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図面 (3)

目的

プソイドエフェドリン及びブロムフェニラミンの各医薬を各々、所定の比率で、制御された速度で体内に放出する、投与用製剤の製造材料を提供する。

構成

概要

背景

かぜひきアレルギー性鼻炎および副鼻腔炎の症状の一時的軽減のために、抗ヒスタミン剤および充血除去剤が使用される。抗ヒスタミン剤であるブロムフェニラミン、および充血除去剤であるプソイドエフェドリンは、これらの症状の軽減が必要な患者治療薬として投与される。

ブロムフェニラミンは、プロピルアミン誘導体である抗ヒスタミン剤である。ブロムフェニラミンはd−異性体とl−異性体とのラセミ混合物であるが、薬学的活性は主としてd−異性体の存在に起因する。d−異性体であるデキストローブロムフェニラミンはやく2倍の活性を有する。ブロムフェニラミンはその効果からみて、治療上許容され得る塩の形で投与されるが、マレイン酸ブロムフェニラミンが好ましい。マレイン酸ブロムフェニラミンは結晶質白色粉末であって、水性液によく溶け、そしてこれは胃腸管から吸収される。

プソイドエフェドリンは交感神経興奮剤であって、これはマオウ属の植物から得られる天然薬である。プソイドエフェドリンはエフェドリン立体異性体である。プソイドエフェドリンはその効果からみて、治療上許容され得る塩の形で投与されるが、塩酸塩または硫酸塩が好ましい。塩酸プソイドエフェドリンは白色の微結晶または粉末の形で使用され、これは水性液によく溶け、そしてこれは胃腸管から吸収される。

米国特許出願第06/839,384号明細書には、2種の医薬を含む薬用製剤が開示されているが、この製剤は、最初に治療に有効な量の医薬を体内に送給し、さらに、その後に医薬を、制御された速度で所定の時間にわたって体内に送給し得るものであって、これは或特定の治療方法に合うように作られたものである。プソイドエフェドリン、ブロムフェニラミンおよび離脱可能バインダーを含有し、しかも、投与後直ちに両方の医薬を放出し得る構造の外層をも有する製剤を開発するのが好ましい。このような製剤を使用することによって、製剤の始動時間(start−up time)が実質的にになり、患者への治療効果が直ちにあらわれる。初期量の医薬(initial drug puls)を送給放出するための医薬含有外側層は、その後に制御された速度で医薬を送給する投与製剤との関連下に働くものである。さらに、既述のごとく、2種の医薬を同時に投与して各医薬の生理学的および薬学的効果を充分に発揮できるように、2種の医薬を含有する投与用製剤を開発するのが好ましい。このような新規投与用製剤は患者の症状の軽減のために使用でき、各医薬は当該疾患の種々の症状に対し所定の治療効果を奏するであろう。前記の米国特許出願第06/839,384号の出願前には、これらの医薬を所定の比率で同時に投与し得る製剤が調製可能とは思われていなかった。従来は、たとえばプソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンは、これらを所定の比率で含むオスモ制御型投与用製剤(すなわち浸透圧利用医薬放出製剤)中では、これらの医薬の各々の浸透圧および溶解度からみて、互いに動力学的に不混和であると思われていた。さらにまた、前記米国特許出願の出願日以前には、プソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンはその薬力学的性質からみて、これらの各々をそれぞれ別々の治療用血しょう中濃度で体内に存在させるために、これらをそれぞれ別々の速度で体内に放出し得る温血動物投与用製剤が調整できるとは全く思われていなかった。

上記の説明から当業者には明らかなように、前記の米国特許出願第06/839,384号明細書に記載の独特な投与用製剤は、(1)パルス量(すなわち初期奏効量)のプソイドエフェドリンおよびブロモフェニラミンを投与できる手段を有し、そして、(2) プソイドエフェドリンおよびブロモフェニラミンの各医薬を奏効させるためにこれらを治療上有効な比率で、制御された速度で連続的に投与するために、これらの医薬を貯蔵する手段を有するものであって、この投与用製剤は非常に有用であり、薬学分野に大きく貢献するものである。さらにまた、薬学分野の当業者には明らかなように、パルス量のプソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンを放出する手段がさらに改善されたならば、この改善もまた非常に大きい実用的価値を有し、薬学分野に大きく貢献するであろう。

概要

プソイドエフェドリン及びブロムフェニラミンの各医薬を各々、所定の比率で、制御された速度で体内に放出する、投与用製剤の製造材料を提供する。

1以上の医薬、ヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリエチレンオキサイドもしくはカルボキシビニル重合体を含有する。

目的

本発明の主な目的は、所望の薬力学的効果を得るために、プソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンを生物学的レセプター部位に投与して治療するのに使用される投与用製剤を改善することである。

本発明の別の目的は、プソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンの各医薬の薬学的および生理学的効果を得るために、これらの医薬の各々を所定の比率で、制御された速度で体内に放出でき、治療技術の改善および進歩に貢献し得る投与用製剤を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、プソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンならびに離脱可能バインダーを含有し、これらの医薬を速やかに送給放出し得る層すなわち外層を有するという点で改善されており、プソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンの奏効時間が一層長くなっており、前記の速やかな放出後に、オスモ型放出手段の内部から前記医薬を長時間にわたって放出し得るように構成されたオスモ型投与用製剤を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、ひび割れせず、長時間にわたって自己安定性を有し、初期投与量すなわち初期パルス量のプソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンを含有してこれらの医薬を送給放出し得る外層を有し、この外層はオスモ系との関連下に働き、このオスモ系はその後に、このオスモ系自体によって制御された速度でプソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンを送給放出し得るように構成された、温血動物にプソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンを投与するのに適したオスモ型の投与用製剤を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、プソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンを含有し、これらの医薬を長時間にわたって治療活性をそれぞれ別々に発揮させるためにこれらの医薬を生体内の薬物レセプター一緒に送給放出し得るように構成されたオスモ制御型投与用製剤を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、プソイドエフェドリン、治療上許容され得るその塩、ブロムフェニラミンおよび治療上許容され得るその塩からなる群から選択された医薬を含有する組成物を有する単式内室を備え、プソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンを所定の比率で投与でき、これによって、この2種の医薬を温血動物に与えることからなる薬物療法が充分効果的に行い得るように構成されたオスモ型投与用製剤を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、プソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンを含有する組成物を使用し、この組成物はこれらの医薬単独の場合の薬学的パラメーターよりも一層良いパラメーターを有し、この組成物はオスモ型投与系から投与でき、医者介護は治療の開始時だけ、もしくは開始時および終了時にしか必要でない完全な薬物療法を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、長時間にわたって流体透過性を増大する壁部を有する、プソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンの投与用製剤を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、長時間にわたって漸移的に透過度が増加する治療用オスモ系に適合した重量比においてプソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンを一緒に送給放出し得るように構成された、プソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンを含有する治療用オスモ系を提供することである。

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
2件

この技術が所属する分野

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請求項1

医薬投与用製剤の層の製造原料として有用な組成物において、1以上の医薬ヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレンオキサイドを含有することを特徴とする組成物。

請求項2

医薬投与用製剤の層の製造原料として有用な組成物において、1以上の医薬、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボキシビニル重合体を含有することを特徴とする組成物。

技術分野

0001

本発明は、プソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンを含有する治療用製剤に関するものである。一層具体的にいえば、プソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンを速やかに生物学的受容体すなわちレセプター(receptor)に提供し得る手段の改良に関するものである。

背景技術

0002

かぜひきアレルギー性鼻炎および副鼻腔炎の症状の一時的軽減のために、抗ヒスタミン剤および充血除去剤が使用される。抗ヒスタミン剤であるブロムフェニラミン、および充血除去剤であるプソイドエフェドリンは、これらの症状の軽減が必要な患者治療薬として投与される。

0003

ブロムフェニラミンは、プロピルアミン誘導体である抗ヒスタミン剤である。ブロムフェニラミンはd−異性体とl−異性体とのラセミ混合物であるが、薬学的活性は主としてd−異性体の存在に起因する。d−異性体であるデキストローブロムフェニラミンはやく2倍の活性を有する。ブロムフェニラミンはその効果からみて、治療上許容され得る塩の形で投与されるが、マレイン酸ブロムフェニラミンが好ましい。マレイン酸ブロムフェニラミンは結晶質白色粉末であって、水性液によく溶け、そしてこれは胃腸管から吸収される。

0004

プソイドエフェドリンは交感神経興奮剤であって、これはマオウ属の植物から得られる天然薬である。プソイドエフェドリンはエフェドリン立体異性体である。プソイドエフェドリンはその効果からみて、治療上許容され得る塩の形で投与されるが、塩酸塩または硫酸塩が好ましい。塩酸プソイドエフェドリンは白色の微結晶または粉末の形で使用され、これは水性液によく溶け、そしてこれは胃腸管から吸収される。

0005

米国特許出願第06/839,384号明細書には、2種の医薬を含む薬用製剤が開示されているが、この製剤は、最初に治療に有効な量の医薬を体内に送給し、さらに、その後に医薬を、制御された速度で所定の時間にわたって体内に送給し得るものであって、これは或特定の治療方法に合うように作られたものである。プソイドエフェドリン、ブロムフェニラミンおよび離脱可能バインダーを含有し、しかも、投与後直ちに両方の医薬を放出し得る構造の外層をも有する製剤を開発するのが好ましい。このような製剤を使用することによって、製剤の始動時間(start−up time)が実質的にになり、患者への治療効果が直ちにあらわれる。初期量の医薬(initial drug puls)を送給放出するための医薬含有外側層は、その後に制御された速度で医薬を送給する投与製剤との関連下に働くものである。さらに、既述のごとく、2種の医薬を同時に投与して各医薬の生理学的および薬学的効果を充分に発揮できるように、2種の医薬を含有する投与用製剤を開発するのが好ましい。このような新規投与用製剤は患者の症状の軽減のために使用でき、各医薬は当該疾患の種々の症状に対し所定の治療効果を奏するであろう。前記の米国特許出願第06/839,384号の出願前には、これらの医薬を所定の比率で同時に投与し得る製剤が調製可能とは思われていなかった。従来は、たとえばプソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンは、これらを所定の比率で含むオスモ制御型投与用製剤(すなわち浸透圧利用医薬放出製剤)中では、これらの医薬の各々の浸透圧および溶解度からみて、互いに動力学的に不混和であると思われていた。さらにまた、前記米国特許出願の出願日以前には、プソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンはその薬力学的性質からみて、これらの各々をそれぞれ別々の治療用血しょう中濃度で体内に存在させるために、これらをそれぞれ別々の速度で体内に放出し得る温血動物投与用製剤が調整できるとは全く思われていなかった。

0006

上記の説明から当業者には明らかなように、前記の米国特許出願第06/839,384号明細書に記載の独特な投与用製剤は、(1)パルス量(すなわち初期奏効量)のプソイドエフェドリンおよびブロモフェニラミンを投与できる手段を有し、そして、(2) プソイドエフェドリンおよびブロモフェニラミンの各医薬を奏効させるためにこれらを治療上有効な比率で、制御された速度で連続的に投与するために、これらの医薬を貯蔵する手段を有するものであって、この投与用製剤は非常に有用であり、薬学分野に大きく貢献するものである。さらにまた、薬学分野の当業者には明らかなように、パルス量のプソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンを放出する手段がさらに改善されたならば、この改善もまた非常に大きい実用的価値を有し、薬学分野に大きく貢献するであろう。

発明が解決しようとする課題

0007

本発明の主な目的は、所望の薬力学的効果を得るために、プソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンを生物学的レセプター部位に投与して治療するのに使用される投与用製剤を改善することである。

0008

本発明の別の目的は、プソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンの各医薬の薬学的および生理学的効果を得るために、これらの医薬の各々を所定の比率で、制御された速度で体内に放出でき、治療技術の改善および進歩に貢献し得る投与用製剤を提供することである。

0009

本発明のさらに別の目的は、プソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンならびに離脱可能バインダーを含有し、これらの医薬を速やかに送給放出し得る層すなわち外層を有するという点で改善されており、プソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンの奏効時間が一層長くなっており、前記の速やかな放出後に、オスモ型放出手段の内部から前記医薬を長時間にわたって放出し得るように構成されたオスモ型投与用製剤を提供することである。

0010

本発明のさらに別の目的は、ひび割れせず、長時間にわたって自己安定性を有し、初期投与量すなわち初期パルス量のプソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンを含有してこれらの医薬を送給放出し得る外層を有し、この外層はオスモ系との関連下に働き、このオスモ系はその後に、このオスモ系自体によって制御された速度でプソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンを送給放出し得るように構成された、温血動物にプソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンを投与するのに適したオスモ型の投与用製剤を提供することである。

0011

本発明のさらに別の目的は、プソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンを含有し、これらの医薬を長時間にわたって治療活性をそれぞれ別々に発揮させるためにこれらの医薬を生体内の薬物レセプターに一緒に送給放出し得るように構成されたオスモ制御型投与用製剤を提供することである。

0012

本発明のさらに別の目的は、プソイドエフェドリン、治療上許容され得るその塩、ブロムフェニラミンおよび治療上許容され得るその塩からなる群から選択された医薬を含有する組成物を有する単式内室を備え、プソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンを所定の比率で投与でき、これによって、この2種の医薬を温血動物に与えることからなる薬物療法が充分効果的に行い得るように構成されたオスモ型投与用製剤を提供することである。

0013

本発明のさらに別の目的は、プソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンを含有する組成物を使用し、この組成物はこれらの医薬単独の場合の薬学的パラメーターよりも一層良いパラメーターを有し、この組成物はオスモ型投与系から投与でき、医者介護は治療の開始時だけ、もしくは開始時および終了時にしか必要でない完全な薬物療法を提供することである。

0014

本発明のさらに別の目的は、長時間にわたって流体透過性を増大する壁部を有する、プソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンの投与用製剤を提供することである。

0015

本発明のさらに別の目的は、長時間にわたって漸移的に透過度が増加する治療用オスモ系に適合した重量比においてプソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンを一緒に送給放出し得るように構成された、プソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンを含有する治療用オスモ系を提供することである。

0016

本発明における他の目的、構成および効果は、添付図面参照下に記載された以下の説明および特許請求の範囲の記載から当業者には一層明らかになるであろう。

課題を解決するための手段

0017

添付図面は正確な縮尺のものではないが、本発明の若干の具体例を判りやすく図示した略図である。

0018

明細書および添付図面の両者において、同じ部材は同一番号で示す。本明細書において使用された用語の説明は、以下の文節中に記載されている。

0019

前記のごとく添付図面は本発明の投与用製剤の具体例を示したものであるが、本発明の範囲は決してこれらの具体例のみに限定されるものでないことが理解されるべきである。

0020

本発明の1つの具体例は、図1および図2に記載のオスモ型投与用製剤10である。図1に記載のオスモ型投与用製剤10の本体部11は内室(図1には示されていない)を包囲し、画定する。

0021

図2は、オスモ型投与用10を切開して内部構造を示した図面、すなわち、投与用製剤10の本体部11を場所12において切開した状態を示す図面である。

0022

投与用製剤10の壁部13は内室14を包囲し、画定する。最初は、外層15が壁部13の外面の少なくとも一部または全部によって担持されている。壁部13は1以上の出口16を有し、あるいは1より多くの出口構成手段を有し、これを通じて内室14の内容物が投与用製剤10から外部に放出されるようになっている。

0023

投与用製剤10の壁部13は、生体内の適用部位の環境中に存在する液(外液とも称する)を透過し得るが内室14中に存在する医薬や他の成分を実質的に透過しない組成物から構成される。すなわち、壁部13は半透性壁部である。投与用製剤10の壁部13は実質的に不活性であり、そしてこれは、投与用製剤10の医薬放出期間中その物理化学的一体性を保っている。ここに使用された用語“その物理、化学的一体性を保つ”は、投与用製剤10の医薬放出期間中その構造を失わず、かつ変化しないことを意味する。好ましい具体例では、壁部13は、セルローストリアセテートのごときセルロースアシレートおよびヒドロキシプロピルセルロースを含有してなる組成物から構成される。たとえば、壁部13は、セルローストリアセテート70−85重量%およびヒドロキシプロピルセルロース15−30重量%を含有する組成物(全量100%)から構成される。好ましい一具体例では、壁部13はセルローストリアセテート75重量%およびヒドロキシプロピルセルロース25重量%から構成される。別の好ましい具体例では、壁部13はセルローストリアセテート80重量%およびヒドロキシプロピルセルロース20重量%から構成される。このセルローストリアセテートのアセチル含量は39.8−43.5%であり得る。壁部13中にヒドロキシプロピルセルロースが存在するために、壁部13は長時間にわたって増加する流体透過性を示す。投与用製剤10との関連下に働く壁部13の上記の独特な性質のために、投与用製剤10は、24時間という長時間にわたってその医薬含量の90−95%またはそれ以上を放出し得る。

0024

オスモ型製剤に作られた投与用製剤10は、壁部13の外面に外層15が被覆されている。外層15は組成物17(図2中に黒丸で示す)から構成され、組成物17は、有用な医薬であるプソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択された1以上の無毒の水性液侵食性担体と、ポリエチレンオキサイドおよびカルボキシビニル重合体からなる1以上の物質を含有してなるものである。

0025

さらに外層15は任意的に、バインダーおよび/または崩壊剤を含有し得る。組成物17から構成される外層15は、医薬であるプソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミン、好ましくは薬学的に許容され得るそれらの塩を生体内の適用部位に直ちに送給放出するために設けられたものである。患者に投与された製剤10が生体内の適用部位の流体中に入ったときに、外層15は崩壊し、溶解または分解し、同時に、組成物17中のプソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンを薬物アクセプターへと送給放出する。医薬含有組成物17を含む外層15は医薬を直ちに送給放出するから、これによって、投与用製剤10の服用時から、その内室14からの医薬の放出までの空白時間がなくなる。投与用製剤10の内室14から出口の通路16を経て生体内の適用部位に水力学的に送給放出するためには、半透性壁部12を通じて流体を侵入させることが必要であり、そのために或時間が必要であって、これを始動時間と称する。

0026

好ましい具体例では、外層15は次の組成物から構成され、すなわち、プソイドエフェドリンおよび治療上許容され得るその塩からなる群から選択される医薬10−35重量%、ブロムフェニラミンおよび治療上許容され得るその塩からなる群から選択される医薬0.5−5重量%、ポリエチレンオキサイドおよびカルボキシビニル重合体からなる群から選択される1以上の物質10−30重量%、ヒドロキシプロピルセルロース30−55重量%、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2−10重量%、および他の層形成成分若干量を含有する組成物(全量100重量%)から構成される。別の好ましい具体例に使用される外層15は、プソイドエフェドリン55−65mg、ブロムフェニラミン3−8mg、ポリエチレノサイド35−50mg、ヒドロキシプロピルセルロース82−92mg、ヒドロキシプロピルメチルセルロース3−10mg、および任意的に他の層形成成分若干量を含有してなるものである。さらに別の具体例に使用される外層15は、プソイドエフェドリン55−65mg、ブロムフェニラミン3−8mg、カルボキシビニル重合体35−50mg、ヒドロキシプロピルセルロース82−92mg、ヒドロキシプロピルメチルセルロース3−10mg、および任意的に他の層形成成分若干量を含有してなるものである。さらに別の好ましい具体例に使用される外層15は、プソイドエフェドリン25−35mg、ブロムフェニラミン1−5mg、ポリエチレンオキサイド15−30mg、ヒドロキシプロピルセルロース30−50mg、ヒドロキシプロピルメチルセルロース1−8mg、および任意的に他の層形成成分若干量を含有してなるものであるか、または、プソイドエフェドリン25−35mg、ブロムフェニラミン1−5mg、カルボキシビニル重合体15−30mg、ヒドロキシプロピルセルロース30−50mg、ヒドロキシプロピルメチルセルロース1−8mg、および任意的に他の層形成成分若干量を含有してなるものである。

0027

一層具体的にいえば、一具体例に使用される外層15は、塩酸プソイドエフェドリン60mg、マレイン酸ブロムフェニラミン4mg、ポリエチレンオキサイド38mg、ヒドロキシプロピルセルロース87mg、ヒドロキシプロピルメチルセルロース10mg、およびステアリン酸マグネシウム1mgを含有してなるものである。あるいは外層15は、塩酸プソイドエフェドリン60mg、マレイン酸ブロムフェニラミン4mg、カルボキシビニル重合体38mg、ヒドロキシプロピルセルロース87mg、ヒドロキシプロピルメチルセルロース10mg、およびステアリン酸マグネシウム1mgを含有してなるものである。本発明の別の具体例に使用される外層15は、塩酸プソイドエフェドリン30mg、マレイン酸ブロムフェニラミン3mg、ポリエチレンオキサイド19mg、ヒドロキシプロピルセルロース43mg、ヒドロキシプロピルメチルセルロース5mg、およびステアリン酸マグネシウム0.5mgを含有してなるものであり、または外層15は、塩酸プソイドエフェドリン30mg、マレイン酸ブロムフェニラミン6mg、カルボキシビニル重合体19mg、ヒドロキシプロピルセルロース40mg、ヒドロキシプロピルメチルセルロース8.5mg、およびステアリン酸マグネシウム0.5mgを含有してなるものである。体内の適用部位の環境中の流体の中に外層15が入ると、外層は有用な前記の一対の医薬を直ちに放出し始め、最初の30−40分間にこの一対の医薬を全部放出する。この速やかな放出によって、一対の医薬は服用者の血しょう中に直ちに送られる。

0028

外層15における改善点は、粘ちょう性および弾性を有し、熱可塑性を有し、半透性壁部13への層形成組成物上に均質に被覆された外層形成成分付着性を良くするという特性を有する重合体を使用したことである。すなわち、外層15の改善点は、上記の目的のために、ポリエチレンオキサイドまたはカルボキシビニル重合体を使用したことである。この目的のために使用できるポリエチレンオキサイド系重合体の例には、一般式

0029

内室14は送給可能組成物を含有し、しかしてこの組成物は、有用な医薬プソイドエフェドリン18(図2中にダッシュ線で示す)、有用な医薬ブロムフェニラミン19(波形線で示す)を含有してなるものである。この2種の医薬は内室14中に所定の比率で存在し、そしてこれらの医薬18および医薬19は、内室14中に存在するときの比率と同実質的に同じ放出比率で放出される。この放出比率が内室14中の存在比率と実質的に等しいということは、熱力学に基づく従来の知識からみて全く予想外のことである。従来の熱力学の知識によれば、この2種の医薬はそれらの平衡溶解度比に等しい割合で放出されるであろうと予想された筈である。一具体例として、塩酸プソイドエフェドリンおよびマレイン酸ブロムフェニラミンを1.75:1の割合で含む組成物があげられる。投与用製剤10を服用すれば、この製剤は塩酸プソイドエフェドリンおよびマレイン酸ブロムフェニラミンを15:1の質量比で体内に送給放出する。この放出速度比は内室14中のこの2種の医薬の存在比率と同じ比率である。塩酸プソイドエフェドリン(以下では医薬Aと称する)およびマレイン酸ブロムフェニラミン(以下では医薬Bと称する)を一緒に投与するためのオスモ型製剤に適用し得る熱力学的平衡式は次の通りである。

0030

ST =SA +SB (1)
上式において、ST は内室14に入る流体中への医薬Aおよび医薬Bの全溶解度である。SA は流体中への医薬Aの溶解度である。SB は流体中への医薬Bの溶解度である。医薬Aの放出速度RRA は式(2) で表される。

0031

ここに、SB は、壁部13を介して内室14に入る流体が存在する際の医薬Bの溶解度である。kは、前記環境中に存在する流体が壁部13を透過するときの透過度である。hは壁部13の厚みである。Δπは、前記適用部位の環境中に存在する流体に対する医薬組成物の、壁部13を横切る全浸透圧勾配である。Aは壁部13の面積である。塩酸プソイドエフェドリンで代表される医薬Aおよびマレイン酸ブロムフェニラミンで代表される医薬Bの平衡溶解度比率SRは、式(2)および式(3) を組み合わせることによって、次のごとく表され、すなわち下記の式(4) および(5) で表される。

0032

0033

したがって、次の式(7) に示すごとく計算できる。

0034

内室中の2種の医薬の比率は、その治療上の必要性に応じて適宜選定できる。この選定に関連してさらに述べると、同時に放出される医薬の制御された放出速度は、内室中のこれらの医薬の質量比と実質的に同じ比率である。一般に、本発明の投与用製剤の内室は、プソイドエフェドリン170−200mgおよびブロムフェニラミン10−20mgを含有し、一層具体的にいえば、この量はたとえば、(a)塩酸プソイドエフェドリン180mgおよびマレイン酸ブロムフェニラミン18mg;または(b) 塩酸プソイドエフェドリン180mgおよびマレイン酸ブロムフェニラミン10mgである。本発明のオスモ型投与用製剤の別の具体例では、その内室はプソイドエフェドリン80−110mgおよびブロムフェニラミン3−8mgを含有し、一層具体的にいえば、この製剤はたとえば、(c) 塩酸プソイドエフェドリン90mgおよびマレイン酸ブロムフェニラミン5mg、または(d) 塩酸プソイドエフェドリン90mgおよびマレイン酸ブロムフェニラミン3mgを含有する。好ましい質量比は8:1ないし20:1であり、一層具体的にいえば10:1ないし15:1である(プソイドエフェドリン対ブロムフェニラミンの比率で示す)。この投与用製剤の内室はまた、塩化ナトリウム20−30mg、一般に約25mgをも含有し得る。塩化ナトリウムは、前記の2種の医薬を一般に15時間またはそれ以上の時間にわたって零次反応の形で高いパーセント量で同時に放出することを助ける物質である。さらにまた内室は、その中の組成物の溶解を制御する助剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有し得る。

0035

明細書中に使用された用語“出口”、“出口構成手段”、“通路”等は、製剤中の前記の送給放出手段から有用な医薬プソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンを同時に放出させるのに適した手段および方法を意味する用語である。この手段の例には、壁部13を介して内室14中の医薬と連通する1以上の通路またはオリフィスがあげられる。この“1以上の通路”の例には開口、オリフィス、孔、空隙(pore)、医薬が透過し得る多孔性材料中空繊維毛細管およびその類似物があげられる。この用語はまた、適用部位の環境中の流体との接触によって壁部13から溶出するかまたは流体に浸食されて、この製剤中に1以上の通路を形成し得る材料をも包含する。1以上の通路または多数の通路を形成させるのに適した材料の代表的な例には、壁部13の構成成分である被浸食性のポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸)、ゼラチン質単繊維、ポリ(ビニルアルコール)、溶出性材料(たとえば流体除去用空隙を形成し得るポリサッカライド塩類酸化物等)があげられる。さらにまた、1つの通路または複数の通路は、壁部からソルビトールのごとき材料を溶出させることによって形成できる。通路は任意の形態のものであってよく、たとえば円形三角形四角形楕円形、または不規則な形等であってよい。この投与用製剤には、その1以上の表面上に、相互に或距離を隔てて1以上の通路を設けることができる。通路および通路形成装置は米国特許第3,916,899号、第4,063,064号および第4,088,864号明細書に記載されている。溶出操作によって形成された通路の例は、米国特許第4,200,098号明細書に記載されている。

0036

本発明の投与用製剤は標準的な製造技術を用いて製造できる。その一例について説明する。湿式粒状化技術を用いて、イソプロピルアルコール二塩化メチレン80/20v/v混合物のごとき有機共溶媒粒状化用流体として使用して内室形成成分の配合操作を行なう。この製法の場合の内室形成成分は、塩酸プソイドエフェドリン、マレイン酸ブロムフェニラミン、塩化ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび微結晶質セルロースであるが、これらの成分の各々を40メッシュのふるいを通し、次いで混合器で充分に混合する。次に、前記の共溶媒である粒状化用流体の一部にポリ(ビニルピロリドン)を溶解する。その後に、混合器中で乾燥粉末混合物の混合を続けながら、これにポリ(ビニルピロリドン)溶液を徐々に添加する。この粒状化用流体の添加は、湿潤した混合物が形成されるまで行う。一般に、混合物1kg当たり粒状化用流体を約400cc使用する。次いで、この湿潤混合物強制的に20メッシュのふるいを通過させてオーブントレーに入れ、50℃において18−24時間乾燥する。乾燥した粒状物をその後に20メッシュのふるいを通して分級する。ふるいを通した後の乾燥粒状混合物に、次いでステアリン酸マグネシウムおよび二酸化ケイ素を添加し、この混合物を80メッシュのふるいを通す。次に粒状混合物をミリングジャーに入れ、ジャーミルで10−15分間混合操作を行う。

0037

別の製法について説明する。医薬であるプソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミン、ならびに他の成分を流動床粒状化装置で混合する。これらの粉末を乾式混合した後に、ポリ(ビニルピロリドン)の水溶液である粒状化用流体をこの粉末に噴霧し、粒状化装置内で乾燥する。この方法では、粒状化用溶液を添加しながらすべての成分を一緒に粒状化するのである。粒状物が乾燥した後に、この粒状物に、滑剤であるステアリン酸マグネシウムを添加する。

0038

前記の製法のいずれかによって得られた組成物形成用混合物に、その後に製錠操作を、35−ステーションマネスティ登録商標)−プレス製錠機を用いて行う。このプレス製錠機の速度を30rpm にセットし、最高負荷を2トンとする。このプレス機を用いて、たとえば次の2種の投与用製剤が製造できる。すなわち、その1つは、寸法7/32インチ(5.55mm)の丸形の、標準凹状パンチを用いて製造され、他の1つは、寸法3/16インチ(4.76mm)の丸形の、標準凹状パンチを用いて製造され得る。

0039

別の技術に従って、すなわち気流懸濁法によって、オスモ型投与用製剤の半透性壁部が形成できる。この方法では、内室形成用の医薬含有圧縮成型コアを気流中に懸濁させてタンブリングを行うのである。この気流は、セルロースアセテートおよびヒドロキシプロピルセルロースを含有する壁部形成液と、塩化メチレンおよびメタノールのごとき液と、空気とからなるものである。この操作は、内室形成用医薬含有組成物の周囲に壁部が形成されるまで行う。気流懸濁法は、壁部形成を別個の操作として行う場合に特に適した方法である。気流懸濁法は、米国特許第2,799,241号明細書、およびJ. Am. Pharm. Assoc.第48巻、第451−459頁(1959年)、および同誌第49巻、第82−84頁(1960年)に記載されている。

0040

また、次の方法によってオスモ型投与用製剤に壁部形成組成物を被覆することも可能である。この方法では、ワルスター(登録商標)−気流懸濁コーター(coater)を使用し、そして二塩化メチレン/メタノール共溶媒(80/20v/v)を用い、固体含量は2.5−4%とする。また、エアロマチック(登録商標)−気流懸濁コーターを使用し、そして二塩化メチレン/メタノール共溶媒(87/13v/v)を用いて、壁部形成操作を行うことも可能である。パンコーティング法のごとき別の壁部形成技術を用いて、投与用製剤を作ることも可能である。パン、コーティング法では、回転パン中で医薬含有組成物にタンブリングを行いながら、これに壁部形成組成物を連続的に噴霧して壁部を被覆するのである。半透過性壁部を貫く通路(すなわち前記の出口)せん孔手段によって形成させ、この系の投与用製剤を乾燥して溶媒を除去する。医薬であるプソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンと、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの一部のごとき外層形成成分とを含有する医薬早期放出性外層形成原料を、流動床型粒状化装置に入れ、気流中で原料混合を行う。別の反応器において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの一部を蒸留水に添加する。次いで、流動化粉末に粒状化用流体を噴霧し、この噴霧操作を、流体(溶液)が全部使用され粉末が粒状物になるまで続ける。流動化操作は、粒状物が乾燥するまで続ける。その後に粒状物に、滑剤であるステアリン酸マグネシウムを添加し、混合を数分間続ける。既述の方法によって形成された医薬含有内室の周囲に、プレス操作によって早期放出性外層を形成させる。もし必要ならば、層状壁部を被覆した内室を乾燥し、投与用製剤を完成させる。この技術によって形成された半透性壁部の厚みは一般に2−20ミル、好ましくは4−10ミルである。外層の厚みは一般に5−150ミル、好ましくは5−75ミルである。

0041

壁部または外層の形成のために適した溶媒の例には、壁部、外層および最終製剤に悪影響を与えない不活性無機および有機溶媒があげられる。この溶媒は、アルコールケトンエステルエーテル脂肪族炭化水素ハロゲン化溶媒環式脂肪族溶媒、芳香族溶媒複素環式族溶媒、水性溶媒およびその混合物からなる群から選択されるものを広く包含する。

0042

例1.本発明に従って、たとえば次のごとく投与用製剤が製造できる。塩酸プソイドエフェドリン67.45kg、マレイン酸ブロムフェニラミン4.50kg、塩化ナトリウム9.55kg、ヒドロキシプロピルメチルセルロース3.0kg、微結晶質セルロース10.0kgを粒状化装置において空気流通下に混合する。次いで、別の混合器においてポリビニルピロリドン5.0kgを蒸留水57.5kgと混合して粒状化用溶液を作製する。前もって作られた流動化粉末に粒状化用溶液を噴霧し、この噴霧操作を、すべての粒状化用溶液が使用され粉末が粒状物になるまで続ける。粒状物が乾燥するまで流動化操作を続ける。その後にステアリン酸マグネシウム0.5kgを添加し、成分全体を約7分間混合する。次いで、粒状物にプレス製錠操作を行って直径7/32インチ(5.56mm)の製剤形成用コアを作製する。

0043

次に、アセチル含量43.5%のセルローストリアセテート75重量%およびヒドロキシプロピルセルロース25重量%からなる半透性壁部形成組成物を、次の方法によって作成する。最初に、混合器に塩化メチレン76部およびメタノール24部を入れ、この溶媒混合物に半透性壁部形成組成物15kgを徐々に添加し、成分全体を、透明な壁部形成液が生じるまで攪はんする。この壁部形成液は固体分を3.5%含有する。次いで、パンコーター内に、多数の製剤形成コアを入れ、このコアの周囲に壁部形成組成物を被覆する。この壁部形成工程を、各コアの周囲に重量約11mgの壁部が被覆されるまで続ける。半透性壁部の被覆を施した医薬含有コアをその後に乾燥し、1以上の出口通路レーザーせん孔操作によって壁部を貫いて形成させる。この通路は投与用製剤の外部と内室との連通路である。通路の直径は約0.20−0.60mmである。

0044

次いで、塩酸プソイドエフェドリン75.0kg、マレイン酸ブロムフェニラミン5.0kg、ヒドロキシプロピルセルロース108.8kg、ポリエチレンオキサイド47.5kgおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース6.25kgからなるバッチ組成物から、下記の方法によって医薬放出性外層を作成する。最初に、次の成分すなわち塩酸プソイドエフェドリン、マレイン酸ブロムフェニラミン、ヒドロキシプロピルセルロース、分子量約100,000のポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、流動床粒状化装置に入れ、空気流を利用して成分全体を混合する。次に別の容器を用いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース6.25kgを蒸留水98kgと混合して固体分6%の粒状化用流体を形成させる。

0045

新たに作成された粒状化用流体を流動化粉末に噴霧し、この噴霧操作を、粒状化用流体が全部使用され粉末が粒状物になるまで続ける。流動化操作は、粒状物が乾燥するまで続ける。その後に、粒状物にステアリン酸マグネシウム1.25kgを添加し、混合操作を約8−9分間続ける。最後に、この投与用製剤の半透性壁部の外面に、医薬含有外層をプレス操作によって形成させる。この製法によって製造された投与用製剤は、内室中に塩酸プソイドエフェドリン60mg、マレイン酸ブロムフェニラミン4mg、塩化ナトリウム8.49mg、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2.67mg、微結晶質セルロース8.89mg、ポリビニルピロリドン4.45mgおよびステアリン酸マグネシウム0.45mgを含有し、半透性壁部はアセチル含量43%のセルローストリアセテート8.36mgおよびヒドロキシプロピルセルロース2.75mgからなり、外層は塩酸プソイドエフェドリン60mg、マレイン酸ブロムフェニラミン4mg、ポリオキシエチレン38mg、ヒドロキシプロピルセルロース87mg、ヒドロキシプロピルメチルセルロース10mgおよびステアリン酸マグネシウム1.0mgからなる。この投与用製剤は直径15ミル(0.38mm)の通路を2本有し、指定服用回数は1日当たり2回である。この投与用製剤は、“120/8−B.I.D.”と称し、しかしてこの用語は、内室が塩酸プソイドエフェドリン60mgおよびマレイン酸ブロムフェニラミン4mgを含有し、外層が塩酸プソイドエフェドリン60mgおよびマレイン酸ブロムフェニラミン4mgを含有し、この投与用製剤は1日当たり2回経口投与すべきものであることを意味する用語である。

0046

プソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンの投与用製剤の別の具体例(1) −(3) を示す。(1) 投与用製剤中のプソイドエフェドリンの全量は240mg、ブロムフェニラミンの全量は24mgである。製剤中の医薬分布状態について述べれば、内室中にプソイドエフェドリン180mgおよびブロムフェニラミン18mgを含有し、外層中にプソイドエフェドリン60mgおよびブロムフェニラミン6mgを含有する。(2) 投与用製剤中のプソイドエフェドリンの全量は240mg、プロムフェニラミンの全量は16mgであり、製剤中の医薬分布状態について述べれば、内室中にプソイドエフェドリン180mgおよびブロムフェニラミン10mgを含有し、外層中にプソイドエフェドリン60mgおよびブロムフェニラミン6mgを含有する。(3) この投与用製剤は内室中にプソイドエフェドリン90mgおよびブロムフェニラミン5mgを含有し、外層中にプソイドエフェドリン30mgおよびブロムフェニラミン3mgを含有するものである。

0047

240/16−投与用製剤の代表的な例は次の組成を有するものであって(%は重量%を意味する)、すなわちその内室の重量は260mgであり、内室は、塩酸プソイドエフェドリン69%、マレイン酸ブロムフェニラミン3.8%、塩化ナトリウム9.6%、ヒドロキシプロピルメチルセロース3%、微結晶質セルロース10%、ポリ(ビニルピロリドン)3%、ステアリン酸マグネシウム1%および二酸化ケイ素0.5%からなり、壁部の重量は36.8mgであって、この壁部はセルローストリアセテート75%およびヒドロキシプロピルセルロース25%からなり、外層の重量は84.5mgであって、この外層は塩酸プソイドエフェドリン72.7%、マレイン酸ブロムフェニラミン7.3%、ヒドロキシプロピルメチルセルロース7.5%、ヒドロキシプロピルセルロース8.7%、ポリエチレンオキサイド3.8%および滑剤若干量からなる(外層全量100%)。この投与用製剤は任意的に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる最外部被覆を施すことができ、これによって、味および外観が改善できる。この投与用製剤は寸法0.5mmの通路を4本有し、内室から液中への塩酸プソイドエフェドリンの放出速度は約10mg/時であり、液中へのマレイン酸ブロムフェニラミンの放出速度は約0.6mg/時という低い速度である。

0048

例2.別の代表的な例について説明する。この例の投与用製剤は全体としてプソイドエフェドリン120mgおよびブロムフェニラミン8mgを含有し、内室の重量は130mgであり、内室は実質的に塩酸プソイドエフェドリン69.1%、マレイン酸ブロムフェニラミン3.8%、塩化ナトリウム9.6%、ヒドロキシプロピルメチルセルロース3%、微結晶質セルロース10%、ポリ(ビニルピロリドン)3%、ステアリン酸マグネシウム1%および二酸化ケイ素0.5%からなり、壁部の重量21mgであって、壁部はセルローストリアセテート75%およびヒドロキシプロピルセルロース25%からなり、新規な外層の重量は41.6mgであり、外層は塩酸プソイドエフェドリン72.7%、マレイン酸ブロムフェニラミン7.3%、ヒドロキシプロピルメチルセルロース7.5%、ヒドロキシプロピルセルロース8.7%、ポリエチレンオキサイド3.8%および他の層形成成分(たとえば滑剤)若干量からなるものである(外層の全量は100%)。この投与用製剤は、寸法0.5mmの通路を2本有し、通路を経て液中に放出される塩酸プソイドエフェドリンの放出速度は約5mg/時であり、通路を介しての液中へのマレイン酸ブロムフェニラミンの放出速度は0.3mg/時である。

0049

コンピューターを用いるシミュレーション研究を行い、本発明の投与用製剤の放出速度および薬力学的データーを利用して血しょうのプロフィルを求め、その結果、この投与用製剤の指数は、プソイドエフェドリンでは2.3であり、ブロムフェニラミンでは1.7であった。

発明の効果

0050

本明細書の記載から明らかなように、本発明は実用的価値を有する新規な組成の外層を備えた新規投与用製剤を提供し、当業界に大きく貢献するものである。本明細書には本発明の若干の具体例について詳細に記載されているけれども、本発明はその要旨から逸脱することなく種々多様の態様で実施でき、また種々の態様変化も可能であることが理解されるべきである。本発明の範囲は、特許請求の範囲に基づいて決定されるべきものである。

図面の簡単な説明

0051

図1本発明のオスモ型投与用製剤の略式斜視図。
図2図1記載のオスモ型投与用製剤の内部構造を示すための一部切開斜視図。

--

0052

10投与用製剤
11 本体部
12切開場所
13 壁部
14内室
15外層
16出口または通路
17医薬
18 医薬であるプソイドエフェドリン
19 医薬であるブロムフェニラミン

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