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技術 徐放性細粒剤およびその製造方法

出願人 共和薬品工業株式会社
発明者 平田健二福嶋茂徳福森義信竹内由和福田友昭
出願日 1994年3月17日 (25年5ヶ月経過) 出願番号 1994-046938
公開日 1995年10月9日 (23年10ヶ月経過) 公開番号 1995-258072
状態 特許登録済
技術分野 医薬品製剤
主要キーワード バースト現象 自動溶 吸光光度測定 レイヤリング エアー温度 コーティング効率 乳糖粉末 活性成分層
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(1995年10月9日)のものです。
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図面 (3)

目的

ゼロ次溶出を示す徐放性細粒剤を提供する。

構成

小粒子核の周囲に医薬化合物を含有する薬物層を形成し、さらに該薬物層の外側に溶出制御膜を形成してなる粒径200〜500の細粒剤において、該薬物層のバインダーが、脂質性物質のO/W型エマルジョンであることを特徴とする徐放性細粒剤。

効果

一定速度で有効成分を溶出させることから、安定で確実な治療効果を得ることができ、老人幼児にとっても服用し易く、様々な薬物の経口投与剤として有用である。

概要

背景

概要

ゼロ次溶出を示す徐放性細粒剤を提供する。

小粒子核の周囲に医薬化合物を含有する薬物層を形成し、さらに該薬物層の外側に溶出制御膜を形成してなる粒径200〜500の細粒剤において、該薬物層のバインダーが、脂質性物質のO/W型エマルジョンであることを特徴とする徐放性細粒剤。

一定速度で有効成分を溶出させることから、安定で確実な治療効果を得ることができ、老人幼児にとっても服用し易く、様々な薬物の経口投与剤として有用である。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
2件

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請求項1

小粒子核の周囲に医薬化合物を含有する薬物層を形成し、さらに該薬物層の外側に溶出制御膜を形成してなる粒径200〜500μmの細粒剤において、該薬物層のバインダーが、脂質性物質の、O/W型エマルジョンであることを特徴とする徐放性細粒剤。

請求項2

脂質性物質が、高級アルコール類、蝋類高級脂肪酸類から選択されるものである請求項1記載の細粒剤。

請求項3

脂質性物質が、ステアリルアルコールセチルアルコールミツロウカルナウバロウ、木ロウ、鯨ロウ、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノミリステート、グリセリンモノパルミテートグリセリンモノステアレートから選択されるものである請求項2記載の細粒剤。

請求項4

O/Wエマルジョンが、5〜20%グリセリンモノステアレート乳化液である請求項3記載の細粒剤。

請求項5

小粒子核に医薬物質粒子を脂質性物質のO/Wエマルジョンでレイヤリングして薬物層を形成し、該薬物層に溶出制御膜をコーティングすることからなる徐放性細粒剤の製造方法。

技術分野

0001

本発明は、ラグタイムがなく、一定速度で薬物を放出する徐放性細粒剤およびその製造方法に関する。

0002

老人医療などの観点から、経口投与には、粒径約200〜500μmの細粒製剤が、飲み易い剤形とされている。しかし、細粒剤のように粒度が細かくなると、比表面積が大きくなるために徐放化が困難になる。一般に、ゼロ次溶出(摂取直後から、有効成分が一定速度で放出される溶出形態が経口徐性製剤目標の1つであるが、細粒剤の場合、溶出制御膜が薄いとバースト現象が起き、厚くなるとラグタイム(摂取直後から溶出開始までの時間)が長くなり、ゼロ次放出の領域が狭くなるなど、適切な溶出パターン徐放性製剤を得ることが困難であった。
徐放性細粒剤は、通常、小粒子核の周囲に適当なバインダーを用いて医薬化合物を含有する薬物層を形成し、さらに該薬物層の周囲に溶出制御膜を形成することにより製造されている。バインダーとしては、セルロース系あるいはアクリル系ポリマー等の水溶性ポリマーが用いられることが多いが、その強すぎる結合力のために粗大粒子の発生を抑えることが困難であった。また、溶出制御膜の成膜効率を上げるには、粒子表面が緻密で滑らかな形状であることが有利となるが、薬物粒子間隙を埋めるには、多量のバインダーを必要とすることも、徐放性細粒剤の造粒を困難にする原因であった。

0003

本発明者らは、種々の医薬活性成分について、ラグタイムのない、一定速度で薬物を放出する、いわゆるゼロ次型の溶出パターンをもつ徐放性細粒剤を得るために、鋭意、研究を重ねた結果、活性成分層のバインダーとして、O/W型エマルジョンを用いると、緻密で疎水性の薬物層が形成され、上記の目的を達成することができることを見いだし、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は、小粒子核の周囲に医薬化合物を含有する薬物層を形成し、さらに該薬物層の周囲に溶出制御膜を形成してなる粒径200〜500μmの細粒剤において、該薬物層のバインダーが、脂質性物質のO/W型エマルジョンであることを特徴とする徐放性細粒剤を提供するものである。本発明の細粒剤に使用できる小粒子核(芯物質)は、当該技術分野で通常用いられているものであって、例えば、庶糖、結晶セルロース蔗糖デンプン混合物、結晶セルロース−乳糖合物等で形成されたものから選択される。

0004

本発明の細粒剤のバインダーであるO/W型エマルジョンにおける脂質性物質としては、高級アルコール類(例、ステアリルアルコールセチルアルコール)、蝋類(例、ミツロウカルナウバロウ、木ロウ、鯨ロウ)、高級脂肪酸類(例、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノミリステート、グリセリンモノパルミテートグリセリンモノステアレート)などを挙げることができ、これらを1またはそれ以上組み合わせて用いる。特に好ましい脂質性物質はグリセリンモノステアレートである。薬物層の外側の溶出制御膜も、当該技術分野で通常用いられる材料により形成することができる。本実施例では、疎水性賦形剤エチルセルロースとの組み合わせが用いられているが、このような組み合わせに適した疎水性賦形剤の例として、ステアリン酸マグネシウムステアリン酸カルシウムタルク硬化油を挙げることができる。ステアリン酸マグネシウムが特に好ましい。

0005

本発明の細粒剤に含有させることができる医薬活性成分としては、徐放性にすることが望まれる、経口投与可能な薬物であれば特に限定されないが、水溶性の医薬活性成分が比較的望ましく、例えば、化学療法剤抗生物質呼吸促進剤、鎮咳去たん剤、抗悪性腫瘍剤自律神経薬剤、精神神経用薬剤、局所麻酔剤筋弛緩剤消化器官用薬剤、抗ヒスタミン剤中毒治療剤催眠鎮静剤抗てんかん剤解熱鎮痛消炎剤強心剤不整脈治療剤利尿剤血管拡張剤抗脂血剤滋養強壮剤抗凝血剤肝臓用薬剤、血糖降下剤血圧降下剤などがあげられる。

0006

本発明の細粒剤を製造するには、平均粒子径150〜300μmの芯物質を用い、1)該芯物質に薬物層を形成した後、2)溶出制御膜を被覆する。1)の薬物層の形成は、一般的に薬物・結合剤溶液スプレーコーティングする方法(コーティング法)と、結合剤溶液をスプレーしながら薬物粉末散布する方法(レイヤリング法)があるが、本発明の細粒剤は後者に該当する。結合剤として用いるO/W型エマルジョンは、適当な脂質性物質を乳化装置を用いて乳化することにより調製される。このO/Wエマルジョンと薬物とを芯物質にレイヤリングするための装置は市販されており、例えば、転動流動層コーティング装置(CF360:フロイント産業)を用いて行うことができる。本発明の細粒剤の製造に際しては、スリットエアー温度を、操作中の造粒物の温度がO/Wエマルジョンを構成する脂質性物質の融点以下となる温度以下であって、造粒物が装置内部に付着する温度以上の範囲となるように設定する。例えば、脂質性物質としてモノステアリン酸グリセリンを用いた場合は、スリットエアーは約50−80℃の範囲が適当である。このようにして形成された薬物層は、後述の試験例に示すように、付着率が高く、水分保持に優れていることから、高収率につながる。

0007

本明細書の試験例の結果が示すように、O/Wエマルジョンをバインダーとして小粒子核をレイヤリングすることを含む本発明方法は、粒子相互凝集を抑制し、適当に放出が制御された細粒剤を高収率で与える。従って、本発明はまた、小粒子核を医薬物質の粒子と脂質性物質のO/W型エマルジョンとでレイヤリングして薬物層を形成し、該薬物層に溶出制御膜をレイヤリングすることからなる徐放性細粒剤の製造方法を提供するものである。本発明の細粒剤を、自動溶試験装置(NRT−VS6P:富山産業)を用いる溶出試験に付したところ、ラグタイムがなくゼロ次放出を示した。このように、本発明の細粒剤には、一定速度で有効成分を溶出させることから、安定で確実な治療効果を得ることができる。投与に際しては、そのまま適当な容器に入れ、あるいはカプセル剤などに製剤化して用いる。

0008

以下に実施例を挙げ本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例1
1)薬物層の形成
芯物質として、平均粒子径274μmの白糖結晶500g(SR:塩水精糖)を用いた。モデル薬物として、乳糖粉末(平均粒子径42μm)400gを用いた。結合剤であるO/W型エマルジョンはモノステアリン酸グリセリン(MG,mp57℃,日本油脂)を用い、以下のようにして調製した。MG200gを乳化装置(PVQ3:みづほ工業)に入れ、70℃で熔融し、70℃に加温した水1800gを加えて乳化した(ホモジナイザー7000rpm;アジテーター100rpm、10分)後、撹拌しながら室温まで冷却し、10%MG乳化液を調製した。この10%MG乳化液600gを用い、乳糖粉末400gをSR芯物質500gにレイヤリング法(B法)で被覆した。レイヤリングは転動流動層コーティング装置(CF360:フロイント産業)を用い、以下の条件下で行った。
スリットエアー温度:60℃
スリットエアー速度:400(L/分)
スプレー速度:8.0(g/分)
スプレー圧:2.5(kg/cm2)
レイヤリング粉末の供給速度:5.3(g/分)
上記の条件下、約70分でレイヤリングが終了した。

0009

2)溶出制御膜の形成
上記1)で得た粒子540gに、エチルセルロース(EC100:信越化学):ステアリン酸マグネシウム(Mgst)(1:2)の組成の溶出制御膜をコーティングした。即ち、EC100(51.8g)とMgst(103.6g)をエタノール2020gに溶解して全量2175.4gのスプレー液を調製し、上記の転動流動層コーティング装置を用い、同様の条件下[スリットエアー温度:60℃;スリットエアー速度:400(L/分);スプレー速度:8(g/分);およびスプレー圧:2.5(kg/cm2)]でコーティングした。約270分で終了し、乾燥して細粒剤(平均粒子径400μm)680gを得た。

0010

実施例2
実施例1と同様、芯物質を調製し、5%MG乳化液550gを用い、B法にて乳糖を含有する薬物層を形成し、溶出制御膜でコーティングし、細粒剤(平均粒子径400μm)900gを得た。

0011

実施例3
芯物質として、平均粒子径274μmの白糖結晶600g、薬物として、水溶性の塩酸ジルチアゼム(DZ)粉末(平均粒子径59μm)472.5gを用いた。実施例1と同様にして、結合剤として10%MG乳化液を調製した。10%MG乳化液1287gを用い、実施例1と同様にして芯物質のレイヤリングを行った。転動流動層コーティング装置の条件は以下の通りである。
スリットエアー温度:75℃
スリットエアー速度:400(L/分)
スプレー速度:10.7(g/分)
スプレー圧:2.5(kg/cm2)
レイヤリング粉末の供給速度:3.9(g/分)
上記の条件下、約120分でレイヤリングが終了した。このコーティング効率は96.2%、平均粒子径は425μmであった。次いで、実施例1の2)と同様にして溶出制御膜を形成し、乾燥して細粒剤(平均粒子径450μm) 1180gを得た。

0012

試験例1
上記実施例1および2と同様の細粒剤製造工程において、B法による薬物層形成に際する芯物質への薬物の付着率、水分含有率と、スリットエアーの温度および/またバインダーとの関係を試験した。バインダーの比較対照として、MG乳化液ではなく、5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC、信越化学)水溶液550g、または5%MG乳化液と5%HPMC水溶液の1:1混合物600gを用いた、操作方法は実施例1および2と同様である。操作中、所定の時間にサンプルを採取し、乾燥重量(1g、105℃、60分)を測定して水分含有率の変化を求めた。薬物層における、各種バインダーの、薬物層粒子の付着効率とスリットエアーの温度との関係を図1に、また該付着効率と水分含有率(%)との関係を図2に示す。

0013

図1から明らかに、10%MG乳化液を用いた場合、広い温度範囲で高い付着率が示され、特に60℃での付着率は93%となっている。また、500μm以上の粗粒子が2%程度であった。5%MG乳化液の場合も、良好な結果を示した。これに対し、5%HPMC水溶液の場合、50℃で付着率83%を示しているが、500μm以上の粗粒子が10%発生し、製剤化に不適であることが示された。MG乳化液とHPMC水溶液の混合物の場合も、良好な結果を示していない。図2から明らかに、操作中の水分と付着率には相関関係がある。MG乳化液の場合には、高いスリットエアー温度でも水分を保持することができ、高付着率を達成することができた。他方 HPMC水溶液の場合は水分の保持が不十分である。このように、MG乳化液は、HPMC水溶液を用いた場合に比較して付着率が高く、粗粒子の発生も低いことが分かる。この原因は、MG乳化液では結合力が弱いため粗粒が発生しにくく、高い保水力によって薬物(乳糖)粒子を付着することができること、およびMGが軟質であるために乾燥後も乳糖粒子が付着していることにあると考えられる。これに対し、HPMC水溶液の場合、水分の乾燥速度が速く、結合力が強いために凝集して粗粒子を発生し易いことが原因と考えられる。

0014

試験例2
実施例3で調製したDZを含有する徐放性細粒剤からの薬物の溶出パターンを調べた。対照として、DZ層(薬物層)を下記の条件下、コーティング法(A法)で得た。次いで、実施例1の(2)の方法と同様にして溶出制御膜をコーティングした。即ち、10%MG乳化液1287gとDZ472.5gを用いてレイヤリングする代わりに、EC100(157.5g)およびDZ472.5gのエタノール1500gおよび塩化メタン1500g溶液(合計3630g)用い、CF360で白糖芯物質をコーティングした。コーティング条件は以下の通りである。
スリットエアー温度:60℃
スリットエアー速度:400(L/分)
スプレー速度:15.0(g/分)
スプレー圧:2.5(kg/cm2)
この方法でのコーティング効率は92.0%、平均粒子径は365μmであった。次いで実施例1の(2)と同様に溶出制御膜をコーティングして細粒剤を得た。

0015

このようにして得られたA,Bの両方法で薬物層が形成された細粒剤を、自動溶出試験装置(NRT−VS6P:富山化学)を用い、日本薬局方パドル法100rpmの撹拌条件下、溶出試験に付した。溶媒として、37℃の水900mlを用い、溶出液中の薬物濃度吸光光度測定で定量した。結果を図3に示す。図3から、B法で薬物層を形成したDZ含有薬物層の粒子をコーティングレベル21.0%でコーティングした場合、ラグタイムのない、ゼロ次溶出が認められる。他方、A法で薬物層を形成した場合、コーティングレベル22.5%で4.5時間のラグタイムが認められた。上記の結果は、溶出試験の初期に個々の細粒子内部に水が拡散するが、B法でレイヤリングした場合、薬物層がMGによって疎水性となっているために、水の薬物層中への浸透速度が遅くなり、水溶性のDZの溶出制御膜への拡散が容易になることによって、ゼロ次溶出が起きることによると考えられる。また薬物層と溶出制御膜の界面でDZの飽和溶液が維持されることによってもゼロ次溶出が起こり易くなると考えられる。他方、A法の場合、比較的強固な膜が形成されているが、水が粒子内部に浸透する初期段階でDZの溶出制御膜への拡散が抑制されることとなり、ラグタイムが生じたと解釈される。

発明の効果

0016

本発明の細粒剤は、一定速度で有効成分を溶出させることから、安定で確実な治療効果を得ることができ、老人や幼児にとっても服用し易く、様々な薬物の経口投与に有用である。また、本発明方法によれば、凝集がなく、高収率で徐放性の細粒剤を得ることができる。

図面の簡単な説明

0017

図1薬物層における、各種バインダーを用いて形成した薬物層における薬物粒子の付着効率とスリットエアーの温度との関係を示すグラフ
図2各種バインダーを用いて薬物層を形成する工程で、操作中の水分含有率と付着率との関係を示すグラフ。
図3小粒子核に、バインダーとしてMG含有O/W型エマルジョンを用いて形成した薬物層に、溶出制御膜を様々なコーティングレベルで形成し、得られた細粒剤を日本薬局方パドル法の溶出試験により試験した結果を示すグラフ。

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