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この項目の情報は公開日時点(1995年8月15日)のものです。
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図面 (1)

構成

次の一般式(II)

化1

(式中、Rは低級アルキル基を示す)で表されるフタラジノン誘導体脱カルボニル化することを特徴とする次の式(I)

化2

で表されるアゼラスチンの製造方法。

効果

本発明の製造方法は、反応工程で原料化合物として無水フタル酸フェニル酢酸誘導体等、入手が容易で、比較的安価な化合物を使用するため、従来の方法に比べ経済性に優れており、工業的にも有利な方法である。

概要

背景

式(I)で表されるアゼラスチンは、化学物質遊離抑制作用および抗ヒスタミン作用を有し、抗アレルギー剤としてアトピー性皮膚炎気管支喘息等の治療に広く臨床で使用されているものである。

このアゼラスチンの製造方法については、例えば特公昭55−31154号公報においてベンゼンオルトケトカルボン酸またはその反応性誘導体ヒドラジン化合物を作用させる方法等いくつかの方法が開示されている。

概要

次の一般式(II)

(式中、Rは低級アルキル基を示す)で表されるフタラジノン誘導体脱カルボニル化することを特徴とする次の式(I)

で表されるアゼラスチンの製造方法。

本発明の製造方法は、反応工程で原料化合物として無水フタル酸フェニル酢酸誘導体等、入手が容易で、比較的安価な化合物を使用するため、従来の方法に比べ経済性に優れており、工業的にも有利な方法である。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

次の一般式(II)

請求項

ID=000004HE=045 WI=047 LX=0365 LY=0450(式中、Rは低級アルキル基を示す)で表されるフタラジノン誘導体脱カルボニル化することを特徴とする次の式(I)

請求項

ID=000005HE=045 WI=039 LX=0405 LY=1100で表されるアゼラスチンの製造方法。

請求項2

一般式(II)で表わされる化合物が、次の式(III)

請求項

ID=000006HE=025 WI=031 LX=0445 LY=1750で表される化合物と、無水フタル酸との反応により得られる、式(VI)

請求項

ID=000007HE=030 WI=039 LX=0405 LY=2150で表される化合物を一般式(V)

請求項

ID=000008HE=035 WI=015 LX=1425 LY=0300(式中、Rは低級アルキル基を示す)で表されるフェニル酢酸誘導体と反応させることにより得られるものである請求項第1項記載のアゼラスチンの製造方法。

技術分野

以 上

背景技術

0001

本発明は次の式(I)、

0002

式(I)で表されるアゼラスチンは、化学物質遊離抑制作用および抗ヒスタミン作用を有し、抗アレルギー剤としてアトピー性皮膚炎気管支喘息等の治療に広く臨床で使用されているものである。

発明が解決しようとする課題

0003

このアゼラスチンの製造方法については、例えば特公昭55−31154号公報においてベンゼンオルトケトカルボン酸またはその反応性誘導体ヒドラジン化合物を作用させる方法等いくつかの方法が開示されている。

課題を解決するための手段

0004

しかし、従来知られているアゼラスチンの製造方法は、原料化合物として構造の複雑な化合物を使用しなければならないため、入手が困難であったり、製造コストが高くなり、経済性が劣る等必ずしも十分に満足のいくものではなかった。したがって、より入手が容易で、しかも安価な化合物を原料として用いた新しいアゼラスチンの製造方法の開発が望まれていた。

0005

本発明者らは上記実情に鑑み、アゼラスチン(I)の新しい製造方法を開発すべく検討を重ねた結果、下式に従い、入手の容易なクロルフェニル酢酸エステル(V)および無水フタル酸(IV)とヒドラジン誘導体(III)とを原料として得られるフタラジノン誘導体(II)を脱カルボニル化することによりアゼラスチン(I)を容易に製造しうることを見いだした。

0006

0007

すなわち、本発明は、フタラジノン誘導体(II)を脱カルボニル化することを特徴とするアゼラスチン(I)の製造方法である。

0008

本発明方法は、下式に従い、式(II)のフタラジノン誘導体を脱カルボニル化することにより実施される。

0009

0010

脱カルボニル化反応は、直接加熱したり、アルカリあるいは酸で加水分解した後、ベンゼン、トルエンキシレン等の高沸点溶媒中または有機酸中で加熱還流することにより行われる。

0011

上記の加水分解の際使用可能なアルカリとしては、例えば水酸化ナトリウム水溶液水酸化カリウム水溶液等が、酸としては、例えばトリフロロ酢酸、ぎ酸、塩酸酢酸等が挙げられる。また、加熱還流に使用可能な有機酸はぎ酸、酢酸等の高沸点有機酸である。

0012

具体的には、例えば有機酸の存在下、式(II)のフタラジノン誘導体を80〜150℃の温度で12〜24時間還流することにより脱カルボニル化を行うことができる。

0013

上記反応の原料化合物である式(II)のフタラジノン誘導体は、新規化合物であるが、例えば下式に従い製造することができる。

0014

0015

すなわち、まず第1段階として式(III)で表わされるヒドラジン誘導体を直接無水フタル酸(IV)と反応させ、式(VI)で表わされる化合物を得る。

0016

化合物(III)と無水フタル酸との反応は、水、アルコールまたは酢酸等の溶媒中で還流することにより行われる。なかでも、溶媒として水を用いることが好ましい。なお、式(III)の化合物は、例えば "Arzneim-Forsch" vol.33, 1515(1983)等に開示された方法により得られる公知化合物である。

0017

次いで第2段階として、第1段階で得られた化合物(VI)の水酸基活性化した後、一般式(V)で表されるフェニル酢酸誘導体と反応させる。

0018

水酸基を活性化させる方法としては、ハロゲン化トシル化メシル化等が挙げられる。ハロゲン化は、例えば、オキシ塩化リン五塩化リン三塩化リン三臭化リン等のハロゲン化剤を用い、常法により実施することができる。また、トシル化やメシル化も公知の方法で行うことができる。

0019

さらにフェニル酢酸誘導体(V)との反応は、例えば、ジメチルホルムアミドDMF)、ジメチルスルホキサイド、N−メチルピロリドン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンDMI)等の非プロトン性極性溶媒を用い、アルカリ金属アルカリ金属水素化物等の塩基の存在下、20〜120℃の反応条件で行われる。

0020

この反応における特に好ましい態様として、DMF中、水素化ナトリウムの存在下、80〜85℃の条件での反応を挙げることができる。

0021

なお、フェニル酢酸誘導体(V)としては、クロロフェニル酢酸の低級アルキルエステル、例えば、p−クロロフェニル酢酸エチルエステル、p−クロロフェニル酢酸 t−ブチルエステル等を用いることができる。

0022

如上のごとくして得られたアゼラスチン(I)は、必要に応じて公知の精製手段、例えばカラムクロマトグラフィー等により更に精製すればよい。

発明の効果

0023

また、公知の有機酸や無機酸を作用させて薬学的に許容される各種の塩、例えば、酢酸塩プロピオン酸塩グリコール酸塩乳酸塩シュウ酸塩マロン酸塩酒石酸塩クエン酸塩スルファミン酸塩アスコルビン酸塩等の有機酸塩塩酸塩臭化水素酸塩ヨウ化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩とすることができる。これらの塩のなかでも、特に塩酸塩とすることが好ましい。

0024

本発明の製造方法は、反応工程で原料化合物として無水フタル酸やフェニル酢酸誘導体等、入手が容易で、比較的安価な化合物を使用するため、従来の方法に比べ経済性に優れており、工業的にも有利な方法である。

0025

次に、実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例になんら制約されるものでない。

0026

実 施 例 1
2−(ヘキサヒドロ−1−メチル−1H−アゼピン−4−イル)−4−ヒドロキシ−1(2H)−フタラジノン塩酸塩の製造:
1−(ヘキサヒドロ−1−メチル−1H−アゼピン−4−イル)ヒドラジン・2塩酸塩1.35gに、1N水酸化ナトリウム6.26mlと水 3.74mlを加え溶解後、無水フタル酸930mgを加え15時間還流した。放冷後反溶液減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH=10:1〜5:1)で精製すると、無色アモルファスとして表題の化合物1.72g(収率89%)が得られた。

0027

IRνKBrmaxcm-1:
3400, 2718, 1622, 1582, 692
MR(CDCl3)δ:
1.7−3.9(m,13H), 5.3−5.7(m,1H), 7.6−8.5(m,4H), 11.0(brs,1H)

0028

実 施 例 2
4−クロロ−2−(ヘキサヒドロ−1−メチル−1H−アゼピン−4−イル)−1(2H)−フタラジノンの製造:
2−(ヘキサヒドロ−1−メチル−1H−アゼピン−4−イル)−4−ヒドロキシ−1(2H)−フタラジノン塩酸塩1.65gをオキシ塩化リン10mlに溶解し、20分間撹拌下還流した。放冷後、減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加え、氷冷下6N水酸化ナトリウムでアルカリ性とした。酢酸エチル層分取し、更に酢酸エチルで抽出後、有機層を合せて水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH=15:1〜10:1)で精製し、無色結晶として表題化合物を1.01g(収率65%)得た。

0029

IRνKBrmaxcm-1:
1661, 1578, 1147, 994, 774
NMR(CDCl3)δ:
1.7−3.0(m,13H), 5.1−5.5(m,1H), 7.7−8.6(m,4H)

0030

実 施 例 3
2−(ヘキサヒドロ−1−メチル−1H−アゼピン−4−イル)−4−トルエンスルホニルオキシ−1(2H)−フタラジノンの製造:
2−(ヘキサヒドロ−1−メチル−1H−アゼピン−4−イル)−4−ヒドロキシ−1(2H)−フタラジノン塩酸塩650mgを1N水酸化ナトリウム水溶液5mlに溶解し、p−トルエンスルホニルクロライド440mgを加え、徐々に60℃まで加熱した。同温度で20分間攪拌した後、更にp−トルエンスルホニルクロライド440mgを添加し、5分攪拌した。放冷後、酢酸エチルを加え、攪拌下2N水酸化ナトリウムでアルカリ性とした。酢酸エチル層を分取し、更に酢酸エチルで抽出後有機層を合わせて水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH=15:1〜10:1)で精製し、無色結晶として表題化合物を720mg(収率80%)得た。

0031

IRνKBrmaxcm-1:
1659, 1593, 1377, 1191, 745
NMR(CDCl3)δ:
1.5−2.9(m,16H), 5.0−5.4(m,1H),7.3−8.55(m,8H)

0032

実 施 例 4
4−(p−クロロフェニル−t−ブトキシカルボニルメチル)−2−(ヘキサヒドロ−1−メチル−1H−アゼピン−4−イル)−1(2H)−フタラジノンの製造:
p−クロロフェニル酢酸t−ブチルエステル621mgのジメチルホルムアミド6ml溶液に水素化ナトリウム(60%含有) 109mgを加え、室温で1.5時間撹拌した後、4−クロロ−2−(ヘキサヒドロ−1−メチル−1H−アゼピン−4−イル)−1(2H)−フタラジノン 200mgを加え80〜85℃で1時間15分加熱撹拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、水、希食塩水2回、飽和食塩水洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液減圧下溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH=10:1)で精製し、淡黄色アモルファスとして表題の化合物を315mg(収率95%)得た。

0033

IRνKBrmaxcm-1:
2938, 1736, 1655, 1586, 1145, 752
NMR(CDCl3)δ:
1.44(s,9H), 1.7−3.0(m,13H),5.2−5.5(m,2H), 7.2−8.6(m,8H)

0034

実 施 例 5
4−(p−クロロフェニル−エトキシカルボニルメチル)−2−(ヘキサヒドロ−1−メチル−1H−アゼピン−4−イル)−1(2H)−フタラジノンの製造:
p−クロロフェニル酢酸エチルエステル277mgのジメチルホルムアミド溶液(3ml)に水素化ナトリウム(60%含有) 55mgを加え、室温で1時間撹拌した後、4−クロロ−2−(ヘキサヒドロ−1−メチル−1H−アゼピン−4−イル)−1(2H)−フタラジノン 102mgを加え80〜85℃で1時間10分加熱撹拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、水、希食塩水2回、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH=10:1)で精製し、淡黄色油状物として表題の化合物を95mg(収率60%)得た。

0035

IRνKBrmaxcm-1:
2934, 1736, 1647, 1589, 1017, 754
NMR(CDCl3)δ:
1.26(t,J=7Hz,3H), 1.7−3.0(m,13H), 4.25(q,J=7Hz,2H), 5.2−5.5(m,2H),7.2−8.6(m,8H)

0036

実 施 例 6
4−(p−クロロベンジル)−2−(ヘキサヒドロ−1−メチル−1H−アゼピン−4−イル)−1(2H)−フタラジノン(アゼラスチン)の製造(1):
4−(p−クロロフェニル−t−ブトキシカルボニルメチル)−2−(ヘキサヒドロ−1−メチル−1H−アゼピン−4−イル)−1(2H)−フタラジノン303mgに、酢酸11mlを加え、加熱還流下24時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮した後、クロロホルムを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下溶媒留去すると、無色の油状物としてアゼラスチンを228mg(収率95%)得た。

0037

IRνKBrmaxcm-1:
2934, 1638, 1589, 775
NMR(CDCl3)δ:
1.6−3.0(m,13H), 4.3(s,2H), 5.2−5.6(m,1H), 7.1−8,6(m,8H)

0038

実 施 例 7
4−(p−クロロベンジル)−2−(ヘキサヒドロ−1−メチル−1H−アゼピン−4−イル)−1(2H)−フタラジノン(アゼラスチン)の製造(2):
4−(p−クロロフェニル−エトキシカルボニルメチル)−2−(ヘキサヒドロ−1−メチル−1H−アゼピン−4−イル)−1(2H)−フタラジノン 270mgをメタノール10mlに溶解し、10N水酸化ナトリウム3mlを加え、室温下3時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸10mlを加え15時間還流した。放冷後、反応液を減圧下濃縮し、希水酸化ナトリウムを加えジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮すると油状物としてアゼラスチンを170mg(収率75%)得た。

0039

得られたアゼラスチンをイソプロピルアルコールに溶解し、濃塩酸を適量加え、室温で攪拌し、析出した結晶物を濾取し、エタノールから再結晶すると融点224−226℃の塩酸アゼラスチン結晶を得た。

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