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技術 新規なアゼパンおよびその同族体

出願人 エフ.ホフマン-ラロシュアーゲー
発明者 ピエール・バルビエイザベル・ユベルフェルナンド・シュナイダーヨセフ・シュターデルヴィーゼルスヴァン・タイロー
出願日 1995年1月11日 (25年5ヶ月経過) 出願番号 1995-002587
公開日 1995年8月22日 (24年10ヶ月経過) 公開番号 1995-224030
状態 特許登録済
技術分野 その他のIN系複素環式化合物 水添ピリジン系化合物 複数複素環系化合物 ピロ-ル系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 非環式または炭素環式化合物含有医薬
主要キーワード 充填塊 使用経路 キッカ 過酸素酸 不活性添加物 ヘキソピラノシド 自動相関 イルエステル塩酸塩
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この項目の情報は公開日時点(1995年8月22日)のものです。
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図面 (1)

構成

式(I)〔式中、Aは、残基(A1 )、または2−、3−もしくは4−ピリジルなど;XおよびYは、それぞれ独立して酸素またはNHであるが、両方がNHを意味することはなく;Zは酸素であるか、あるいは、Xが酸素である場合、酸素またはH,Hであり;nは1、2または3であり;例えばR1 〜R9は、水素フッ素など;R10〜R14は、水素、低級−アルキルなど;R15は、水素またはアミジノである〕で示されることを特徴とする化合物ならびに当該化合物を含有する医薬組成物

効果

上記化合物は、タンパク質キナーゼ阻害活性を有し、タンパク質キナーゼによって媒介される疾病、例えば関節炎などの炎症性疾患臓器移植に関連する免疫性疾患などの治療や予防に用いることができる。

概要

背景

概要

式(I)〔式中、Aは、残基(A1 )、または2−、3−もしくは4−ピリジルなど;XおよびYは、それぞれ独立して酸素またはNHであるが、両方がNHを意味することはなく;Zは酸素であるか、あるいは、Xが酸素である場合、酸素またはH,Hであり;nは1、2または3であり;例えばR1 〜R9は、水素フッ素など;R10〜R14は、水素、低級−アルキルなど;R15は、水素またはアミジノである〕で示されることを特徴とする化合物ならびに当該化合物を含有する医薬組成物

上記化合物は、タンパク質キナーゼ阻害活性を有し、タンパク質キナーゼによって媒介される疾病、例えば関節炎などの炎症性疾患臓器移植に関連する免疫性疾患などの治療や予防に用いることができる。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
0件

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請求項1

式(I):

請求項

ID=000003HE=035 WI=128 LX=0410 LY=0400〔式中、Aは、残基(A1 ):

請求項

ID=000004HE=030 WI=078 LX=0210 LY=0850または2−、3−もしくは4−ピリジルまたは2−もしくは3−ピペラジニル、あるいは1個以上の、低級−アルキル基、低級−アルコキシ基および/またはヒドロキシル基によって置換されている、2−、3−もしくは4−ピリジルまたは2−もしくは3−ピペラジニルであり;XおよびYは、それぞれ独立して、酸素またはNHであるが、両方がNHを意味することはなく;Zは、酸素であるか、あるいは、Xが酸素である場合には、酸素またはH,Hであり;nは、1、2または3であり;R1 は、水素またはフッ素であり;R2 は、水素、低級−アルコキシまたはフッ素であり;R3 は、水素、ヒドロキシル、低級−アルコキシ、フッ素、トリフルオロメチル、低級−アルコキシカルボニルテトラゾリル、または低級−アルキルベンジルシアノ−メチルもしくはカルバモイル−メチルによって置換されているテトラゾリルであり;R4 は、水素、ヒドロキシル、低級−アルコキシ、低級−アルキル、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、アセチル、ジ−低級−アルキルアミノ、または低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級−アルキルチオ、低級−アルキルスルホニルフェニルピロリジニルもしくはピペリジニルであり;R5 は、水素、低級−アルコキシ、フッ素またはトリフルオロメチルであり;R6 は、水素、ヒドロキシル、低級−アルコキシ、フッ素、2,4−ジフルオロフェニル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級−アルカノイルベンゾイルニトリロ、トリフルオロメチル、シクロ−低級−アルキル、2−もしくは4−チアゾリル、2−チアゾリニル、2−オキサゾリルまたは2−オキサゾリジニル、2−もしくは4−イミダゾリルであり;R7 は、水素、ヒドロキシル、低級−アルコキシ、カルボキシルアミノまたはフッ素であり;R6 とR7 は、一緒になって、残基−N=CH−CH=N−または−N(CH3 )CH2 CH2 N(CH3 )−であり;R8 は、水素、低級−アルコキシ、低級−アルキルまたはフッ素であり;R9 は、水素またはフッ素であり;R10は、水素、ヒドロキシル、低級−アルコキシまたは低級−アルキルであり;R11は、水素、低級−アルコキシ、低級−アルキル、フッ素または臭素であり;R12は、水素、ヒドロキシル、低級−アルコキシ、カルボキシル、低級−アルコキシカルボニルまたはアミノであり;R13は、水素、ヒドロキシル、低級−アルコキシ、低級−アルキル、アセチルまたはフッ素であり;R14は、水素、低級−アルキルまたはフッ素であり;R15は、水素またはアミジノであり;R3 とR4 は、一緒になって、残基−CH=CH−CH=CH−またはエチレンジオキシであり;R4 とR5 は、一緒になって、残基−CH=CH−CH=CH−、テトラメチレンメチレンジオキシ、エチレンジオキシまたは残基−N=CH−CH=CH−または残基(a)

請求項

ID=000005HE=025 WI=072 LX=1140 LY=1850(ここで、Sへの結合は、R5 を介して起こる)であり;R12とR13は、一緒になって、残基−CH=CH−CH=CH−または−C(OH)=CH−CH=CH−(ここで、ヒドロキシル基を有するC原子への結合は、R12を介して起こる)である〕で示される化合物およびその薬学的に許容しうる塩。

請求項2

式(II):

請求項

ID=000006HE=035 WI=130 LX=0400 LY=0300(式中、R16は、保護基であり、残りの記号は、請求項1に定義した意味を有するが、R3 、R4 、R6 、R7 、R12およびR13によって表されるヒドロキシル基およびアミノ基は、保護された形態であってもよい)で示される化合物。

請求項3

活性成分として請求項1記載の化合物および通常の医薬添加物類を含有することを特徴とする医薬組成物

脱塩水を、加えて1ml。

0001

本発明は、一般式(I):

0002

0003

〔Aは、残基(A1 ):

0004

0005

または2−、3−もしくは4−ピリジルまたは2−もしくは3−ピペラジニル、あるいは1個以上の低級−アルキル基、低級−アルコキシ基および/またはヒドロキシル基によって置換されている、2−、3−もしくは4−ピリジルまたは2−もしくは3−ピペラジニルであり;XおよびYは、それぞれ独立して、酸素またはNHであるが、両方ともNHであることはなく;Zは、酸素であるか、あるいは、Xが酸素である場合には、酸素またはH,Hであり;nは、1、2または3であり;R1 は、水素またはフッ素であり;R2 は、水素、低級−アルコキシまたはフッ素であり;R3 は、水素、ヒドロキシル、低級−アルコキシ、フッ素、トリフルオロメチル、低級−アルコキシカルボニルテトラゾリル、または低級−アルキルベンジルシアノ−メチルもしくはカルバモイル−メチルによって置換されているテトラゾリルであり;R4 は、水素、ヒドロキシル、低級−アルコキシ、低級−アルキル、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、アセチル、ジ−低級−アルキルアミノ、または低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級−アルキルチオ、低級−アルキルスルホニルフェニルピロリジニルもしくはピペリジニルであり;R5 は、水素、低級−アルコキシ、フッ素またはトリフルオロメチルであり;R6 は、水素、ヒドロキシル、低級−アルコキシ、フッ素、2,4−ジフルオロフェニル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級−アルカノイルベンゾイルニトリロ、トリフルオロメチル、シクロ−低級−アルキル、2−もしくは4−チアゾリル、2−チアゾリニル、2−オキサゾリルまたは2−オキサゾリジニル、2−もしくは4−イミダゾリルであり;R7 は、水素、ヒドロキシル、低級−アルコキシ、カルボキシルアミノまたはフッ素であり;R6 とR7 は、一緒になって、残基−N=CH−CH=N−または−N(CH3 )CH2 CH2 N(CH3 )−であり;R8 は、水素、低級−アルコキシ、低級−アルキルまたはフッ素であり;R9 は、水素またはフッ素であり;R10は、水素、ヒドロキシル、低級−アルコキシまたは低級−アルキルであり;R11は、水素、低級−アルコキシ、低級−アルキル、フッ素または臭素であり;R12は、水素、ヒドロキシル、低級−アルコキシ、カルボキシル、低級−アルコキシカルボニルまたはアミノであり;R13は、水素、ヒドロキシル、低級−アルコキシ、低級−アルキル、アセチルまたはフッ素であり;R14は、水素、低級−アルキルまたはフッ素であり;R15は、水素またはアミジノであり;R3 とR4 は、一緒になって、残基−CH=CH−CH=CH−またはエチレンジオキシであり;R4 とR5 は、一緒になって、残基−CH=CH−CH=CH−、テトラメチレンメチレンジオキシ、エチレンジオキシまたは残基−N=CH−CH=CH−または残基(a)

0006

0007

(ここで、Sへの結合は、R5 を介して起こる)であり;R12とR13は、一緒になって、残基−CH=CH−CH=CH−または−C(OH)=CH−CH=CH−(ここで、ヒドロキシル基を担持するC原子への結合は、R12を介して起こる)である〕で示される新規アゼパンおよびそれらの環同族体ならびにその薬学的に許容しうる塩に関する。

0008

本発明は、また、式(I)の化合物の調製、タンパク質キナーゼによって媒介される症状の治療および予防に用いる医薬組成物の製造における、式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を含有する医薬組成物に関する。

0009

本明細書に使用する「低級(基)」とは、1〜6個、好ましくは1〜4個のC原子を有する基をいう。アルキル基およびアルコキシ基は、直鎖状のものまたは分岐したもの、例えばそれぞれメチル、エチルプロピルイソプロピルn−ブチル、sec-およびtert−ブチルペンチルおよびヘキシル、ならびにそれぞれメトキシエトキシプロポキシイソプロポキシ、n−ブトキシsec-およびtert−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシであることができる。「アルカノイル」とは、その炭化水素残基が直鎖状のものまたは分岐したものであることができる脂肪族飽和および不飽和のカルボン酸酸残基をいう。

0010

式(I)の化合物の好ましい群は、R1 およびR9 が水素であり、R2 およびR8 が水素またはフッ素であり、そしてR7 が水素、ヒドロキシル、低級−アルコキシ、アミノまたはフッ素である化合物である。

0011

同様に好ましいものは、Xが酸素であり、YがNHである式(I)の化合物ならびにZが酸素である式(I)の化合物である。

0012

さらには、n=3である式(I)の化合物が好ましい。

0013

残基R1 〜R14に関しては、R1 、R2 、R8 およびR9 が、水素であるか;または、R2 およびR8 がフッ素であり、R1 およびR9 が水素であり;R7 が、ヒドロキシルであり;R3 が、水素、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フッ素またはシアノメチル−テトラゾリルであり;R4 が、水素、低級−アルキル、低級−アルコキシ、低級−アルキルチオ、低級−アルコキシ−低級−アルキル、ジ(低級−アルキル)−アミノ、低級−アルカノイル、フェニル、ピロリジノまたはフッ素であり;R5 が、水素、低級−アルコキシ、フッ素またはトリフルオロメチルであり;R6 が、水素であるか;あるいはR4 とR5 が、一緒になって、テトラメチレン、メチレンジオキシ、エチレンジオキシまたは残基−CH=CH−CH=CH−、−CH=CH−CH=N−もしくは式(a):

0014

0015

であり;R3 とR4 が、一緒になって、エチレンジオキシであり;R10が水素、ヒドロキシルまたは低級−アルキルであり;R11が、水素、低級−アルキル、低級−アルコキシまたは臭素であり;R12が、水素、ヒドロキシルまたは低級−アルコキシであり;R13が、水素、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フッ素またはアセチルであり;R14が、水素または低級−アルキルであり;R12とR13が、一緒になって、残基−CH=CH−CH=CH−または−C(OH)=CH−CH=CH−(ここで、ヒドロキシル基を担持するC原子への結合は、R12を介して起こる)である化合物が好ましい。

0016

好ましい残基(A)は、式(A1 )および4−ピリジルの残基である。R15は、好ましくは水素である。

0017

特に対象となるものは、Aが、残基A1 であり、かつR12が、ヒドロキシルであり、そしてR10、R11、R13およびR14の少なくとも一つが、低級−アルキルであるか;あるいは、R12が、ヒドロキシルであり、そしてR10、R11、R13およびR14が、水素であるか;あるいは、R10〜R14の少なくとも一つが、低級−アルコキシであるか;あるいは、R11、R13およびR14の一つがフッ素であるか、または、R11が臭素であるか;あるいは、R12とR13が、一緒になって、残基−CH=CH−CH=CH−または−C(OH)=CH−CH=CH−(ここで、ヒドロキシル基を担持するC原子への結合は、R12を介して起こる)を意味する式(I)の化合物である。

0018

R12がヒドロキシルであり、そしてR13およびR14が低級−アルキルである上述した第一の群の化合物の例は、化合物4−(2−フルオロ−6−ヒドロキシ−3−メトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(3R,4R)−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンゾイルアミノ)−アゼパン−4−イルエステルである。

0019

式(I)に述べた複素環式環における置換基は、トランスまたはシスの配置形態を有することができる。トランス配置が好ましい。

0020

式(I)の化合物およびそれらの塩は、本発明によると、式(II):

0021

0022

(式中、R16は、保護基であり、残りの記号は、上記に定義した意味を有するが、R3 、R4 、R6 、R7 、R12およびR13によって表されるヒドロキシル基およびアミノ基は、保護された形態であってもよい)で示される化合物の保護基R16、ならびに、必要ならば、R3 、R4 、R6 、R7 、R12およびR13として存在するヒドロキシル保護基およびアミノ保護基を開裂させ、所望により、得られたR15が水素を表す式(I)の化合物を、R15がアミジノを表す式(I)の化合物に転換し、所望により、得られた式(I)の化合物を薬学的に許容しうる塩に転換することにより、調製することができる。

0023

保護基R16ならびに置換基R7 およびR12に存在するアミノ保護基の例は、アミノ基の保護について公知である基、例えばtert−ブトキシカルボニル、である。メトキシメチル基およびシリル基、例えばtert−ブチル−ジメチル−シラニル、がヒドロキシル保護基の例である。

0024

これらの保護基の開裂は、不活性有機溶剤、例えばジメトキシエタンのようなエーテルもしくはイソプロパノールのようなアルコールまたはそのような溶剤の混合物中、酸、例えばHClのような鉱酸での処理により、それ自体公知の方法で実施することができる。保護基の開裂は、低い温度、好ましくは室温を下回る温度、特に約0℃で実施することが好都合である。

0025

R15が水素である式(I)の化合物へのアミジノ基の導入は、例えばホルムアミジンスルホン酸のようなホルムアミジン誘導体との反応により、それ自体公知の方法で実施することができる。

0026

式(I)の化合物は、それらをそれ自体公知の方法で転換することができる塩を形成する。式(I)の化合物の薬学的に許容しうる塩の例は、鉱酸の酸付加塩、特に塩酸塩、である。

0027

ZおよびXが酸素を表す式(II)の化合物は、式(III):

0028

0029

(式中、Y、A、R16およびnは、上記に定義した意味を有する)で示される化合物から、式(IV):

0030

0031

(式中、R1 〜R9 は、上記に定義した意味を有する)で示される酸またはその反応性誘導体との反応によって得ることができる。

0032

XがNHを意味する式(II)の化合物は、式(V):

0033

0034

(式中、A、R16およびnは、上記に定義した意味を有する)で示される化合物から、式(III)の化合物またはその反応性誘導体との反応によって得ることができる。

0035

ZがH,Hを意味し、そしてYがNHを意味する式(II)の化合物は、式(VI):

0036

0037

(式中、R16およびnは、上記に定義した意味を有する)で示される化合物から、式(VII) :

0038

0039

(式中、Halは、ハロゲン、特に臭素を意味し、そしてR1 〜R9 は、上記に定義した意味を有する)で示される化合物との反応、そして得られたエーテルと式:A−COOHの酸とのさらなる反応によって得ることができる。

0040

式(II)の化合物の調製の例を以下に詳述する。式(II)の他の置換化合物も、これらの例と同様にして調製することができる。

0041

A.実施例1〜64に使用した出発原料は、塩化スルホニルまたはカルボジイミド(例Cを参照)によって活性化された酸とアルコール(例Bを参照)のエステル化により、以下のようにして調製した。

0042

tert−ブチル(3R,4R)−3−〔4−〔ジメチル−(1,1,2,−トリメチルプロピル)−シラニルオキシ〕−ベンゾイルアミノ〕−4−ヒドロキシ−アゼパン−1−カルボキシレート445mg、3,5−ジフルオロ−4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)安息香酸(例C26)350mgおよびN,N−ジメチルアミノピリジン33mgをジクロロメタンに加えた混合物に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩207mgを加えた。この混合物を室温で一夜撹拌し、pH7の緩衝溶液に注加し、有機成分を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物塩化ナトリウム溶液洗浄し、乾燥し、溶剤を蒸発させた。油状の残渣を、シリカゲル上、カラムクロマトグラフィー溶離剤ヘキサン/酢酸エチル2:1)で精製して、tert−ブチル(3R,4R)−4−〔(3,5−ジフルオロ−4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−〔4−〔ジメチル−(1,1,2−トリメチルプロピル)−シラニルオキシ〕−ベンゾイルアミノ〕−4−ヒドロキシ−アゼパン−1−カルボキシレート760mgを無色の泡状物として得た。これをこの形態でさらに使用した。

0043

同様にして、以下の化合物を調製した。

0044

A2
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(例B2)および4−(2−フルオロ−4−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(例C1)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(2−フルオロ−4−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:m/e=711.7(M+H)+
IR(KBr):1719、1668、1623、1579、1501cm-1

0045

A3
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(3−メトキシ−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B3)および4−(2−フルオロ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C2)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(2−フルオロ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(3−メトキシ−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:m/e=711.4(M+H)+
IR(KBr):1720、1683、1613、1583、1503cm-1

0046

A4
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B4)および4−(2−フルオロ−3−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C3)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(2−フルオロ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。

0047

A5
tert−ブチル(3R,4R)−3−〔4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−ベンゾイルアミノ〕−4−ヒドロキシ−アゼパン−1−カルボキシレート(B5)および4−(3−メトキシメトキシ−ナフタレン−2−イルカルボニル)−安息香酸(C4)から、tert−ブチル (3R,4R)−3−〔4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−ベンゾイルアミノ〕−4−(3−メトキシメトキシ−ナフタレン−2−イルカルボニル)−ベンゾイルオキシ〕−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。

0048

A6
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(3,5−ジメトキシ−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B6)および4−(2−フルオロ−4−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C1)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(2−フルオロ−4−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(3,5−ジメトキシ−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:m/e=711.5(M+H)+
IR(KBr):1720、1672、1621、1582、1495cm-1

0049

A7
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(3,5−ジメトキシ−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B6)および4−(2−フルオロ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C2)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(2−フルオロ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(3,5−ジメトキシ−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:m/e=741.5(M+H)+
IR(KBr):1720、1680、1610、1586、1493cm-1

0050

A8
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(3,5−ジメトキシ−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B6)および4−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C5)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(3,5−ジメトキシ−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:m/e=759.5(M+H)+
IR(KBr):1721、1684、1587、1494cm-1

0051

A9
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(3,5−ジメトキシ−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B6)および4−(2,4−ジフルオロ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C6)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(2,4−ジフルオロ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(3,5−ジメトキシ−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:m/e=759.5(M+H)+
IR(KBr):1720、1673、1606、1493cm-1

0052

A10
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシメトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B6)および(2−フルオロ−3−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C3)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(2−フルオロ−3−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:m/e=711.6(M+H)+
IR(KBr):1720、1682、1606、1493cm-1

0053

A11
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(3−メトキシ−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B3)および4−(2−フルオロ−3−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C3)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(2−フルオロ−3−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(3−メトキシ−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:m/e=741.6(M+H)+
IR(KBr):1720、1683、1600、1493cm-1

0054

A12
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(3,5−ジメトキシ−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B6)および4−(2−フルオロ−3−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C3)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(2−フルオロ−3−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(3,5−ジメトキシ−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:m/e=771.6(M+H)+
IR(KBr):1721、1679、1586、1493cm-1

0055

A13
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(3,5−ビス−メトキシメトキシ−ナフタレン−2−イルカルボニルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B7)および4−(2−フルオロ−3−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C3)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(2−フルオロ−3−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(3,5−ビス−メトキシメトキシ−ナフタレン−2−イルカルボニルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。

0056

A14
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(3,5−ジメトキシ−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B6)および4−(3−メトキシメトキシ−ナフタレン−2−イルカルボニル)−安息香酸(C4)から、tert−ブチル (3R,4R)−3−(3,5−ジメトキシ−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−〔4−(3−メトキシメトキシ−ナフタレン−2−イルカルボニル)−ベンゾイルオキシ〕−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。

0057

A15
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(3,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B8)および4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C7)から、tert−ブチル (3R,4R)−3−(3,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−〔4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−アゼパン−1−カルボキシレートを黄色の泡状物として得た。
MS:693.6(M+H)+ 、637.5、605.4
IR:3426、1718、1667、1595、1495、1277、1158、840cm-1

0058

A16
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(3−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B9)および4−(2−フルオロ−3−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C3)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(2−フルオロ−3−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(3−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:m/e=741.6(M+H)+
IR(KBr):1722、1688、1580、1492cm−1

0059

A17
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(3−メトキシメトキシ−ナフタレン−2−イルカルボニルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B10)および4−(2−フルオロ−3−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C3)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(2−フルオロ−3−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(3−メトキシメトキシ−ナフタレン−2−イルカルボニルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。

0060

A18
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B2)および4−(3−メトキシメトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルカルボニル)−安息香酸(C8)から、tert−ブチル (3R,4R)−3−(4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−〔4−(3−メトキシメトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルカルボニル)−ベンゾイルオキシ〕−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。

0061

A19
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(3,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B8)および4−(2−フルオロ−3−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C3)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(2−フルオロ−3−メトキシ−6−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(3,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:709.6(M−H)-
IR:3414、1721、1676、1594、1528、1491、1272、1157、1039cm-1

0062

A20
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシメトキシ−2,3,6−トリメチル−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B11)および4−(2−フルオロ−3−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C3)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(2−フルオロ−3−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(4−メトキシメトキシ−2,3,6−トリメチル−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:m/e=753.5(M+H)+
IR(KBr):1721、1686、1587、1491cm-1

0063

A21
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシメトキシ−2,3,6−トリメチル−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B11)および4−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C5)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(4−メトキシメトキシ−2,3,6−トリメチル−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:m/e=741.5(M+H)+
IR(KBr):1722、1688、1580、1492cm-1

0064

A22
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B12)および4−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C5)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:m/e=783.6(M+H)+
IR(KBr):1722、1680、1602、1492cm-1

0065

A23
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(3,4,5−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B13)および4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C7)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(3,4,5−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを黄色の泡状物として得た。
MS:723.6(M+H)+ 、667.5
IR:3422、1720、1696、1666、1586、1497、1278、1235、1127、990、841cm-1

0066

A24
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B2)および4−(5−ジメチルアミノ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C9)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(5−ジメチルアミノ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを橙色の泡状物として得た。
MS:m/e=706.6(M+H)+
IR(KBr):1719、1665、1606、1502cm-1

0067

A25
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(3−メトキシ−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B3)および4−(5−ジメチルアミノ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C9)から、tert−ブチル (3R,4R)−3−(3−メトキシ−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−〔4−〔(2−メトキシメトキシ−5−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−アゼパン−1−カルボキシレートを橙色の泡状物として得た。
MS:m/e=736.6(M+H)+
IR(KBr):1718、1665、1605、1504cm-1

0068

A26
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B12)および4−(2−メトキシメトキシ−5−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−安息香酸(C9)から、tert−ブチル (3R,4R)−3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−〔4−(2−メトキシメトキシ−5−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−アゼパン−1−カルボキシレートを橙色の泡状物として得た。
MS:m/e=790.7(M+H)+
IR(KBr):1719、1666、1605、1503cm-1

0069

A27
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B2)および4−(7−メトキシメトキシ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルカルボニル)−安息香酸(C10)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルカルボニル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。

0070

A28
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B2)および(RS)−4−〔5−(1−メトキシエチル)−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル〕−安息香酸(C11)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−〔5−(1−メトキシエチル)−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル〕−ベンゾイルオキシ−3−(4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。

0071

A29
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B14)および4−(2−フルオロ−3−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C3)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(2−フルオロ−3−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:m/e=739.7(M+H)+
IR(KBr):1721、1677、1503cm-1

0072

A30
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B14)および4−(2−メトキシメトキシ−5−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−安息香酸(C9)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(2−メトキシメトキシ−5−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを橙色の泡状物として得た。
MS:m/e=734.9(M+H)+
IR(KBr):1719、1666、1606、1503cm-1

0073

A31
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B12)および4−(2−フルオロ−4−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C1)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(2−フルオロ−4−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:m/e=795.6(M+H)+
IR(KBr):1720、1669、1622、1581、1528cm-1

0074

A32
tert−ブチル(3R,4R)−3−(3−アセチル−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−ヒドロキシ−アゼパン−1−カルボキシレート(B15)および4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C7)から、tert−ブチル (3R,4R)−3−(3−アセチル−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−〔4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−アゼパン−1−カルボキシレートを黄色の泡状物として得た。
MS:735.6(M+H)+ 、679.5
IR:3450、1719、1671、1603、1491、1277、1156、981cm−1

0075

A33
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B2)および4−(6−メトキシメトキシ−キノリン−7−イルカルボニル)−安息香酸(C12)から、tert−ブチル (3R,4R)−3−(4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−〔4−(6−メトキシメトキシ−キノリン−7−イルカルボニル)−ベンゾイルオキシ〕−アゼパン−1−カルボキシレートを黄色の泡状物として得た。

0076

A34
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B14)および4−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C5)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:m/e=727.5(M+H)+
IR(KBr):1721、1683、1603、1491cm-1

0077

A35
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B14)および4−(2,4−ジフルオロ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C6)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(2,4−ジフルオロ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:m/e=727.5(M+H)+
IR(KBr):1721、1675、1620、1603、1482cm-1

0078

A36
tert−ブチル(3R,4R)−3−(3,5−ジエトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−ヒドロキシ−アゼパン−1−カルボキシレート(B16)および4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C7)から、tert−ブチル (3R,4R)−3−(3,5−ジエトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−〔4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−アゼパン−1−カルボキシレートを黄色の泡状物として得た。
MS:721.5(M+H)+ 、665.5、585.4、409.3
IR:3429、1719、1667、1593、1495、1276、1172、990cm-1

0079

A37
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B2)および4−(4−メトキシメトキシ−ビフェニル−3−イルカルボニル)−安息香酸(C13)から、tert−ブチル (3R,4R)−3−(4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−〔4−(4−メトキシメトキシ−ビフェニル−3−イルカルボニル)−ベンゾイルオキシ〕−アゼパン−1−カルボキシレートを黄色の泡状物として得た。

0080

A38
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B14)および4−(6−メトキシメトキシ−キノリン−7−イルカルボニル)−安息香酸(C12)から、tert−ブチル (3R,4R)−3−(4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−4−〔4−(6−メトキシメトキシ−キノリン−7−イルカルボニル)−ベンゾイルオキシ〕−アゼパン−1−カルボキシレートを黄色の泡状物として得た。

0081

A39
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B2)および4−(5−アセチル−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C14)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(5−アセチル−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを黄色の泡状物として得た。

0082

A40
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B2)および4−(3−メトキシメトキシ−10−メチル−フェノチアジン−2−イルカルボニル)−安息香酸(C15)から、tert−ブチル (3R,4R)−3−(4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−〔3−メトキシメトキシ−10−メチル−フェノチアジン−2−イルカルボニル)−ベンゾイル〕−アゼパン−1−カルボキシレートを黄色の泡状物として得た。
MS:798.6(M+H)+
IR:2840、1718、1693、1603、1536、1501、1265、1153、847、752cm-1

0083

A41
tert−ブチル(3R,4R)−3−(3,5−ジエチル−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−ヒドロキシ−アゼパン−1−カルボキシレート(B17)および4−(2−フルオロ−3−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C3)から、tert−ブチル (3R,4R)−3−(3,5−ジエチル−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−〔2−フルオロ−3−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:m/e=767.6(M+H)+
IR(KBr):1721、1672、1585、1491cm-1

0084

A42
tert−ブチル(3R,4R)−3−(3,5−ジエチル−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−ヒドロキシ−アゼパン−1−カルボキシレート(B17)および4−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C5)から、tert−ブチル (3R,4R)−3−(3,5−ジエチル−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−〔4−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:m/e=755.6(M+H)+
IR(KBr):1721、1684、1603、1492cm-1

0085

A43
tert−ブチル(3R,4R)−3−(3,5−ジエチル−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−ヒドロキシ−アゼパン−1−カルボキシレート(B17)および4−(2−メトキシメトキシ−5−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−安息香酸(C9)から、tert−ブチル (3R,4R)−3−(3,5−ジエチル−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−〔4−(2−メトキシメトキシ−5−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−アゼパン−1−カルボキシレートを橙色の泡状物として得た。
MS:m/e=762.7(M+H)+
IR(KBr):1719、1666、1606、1503cm-1

0086

A44
tert−ブチル(3R,4R)−3−(3,5−ジエチル−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−ヒドロキシ−アゼパン−1−カルボキシレート(B17)および4−(2,4−ジフルオロ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C6)から、tert−ブチル (3R,4R)−3−(3,5−ジエチル−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−〔4−(2,4−ジフルオロ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:m/e=755.6(M+H)+
IR(KBr):1720、1674、1619、1464cm-1

0087

A45
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B14)および4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C7)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを得た。

0088

A46
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(4−ピリジノイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B22)および4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C7)から、tert−ブチル(3R,4R)−4−〔4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(4−ピリジノイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを黄色の泡状物として得た。
MS:634.4(M+H)+ 、578.4
IR:3390、1720、1671、1532、1493、1276、1159、991cm−1

0089

A47
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B2)および4−(2−メトキシメトキシ−5−メチル−ベンゾイル)−安息香酸(C16)から、tert−ブチル (3R,4R)−3−(4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−〔4−(2−メトキシメトキシ−5−メチル−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−アゼパン−1−カルボキシレートを白色の固体として得た。
m.p.66.2℃
MS:677.3(M+H)+ 、621.2、577.3
IR:3430、2788、1719、1690、1665、1606、1500、1279、994cm-1

0090

A48
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B14)および4−(6−メトキシメトキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルカルボニル)−安息香酸(C17)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(6−メトキシメトキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルカルボニル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。

0091

A49
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B2)および4−(5−イソプロピル−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C18)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(5−イソプロピル−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:705.5(M+H)+ 、649.5
IR:3405、1719、1666、1535、1499、1278、1239、1154、994、840cm-1
C39H48N2 O10(704.817)の分析
計算値C66.46、H6.86、N3.97
実測値C66.27、H6.97、N3.74

0092

A50
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B14)および4−(6−メトキシメトキシ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イルカルボニル)−安息香酸(C19)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(6−メトキシメトキシ−(1,4−ベンゾジオキシン−5−イルカルボニル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを黄色の固体として得た。
MS:749.5(M+H)+ 、693.4
IR:3428、7120、1672、1602、1529、1268、1157、1098、1021cm-1

0093

A51
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B2)および4−(2−フロオロ−3−ジメチルアミノ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C20)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(2−フルオロ−3−ジメチルアミノ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを黄色の泡状物として得た。
MS:m/e=724.5(M+H)+
IR(KBr):1720、1680、1606、1498cm-1

0094

A52
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B14)および4−(2−フルオロ−3−ジメチルアミノ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C20)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(2−フルオロ−3−ジメチルアミノ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを黄色の泡状物として得た。
MS:m/e=752.5(M+H)+
IR(KBr):1721、1672、1608、1490cm-1

0095

A53
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(3,5−ジメトキシ−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B6)および4−(2−フルオロ−3−ジメチルアミノ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C20)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(2−フルオロ−3−ジメチルアミノ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(3,5−ジメトキシ−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを黄色の泡状物として得た。
MS:m/e=784.5(M+H)+
IR(KBr):1721、1673、1587、1495cm-1

0096

A54
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B14)および4−(5−アセチル−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C14)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(5−アセチル−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを黄色の泡状物として得た。

0097

A55
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(4−ピリジノイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B22)および4−(2−フルオロ−3−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C3)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(2−フルオロ−3−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(4−ピリジノイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:652.5(M+H)+ 、596.3
IR:3340、1729、1679、1532、1491、1282、1157、821、749cm-1

0098

A56
tert−ブチル(3R,4R)−3−(tert−ブチル−4−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−4−ヒドロキシ−アゼパン−1−カルボキシレート(B18)および4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C7)から、tert−ブチル (3R,4R)−3−(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−4−〔4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−アゼパン−1−カルボキシレートを白色の固体として得た。
MS:705.5(M+H)+ 、649.5
IR:3426、1742、1665、1537、1489、1259、1193、1158、988cm-1

0099

A57
tert−ブチル(3R,4R)−3−(3−ブロモ−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−ヒドロキシ−アゼパン−1−カルボキシレート(B19)および4−(2−フルオロ−3−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C3)から、tert−ブチル (3R,4R)−3−(3−ブロモ−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−〔4−(2−フルオロ−3−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−アゼパン−1−カルボキシレートを黄色の泡状物として得た。

0100

A58
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(3−イソプロピル−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B20)および4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C7)から、tert−ブチル (3R,4R)−3−(3−イソプロピル−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−〔4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−アゼパン−1−カルボキシレートを黄色の泡状物として得た。
MS:735.5(M+H)+ 、679.5
IR:3432、1719、1666、1532、1493、1277、1151、994cm-1

0101

A59
tert−ブチル(3R,4R)−3−(3−sec −ブチル−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−ヒドロキシ−アゼパン−1−カルボキシレート(B21)および4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C7)から、tert−ブチル (3R,4R)−3−(3−sec −ブチル−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−〔4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−アゼパン−1−カルボキシレートを黄色の泡状物として得た。
MS:749.5(M+H)+ 、693.4
IR:3443、1720、1666、1532、1493、1277、1150、995cm-1

0102

A60
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B14)および4−(2−フルオロ−3−イソプロピル−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C2)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(2−フルオロ−3−イソプロピル−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを黄色の泡状物として得た。

0103

A61
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B2)および4−(2−フロオロ−6−メトキシメトキシ−ピロリジン−1−イルベンゾイル)−安息香酸(C22)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(2−フルオロ−6−メトキシメトキシ−3−ピロリジン−1−イルベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを橙色の泡状物として得た。
MS:m/e=750.7(M+H)+
IR(KBr):1721、1683、1574、1499cm-1

0104

A62
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B14)および4−(2−フロオロ−6−メトキシメトキシ−ピロリジン−1−イルベンゾイル)−安息香酸(C22)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(2−フルオロ−6−メトキシメトキシ−3−ピロリジン−1−イルベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを橙色の泡状物として得た。
MS:m/e=778.6(M+H)+
IR(KBr):1721、1675、1603、1486cm-1

0105

A63
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B2)および4−(2−フルオロ−6−メトキシメトキシ−3−メチル−ベンゾイル)−安息香酸(C23)から、tert−ブチル (3R,4R)−3−(4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−〔4−(2−フルオロ−6−メトキシメトキシ−3−メチル−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の油状物として得た。
MS:695.5(M+H)+ 、639.5
IR:3380、2934、1719、1671、1613、1605、1535、1500、1241、1153、993、895cm-1
C37H43N2 O10F(694.753)の分析
計算値C63.97、6.24、4.03
実測値C63.69、6.57、3.73

0106

A64
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B14)および4−(3−エチル−2−フルオロ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C24)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(3−エチル−2−フルオロ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の油状物として得た。
MS:737.5(M+H)+ 、681.5
IR:3335、1720、1682、1530、1269、1158、1095、1036cm-1

0107

A65
tert−ブチル(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(B14)および4−(2−フルオロ−6−メトキシメトキシ−ピペリジン−1−イル−ベンゾイル)−安息香酸(C25)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔4−(2−フルオロ−6−メトキシメトキシ−3−ピペリジン−1−イル−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを橙色の泡状物として得た。
MS:m/e=792.6(M+H)+
IR(KBr):1721、1683、1604、1573、1530、1486、1269、1158、1038、971cm-1

0108

B.例Aに使用したアルコールは、
a)相当する保護された化合物からアルコール保護基加水分解的に開裂させる方法、または
b)相当するアミンをカルボン酸またはアセトンオキシムエステルアシル化する方法によって調製した。

0109

以下の化合物を調製した。

0110

B1(方法a)
tert−ブチル(3R,4R)−4−ベンジルオキシ−3−〔4−〔ジメチル−(1,1,2−トリメチルプロピル)−シロキシ〕−ベンゾイルアミノ〕−アゼパン−1−カルボキシレート(R2)から、tert−ブチル (3R,4R)−3−〔4−〔ジメチル(1,1,2−トリメチルプロピル)シロキシ〕−ベンゾイルアミノ〕−4−ヒドロキシ−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:493(M+H)+ 、437、393、263
IR:3421、1692、1667、1604、1501、1264、1171、911cm-1

0111

B2(方法a)
tert−ブチル(3R,4R)−4−ベンジルオキシ−3−(4−メトキシメトキシ−ベンゾイル−アミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(R1)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシメトキシ−ベンゾイル−アミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:m/e=395(M+H)+
IR(flm):3341、1688、1665、1636、1606、1541、1155、1079cm-1

0112

B3(方法a)
tert−ブチル(3R,4R)−4−ベンジルオキシ−3−(3−メトキシ−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(R3)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(3−メトキシ−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:m/e=425.2(M+H)+
IR(KBr):3369、1690、1664、1638、1605、1544、1162、1077cm−1

0113

B4(方法a)
tert−ブチル(3R,4R)−4−ベンジルオキシ−3−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(R4)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。

0114

B5(方法a)
tert−ブチル(3R,4R)−4−ベンジルオキシ−3−〔4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−ベンゾイルアミノ〕−アゼパン−1−カルボキシレート(R5)から、tert−ブチル (3R,4R)−3−〔4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−ベンゾイルアミノ〕−4−ヒドロキシ−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。

0115

B6(方法a)
tert−ブチル(3R,4R)−4−ベンジルオキシ−3−(3,5−ジメトキシ−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(R6)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(3,5−ジメトキシ−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:m/e=455(M+H)+
IR(KBr):3378、1693、1663、1640、1587、1543、1162、1079cm-1

0116

B7(方法a)
tert−ブチル(3R,4R)−4−ベンジルオキシ−3−(3,5−ビス−メトキシメトキシ−ナフタレン−2−イルカルボニルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(R7)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(3,5−ビス−メトキシメトキシ−ナフタレン−2−イルカルボニルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。

0117

B8(方法a)
tert−ブチル(3R,4R)−4−ベンジルオキシ−3−(3,5−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(R8)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(3,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:395(M+H)+
IR:3335、1664、1594、1536、1156、1064cm-1

0118

B9(方法a)
tert−ブチル(3R,4R)−4−ベンジルオキシ−3−(3−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル−アミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(R9)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(3−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル−アミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:m/e=368(M−C4 H8 )+・
IR(flm):3376、1687、1660、1578、1527、1163、1077cm-1

0119

B10(方法a)
tert−ブチル(3R,4R)−4−ベンジルオキシ−3−(3−メトキシメトキシ−ナフタレン−2−イルカルボニルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(R10)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(3−メトキシメトキシ−ナフタレン−2−イルカルボニルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
IR:3335、1664、1594、1536、1156、1064cm−1

0120

B11(方法a)
tert−ブチル(3R,4R)−4−ベンジルオキシ−3−(4−メトキシメトキシ−2,3,6−トリメチル−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(R11)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシメトキシ−2,3,6−トリメチル−ベンゾイル−アミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:m/e=437.6(M+H)+
IR(KBr):3402、1692、1673、1638、1597、1533、1160、1054cm-1

0121

B12(方法a)
tert−ブチル(3R,4R)−4−ベンジルオキシ−3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシメトキシ−ベンゾイル−アミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(R12)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシメトキシ−ベンゾイル−アミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート〔Ro47−6143〕を無色の泡状物として得た。
MS:m/e=479.6(M+H)+
IR(KBr):3426、1695、1665、1640、1603、1537、1162、1071cm-1

0122

B13(方法a)
tert−ブチル(3R,4R)−4−ベンジルオキシ−3−(3,4,5−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(R13)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(3,4,5−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の粉末として得た。
MS:447.6(M+H)+ 、425.6、369.5、325.4
IR:3381、1664、1583、1546、1237、1172、1126、1010cm-1

0123

B14(方法a)
tert−ブチル(3R,4R)−ベンジルオキシ−3−(4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(R14)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:m/e=423.4(M+H)+
IR(flm):3339、1695、1665、1640、1602、1536、1162、1073cm-1

0124

B15(方法a)
tert−ブチル(3R,4R)−3−(3−アセチル−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−ベンジルオキシ−アゼパン−1−カルボキシレート(R15)から、tert−ブチル (3R,4R)−3−(3−アセチル−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−ヒドロキシ−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:437(M+H)+ 、381、305
IR:3340、1675、1602、1540、1488、1232、1165、977cm-1

0125

B16(方法a)
tert−ブチル(3R,4R)−4−ベンジルオキシ−3−(3,5−ジエトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(R16)から、tert−ブチル (3R,4R)−3−(3,5−ジエトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−ヒドロキシ−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:423.5(M+H)+ 、367.4、323.4
IR:3329、1664、1593、1536、1172、1058cm-1

0126

B17(方法a)
tert−ブチル(3R,4R)−ベンジルオキシ−3−(3,5−ジエチル−4−メトキシメトキシ−ベンゾイル−アミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(R17)から、tert−ブチル (3R,4R)−3−(3,5−ジエチル−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−ヒドロキシ−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:m/e=451.4(M+H)+
IR(flm):3334、1692、1665、1638、1602、1536、1162、1075cm-1

0127

B18(方法b)
tert−ブチル(3R,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−アゼパン−1−カルボキシレートから、tert−ブチル (3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(4−ピリジノイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを黄色の油状物として得た。
MS:336.2(M+H)+
IR:3425、1666、1539、1417、1165、847cm-1

0128

B19(方法a)
tert−ブチル(3R,4R)−4−ベンジルオキシ−3−(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(R18)から、tert−ブチル (3R,4R)−3−(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−4−ヒドロキシ−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の粉末として得た。
MS:405.3(M−H)-
IR:3294、1668、1599、1545、1419、1269、1168cm-1

0129

B20(方法b)
3−ブロモ−4−メトキシメトキシ−安息香酸から、tert−ブチル(3R,4R)−3−(3−ブロモ−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−ヒドロキシ−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。

0130

B21(方法a)
tert−ブチル(3R,4R)−4−ベンジルオキシ−3−(3−イソプロピル−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(R19)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−(3−イソプロピル−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:437.4(M+H)+ 、381.4、337.3
IR:3333、1665、1637、1604、1539、1492、1243、1162、977cm-1

0131

B22(方法a)
tert−ブチル(3R,4R)−4−ベンジルオキシ−3−(3−sec −ブチル−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(R20)から、tert−ブチル (3R,4R)−3−(3−sec −ブチル−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−ヒドロキシ−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:451.5(M+H)+ 、395.4、351.3
IR:3335、1665、1638、1604、1539、1491、1241、1162、1074、998cm-1

0132

B23(方法b)
2−ベンジルオキシ−5−フルオロ−安息香酸アセトンオキシムエステルから、tert−ブチル(3R,4R)−3−(2−ベンジルオキシ−5−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−4−ヒドロキシ−アゼパン−1−カルボキシレートを淡黄色の泡状物として得た。
MS:459.1(M+H)+ 、403.1、359.2
IR:3389、1686、1657、1532、1488、1417、1274、1187、1003、812、744、698cm-1

0133

B18に使用した出発原料は、次のようにして調製した。

0134

エチル2,3−ジデオキシ−α−D−エリトロヘキソピラノシドを、ピリジン中のp−トルエンスルホクロリドにより、6−O−(p−トリルスルホニル)−2,3−ジデオキシ−α−D−エリトロヘキソピラノシドに転換した。ナトリウムアジドジメチルホルムアミドに加えたものと反応させて、エチル 6−アジド−2,3,6−トリデオキシ−α−D−エリトロヘキソピラノシドを得た。これを、光延反応条件下に4−ニトロ安息香酸と反応させて、6−アジド−2,3,6−トリデオキシ−4−O−(4−ニトロベンゾイル)−α−D−トレオヘキソピラノシドを得た。メタノール性NaOHで加水分解して、6−アジド−2,3,6−トリデオキシ−α−D−ガラクトピラノシドを得た。これから、ベンジル化および続いての酸性加水分解により、6−アジド−5−O−ベンジル−2,3,6−トリデオキシ−D−ガラクトピラノースを得た。PtOでの水素化およびビス−tert−ブチルカーボネートとの反応により、tert−ブチル (3R,4R)−4−(ベンジルオキシ)−ヘキサヒドロ−3−ヒドロキシ−1H−アゼピン−1−カルボキシレートを得た。これから、光延条件下に、tert−ブチル (3S,4R)−4−(ベンジルオキシ)−ヘキサヒドロ−3−O−(4−ニトロベンゾイル)−1H−アゼピン−1−カルボキシレートを得て、これから、塩基加水分解および光延条件下でのアジ化水素酸との反応により、tert−ブチル (3R,4R)−3−アジド−4−(ベンジルオキシ)−ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−カルボキシレートを得た。この化合物をPd/C上、室温および大気圧下で水素化して、tert−ブチル (3R,4R)−3−アミノ−4−ベンジルオキシ−アゼパン−1−カルボキシレートを得て、さらに80℃および10バールで水素化して、tert−ブチル (3R,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の油状物として得た。

0135

B23に使用した出発原料は、5−フルオロ−2−ヒドロキシ−安息香酸から出発して、臭化ベンジルとジメチルホルムアミド中で反応させてベンジル2−ベンジルオキシ−5−フルオロ−ベンゾエートを得て、塩基加水分解を加え、アセトンオキシムでエステル化することによって調製した。

0136

C.例Aに使用した酸は、
a)相当するエステルの塩基加水分解、または
b)亜塩素酸ナトリウム過酸素酸もしくはKMnO4 のような酸化剤による相当するアルデヒドの酸化、または
c)MnO2 のような酸化剤による相当するアルコールの酸化によって調製した。

0137

以下の化合物を調製した。

0138

C1(方法a)
メチル4−(2−フルオロ−4−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾエート(D4)から、4−(2−フルオロ−4−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸を無色の結晶として得た。
m.p.136℃

0139

C2(方法a)
メチル4−(2−フルオロ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾエート(D5)から、4−(2−フルオロ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸を無色の結晶として得た。
m.p.164℃

0140

C3(方法a)
メチル4−(2−フルオロ−3−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾエート(D6)から、4−(2−フルオロ−3−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸を無色の結晶として得た。
m.p.167℃

0141

C4(方法b)
4−(3−メトキシメトキシ−ナフタレン−2−イルカルボニル)−ベンズアルデヒド(L1)から、4−(3−m−メトキシメトキシ−ナフタレン−2−イルカルボニル)−安息香酸を得た。

0142

C5(方法a)
メチル4−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾエート(D7)から、4−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸を無色の結晶として得た。
m.p.181℃

0143

C6(方法a)
メチル4−(2,4−ジフルオロ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾエート(D8)から、4−(2,4−ジフルオロ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸を無色の結晶として得た。
m.p.139℃

0144

C7(方法b)
4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンズアルデヒド(L2)から、4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸を得た。

0145

C8(方法b)
4−(3−メトキシメトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルカルボニル)−ベンズアルデヒド(L3)から、4−(3−メトキシメトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルカルボニル)−安息香酸を得た。

0146

C9(方法a)
メチル4−(2−メトキシメトキシ−5−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−ベンゾエート(D9)から、4−(2−メトキシメトキシ−5−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−安息香酸を赤色の結晶として得た。
m.p.166℃

0147

C10(方法b)
4−(7−メトキシメトキシ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルカルボニル)−ベンズアルデヒド(L4)から、4−(7−メトキシメトキシ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルカルボニル)−安息香酸を得た。

0148

C11(方法b)
(RS)−4−〔5−(1−メトキシエチル)−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル〕−ベンズアルデヒド(L5)から、(RS)−4−〔5−(1−メトキシエチル)−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル〕−安息香酸を得た。

0149

C12(方法a)
メチル4−(6−メトキシメトキシ−キノリン−7−イルカルボニル)−ベンゾエート(D10)から、4−(6−メトキシメトキシ−キノリン−7−イルカルボニル)−安息香酸を得た。

0150

C13(方法a)
メチル4−(4−メトキシメトキシ−ビフェニル−3−イルカルボニル)−ベンゾエート(D11)から、4−(4−メトキシメトキシ−ビフェニル−3−イルカルボニル)−安息香酸を得た。

0151

C14(方法b)
4−(5−アセチル−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンズアルデヒド(L6)から、4−(5−アセチル−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸を得た。

0152

C15(方法a)
メチル4−(3−メトキシメトキシ−10−メチル−フェノチアジン−2−イルカルボニル)−ベンゾエート(D12)から、4−(3−メトキシメトキシ−10−メチル−フェノチアジン−2−イルカルボニル)−安息香酸を黄色の固体として得た。
m.p.219℃
MS:422(M)+
IR:3425、1716、1662、1600、1502、1411、1266、1018

0153

C16(方法a)
メチル4−(2−メトキシメトキシ−5−メチル−ベンゾイル)−ベンゾエート(D13)から、4−(2−メトキシメトキシ−5−メチル−ベンゾイル)−安息香酸を白色の固体として得た。
m.p.128.2℃
MS:300(M)+ 、269、238
IR:3431、1693、1668、1230、1147、1110、998、806

0154

C17(方法a)
メチル4−(6−メトキシメトキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルカルボニル)−ベンゾエート(D14)から、4−(6−メトキシメトキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルカルボニル)−安息香酸を得た。

0155

C18(方法a)
メチル4−(5−イソプロピル−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾエート(D15)から、4−(5−イソプロピル−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸を白色の固体として得た。
m.p.122℃
MS:328(M)+ 、297、283
IR:2963、1693、1661、1605、1495、1292、1002、823

0156

C19(方法a)
メチル4−(6−メトキシメトキシ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イルカルボニル)−ベンゾエート(D16)から、4−(6−メトキシメトキシ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イルカルボニル)−安息香酸を黄色の固体として得た。
m.p.124.2℃
MS:344(M)+ 、299、282
IR:2937、1677、1599、1483、1270、1073、829

0157

C20(方法a)
メチル4−(2−フルオロ−3−ジメチルアミノ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾエート(D17)から、4−(2−フルオロ−3−ジメチルアミノ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸を黄色の結晶として得た。
m.p.156℃

0158

C21(方法b)
4−(2−フルオロ−3−イソプロピル−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンズアルデヒド(L6)から、4−(2−フルオロ−3−イソプロピル−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸を得た。

0159

C22(方法a)
メチル4−(2−フルオロ−6−メトキシメトキシ−3−ピロリジン−1−イル−ベンゾイル)−ベンゾエート(D18)から、4−(2−フルオロ−6−メトキシメトキシ−ピロリジン−1−イルベンゾイル)−安息香酸を橙色の結晶として得た。
m.p.153℃

0160

C23(方法a)
メチル4−(2−フルオロ−6−メトキシメトキシ−3−メチル−ベンゾイル)−ベンゾエート(D19)から、4−(2−フルオロ−6−メトキシメトキシ−3−メチル−ベンゾイル)−安息香酸を黄色の固体として得た。
m.p.148.5℃
MS:318(M)+ 、256
IR:2827、1699、1675、1487、1263、1055、809

0161

C24(方法a)
メチル4−(3−エチル−2−フルオロ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾエート(D2)から、4−(3−エチル−2−フルオロ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸を淡黄色の固体として得た。
m.p.148.5℃
MS:332(M)+ 、270
IR:2934、1703、1679、1468、1265、1150、1036、809

0162

C25(方法a)
4−(2−フルオロ−6−メトキシメトキシ−3−ピペリジン−1−イル−ベンゾイル)−ベンゾエート(D3)から、4−(2−フルオロ−6−メトキシメトキシ−ピペリジン−1−イル−ベンゾイル)−安息香酸を黄色の結晶として得た。
m.p.148℃

0163

C26(方法c)
(RS)−3,5−ジフルオロ−4−〔ヒドロキシ−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−フェニル)−メチル〕−安息香酸(5−メトキシ−2−メトキシメトキシベンズアルデヒドへのリチウム化3,5−ジフルオロ安息香酸の求核的付加によって調製)から、3,5−ジフルオロ−4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸を得た。
m.p.130〜133℃(AcOEt/ヘキサン)

0164

C27(方法a)
メチル4−(2−メトキシメトキシ−5−メチルチオ−ベンゾイル)−ベンゾエート(D20)から、4−(2−メトキシメトキシ−5−メチルチオ−ベンゾイル)−安息香酸を黄色の固体として得た。
m.p.129〜130℃
MS:332(M)+ 、302、270、45
IR:2909、1693、1667

0165

D.例Cに使用したエステル、アルデヒドおよびアルコールは、
a)クロロメチルメチルエーテルおよびNaHを使用しての、例(E)の化合物のメトキシメチル化、または
b)MnO2 による例(F)の化合物の酸化、または
c)テレフタル酸1−メチルエステル4−プロパン−2−オンオキシムエステルへの例(G)の化合物または相当する公知の化合物の求核的付加、または
d)塩化オキサリルDMSOによる例(F)の化合物の酸化によって調製した。

0166

以下の化合物を調製した。

0167

D2(方法c)
4−エチル−2−フルオロ−4−メトキシメトキシ−ベンゼン(G7)(求核体)およびテレフタル酸1−メチルエステル4−プロパン−2−オンオキシムエステル(求電子体)から、メチル4−(3−エチル−2−フルオロ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾエートを無色の油状物として得た。
MS:346(M)+ 、315
IR:2962、1727、1681、1621、1485、1277、1155、1038、816cm-1

0168

D3(方法d)
メチル(RS)−4−〔(2−フルオロ−6−メトキシメトキシ−3−ピペリジン−1−イルフェニル)−ヒドロキシ−メチル〕−ベンゾエートから、メチル 4−(2−フルオロ−6−メトキシメトキシ−3−ピペリジン−1−イル−ベンゾイル)−ベンゾエートを黄色の粘ちょうな油状物として得た。
MS:m/e=401(M)+・
IR(film):1728、1683、1619、1574、1487、1273、1038cm-1

0169

D4(方法a)
メチル4−(2−フルオロ−6−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンゾイル)−ベンゾエート(E3)から、メチル 4−(2−フルオロ−4−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾエートを淡黄色の結晶として得た。
m.p.66℃

0170

D5(方法a)
メチル4−(2−フルオロ−6−ヒドロキシ−ベンゾイル)−ベンゾエート(E2)から、メチル 4−(2−フルオロ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾエートを無色の結晶として得た。
m.p.75℃

0171

D6(方法b)
メチル(RS)−4−〔(2−フルオロ−3−メトキシ−6−メトキシメトキシ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル〕−ベンゾエート(F1)から、メチル4−(2−フルオロ−3−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾエートを淡黄色の結晶として得た。

0172

D7(方法b)
メチル(RS)−4−〔(2,3−ジフルオロ−6−メトキシメトキシ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル〕−ベンゾエート(F2)から、メチル 4−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾエートを無色の結晶として得た。
m.p.82℃

0173

D8(方法b)
メチル(RS)−4−〔(2,4−ジフルオロ−6−メトキシメトキシ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル〕−ベンゾエート(F3)から、メチル 4−(2,4−ジフルオロ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾエートを無色の結晶として得た。
m.p.73℃

0174

D9(方法c)
1−ジメチルアミノ−4−メトキシメトキシ−ベンゼン(G1)から、メチル4−(2−メトキシメトキシ−5−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−ベンゾエートを得た。

0175

D10(方法c)
8−ブロモ−7−メトキシメトキシ−キノリン(G2)から、メチル4−(6−メトキシメトキシ−キノリン−7−イルカルボニル)−ベンゾエートを得た。

0176

D11(方法b)
メチル(RS)−4−〔ヒドロキシ−(4−メトキシメトキシ−ビフェニル−3−イル)−メチル〕−ベンゾエート(F4)から、メチル 4−(4−メトキシメトキシ−ビフェニル−3−イルカルボニル)−ベンゾエートを得た。

0177

D12(方法c)
3−メトキシ−メトキシ−10−メチル−フェノチアジン(G3)から、メチル 4−(3−メトキシメトキシ−10−メチル−フェノチアジン−2−イルカルボニル)−ベンゾエートを油状物として得た。
MS:435(M)、163
IR:2948、1713、1651、1600、1500、1329、1138、830、734cm-1

0178

D13(方法c)
4−メトキシメトキシ−トルエンから、メチル4−(2−メトキシメトキシ−5−メチル−ベンゾイル)−ベンゾエートを白色の固体として得た。
m.p.56℃
MS:314(M)、283
IR:2929、1720、1662、1607、1495、1281、991、820cm−1

0179

D14(方法b)
メチル(RS)−4−〔ヒドロキシ−(6−メトキシメトキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−メチル〕−ベンゾエート(F5)から、メチル4−(6−メトキシメトキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルカルボニル)−ベンゾエートを得た。

0180

D15(方法c)
1−イソプロピル−4−メトキシメトキシ−ベンゼン(G4)から、メチル4−(5−イソプロピル−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾエートを得た。
MS:342(M)、311、297
IR:2959、2825、1725、1662、1606、1497、1279、1237、992、820cm−1

0181

D16(方法c)
2,3−ジヒドロキシ−6−(メトキシメトキシ)−1,4−ベンゾジオキシンから、4−(6−メトキシメトキシ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イルカルボニル)−安息香酸を黄色の固体として得た。
MS:358(M)、327
IR:2954、1725、1676、1483、1267、800cm-1

0182

D17(方法c)
1−フルオロ−2−ジメチルアミノ−4−メトキシメトキシ−ベンゼン(G5)から、メチル4−(2−フルオロ−6−メトキシメトキシ−3−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−ベンゾエートを得た。

0183

D18(方法d)
メチル(RS)−4−〔(2−フルオロ−6−メトキシメトキシ−3−ピロリジン−1−イルフェニル)−ヒドロキシ−メチル〕−ベンゾエート(F6)から、メチル 4−(2−フルオロ−6−メトキシメトキシ−3−ピロリジン−1−イル−ベンゾイル)−ベンゾエートを黄色の粘ちょうな油状物として得た。
MS:m/e=387(M)+
IR(flm):1726、1681、1620、1571、1493、1281、1041cm-1

0184

D19(方法c)
2−フルオロ−4−メトキシメトキシ−トルエン(G6)から、メチル4−(2−フルオロ−6−メトキシメトキシ−3−メチル−ベンゾイル)−ベンゾエートを白色の固体として得た。
MS:332(M)、301
IR:2952、1730、1679、1627、1483、1279、1155、1024、819cm-1

0185

D20(方法d)
メチル(RS)−4−〔ヒドロキシ−(2−メトキシメトキシ−5−メチルチオ−フェニル)−メチル〕−ベンゾエート(F8)から、メチル 4−(2−メトキシメトキシ−5−メチルチオ−ベンゾイル)−ベンゾエートを黄色の油状物として得た。
MS:346(M)+ 、316、270、45
IR:3433、1734、1724、1664、1485、1284、1237、985、814cm-1

0186

D21(方法b)
メチル(RS)−4−〔(2−フルオロ−4,6−ジメトキシ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル〕−ベンゾエート(F10)から、メチル 4−(2−フルオロ−4,6−ジメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾエートを無色の結晶として得た。
m.p.99℃

0187

例D1およびD21の化合物どうしをさらに次のように反応させた。

0188

E1
メチル4−(5−フルオロ−メトキシ−ベンゾイル)−安息香酸28.83g をジクロロメタン250mlに加えた溶液に、三臭化ホウ素11mlを−78℃で滴下した。反応混合物アルゴン下に−78℃で1時間撹拌した。メタノール100mlを加えたのち、溶剤を可能な限り除去した。再び氷冷したメタノール100mlを加えたのち、分離した生成物吸引下にろ別し、氷冷したメタノール50mlで洗浄し、可能な限り吸引乾燥し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶した。メチル 4−(2−フルオロ−6−ヒドロキシ−ベンゾイル)−ベンゾエート26g を黄色の結晶として得た。
m.p.101℃

0189

同様にして以下の化合物を調製した。

0190

E2
メチル4−(2−フルオロ−4,6−ジメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾエート(D21)から、メチル 4−(2−フルオロ−6−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンゾイル)−ベンゾエートを無色の結晶として得た。
m.p.154℃

0191

F.例D3、D6、D7、D8、D11、D14、D18、D20、D21およびD22に使用した出発原料は、メチル4−ホルミルベンゾエートへの例(G)の化合物の求核的付加によって調製した。

0192

F1
1−フルオロ−2−メトキシ−5−メトキシメトキシ−ベンゼン(G8)から、メチル(RS)−4−〔(2−フルオロ−3−メトキシ−6−メトキシメトキシ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル〕−ベンゾエートの無色の結晶を得た。
m.p.66℃

0193

F2
1,2−ジフルオロ−4−メトキシメトキシ−ベンゼン(G9)から、メチル(RS)−4−〔(2,3−ジフルオロ−6−メトキシメトキシ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル〕−ベンゾエートを得た。

0194

F3
1,3−ジフルオロ−5−メトキシメトキシ−ベンゼン(G10)から、メチル(RS)−4−〔(2,4−ジフルオロ−6−メトキシメトキシ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル〕−ベンゾエートを得た。

0195

F4
4−メトキシメトキシ−ビフェニルから、メチル(RS)−4−〔ヒドロキシ−(4−メトキシメトキシ−ビフェニル−3−イル)メチル〕−ベンゾエートを得た。

0196

F5
5−ブロモ−6−メトキシメトキシ−1,3−ベンゾジオキソールから、メチル(RS)−4−〔ヒドロキシ−(6−メトキシメトキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−メチル〕−ベンゾエートを得た。

0197

F6
1−(2−フルオロ−4−メトキシメトキシ−フェニル)−ピロリジン(G11)から、メチル(RS)−4−〔(2−フルオロ−6−メトキシメトキシ−3−ピロリジン−1−イル−フェニル)−ヒドロキシ−メチル〕−ベンゾエートを得た。

0198

F7
1−(2−フルオロ−4−メトキシメトキシ−フェニル)−ピペリジン(G12)から、メチル(RS)−4−〔(2−フルオロ−6−メトキシメトキシ−3−ピペリジン−1−イル−フェニル)−ヒドロキシ−メチル〕−ベンゾエートを得た。

0199

F8
1−メトキシメトキシ−4−メチルチオベンゼンから、メチル(RS)−4−〔ヒドロキシ−(2−メトキシメトキシ−5−メチルチオフェニル)−メチル〕−ベンゾエートを黄色の油状物として得た。
MS:348(M)+ 、286、271、227、45
IR:3456、1721、1484、1282、1110、995、815cm-1

0200

F9
3−フルオロ−アニソールから、メチル(RS)−4−〔(2−フルオロ−6−メトキシ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル〕−ベンゾエートを無色の結晶として得た。
m.p.115℃

0201

F10
5−フルオロ−1,3−ジメトキシベンゼンから、メチル(RS)−4−〔(2−フルオロ−4,6−ジメトキシ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル〕−ベンゾエートを得た。

0202

G.例D2、D9、D10、D12、D15、D17、D19、F1、F2、F3、F6およびF7に使用した出発原料は、相当するフェノールのO−アルキル化によって調製した。

0203

G1
4−ヒドロキシ−N,N−ジメチルアニリンから、1−ジメチルアミノ−4−メトキシメトキシ−ベンゼンを淡黄色の油状物として得た。
b.p.100℃/0.2mbar
MS:m/e=181(M)+・、136
IR(flm):1615、1515、1235、1201、1151、1077、1017cm-1

0204

G2
7−ブロモ−キノリン−6−オールから、8−ブロモ−7−メトキシメトキシ−キノリンを得た。

0205

G3
10−メチル−フェノチアジン−3−オールから、3−メトキシメトキシ−10−メチル−フェノチアジンを油状物として得た。

0206

G4
4−イソプロピル−フェノールから、1−イソプロピル−4−メトキシメトキシ−ベンゼンを無色の油状物として得た。
MS:180(M)、165、135
IR:2960、1610、1512、1234、1009、831cm-1

0207

G5
3−フルオロ−4−ジメチルアミノ−フェノール(H3)から、1−フルオロ−2−ジメチルアミノ−5−メトキシメトキシ−ベンゼンを無色の油状物として得た。
MS:m/e=199(M)+・、154、45
IR(KBr):1575、1512、1273、1250、1150、1011cm-1

0208

G6
3−フルオロ−4−メチル−フェノール(H2)から、2−フルオロ−4−メトキシメトキシ−トルエンを油状物として得た。
MS:170(M)
IR:2956、1630、1590、1510、1265、1153、1012、850cm-1
C9 H11O2 F(170.183)の分析
計算値C63.52、H6.52
実測値C63.25、H6.52

0209

G7
4−エチル−3−フルオロ−フェノール(H1)から、1−エチル−2−フルオロ−4−メトキシメトキシ−ベンゼンを油状物として得た。

0210

G8
3−フルオロ−4−メトキシフェノールから、1−フルオロ−2−メトキシ−5−メトキシメトキシ−ベンゼンを無色の油状物として得た。
b.p.165℃/10mbar
MS:m/e=186(M)+・、45
IR(film):1599、1512、1266、1223、1153、1121、1077、1030、1009cm-1

0211

G9
3,4−ジフルオロフェノールから、1,2−ジフルオロ−4−メトキシメトキシ−ベンゼンを無色の油状物として得た。
b.p.86℃/10mbar
MS:m/e=174(M)+・、45
IR(film):1616、1516、1256、1220、1204、1153、1077、1007cm-1

0212

G10
3,5−ジフルオロフェノールから、1,3−ジフルオロ−5−メトキシメトキシ−ベンゼンを無色の油状物として得た。
b.p.79℃/10mbar
MS:m/e=174(M)+・、45
IR(film):1628、1600、1472、1224、1156、1138、1116、1080、1028cm-1

0213

G11
3−フルオロ−4−(ピロリジン−1−イル)−フェノール(H4)から、1−(2−フルオロ−4−メトキシメトキシ−フェニル)−ピロリジンを淡黄色の油状物として得た。
b.p.135℃/0.2mbar
MS:m/e=225(M)+・、180
IR(film):1579、1516、1270、1152、1015cm-1

0214

G12
3−フルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)−フェノール(H2)から、1−(2−フルオロ−4−メトキシメトキシ−フェニル)−ピペリジンを無色の油状物として得た。
b.p.135℃/0.2mbar
MS:m/e=239(M)+ 、194、45
IR(film):1628、1582、1502、1272、1257、1154、1012cm-1

0215

H.例G5、G7、G11およびG12に使用した出発原料は、
a)三臭化リン、または
b)HBr/氷酢酸
による、相当する先駆物質のO−脱アルキル化により、以下のように調製した。

0216

H1(方法a)
1−エチル−2−フルオロ−4−メトキシ−ベンゼン(I1)から、4−エチル−3−フルオロ−フェノールを液体として得た。
MS:141、125
IR:3343、2971、1626、1598、1509、1283、1148、844cm-1

0217

H2(方法b)
1−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−ピペリジン(I3)から、3−フルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)−フェノールを無色の固体として得た。
m.p.134℃

0218

H3(方法b)
1−フルオロ−2−ジメチルアミノ−5−メトキシ−ベンゼン(I2)から、3−フルオロ−4−ジメチルアミノ−フェノールを灰色がかった白色の固体として得た。

0219

H4(方法b)
1−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−ピロリジンから、1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−ピロリジンを灰色がかった白色の固体として得た。

0220

I.例Hに使用した出発原料は、
a)相当するアセトフェノン、または
b)相当するアミド
還元により、以下のように調製した。

0221

I1(方法a)
2−フルオロ−4−メトキシ−アセトフェノンから、1−エチル−2−フルオロ−4−メトキシ−ベンゼンを黄色の液体として得た。
MS:154(M)、139(M−CH3 )
IR:2400、1627、1585、1285、1154、1034、833cm-1

0222

I2(方法b)
N−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ホルムアミド(J1)から、1−フルオロ−2−ジメチルアミノ−5−メトキシ−ベンゼンを無色の結晶として得た。
m.p.125〜126℃

0223

I3(方法b)
1−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−2−オン(J2)から、1−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−ピペリジンを淡黄色の油状物として得た。
b.p.125℃/0.2mbar
MS:m/e=209(M)+・、208(M−H)+・、194
IR(KBr):1626、1580、1510、1230、1157、1140、1120、1043cm-1

0224

I4(方法b)
1−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−2−オン(J3)から、1−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−ピロリジンを無色の結晶として得た。
m.p.143℃

0225

J.例I2、I3およびI4に使用した出発原料は、
a)相当するN−ホルムアニリドメチル化、または
b)相当するN−ブロムアニリド塩基環化
により、以下のように調製した。

0226

J1(方法a)
N−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−ホルムアミド(K1)から、N−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ホルムアミドを無色の粘ちょうな油状物として得た。
MS:m/e=183(M)+ 、140
IR(film):1683、1624、1587、1516、1289、1160cm-1

0227

J2(方法b)
5−ブロモ−N−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−バレルアミド(K2)から、1−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−2オンを無色の結晶として得た。
m.p.92℃

0228

J3(方法b)
4−ブロモ−N−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−ブチルアミド(K3)から、1−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−2−オンを淡黄色の粘ちょうな油状物として得た。
MS:m/e=209(M)+・、154
IR(film):1700、1624、1588、1516、1287、1158cm−1

0229

K.例Jに使用した出発原料は、
a)相当するアニリンホルミル化するか、あるいは
b)相当するアニリンをアシル化することによって調製した。

0230

K1(方法a)
2−フルオロ−4−メトキシアニリンから、N−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−ホルムアミドの無色の結晶を得た。
MS:m/e=169(M)+ 、126
IR(KBr):1658、1646、1621、1590、1525、1460、1429、1390、1300、1223、1180、1110、1035、872、802cm-1

0231

K2(方法b)
2−フルオロ−4−メトキシアニリンおよび5−ブロモバレリアン酸から、5−ブロモ−N−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−バレルアミドの無色の結晶を得た。
m.p.99℃

0232

K3(方法b)
2−フルオロ−4−メトキシアニリンおよび4−ブロモ酪酸から、4−ブロモ−N−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−ブチルアミドの無色の結晶を得た。
m.p.88℃

0233

L.例Bの方法b)に使用したアルデヒドは、例Dの方法にしたがって、以下のように調製した。

0234

L1
(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−(3−メトキシメトキシ−ナフタレン−2−イル)−メタノン(M1)から、4−(3−メトキシメトキシ−ナフタレン−2−イルカルボニル)ベンズアルデヒドを得た。

0235

L2
(RS)−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−フェニル)−メタノール(M2)から、4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンズアルデヒドを得た。

0236

L3
(RS)−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−(3−メトキシメトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メタノール(M3)から、4−(3−メトキシメトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルカルボニル)ベンズアルデヒドを得た。

0237

L4
(RS)−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−(7−メトキシメトキシ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メタノール(M4)から、4−(7−メトキシメトキシ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルカルボニル)−ベンズアルデヒドを得た。

0238

L5
(SR)−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−〔5−〔(RS)および(SR)−1−メトキシエチル〕−2−メトキシメトキシフェニル〕−メタノール(M5)から、(RS)−4−〔5−(1−メトキシエチル)−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル〕−ベンズアルデヒドを得た。

0239

L6
(RS)−1−〔3−〔(RS)および(SR)−ヒドロキシ−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−メチル〕−4−メトキシメトキシフェニル〕−エタノール(M6)から、4−(5−アセチル−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンズアルデヒドを得た。

0240

L7
(RS)−(2−フルオロ−3−イソプロピル−6−メトキシメトキシ−フェニル)−(4−ヒドロキシメチル)−フェニル)−メタノール(M7)から、4−(2−フルオロ−3−イソプロピル−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンズアルデヒドを得た。

0241

M.例Lに使用した化合物は、
a)例Nの化合物のO−脱シリル化、または
b)例Oの化合物または相当する公知の化合物への4−ブロモベンジルアルコールのLi塩の求核的付加、または
c)例Nの化合物の酸化およびそれに続くO−脱シリル化
によって調製した。

0242

M1(方法a)
〔4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−フェニル〕−(3−メトキシメトキシ−ナフタレン−2−イル)−メタノン(N1)から、(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−(3−メトキシメトキシ−ナフタレン−2−イル)−メタノンを得た。

0243

M2(方法b)
5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンズアルデヒドから、(RS)−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−フェニル)−メタノールを得た。

0244

M3(方法a)
(RS)−〔4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−フェニル〕−(3−メトキシメトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メタノール(N2)から、(RS)−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−(3−メトキシメトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メタノールを得た。

0245

M4(方法b)
7−メトキシメトキシ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルバルデヒド(O1)から、(RS)−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−(7−メトキシメトキシ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メタノールを得た。

0246

M5(方法b)
(RS)−5−(1−メトキシエチル)−2−メトキシメトキシ−ベンズアルデヒド(O2)から、(SR)−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−〔5−〔(RS)および(SR)−1−メトキシエチル〕−2−メトキシメトキシフェニル〕−メタノールを得た。

0247

M6(方法a)
(RS)−〔5−〔(RS)および(SR)−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−エチル〕−2−メトキシメトキシフェニル〕−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−メタノール(N3)から、(RS)−1−〔3−〔(RS)および(SR)−ヒドロキシ−(4−ヒドロキシ−メチル−フェニル)−メチル〕−4−メトキシメトキシフェニル〕−エタノールを得た。

0248

M7(方法a)
(RS)−〔4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−フェニル〕−(2−フルオロ−3−イソプロピル−6−メトキシメトキシ−フェニル)−メタノール(N4)から、(RS)−(2−フルオロ−3−イソプロピル−6−メトキシメトキシ−フェニル)−(4−ヒドロキシメチル)−フェニル)−メタノールを得た。

0249

M8(方法c)
(RS)−〔4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−フェニル〕−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−フェニル)−メタノール(N5)から、(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−フェニル)−メタノンを得た。

0250

N.例Mの方法a)およびc)に使用した化合物は、
a)メチル3−エトキシメトキシ−ナフタレン−2−カルボキシレートへのリチウム化〔(4−ブロモベンジル)オキシ〕tert−ブチルジメチルシランの求核的付加、または
b)例Oの化合物または相当する公知の化合物へのa)に使用したLi試薬の求核的付加、または
c)例Oの化合物へのリチウム化4−ブロモベンジルアルコールの求核性付加、または
d)(4−ホルミルベンジル)オキシ〕tert−ブチルジメチルシランへの例53の化合物の求核性付加
によって調製した。

0251

このようにして以下の化合物を調製した。

0252

N1(方法a)
〔(4−ブロモベンジル)オキシ〕tert−ブチルジメチルシランおよびメチル3−メトキシメトキシ−ナフタレン−2−カルボキシレートから、〔4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−フェニル〕−(3−メトキシメトキシ−ナフタレン−2−イル)−メタノンを得た。

0253

N2(方法b)
3−メトキシメトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルバルデヒド(O3)から、(RS)−〔4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−フェニル〕−(3−メトキシメトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メタノールを得た。

0254

N3(方法c)
(RS)−5−〔(1−tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル〕−2−メトキシメトキシ−ベンズアルデヒド(O4)から、(RS)−〔5−〔(RS)および(SR)−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−エチル〕−2−メトキシメトキシフェニル〕−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−メタノールを得た。

0255

N4(方法d)
2−フルオロ−4−メトキシメトキシ−1−(1−メチルエチル)−ベンゼンおよび(4−ホルミルベンジル)オキシ〕tert−ブチルジメチルシランから、(RS)−〔4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−フェニル〕−(2−フルオロ−3−イソプロピル−6−メトキシメトキシ−フェニル)−メタノールを得た。

0256

N5(方法b)
5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンズアルデヒドから、(RS)−〔4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−フェニル〕−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−フェニル)−メタノールを得た。

0257

O.例MおよびNに使用した化合物は、
a)公知のフェノールをメトキシメチル化するか、あるいは
b)例Pの化合物を酸化することによって調製した。

0258

このようにして以下の化合物を調製した。

0259

O1(方法a)
7−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルバルデヒドから、7−メトキシメトキシ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルバルデヒドを得た。

0260

O2(方法b)
(RS)−〔5−(1−メトキシエチル)−2−メトキシメトキシ−フェニル〕−メタノール(P1)から、5−(1−メトキシエチル)−2−メトキシメトキシ−ベンズアルデヒドを得た。

0261

O3(方法a)
3−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルバルデヒドから、3−メトキシメトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルバルデヒドを得た。

0262

O4(方法b)
(RS)−5−〔(1−tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−エチル〕−2−メトキシメトキシ−フェニル〕メタノール(P2)から、(RS)−5−〔(1−tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル〕−2−メトキシメトキシ−ベンズアルデヒドを得た。

0263

N4に使用した出発原料は、次のようにして調製した。

0264

a)2−フルオロ−4−ヒドロキシ−アセトフェノンを、NaHの存在において、クロロメチルメチルエーテルにより、2−フルオロ−4−メトキシメトキシ−アセトフェノンに転換し、これを、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドウィッチヒ反応させて、2−フルオロ−4−メトキシメトキシ−1−(1−メチルビニル)ベンゼンを得た。これをPd/C上で水素化して、2−フルオロ−4−メトキシメトキシ−1−(1−メチルエチル)−ベンゼンを得た。

0265

b)〔(4−ブロモベンジル)オキシ〕tert−ブチル−ジメチルシランを−78℃でBuLi/ジメチルホルムアミドでホルミル化することにより、〔4−(ホルミルベンジル)オキシ〕tert−ブチルジメチルシランを得た。

0266

P.例O2およびO4に使用した化合物は、例Qの化合物の還元によって調製した。

0267

P1
メチル(RS)−5−(1−メトキシエチル)−2−メトキシメトキシベンゾエート(Q2)から、(RS)−〔5−(1−メトキシエチル)−2−メトキシメトキシ−フェニル〕−メタノールを得た。

0268

P2
メチル(RS)−5−〔(1−tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル〕−2−メトキシメトキシ−ベンゾエート(Q1)から、(RS)−5−〔(1−tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−エチル〕−2−メトキシメトキシ−フェニル〕メタノールを得た。

0269

Q.化合物P1およびP2は、次のようにして調製した。

0270

メチル5−アセチル−2−ヒドロキシベンゾエートをメチル 5−アセチル−2−メトキシメトキシ−ベンゾエートに転換し、これを水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより、メチル (RS)−5−(1−ヒドロキシエチル)−2−メトキシメトキシ−ベンゾエートを得た。これをO−シリル化することにより、メチル (RS)−5−〔(1−tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル〕−2−メトキシメトキシ−ベンゾエート(Q1)を得て、また、O−アルキル化することにより、メチル (RS)−5−(1−メトキシエチル)−2−メトキシメトキシ−ベンゾエート(Q2)を得た。

0271

R.例Bに使用した化合物は、tert−ブチル(3R,4R)−4−ベンジルオキシ−アゼパン−1−カルボキシレート(S)を、公知のカルボン酸またはそれ自体公知の方法で調製した活性化カルボン酸でアシル化することによって調製した。

0272

このようにして以下の化合物を調製した。

0273

R1
4−(メトキシメトキシ)−安息香酸から、tert−ブチル(3R,4R)−4−ベンジルオキシ−3−(4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを得た。

0274

R2
4−〔ジメチル(1,1,2−トリメチルプロピル)シロキシ〕−安息香酸から、tert−ブチル(3R,4R)−4−ベンジルオキシ−3−〔4−〔ジメチル−(1,1,2−トリメチルプロピル)シロキシ〕−ベンゾイルアミノ〕アゼパン−1−カルボキシレートを無色の油状物として得た。
IMS:583(M+H)+ 、527、483、263
IR:3343、1693、1663、1605、1534、1491、1416、1243、1165、1148、1072、996、737、698cm-1

0275

R3
3−メトキシ−4−メトキシメトキシ−安息香酸から、tert−ブチル(3R,4R)−4−ベンジルオキシ−3−(3−メトキシ−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の粘ちょうな油状物として得た。

0276

R4
5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−安息香酸から、tert−ブチル(3R,4R)−4−ベンジルオキシ−3−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを得た。

0277

R5
4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)安息香酸から、tert−ブチル(3R,4R)−4−ベンジルオキシ−3−〔4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−ベンゾイルアミノ〕−アゼパン−1−カルボキシレートを得た。

0278

R6
3,5−ジメトキシ−4−メトキシメトキシ安息香酸から、tert−ブチル(3R,4R)−4−ベンジルオキシ−3−(3,5−ジメトキシ−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:545.4(M+H)+
IR(film):3326、1693、1663、1585、1539、1159、1079cm-1

0279

R7
3,5−ビス(メトキシメトキシ)−2−ナフトエ酸から、tert−ブチル(3R,4R)−4−ベンジルオキシ−3−(3,5−ビス−メトキシメトキシ−ナフタレン−2−イルカルボニルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを得た。

0280

R8
3,5−ジメトキシ安息香酸から、tert−ブチル(3R,4R)−4−ベンジルオキシ−3−(3,5−ジメチル−ベンゾイルアミノ)アゼパン−1−カルボキシレートを無色の油状物として得た。
MS:513.7(M+H)+ 、457.6、413.5
IR:3330、1694、1665、1593、1531、1416、1172、1059、764、699cm-1

0281

R9
3−メトキシ−2−(メトキシメトキシ)安息香酸から、tert−ブチル(3R,4R)−4−ベンジルオキシ−3−(3−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル−アミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の粘ちょうな油状物として得た。
MS:515.5(M+H)+
IR(film):3378、1690、1658、1579、1523、1166、1077cm-1

0282

R10
3−メトキシメトキシ−2−ナフタレン−2−カルボン酸から、tert−ブチル(3R,4R)−4−ベンジルオキシ−3−(3−メトキシメトキシ−ナフタレン−2−イルカルボニルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(Ro48−4163)を得た。

0283

R11
4−メトキシメトキシ−2,3,6−トリメチル−安息香酸から、tert−ブチル(3R,4R)−4−ベンジルオキシ−3−(4−メトキシメトキシ−2,3,6−トリメチル−ベンゾイル−アミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:527.6(M+H)+
IR(KBr):3326、1694、1638、1597、1524、1156、1065cm-1

0284

R12
4−メトキシメトキシ−3,5−ビス−(1−メチル−エチル)安息香酸から、tert−ブチル(3R,4R)−4−ベンジルオキシ−3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシメトキシ−ベンゾイル−アミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:569.9(M+H)+
IR(film):3330、1695、1664、1603、1531、1162、1070cm-1

0285

R13
3,4,5−トリメトキシ安息香酸から、tert−ブチル(3R,4R)−4−ベンジルオキシ−3−(3,4,5−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ)アゼパン−1−カルボキシレートを無色の粉末として得た。
MS:519.4(M+H)+ 、441.4、397
IR:3273、1696、1664、1632、1584、1542、1416、1234、1128、736、697cm-1

0286

R14
4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチル安息香酸から、tert−ブチル(3R,4R)−ベンジルオキシ−3−(4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:511.8(M+H)+
IR(film):3342、1693、1665、1602、1530、1161、1072cm−1

0287

R15
3−アセチル−4−メトキシメトキシ安息香酸から、tert−ブチル(3R,4R)−3−(3−アセチル−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−ベンジルオキシ−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:527.5(M+H)+ 、471.6
IR:3334、1680、1663、1603、1535、1487、1415、1165、1086、977、738、698cm-1

0288

R16
3,5−ジエトキシ安息香酸から、tert−ブチル(3R,4R)−4−ベンジルオキシ−3−(3,5−ジエトキシ−ベンゾイルアミノ)アゼパン−1−カルボキシレートを淡黄色の油状物として得た。
MS:485.7(M+H)+ 、429.5、385.6
IR:3334、1737、1665、1595、1532、1419、1363、1158、1066、765、700cm-1

0289

R17
3,5−ジエチル−4−メトキシメトキシ安息香酸から、tert−ブチル(3R,4R)−ベンジルオキシ−3−(3,5−ジエチル−4−メトキシメトキシ−ベンゾイル−アミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートを無色の泡状物として得た。
MS:541.5(M+H)+
IR(film):3335、1694、1665、1604、1532、1162、1074cm-1

0290

R18
3−(1,1−ジメチルエチル)−4−ヒドロキシ−安息香酸から、tert−ブチル(3R,4R)−4−ベンジルオキシ−3−(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)アゼパン−1−カルボキシレートを無色の粉末として得た。
MS:513.4(M−H)-
IR:3324、1665、1637、1601、1551、1417、1272、1156、735、697cm-1

0291

R19
4−メトキシメトキシ−2−(1−メチルエチル)−安息香酸から、tert−ブチル(3R,4R)−4−ベンジルオキシ−3−(3−イソプロピル−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)アゼパン−1−カルボキシレートを無色の油状物として得た。
MS:527.5(M+H)+ 、471.5、427.4
IR:3346、2960、1695、1665、1604、1537、1500、1259、1165、1100、909cm-1

0292

R20
4−メトキシメトキシ−2−(1−メチルプロピル)−安息香酸から、tert−ブチル(3R,4R)−4−ベンジルオキシ−3−(3−sec −ブチル−4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)アゼパン−1−カルボキシレートを無色の油状物として得た。
MS:541.5(M+H)+ 、485.5、441.5
IR:3341、1694、1663、1605、1534、1491、1416、1241、1165、1150、1074、996、736、698cm-1

0293

S.例Rに使用したtert−ブチル(3R,4R)−3−アミノ−4−ベンジルオキシ−アゼパン−1−カルボキシレートは、次のようにして調製した。

0294

エチル2,3,6−トリデオキシ−α−D−エリトロヘキソピラノシドを、p−トルエンスルホクロリドにより、エチル 6−O−(p−トリルスルホニル)−2,3−ジデオキシ−α−D−エリトロヘキソピラノシドに転換した。これをアジ化ナトリウムと反応させることにより、エチル 6−アジド−2,3,6−トリデオキシ−α−D−エリトロヘキソピラノシドを得た。これを光延条件下に4−ニトロ安息香酸と反応させて、エチル 6−アジド−2,3,6−トリデオキシ−4−O−(4−ニトロベンゾイル)−α−D−トレオヘキソピラノシドを得た。後者の化合物を塩基加水分解に付して、エチル 6−アジド−2,3,6−トリデオキシ−α−D−ガラクトピラノシドを得た。これをベンジル化し、続いて酸性加水分解することにより、6−アジド−5−O−ベンジル−2,3,6−トリデオキシ−D−ガラクトピラノースに転換した。接触水素化(PtO/室温)し、続いてビス−tert−ブチル−カーボネートと反応させることにより、tert−ブチル (3S,4R)−4−(ベンジルオキシ)−ヘキサヒドロ−3−ヒドロキシ−1H−アゼピン−1−カルボキシレートを得た。これを、光延条件下に、tert−ブチル (3S,4R)−4−(ベンジルオキシ)−ヘキサヒドロ−3−O−(4−ニトロベンゾイル)−1H−アゼピン−1−カルボキシレートにアシル化し、塩基加水分解し、さらに光延条件下にアジ化水素酸と反応させて、tert−ブチル (3R,4R)−3−アジド−4−(ベンジルオキシ)−ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−カルボキシレートを得た。これを水素化(Pd/C)することにより、例Sに使用したアミンを得た。

0295

T.例65〜67に使用した化合物は、例Aの化合物から、
a)ベンジル基の水素化、または
b)脱シリル化
によって調製した。

0296

T1(方法a)
tert−ブチル(3R,4R)−3−(2−ベンジルオキシ−5−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−4−〔4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−アゼピン−1−カルボキシレート(B23とC7から調製)から、tert−ブチル (3R,4R)−3−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−4−〔4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−アゼピン−1−カルボキシレートの無色の泡状物を得た。

0297

T2(方法b)
tert−ブチル(3R,4R)−4−〔(3,5−ジフルオロ−4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)ベンゾイルオキシ〕−3−〔4−〔ジメチル−(1,1,2−トリメチルプロピル)−シラニルオキシ〕−ベンゾイルアミノ〕−4−ヒドロキシ−アゼパン−1−カルボキシレート(A1)から、tert−ブチル (3R,4R)−4−〔3,5−ジフルオロ−4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−(4−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレート(Ro47−2629)の淡黄色の泡状物を得た。

0298

T3(方法b)
tert−ブチル(3R,4R)−4−〔4−(2−メトキシメトキシ−5−メチルチオ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−3−〔4−〔ジメチル(1,1,2−トリメチルプロピル)シロキシ〕−ベンゾイルアミノ)−アゼパン−1−カルボキシレートから、tert−ブチル (3R,4R)−3−(4−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−4−〔4−(2−メトキシメトキシ−5−メチルチオ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−アゼパン−1−カルボキシレートの黄色の泡状物を得た。
MS:665.4(M+H)+ 、609.4
IR:3391、1720、1666、1609、1505、1277、1158、1105、983、848cm-1

0299

U.例68〜76に使用した化合物は、アジ化物をアミンに還元し、公知の活性化安息香酸誘導体でアシル化することによって調製した。この方法で、以下の化合物を調製した。

0300

U1
tert−ブチル(3RS,4SR)−3−アジド−4−〔4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−ピロリジン−1−カルボキシレート(V1)および4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチル安息香酸から、tert−ブチル (3RS,4SR)−3−〔4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−4−(4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−ピロリジン−1−カルボキシレートの無色の泡状物を得た。

0301

U2
tert−ブチル(3RS,4RS)−3−アジド−4−〔4−(5−メトキシ−3−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−ピロリジン−1−カルボキシレート(V2)および4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチル−安息香酸から、tert−ブチル (3RS,4RS)−3−〔4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−4−(4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−ピロリジン−1−カルボキシレートの無色の泡状物を得た。

0302

U3
tert−ブチル(3RS,4RS)−3−アジド−4−〔4−(5−メトキシ−3−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−ピロリジン−1−カルボキシレート(V2)および4−メトキシメトキシ−安息香酸から、tert−ブチル (3RS,4RS)−3−〔4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−4−(4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−ピロリジン−1−カルボキシレートの無色の泡状物を得た。

0303

U4
tert−ブチル(3RS,4RS)−3−アジド−4−〔4−(2−フルオロ−3−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−ピロリジン−1−カルボキシレート(V3)および4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチル−安息香酸から、tert−ブチル (3RS,4RS)−3−〔4−(2−フルオロ−3−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−4−(4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−ピロリジン−1−カルボキシレートを得た。

0304

U5
tert−ブチル(3RS,4RS)−3−アジド−4−〔4−(2−フルオロ−3−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−ピロリジン−1−カルボキシレート(V3)およびイソニコチン酸から、tert−ブチル(3RS,4RS)−3−〔4−(2−フルオロ−3−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−4−ピリジン−4−イルカルボニルアミノ−ピロリジン−1−カルボキシレート(Ro48−4206)の無色の泡状物を得た。

0305

U6
tert−ブチル(3RS,4RS)−3−アジド−4−〔4−(2−フルオロ−3−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−ピロリジン−1−カルボキシレート(V3)および4−メトキシメトキシ−安息香酸4−メトキシメトキシ−安息香酸から、tert−ブチル (3RS,4RS)−3−〔4−(2−フルオロ−3−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−4−(4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−ピロリジン−1−カルボキシレートの無色の泡状物を得た。

0306

U7
tert−ブチル(3RS,4RS)−3−アジド−4−〔4−(6−メトキシメトキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルカルボニル)−ベンゾイルオキシ〕−ピロリジン−1−カルボキシレート(V4)および4−メトキシメトキシ−安息香酸から、tert−ブチル (3RS,4RS)−3−〔4−(6−メトキシメトキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルカルボニル)−ベンゾイルオキシ〕−4−(4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−ピロリジン−1−カルボキシレートを得た。

0307

U8
tert−ブチル(3R,4R)−3−アジド−4−〔4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンジルオキシ〕−アゼパン−1−カルボキシレート(W)および4−メトキシメトキシ−安息香酸から、tert−ブチル(3R,4R)−3−(4−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−〔4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−アゼパン−1−カルボキシレートの無色の油状物を得た。

0308

U9
tert−ブチル(3R,4R)−3−アジド−4−〔4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンジルオキシ〕−アゼパン−1−カルボキシレート(W)および5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−安息香酸から、tert−ブチル (3R,4R)−3−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−〔4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−アゼパン−1−カルボキシレートの無色の油状物を得た。

0309

V.例U1〜U7に使用したアジ化物は、
a)光延反応条件下に、あるいは
b)塩化スルホニルまたはカルボジイミドによる活性化により、tert−ブチル(3RS,4RS)−3−アジド−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボキシレートのアルコール基を、例Cの酸でエステル化することによって調製した。

0310

このようにして以下の化合物を調製した。

0311

V1(方法a)
4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C7)から、tert−ブチル(3RS,4RS)−3−アジド−4−〔4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−ピロリジン−1−カルボキシレートを得た。

0312

V2(方法b)
4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C7)から、tert−ブチル(3RS,4RS)−3−アジド−4−〔4−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−ピロリジン−1−カルボキシレートを得た。

0313

V3(方法b)
4−(2−フルオロ−3−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸(C3)から、tert−ブチル(3RS,4RS)−3−アジド−4−〔4−(2−フルオロ−3−メトキシ−6−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−ベンゾイルオキシ〕−ピロリジン−1−カルボキシレートを得た。

0314

V4(方法b)
4−(6−メトキシメトキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルカルボニル)−安息香酸(C17)から、tert−ブチル(3RS,4RS)−3−アジド−4−〔4−(6−メトキシメトキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルカルボニル)−ベンゾイルオキシ〕−ピロリジン−1−カルボキシレートを得た。

0315

W.例U8およびU9に使用した化合物Wは、tert−ブチル(3R,4R)−3−アジド−4−(ベンジルオキシ)−ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−カルボキシレート(例Sを参照)から、トリフルオロ酢酸脱ベンジル化してtert−ブチル (3R,4R)−3−アジド−4−ヒドロキシ−アゼパン−1−カルボキシレートにし、この化合物を(4−ブロモメチル−フェニル)−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−フェニル)−メタノンでO−アルキル化することによって得た。後者の化合物は、(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−(5−メトキシ−2−メトキシメトキシ−フェニル)−メタノン(M8)の臭素化によって得た。

0316

式(I)の化合物およびその薬学的に使用しうる塩は、タンパク質キナーゼ阻害剤である。これらは、細胞のプロセス、例えば細胞増殖および細胞分泌を抑制し、腫瘍治療においてだけでなく、タンパク質キナーゼによって媒介される疾病、例えば関節炎などの炎症性疾患臓器移植に関連する免疫性疾患乾癬接触皮膚炎の治療や予防に利用することができる。これらは、HIVヒト免疫不全ウイルス)やエプスタイン−バーウイルスによる細胞の感染を抑制し、したがって、AIDSおよび伝染性単核球症の治療に適している。さらに、本発明による化合物は、平滑筋収縮を抑制し、したがって、心臓血管および気管支肺の疾病の治療に使用することができる。さらに、ぜん息の治療にも有効である。本発明による化合物は、また、血小板凝集を抑制し、血栓症の治療や予防に使用することができる。さらに、活性化された好中球媒介物遊離を抑制し、したがって、例えば心臓や脳における虚血性の損傷の治療に使用することができる。さらに、グルコース値の増加によって生じる神経毒性を抑制し、したがって、糖尿病合併症の治療に有効である。最後に、本発明による化合物は、毛髪成長刺激し、したがって、脱毛の防止や抑制に使用することができる。

0317

タンパク質キナーゼは、多くの細胞機能における信号伝達物質として重要な役割をはたす。チロシンキナーゼに加えて、セリントレオニンキナーゼ、例えばタンパク質キナーゼC(PKC)およびサイクリックAMP依存性タンパク質キナーゼ(PKA)は、細胞膜から細胞核への信号伝達鎖における主要酵素である。

0318

本発明による化合物は、セリン/タンパク質キナーゼ、例えばPKCおよびPKAを、隔離酵素としてだけでなく、細胞においても阻害する。したがって、これらは、上述した重要な細胞機能、特にTリンパ球の活性化および増殖ならびにケラチノサイトの増殖を抑制する。

0319

細胞活性化の抑制剤は、リウマチ様関節炎、乾癬および他の炎症性皮膚疾患アトピー性湿疹接触性湿疹)、自己免疫疾患移植組織および免疫によって媒介される脱毛症に用いるための免疫抑制剤として使用することができる。

0320

ケラチノサイトの抑制剤は、表皮過剰増殖成分を有する皮膚病、特に乾癬に使用するのに有効である。細胞増殖の抑制剤は、腫瘍治療に使用することができる。

0321

以下に記載する試験手順を使用して、前述した活性を確認することができる。

0322

A:タンパク質キナーゼC(PKC)(隔離酵素)の阻害
32P標識ホスフェートの32P−γ−ATP(10μM)から基質としてのヒストンH1(200μg/ml)への転移を測定することにより、タンパク質キナーゼC(PKC)活性を測定した。ブタの脳からの部分的に精製したPKCを酵素源として使用した(U.キッカワらの方法によるDEAEクロマトグラフィー(MethodsEnzymol. 99,288,1983))。ホスファチジルセリン0.05ml(10mg/ml)およびジオレイン0.005ml(10mg/ml)をトリス−HCl緩衝剤(20mM、pH7.4)5mlに加えた混合物の超音波処理によって調製したリン脂質小胞により、PKCの活性化を行なった。試験基質は、ジメチルスルホキシド(DMSO)/緩衝剤中、0.001〜100μM の濃度範囲で使用した。酵素を加えることによって試験を開始した。32℃で2分間温置したのち、20%トリクロロ酢酸(SDS1%およびピロリン酸ナトリウム1%を含む)の添加によって反応を停止させた。沈殿した放射性ヒストンタンパク質ニトロセルロース膜に通してろ過することによって過剰なATPから分離し、フィルタ上の放射能シンチレーションカウンタによって測定した。試験基質の阻害活性を、PKC活性を50%減少させるのに必要なマイクロモル濃度(IC50〔μM〕)として示した。

0323

B:cAMP依存性タンパク質キナーゼ(PKA)の阻害
32P標識ホスフェートの32P−γ−ATP(10μM)から基質としてのヒストンH1(333μg/ml)への転移を測定することにより、PKA活性を測定した。ブタの脳からの部分的に精製したPKAを酵素源として使用した(U.キッカワらの方法によるDEAEクロマトグラフィー(MethodsEnzymol. 99,288,1983))。サイクリックAMP(2μM )をトリス−HCl緩衝剤(20mM、pH7.4)に加えたものによってPKAを活性化させた。試験基質は、ジメチルスルホキシド(DMSO)/緩衝剤中、0.001〜100μM の濃度範囲で使用した。酵素の添加によって試験を開始した。32℃で2分間温置したのち、20%トリクロロ酢酸(SDS1%およびピロリン酸ナトリウム1%を含む)の添加によって反応を停止させた。沈殿した放射性ヒストンタンパク質をニトロセルロース膜に通してろ過することによって過剰なATPから分離し、フィルタ上の放射能をシンチレーションカウンタによって測定した。試験基質の阻害活性を、PKA活性を50%減少させるのに必要なマイクロモル濃度(IC50〔μM 〕)として示した。

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