、実施例30に記載の方法により得ることができた。
元素分析
計算値:C:68.83%;H:6.16%;N:5.35%;Cl:13.54%
測定値:C:68.41%;H:6.22%;N:5.56%;Cl:13.46%

0147

実施例37:シス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,11c−ヘキサヒドロ−5−オキサ−2−アザ−シクロペンタ〔c〕フェナンスレン塩酸塩
標記生成物は、調製Rで得た化合物を出発物質として、実施例21の工程A及びBの方法により得ることができた。
元素分析
計算値:C:75.10%;H:6.30%;N:3.98%;Cl:10.08%
測定値:C:75.13%;H:6.30%;N:4.01%;Cl: 9.88%

0148

実施例38:シス−1,2,3,3a,4,11c−ヘキサヒドロ−5−オキサ−2−アザ−シクロペンタ〔c〕フェナンスレン塩酸塩
標記生成物は、実施例37で得られた化合物を出発物質として用いて、実施例30に記載の方法により得ることができた。
元素分析
計算値:C:68.83%;H:6.16%;N:5.35%;Cl:13.54%
測定値:C:68.25%;H:6.11%;N:5.43%;Cl:13.19%

0149

本発明の化合物の薬理学的研究
実施例39:5HT2A及び5HT2C受容体に対するインビトロ生体外)の親和性の測定
方法:実施した5HT2A及び5HT2C受容体への結合の研究方法は、H.Cantonら(Eur.J.Pharmacol.,191,93,1990)及びM.J.Millanら (J.Pharmacol.Exp.Ther.,262,451-463,1992)に記載されたものと全く同じである。5−HT2Aに関して:ラット前脳皮質/〔3 H〕−ケタンセリン(0.1nM)使用。5HT2Cに関して:ブタ大脳神経叢/〔3 H〕−メスレルギン(mesulergine) (1.0nM)使用。50%阻害用量(ID50)を、回帰分析により決定し、pKi値を以下のようにして計算した。

0150

0151

〔L〕=濃度 Kd=解離定数

0152

結果:参考化合物及び本発明の化合物について得られた結果を以下の表にまとめた。SB200,646は、5−HT2C受容体に対して200nMオーダーの中程度の親和性を示し、5−HT2A部位には弱い親和性を有するのみであった。このように、その5−HT2C部位に対する選択性は6であった。他方、MDL100、907は、5−HT2A受容体に対しては、200のオーダーのかなりの選択性を示し、この受容体には非常に強い親和性を有する。本発明の化合物群は、参考化合物SB200,646よりもより大きな、5−HT2C受容体に対する親和性を有していた。さらに、これらは、5−HT2A受容体に対して、5−HT2C受容体への選択性がより優れていた。より詳細には、実施例19と20の化合物は、参考化合物SB200、646の、それぞれ9倍と14倍強力であり、実施例6及び7は、参考化合物SB200,646の2倍の選択性を有していたと言うことができる。

0153

0154

0155

数値は、2〜4回の測定の平均値である。

0156

実施例40:薬理学的組成物
10mg用量を含有する製剤100錠の配合:
実施例16の化合物10g
ヒドロキシプロピルセルロース2g
小麦でんぷん10g
乳糖100g
ステアリン酸マグネシウム3g

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