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技術 新規1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン化合物

出願人 アディールエコンパニー
発明者 ジルベールラバイユティエリードュビフオリビエミューラーミシェルロビトニーヴェルブランセルジュシモーヌジャン-ジャックデコンブ
出願日 1994年10月14日 (26年4ヶ月経過) 出願番号 1994-249589
公開日 1995年7月25日 (25年6ヶ月経過) 公開番号 1995-188155
状態 特許登録済
技術分野 硫黄原子を含む複素環式化合物 ピラン系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 非環式または炭素環式化合物含有医薬 有機低分子化合物及びその製造
主要キーワード 対照テスト ピンチング 第一期 プローベ 第二期 質量作用の法則 抗血栓症効果 検出計
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この項目の情報は公開日時点(1995年7月25日)のものです。
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図面 (1)

目的

抗血栓活性を有する新規な1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン誘導体、これらの誘導体の製造方法、およびこれらの誘導体を含有する医薬組成物を提供する。

構成

下記式(I)

〔式中、R1 及びR2 は水素原子ハロゲン原子アルキル基置換又は非置換のフェニル基ベンジル基など、R3 はヒドロキシル基、C1〜6アルコキシ基など、R4 はアルキル基、置換又は非置換のフェニル基など、Xはメチレン基酸素原子又は硫黄原子を示す〕で表される化合物、それらのエナンチオマー及び医薬として許容される塩基によるそれらの付加塩

概要

背景

トロンボキサンA2 は、血小板によって生成されるアラキドン酸代謝産物であって、血管の顕著な収縮をもたらし、かつまた血小板凝集を誘発させる。狭心症あるいは卒中などの症状では、トロンボキサンA2 の生成が増加し、トロンボキサンA2 は血栓形成を導く全プロセスにおいて重要な役割を演じる。従って、トロンボキサンA2レセプター拮抗剤として、またはトロンボキサンA2 −シンターゼ抑制剤として、トロンボキサンA2 の前凝集活性および血管収縮活性を抑制することができる物質の合成は、特に有利である。

概要

抗血栓活性を有する新規な1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン誘導体、これらの誘導体の製造方法、およびこれらの誘導体を含有する医薬組成物を提供する。

下記式(I)

〔式中、R1 及びR2 は水素原子ハロゲン原子アルキル基置換又は非置換のフェニル基ベンジル基など、R3 はヒドロキシル基、C1〜6アルコキシ基など、R4 はアルキル基、置換又は非置換のフェニル基など、Xはメチレン基酸素原子又は硫黄原子を示す〕で表される化合物、それらのエナンチオマー及び医薬として許容される塩基によるそれらの付加塩

目的

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
4件

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請求項1

下記式(I)で表される化合物、それらのエナンチオマーおよび医薬として許容される塩基によるそれらの付加塩

請求項

ID=000003HE=035 WI=069 LX=0255 LY=0550式中、R1 およびR2 は同一または異なっていてもよく、水素原子またはハロゲン原子、あるいは直鎖状または分枝鎖状(C1 −C6 )アルキル基フェニル基(この基は、非置換であるか、または置換基として1個または2個以上のハロゲン原子あるいは直鎖状または分枝鎖状(C1 −C6 )アルキル基、直鎖状または分枝鎖状(C1 −C6 )アルコキシ基またはトリハロメチル基を有する)、ベンジル基ピリジルメチル基またはイミダゾリルメチル基チアゾリルメチル基、ピリジル基イミダゾリル基あるいはチアゾリル基を表し、あるいはまた、R1 およびR2 は、これらが結合している炭素原子一緒になって、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成しており、R3 は、ヒドロキシル基、直鎖状または分枝鎖状(C1 −C6 )アルコキシ基またはアミノ基(この基は、非置換であるか、または置換基として1個または2個の直鎖状または分枝鎖状(C1 −C6 )アルキル基を有する)を表し、R4 は、直鎖状または分枝鎖状(C1 −C6 )アルキル基、フェニル基(この基は、非置換であるか、または置換基として1個または2個以上のハロゲン原子あるいは直鎖状または分枝鎖状(C1 −C6 )アルキル基、直鎖状または分枝鎖状(C1 −C6 )アルコキシ基、トリハロメチル基またはヒドロキシル基を有する)、ナフチル基、ピリジル基、チエニル基またはチアゾリル基を表し、そしてXは、メチレン基あるいは酸素原子または硫黄原子を表す。

請求項2

上記式(I)において、基R1 が水素原子またはメチル基を表す、請求項1に記載の化合物。

請求項3

上記式(I)において、基R2 が、メチル基を表す、請求項1に記載の化合物。

請求項4

上記式(I)において、基Xが、メチレン基を表す、請求項1に記載の化合物。

請求項5

{6−[(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ]−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イルプロピオン酸、およびその医薬として許容される塩基による付加塩である、請求項1に記載の化合物。

請求項6

請求項1に記載の式(I)において、Xがメチレン基を表す化合物の製造方法であって、式(II):R4 −SO2 −Cl (II)式中、R4 は、式(I)の場合と同一の意味を有する、で表されるスルホニルクロリド出発物質として使用し、この出発物質を、塩基性溶媒中で、式(III):

請求項

ID=000004HE=030 WI=047 LX=1265 LY=0800で表されるシクロヘキシルアミン化合物(この化合物は、相当するシクロヘキサノン化合物から、不活性雰囲気の下で、ホウ水素トリアセトキシナトリウムの存在下に、ベンジルアミンと反応させ、次いで水素添加分解させることによって製造される)と反応させて、式(IV):

請求項

ID=000005HE=040 WI=041 LX=1295 LY=1450式中、R4 は、式(I)の場合と同一の意味を有する、で表される化合物を生成させるか、あるいは4−アミノシクロヘキサノールと反応させて、式(V):

請求項

ID=000006HE=040 WI=039 LX=1305 LY=2050式中、R4 は、式(I)の場合と同一の意味を有する、で表される化合物を生成させ、この式(V)で表される化合物をジョーンズ(Jones)試薬アセトン中のクロム酸および水性硫酸)を用いて酸化し、上記式(IV)で表される化合物を生成させ、この式(IV)で表される化合物を、水素化ナトリウムの存在の下に、ギ酸エチルと反応させて、式(VI):

請求項

ID=000007HE=035 WI=041 LX=0395 LY=0400式中、R4 は、式(I)の場合と同一の意味を有する、で表される化合物を生成させ、所望の式(I)で表される化合物の種類に応じて、この式(VI)で表される化合物を引き続いて、カルボアルコキシメチレントリフェニルホスホラン[この化合物は、そのエステル基のα部分で、ハロゲン原子、直鎖状または分枝鎖状(C1 −C6 )アルキル基、フェニル基(この基は、非置換であるか、または置換基として1個または2個以上のハロゲン原子あるいは直鎖状または分枝鎖状(C1 −C6 )アルキル基、直鎖状または分枝鎖状(C1 −C6 )アルコキシ基またはトリハロメチル基を有する)、ベンジル基、ピリジルメチル基またはイミダゾリルメチル基により置換されていてもよい]の作用に付して、式(VII):

請求項

ID=000008HE=045 WI=041 LX=0395 LY=1500式中、R1 およびR4 は、式(I)の場合と同一の意味を有し、そしてRは、直鎖状または分枝鎖状(C1 −C6 )アルキル基を表す、で表される化合物を生成させ、この式(VII)で表される化合物を次いで、p−トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸と反応させて、式(VIII):

請求項

ID=000009HE=045 WI=045 LX=0375 LY=2300式中、R1 およびR4 は、式(I)の場合と同一の意味を有する、で表される化合物を生成させ、この式(VIII)で表される化合物を、適当に置換されているアルキル2−アルキノエートを用いて、ディールスアルダー(Diels−Alder)反応に付して、可能な変換の後に、式(IX):

請求項

ID=000010HE=045 WI=059 LX=1205 LY=0600式中、R1 、R2 およびR4 は、式(I)の場合と同一の意味を有する、で表される化合物を生成させ、この式(IX)で表される化合物を、無水溶媒中で、水素化リチウムアルミニウムの作用に付して、式(X):

請求項

ID=000011HE=035 WI=043 LX=1285 LY=1300式中、R1 、R2 およびR4 は、式(I)の場合と同一の意味を有する、で表される化合物を生成させ、この式(X)で表される化合物を、4−ベンジルピリジニウムジクロメートなどの酸化剤と反応させて、式(XI):

請求項

ID=000012HE=045 WI=055 LX=1225 LY=1950式中、R1 、R2 およびR4 は、式(I)の場合と同一の意味を有する、で表されるアルデヒド化合物を生成させ、この式(XI)で表される化合物を、(カルボメトキシメチレン)トリフェニルホスホランと反応させて、式(XII):

請求項

ID=000013HE=045 WI=076 LX=0220 LY=0300式中、R1 、R2 およびR4 は、式(I)の場合と同一の意味を有する、で表される化合物を生成させ、この式(XII)で表される化合物を、メタノールの存在の下に、サマリウムヨーダイドを用いて還元して、式(XIII):

請求項

ID=000014HE=045 WI=078 LX=0210 LY=1050式中、R1 、R2 およびR4 は、式(I)の場合と同一の意味を有する、で表される化合物を生成させ、この式(XIII)で表される化合物を次いで、有機化学標準的技術により相当する酸、エステルまたはアミドに変換して、式(I)で表される化合物の特定の場合に相当する、式(I/a):

請求項

ID=000015HE=035 WI=074 LX=0230 LY=1850式中、R1 、R2 、R3 およびR4 は、式(I)の場合と同一の意味を有する、で表される化合物を生成させ、この式(I/a)で表される化合物は、必要に応じて、標準的精製方法により精製することができ、あるいは相当する場合に、標準的分離方法により、その異性体に分離することができ、あるいは所望により、医薬として許容される塩基によりその付加塩に変換する、ことからなる製造方法。

請求項7

請求項1に記載の式(I)において、R1 およびR2 が水素原子を表し、そしてXがメチレン基を表す化合物の製造方法であって、式(XIV):

請求項

ID=000016HE=020 WI=043 LX=1285 LY=0350で表される化合物を出発物質として使用し、この式(XIV)で表される化合物を、トリエチルアミン中で触媒量のパラジウムアセテートおよびトリオルトトリルホスフィンの存在の下に、過剰量のメチルアクリレートと反応させて、式(XV):

請求項

ID=000017HE=035 WI=055 LX=1225 LY=0850で表される化合物を生成させ、この式(XV)で表される化合物を、ホウ水素化トリアセトキシナトリウムの存在の下に、ベンジルアミンと反応させて、式(XVI):

請求項

ID=000018HE=025 WI=043 LX=1285 LY=1450で表される化合物に変換し、この式(XVI)で表される化合物を、接触水素添加に付して、式(XVII):

請求項

ID=000019HE=025 WI=059 LX=1205 LY=1900で表される化合物を生成させ、この式(XVII)で表される化合物を、塩基溶媒中で、式(II):R4 SO2 Cl (II)式中、R4 は、式(I)の場合と同一の意味を有する、で表されるスルホニルクロライドと反応させて、式(XVIII):

請求項

ID=000020HE=025 WI=061 LX=1195 LY=2550式中、R4 は、式(I)の場合と同一の意味を有する、で表される化合物を生成させ、この式(XVIII)で表される化合物を次いで、有機化学の標準的技術により相当する酸、エステルまたはアミドに変換して、式(I)で表される化合物の特定の場合に相当する、式(I/b):

請求項

ID=000021HE=035 WI=069 LX=0255 LY=0650式中、R3 およびR4 は、式(I)の場合と同一の意味を有する、で表される化合物を生成させ、この式(I/b)で表される化合物は、必要に応じて、標準的精製方法により精製することができ、あるいは相当する場合に、標準的分離方法により、その異性体に分離することができ、あるいは所望により、医薬として許容される塩基によりその付加塩に変換する、ことからなる製造方法。

請求項8

請求項1に記載の式(I)において、X=X´が硫黄原子または酸素原子を表す化合物の製造方法であって、式(XIX):

請求項

ID=000022HE=025 WI=065 LX=0275 LY=1650式中、R1 およびR2 は、式(I)の場合と同一の意味を有し、そしてX´は硫黄原子または酸素原子を表す、で表される化合物を出発物質として使用し、この式(XIX)で表される化合物を、ポリリン酸の存在の下に、環形成させて、式(XX):

請求項

ID=000023HE=030 WI=061 LX=0295 LY=2200式中、R1 、R2 およびX´は、上記と同一の意味を有する、で表される化合物を生成させ、この式(XX)で表される化合物を、トリエチルアミン中で触媒量のパラジウムアセテートおよびトリ−オルト−トリルホスフィンの存在の下に、過剰量のメチルアクリレートと反応させて、式(XXI):

請求項

ID=000024HE=040 WI=063 LX=1185 LY=0350式中、R1 、R2 およびX´は、上記と同一の意味を有する、で表される化合物を生成させ、この式(XXI)で表される化合物を、ヒドロキシルアミンと反応させ、次いでトシルクロライドと反応させ、さらにネーバー(Neber)転位に付して、式(XXII):

請求項

ID=000025HE=040 WI=065 LX=1175 LY=1100式中、R1 、R2 およびX´は、上記と同一の意味を有する、で表される化合物を生成させ、この式(XXII)で表される化合物を、触媒の存在の下に、還元して、式(XXIII):

請求項

ID=000026HE=025 WI=065 LX=1175 LY=1750式中、R1 、R2 およびX´は、上記と同一の意味を有する、で表される化合物を生成させ、この式(XXIII)で表される化合物を、塩基溶媒中で、式(II):R4 SO2 Cl (II)式中、R4 は、式(I)の場合と同一の意味を有する、で表されるスルホニルクロライドと反応させて、式(XXIV):

請求項

ID=000027HE=025 WI=067 LX=1165 LY=2450式中、R1 、R2 、R4 およびX´は、上記と同一の意味を有する、で表される化合物を生成させ、この式(XXIV)で表される化合物を次いで、有機化学の標準的技術により相当する酸、エステルまたはアミドに変換し、式(I)で表される化合物の特定の場合に相当する、式(I/c):

請求項

ID=000028HE=035 WI=074 LX=0230 LY=0550式中、R1 、R2 、R3 、R4 およびX´は、上記と同一の意味を有する、で表される化合物を生成させ、この式(I/c)で表される化合物は、必要に応じて、標準的精製方法により精製することができ、あるいは相当する場合に、標準的分離方法により、その異性体に分離することができ、あるいは所望により、医薬として許容される塩基によりその付加塩に変換する、ことからなる製造方法。

請求項9

請求項1に記載の式(I)において、Xがメチレン基を表し、R1 がメチル基を表し、そしてR2 が水素原子を表す化合物の製造方法であって、出発物質として1,3−シクロヘキサンジオンを使用し、この化合物をチグリアルデヒドと反応させて、式(XXV):

請求項

ID=000029HE=025 WI=061 LX=0295 LY=1650で表される化合物を生成させ、この式(XXV)で表される化合物を、アルキルプロピオレートと反応させて、式(XXVI):

請求項

ID=000030HE=030 WI=061 LX=0295 LY=2100式中、alkは、アルキル基を表す、で表される化合物を生成させ、この式(XXVI)で表される化合物を、ヒドロキシルアミンと反応させ、次いでトシルクロライドと反応させ、さらにネーバー(Neber)転位に付して、式(XXVII):

請求項

ID=000031HE=030 WI=069 LX=1155 LY=0300式中、alkは、上記と同一の意味を有する、で表される化合物を生成させ、この式(XXVII)で表される化合物を、接触還元し、次いで請求項6に記載のとおりに式(II)で表されるスルホニルクロライドの作用に付して、式(XXVIII):

請求項

ID=000032HE=025 WI=072 LX=1140 LY=0950式中、R4 およびalkは、上記と同一の意味を有する、で表される化合物を生成させ、この式(XXVIII)で表される化合物を次いで、式(IX)で表される化合物の式(I/a)で表される化合物への変換に係わり請求項6に記載の一連の反応に付し、式(I)で表される相当する化合物を生成させる、ことからなる製造方法。

請求項10

活性成分として、請求項1−5のいづれか1項に記載の化合物の少なくとも1種を、単独であるいは1種または数種の医薬として許容される無毒性で不活性担体と組み合わせて、含有する、抗血栓症剤

技術分野

タルク3g

背景技術

0001

本発明は、新規1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン化合物、これらの化合物の製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。さらに特に、本発明に記載の化合物は、トロンボキサンA2 (TXA2 )レセプター拮抗剤として、およびまたトロンボキサンA2 の合成に関与する酵素:トロンボキサンA2 −シンターゼ活性抑制剤として、均等に良好な抗トロンボキサンA2作用性を有する。

発明の開示

0002

トロンボキサンA2 は、血小板によって生成されるアラキドン酸代謝産物であって、血管の顕著な収縮をもたらし、かつまた血小板凝集を誘発させる。狭心症あるいは卒中などの症状では、トロンボキサンA2 の生成が増加し、トロンボキサンA2 は血栓形成を導く全プロセスにおいて重要な役割を演じる。従って、トロンボキサンA2レセプター拮抗剤として、またはトロンボキサンA2 −シンターゼ抑制剤として、トロンボキサンA2 の前凝集活性および血管収縮活性を抑制することができる物質の合成は、特に有利である。

0003

本発明に係わる化合物は、これらが新規化合物であることは別にして、従来技術で開示されている別種の化合物に比較して、格別にさらに強力な薬理学的性質を有する。これらの化合物は、トロンボキサンA2拮抗剤として、およびまたトロンボキサンA2 −シンターゼ抑制剤として、トロンボキサンA2 が関与する疾患、例えば心臓血管および脳血管系疾患、および血栓形成疾患、およびまたトロンボキサンA2 またはTXA2レセプターと相互反応する物質を包含する病的状態を伴う血管系合併症(例えば糖尿病における血管系合併症)の処置または予防に有用である。

0004

これらのトロンボキサンA2拮抗剤はまた、胃壁に対する保護作用を有する(M.L.OGLETREEらによる、J.Pharm.and Exp.Therap.263(1)、374−380)。さらにまた、これらの化合物の血小板凝集に対する抑制作用は、これらの化合物を心筋梗塞の処置に有用なものとする(P.PUIG−PARELLADAらによる、Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids、49、537−547、1993)。

0005

さらに詳細には、本発明は、下記式(I)で表される化合物、それらのエナンチオマーおよび医薬として許容される塩基によるそれらの付加塩に関する:

0006

式中、R1 およびR2 は同一または異なっていてもよく、水素原子またはハロゲン原子、あるいは直鎖状または分枝鎖状(C1 −C6 )アルキル基フェニル基(この基は、非置換であるか、または置換基として1個または2個以上のハロゲン原子あるいは直鎖状または分枝鎖状(C1 −C6 )アルキル基、直鎖状または分枝鎖状(C1 −C6 )アルコキシ基ヒドロキシル基またはトリハロメチル基を有する)、ベンジル基ピリジルメチル基、イミダゾリルメチル基チアゾリルメチル基、ピリジル基イミダゾリル基あるいはチアゾリル基を表し、あるいはまた、R1 およびR2 は、これらが結合している炭素原子一緒になって、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成しており、

0007

R3 は、ヒドロキシル基、直鎖状または分枝鎖状(C1 −C6 )アルコキシ基またはアミノ基(この基は、非置換であるか、または置換基として1個または2個の直鎖状または分枝鎖状(C1 −C6 )アルキル基を有する)を表し、R4 は、直鎖状または分枝鎖状(C1 −C6 )アルキル基、フェニル基(この基は、非置換であるか、または置換基として1個または2個以上のハロゲン原子あるいは直鎖状または分枝鎖状(C1 −C6 )アルキル基、直鎖状または分枝鎖状(C1 −C6 )アルコキシ基、トリハロメチル基またはヒドロキシル基を有する)、ナフチル基、ピリジル基、チエニル基またはチアゾリル基を表し、Xは、メチレン基あるいは酸素原子または硫黄原子を表す。

0008

医薬として許容される塩基の中では、これらに制限されないものとして、水酸化ナトリウム水酸化カリウム、tert−ブチルアミンジエチルアミンエチレンジアミンなどを挙げることができる。

0009

本発明はまた、式(I)で表される化合物の製造方法を包含する。式(I)において、Xがメチレン基を表す化合物の製造方法では、出発物質として、式(II):
R4 −SO2 −Cl (II)
式中、R4 は、式(I)の場合と同一の意味を有する、で表される化合物を使用し、この出発物質を、塩基溶媒中で、下記式(III):

0010

4−アミノシクロヘキサノールと反応させて、式(V):

0011

この式(IV)で表される化合物を、水素化ナトリウムの存在の下に、ギ酸エチルと反応させて、式(VI):

0012

所望の式(I)で表される化合物の種類に応じて、この式(VI)で表される化合物を引き続いて、カルボアルコキシメチレントリフェニルホスホラン[この化合物は、そのエステル基のα位置で、ハロゲン原子、直鎖状または分枝鎖状(C1 −C6 )アルキル基、フェニル基(この基は、非置換であるか、または置換基として1個または2個以上のハロゲン原子あるいは直鎖状または分枝鎖状(C1 −C6 )アルキル基、直鎖状または分枝鎖状(C1 −C6 )アルコキシ基またはトリハロメチル基を有する)、ベンジル基、ピリジルメチル基またはイミダゾリルメチル基により置換されていてもよい]の作用に付して、式(VII):

0013

この式(VII)で表される化合物を次いで、p−トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸と反応させて、式(VIII):

0014

この式(VIII)で表される化合物を、適当に置換されているアルキル2−アルキノエートを用いて、ディールスアルダー(Diels−Alder)反応に付して、可能な変換の後に、式(IX):

0015

この式(IX)で表される化合物を、無水溶媒中で、水素化リチウムアルミニウムの作用に付して、式(X):

0016

この式(X)で表される化合物を、4−ベンジルピリジニウムジクロメートなどの酸化剤と反応させて、式(XI):

0017

この式(XI)で表される化合物を、(カルボメトキシメチレン)トリフェニルホスホランと反応させて、式(XII):

0018

この式(XII)で表される化合物を、メタノールの存在の下に、サマリウムヨーダイドを用いて還元して、式(XIII):

0019

この式(XIII)で表される化合物を次いで、有機化学標準的技術により相当する酸、エステルまたはアミドに変換して、式(I)で表される化合物の特定の場合に相当する、式(I/a):

0020

この式(I/a)で表される化合物は、必要に応じて、標準的精製方法により精製することができ、あるいは相当する場合に、標準的分離方法により、その異性体に分離することができ、あるいは所望により、医薬として許容される塩基によりその付加塩に変換する。

0021

上記式(IX)で表される化合物は、次の方法により製造することができる:
a:式(VIII)で表される化合物を式:

0022

b.基R2 の意味に応じて、式(VIII)で表される化合物を式:

0023

この式(IX)で表される化合物を、R´2 がトリメチルシリル基である場合には、式(IX)において、R2 が水素原子を表す化合物に変換するか、または相当するヨウド化合物に変換し、次いでこの化合物それ自体を金属触媒の存在の下に、テトラメチルスズの作用に付して、式(IX)において、R2 がメチル基を表す化合物を生成させ、R´2 がトリブチルスタニル基である場合には、式(IX)において、R2 が臭素原子を表す化合物に変換する、所望により、この臭素原子は、適当な触媒の存在の下に、式(I)に関して定義されている置換基R2 により置換することもでき、または式(IX)において、R2 が直鎖状または分枝鎖状の(C1 −C6 )アルキル基あるいは非置換のまたは置換されているフェニル基を表す化合物に直接に変換する。

0024

式(I)において、R1 がベンジル、ピリジルメチル、チアゾリルメチルまたはイミダゾリルメチル基を表し、そしてXが、メチレン基を表す化合物は、さらに特に、上記式(XI)において、R1 が臭素原子を表す化合物から得られる。この方法では、式(XI)において、R1 が臭素原子を表す化合物を、式:
R1 −Sn(C4 H9 )3
で表される誘導体と反応させて、適当に置換されている式(XI)で表される化合物を生成させ、次いで式(XI)で表される化合物の式(I/a)で表される化合物への変換に係わる前記の一連の反応に付す。

0025

所望の化合物が、式(I)において、R1 およびR2 がそれぞれ水素原子を表し、そしてXがメチレン基を表す化合物である場合には、これらの化合物は、次の方法により得ることができる:出発物質として、式(XIV):

0026

この式(XIV)で表される化合物を、トリエチルアミン中で触媒量のパラジウムアセテートおよびトリオルトトリルホスフィンの存在の下に、過剰量のメチルアクリレートと反応させて、式(XV):

0027

この式(XV)で表される化合物を、ホウ水素トリアセトキシナトリウムの存在の下に、ベンジルアミンと反応させることにより、式(XVI):

0028

この式(XVI)で表される化合物を、接触水素添加に付して、式(XVII):

0029

この式(XVII)で表される化合物を、塩基性溶媒中で、式(II):
R4 SO2 Cl (II)
式中、R4 は、式(I)の場合と同一の意味を有する、で表されるスルホニルクロライドと反応させて、式(XVIII):

0030

この式(XVIII)で表される化合物を次いで、有機化学の標準的技術により相当する酸、エステルまたはアミドに変換して、式(I)で表される化合物の特定の場合に相当する、式(I/b):

0031

この式(I/b)で表される化合物は、必要に応じて、標準的精製方法により精製することができ、あるいは相当する場合に、標準的分離方法により、その異性体に分離することができ、あるいは所望により、医薬として許容される塩基によりその付加塩に変換する。

0032

式(I)において、X(=X´)が硫黄原子または酸素原子を表す化合物の製造方法では、出発物質として、式(XIX):

0033

この式(XIX)で表される化合物を、ポリリン酸の存在の下に、環形成させて、式(XX):

0034

この式(XX)で表される化合物を、トリエチルアミン中で触媒量のパラジウムアセテートおよびトリ−オルト−トリルホスフィンの存在の下に、過剰量のメチルアクリレートと反応させて、式(XXI):

0035

この式(XXI)で表される化合物を、ヒドロキシルアミンと反応させ、次いでトシルクロライドと反応させ、さらにネーバー(Neber)転位に付して、式(XXII):

0036

この式(XXII)で表される化合物を次いで、触媒の存在の下に、還元して、式(XXIII):

0037

この式(XXIII)で表される化合物を、塩基溶媒中で式(II):
R4 SO2 Cl (II)
式中、R4 は、式(I)の場合と同一の意味を有する、で表されるスルホニルクロライドと反応させて、式(XXIV):

0038

この式(XXIV)で表される化合物を次いで、有機化学の標準的技術により相当する酸、エステルまたはアミドに変換して、式(I)で表される化合物の特定の場合に相当する、式(I/c):

0039

この式(I/c)で表される化合物は、必要に応じて、標準的精製方法により精製することができ、あるいは相当する場合に、標準的分離方法により、その異性体に分離することができ、あるいは所望により、医薬として許容される塩基によりその付加塩に変換する。

0040

所望の化合物が、式(I)において、R1 がメチル基を表し、R2 が水素原子を表し、そしてXがメチレン基を表す化合物である場合には、これらの化合物は特に、次の方法により得ることができる:出発物質として、1,3−シクロヘキサンジオンを使用し、この化合物をチグリアルデヒドと反応させて、式(XXV):

0041

この式(XXV)で表される化合物を、アルキルプロピオレートと反応させて、式(XXVI):

0042

この式(XXVI)で表される化合物を、ヒドロキシルアミンと反応させ、次いでトシルクロライドと反応させ、さらにネーバー(Neber)転位に付して、式(XXVII):

0043

この式(XXVII)で表される化合物を次いで、接触還元し、引き続き前記式(II)で表されるスルホニルクロライドの作用に付して、式(XXVIII):

0044

この式(XXVIII)で表される化合物は次いで、式(IX)で表される化合物の式(I/a)で表される化合物への変換に係わり上記した一連の反応に付し、相当する式(I)で表される化合物を生成させる。式(I)で表される化合物の異性体は、その合成の最終段階で、あるいはこのような分離が可能ないづれかの段階で、標準的分離技術によって得ることができる。

0045

式(I)で表される化合物は、有利な薬理学的性質を有する。特に、これらの化合物は、TXA2レセプターアゴニストである、U46619(9,11−ジデオキシ−11α,9α−エポキシメタプロスタグランジンF2 α)により誘発される血小板凝集を抑制することができ、モルモット気管においてU46619により誘発される収縮を抑制することができ、かつまたモルモットにおいて、U46619により誘発されるin vivo気管支収縮を防止することができる。さらにまた、これらの化合物は、ウサギの血液中のTXA2 の合成を抑制する。本発明の化合物は、対照化合物、BAYU3405の活性に比較して、格別にさらに強力な薬理学的活性を有する(Drug of the Future、16(8)、701−705、1991)。

0046

本発明のもう一つの態様は、活性成分として、式(I)で表される化合物の少なくとも1種を、単独で、あるいは1種または2種以上の不活性で、無毒性賦形剤または担体と組み合わせて、含有する医薬組成物にある。本発明に係わる医薬組成物の中では、特に経口投与非経口投与または投与に適するもの、単純または糖衣錠剤口腔投与用錠剤ゼラチンカプセル剤トローチ剤座薬クリーム軟膏皮膚用ゲルなどを挙げることができる。有用薬用量は、患者年令および体重、疾患の種類および重篤度および投与経路に依存して変わる。投与経路は、経口、鼻、直腸または非経口経路であることができる。一般に、単位投与量は、24時間あたり1−3回の処置で、10−200mgの程度である。

0047

下記の例は、本発明を説明するものであって、本発明をいづれの方法でも制限するものではない。使用出発物質は、公知化合物であるか、または公知の実験的方法により製造される化合物である。これらの例に記載の化合物の化学構造は、通常のスペクトル測定技術(プロトンおよびカーボン13核磁気共鳴質量スペクトルなど)により決定した。

0048

例 1
3−{6−[(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ]−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イルプロピオン酸ナトリウム塩
工程A:4,4−ジエトキシ−N−ベンジルシクロヘキシルアミン
この化合物は、Tet.Lett.5595−5598、1990に記載の方法により得られる。撹拌されている無水1,2−ジクロロエタン700ml中の4,4−ジエトキシシクロヘキサノン270ミリモルに、室温において、窒素雰囲気の下に、1,2−ジクロロエタン50ml中のベンジルアミン270ミリモル、酢酸270ミリモル、次いでホウ水素化トリアセトキシナトリウム80gを添加する。

0049

時間撹拌した後に、この反応混合物上に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液リットルを注ぎ入れる。1N水酸化ナトリウムを使用して、そのpHを8にする。この有機相採取し、乾燥させ、次いで蒸発させる。残留する油状物シリカカラムにおいて、溶出剤としてジクロロメタン/メタノール/水性アンモニア(95/5/0.5)混合物を使用するクロマトグラフィにより精製した後に、所望の生成物が得られる。
収率:80%

0050

工程B:4,4−ジエトキシシクロヘキシルアミンシュウ酸塩
無水エタノール1.5リットル中の、上記工程で得られた化合物200ミリモルに、無水エタノールにより稀釈したシュウ酸200ミリモルを滴下して添加し、次いで木炭上パラジウム6.1gを添加する。この反応混合物を、45℃で、水素の存在の下に、5時間水素添加する。触媒を濾別し、蒸発させた後に、所望の生成物が固形物として得られる。
収率:90%
元素微量分析
C% H% N%
計算値: 51.97 8.36 5.05
実測値: 51.58 8.26 5.28

0051

工程C:4−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノシクロヘキサノン
テトラヒドロフラン(THF)100ml中に4−クロロフェニルスルホニルクロライド36ミリモルを含有する溶液に、水100ml中の上記工程で得られた化合物18ミリモルおよびpHを9に維持するために1N水酸化ナトリウム溶液を添加する。90分間撹拌した後に、この反応混合物を1N塩酸により処理して、pHを3にし、水50mlにより稀釈し、次いでエーテルにより抽出する。このエーテル相を次いで、乾燥させ、次いで蒸発させる。残留する固形物を、シリカカラムにおいて、溶出剤としてシクロヘキサン酢酸エチル(70/30)混合物を使用するクロマトグラフィにより精製することによって、所望の生成物を得る。
収率:82%

0052

工程D:4−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ−2−ヒドロキシメチレンシクロヘキサノン
この化合物は、Synthesis、796−797、1983に記載の方法にしたがい得られる。無水THF中で稀釈した水素化ナトリウム(無水ペンタンにより洗浄したもの)78ミリモルに、窒素雰囲気の下で、THF25ml中のギ酸エチル195ミリモルを滴下して添加し、次いでTHF40ml中の上記工程で得られた化合物19ミリモルを滴下して添加する。撹拌を90分間維持する。この反応混合物を水により稀釈し、塩酸を添加して、pHを4に維持し、所望の生成物をエーテルにより抽出し、このエーテル相を乾燥させ、次いで蒸発させることにより所望の生成物を得る。

0053

工程E:メチル3−[5−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ−2−オキソシクロヘキシリデンプロパノエート
上記工程で得られた化合物20ミリモルおよび(カルボメトキシメチリデン)トリフェニルホスホラン23ミリモルを無水クロロホルム200ml中で混合する。この混合物を2時間還流させる。冷却し、溶媒を蒸発させた後に、所望の生成物が得られる。

0054

工程F:6−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ−2−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[e]ピラン
この化合物は、Tetrahedron、24(7)、2851−2858、1968に記載の方法にしたがい得られる。p−トルエンスルホン酸22ミリモルを無水トルエン315ml中に溶解し、ディーン−スターク(Dean−Stark)装置を備えた三フラスコに入れ、この混合物を、45分間還流させる。ディーン−スターク装置を取り除き、次いでこの混合物に、無水トルエン150ml中の、上記工程で得られた化合物20ミリモルを添加し、4時間還流させる。この反応混合物を水により稀釈する。エーテルにより抽出し、乾燥させ、次いで蒸発させ、得られる残留物をシリカカラムにおいて、溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル(50/50)混合物を使用するクロマトグラフィにより精製することによって、所望の生成物を固形物の形態で得る。
融点:215℃

0055

工程G:メチル6−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキシレート
上記工程で得られた化合物22ミリモルを、メチル2−ブチノエート12.4mlとともに、オートクレーブに入れ、この混合物を48時間、170℃に維持する。シリカカラムにおいて、溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル(80/20)混合物を使用するクロマトグラフィにより精製した後に、所望の生成物が得られる。

0056

工程H:6−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ−2−メチル−1−ヒドロキシメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン
水素化リチウムアルミニウム19ミリモルを、撹拌しながら、無水THF50ml中に入れる。THF20ml中の上記工程に記載の化合物9.5ミリモルを次いで添加し、この混合物を1時間撹拌する。メタノール5ml、次いで水20mlを添加し、エーテルにより抽出し、乾燥させ、次いで蒸発させた後に、所望の生成物が得られる。

0057

工程I:6−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキシアルデヒド
この化合物は、Synthesic Communications、21(3)、419−425、1991に記載の方法にしたがい得られる。4−ベンジルピリジニウムジクロメート440ミリモルを、撹拌しながら、ジクロロメタン225ml中に入れる。ジクロロメタン10ml中の上記工程で得られた化合物7ミリモルを次いで添加し、この混合物を、室温で1時間撹拌する。この混合物に、エーテル/ヘキサン(1/1)混合物200mlを加える。生成された沈殿を濾別する。この濾液を採取し、蒸発させ、残留物をシリカカラムにおいて、溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル(80/20)混合物を使用するクロマトグラフィにより精製することによって、所望の生成物を得る。

0058

工程J:メチル3−[6−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル]−2−プロペノエート
上記工程で得られた化合物4ミリモルを、(カルボメトキシメチリデン)トリフェニルホスホラン5.2ミリモルの存在の下に、クロロホルム120ml中で、48時間還流させる。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカカラムにおいて、溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル(60/40)混合物を使用するクロマトグラフィにより精製した後に、所望の生成物が得られる。

0059

工程K:メチル3−[6−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル]プロパノエート
この化合物は、J.A.C.S.、2693−2698、1980に記載の方法にしたがい得られる。THF中の0.1Nサマリウムヨウイド溶液165mlに、アルゴン雰囲気の下で、撹拌しながら、上記工程で得られた化合物1.1ミリモルを添加する。この混合物を、室温で30分間撹拌する。メタノール0.5mlを添加した後に、この混合物をさらに30分間撹拌する。0.1N塩酸溶液200mlにより処理し、次いでエーテルにより抽出し、この有機相を集め、水で、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で、次いで再度水で洗浄する。乾燥させ、蒸発させた後に、所望の生成物が得られる。

0060

工程L:3−{6−[(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ]−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル}プロピオン酸、ナトリウム塩
上記工程で得られた化合物1ミリモルを、2N水酸化ナトリウム3当量の存在の下に、1時間、メタノール10ml中で還流させる。冷却後、この混合物を1N塩酸で酸性にし、酢酸エチルにより抽出し、乾燥させ、次いで蒸発させた後に、この残留物をメタノール5ml中に取り、1N水酸化ナトリウム1当量で処理する。溶剤を蒸発させると、所望の生成物が得られる。この生成物の純度は、HPLCおよびプロトン核磁気共鳴スペクトルにより証明し、TMSの存在の下にDMSO−d6 中で捕捉し、生成物の構造を確認した。

0061

例 2
3−{6−[(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ]−2,3−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル}プロピオン酸、ナトリウム塩
工程A−D:これらの工程は、例1の工程A−Dと同一である。
工程E:メチル2−メチル−3−[5−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ−2−オキソシクロヘキシリデン]プロパノエート
(カルボメトキシメチリデン)トリフェニルホスホランの代わりに、(カルボエトキシエチリデン)トリフェニルホスホランを使用して、例1の工程Eに記載の方法にしたがい、所望の生成物を得る。

0062

工程F:6−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ−3−メチル−2−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[e]ピラン
上記工程で得られた化合物を使用して、例1の工程Fに記載の方法にしたがい、所望の生成物を得る。
工程G:メチル6−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ−2,3−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキシレート
実施方法は、例1の工程Gに記載の方法と同一である。

0063

工程H:6−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ−2,3−ジメチル−1−ヒドロキシメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン
実施方法は、例1の工程Hに記載の方法と同一である。
工程I:6−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ−2,3−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキシアルデヒド
実施方法は、例1の工程Iに記載の方法と同一である。

0064

工程J:メチル3−[6−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ−2,3−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル]−2−プロペノエート
実施方法は、例1の工程Jに記載の方法と同一である。
工程K:メチル3−[6−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ−2,3−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル]プロパノエート
実施方法は、例1の工程Kに記載の方法と同一である。

0065

工程L:3−{6−[(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ]−2,3−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル}プロピオン酸、ナトリウム塩
実施方法は、例1の工程Lに記載の方法と同一である。この所望の生成物の純度は、HPLCおよびプロトン核磁気共鳴(NMRスペクトルにより証明し、TMSの存在の下にDMSO中で捕捉し、生成物の構造を確認した。

0066

例 3
3−{6−[(4−フルオロフェニルスルホニル)アミノ]−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル}プロピオン酸、ナトリウム塩
工程Cにおいて、4−クロロフェニルスルホニルクロライドの代わりに、4−フルオロフェニルスルホニルクロライドを使用して、例1に記載の方法にしたがい、所望の生成物を得る。所望の生成物の純度および構造は、HPLCおよびNMRにより確認する。
元素微量分析:
C% H% N% S%
計算値: 58.10 5.12 3.39 7.76
実測値: 58.12 5.62 3.54 7.91

0067

例 4
3−{6−[(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ]−2−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル}プロピオン酸
工程Gにおいて、メチル2−ブチノエートの代わりに、メチル2−ヘキシノエートを使用して、例1に記載の方法にしたがい、所望の生成物を遊離酸の形態で得る。所望の生成物の純度および構造は、HPLCおよびNMRにより確認する。
融点:165−167℃
元素微量分析:
C% H% N% Cl% S%
計算値: 60.61 6.01 3.21 8.13 7.35
実測値: 61.03 6.27 3.24 8.54 7.19

0068

例 5
3−{6−[(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ]−3−クロロ−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル}プロピオン酸、ナトリウム塩
工程A:4−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノシクロヘキサノール
クロロホルム1リットル中に懸濁したトランス−4−アミノシクロヘキサノール塩酸塩100gに、5℃で、トリエチルアミン184ml、次いでクロロホルム150ml中に4−クロロフェニルスルホニルクロライド143gを含有する溶液を添加する。2時間反応させた後に、この反応混合物を水500ml中に注ぎ入れる。この沈殿を濾別し、所望の生成物を得る。
収率:95%
融点:138−142℃

0069

工程B:4−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノシクロヘキサノン
アセトン1.2リットル中に溶解した上記工程で得られた化合物182gに、激しく撹拌しながら、35℃を越えない温度において、水190mlおよび純粋硫酸70ml中に、クロミウムトリオキサイド80gを溶解することによって得られた酸化剤溶液150mlを添加する。1時間撹拌した後に、生成された沈殿を濾別し、アセトンで洗浄する。この濾液をイソプロピルアルコール250mlにより稀釈し、この溶液のpHを炭酸水素ナトリウムを用いて7にする。濾過し、溶媒を蒸発させた後に、残留物をジクロロメタン中に取り入れる。この有機相を、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム、次いで水により洗浄する。乾燥させ、蒸発させると、所望の生成物が得られる。
収率:70%
融点:103−105℃

0070

工程C−K:工程C−Kは、例1の工程D−Lと同一であるが、工程Dにおいて、(カルボメトキシメチレン)トリフェニルホスホランの代わりに、(カルボメトキシクロロメチレン)トリフェニルホスホランを使用する。所望の生成物の純度および構造は、HPLCおよびNMRにより確認する。

0071

例 6
3−{6−[(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル}プロピオン酸、ナトリウム塩
工程A:5−ブロモ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
塩化アルミニウム1.12ミリモルを、無水メチレンクロライド1.5リットル中に入れる。ジクロロメタン100ml中のフェニルアセチルクロライド279ミリモルを、−5℃から−10℃の温度で加える。1時間撹拌した後に、エチレンを、この温度で2時間30分間、泡立てて通す。次いで水1リットルをゆっくり添加する。相沈降の後に、この有機相を分離し、乾燥させ、次いで蒸発させる。シリカカラムにおいて、溶出剤として、シクロヘキサン/エーテル(95/5)混合物を使用するクロマトグラフィにより精製し、所望の生成物を得る。
融点:62℃

0072

工程B:メチル3−(6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル]−2−プロペノエート
上記工程で得られた化合物31ミリモルを、メチルアクリレート38ミリモル、パラジウムジアセテート70mgおよびトリ−オルト−トリルホスフィン370mgの存在の下に、トリエチルアミン15ml中に入れる。この混合物を、オートクレーブ内で100℃に10時間維持する。1N塩酸300mlを添加した後に、ジクロロメタンにより抽出し、乾燥させ、次いで蒸発させ、この残留物を、シリカカラムにおいて、溶出剤として、シクロヘキサン/酢酸エチル(70/30)混合物を使用するクロマトグラフィにより精製し、所望の生成物を得る。

0073

工程C:メチル3−(6−ベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル)−2−プロペノエート
上記工程で得られた化合物14.7ミリモルを、1,2−ジクロロエタン45ml中に溶解する。1,2−ジクロロエタン3ml中に溶解したベンジルアミン14.7ミリモルおよび酢酸58.8ミリモルを順次添加する。この反応混合物を45分間撹拌した後に、ホウ水素化トリアセトキシナトリウム82ミリモルを添加する。15時間後に、この反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液により処理し、次いで1N水酸化ナトリウムにより処理して、pHを8にする。沈降により相を分離させ、次いで溶剤を蒸発させ、この粗製生成物を、溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル(60/40)混合物を使用するクロマトグラフィにより精製する。収率:86%

0074

工程D:メチル3−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル)プロパノエート塩酸塩
上記工程で得られた化合物12.6ミリモルを、エタノール中に溶解する。エタノール中に溶解した塩酸12.6ミリモルを次いで添加し、引き続いて木炭上パラジウム200mgを加える。この反応混合物を50℃にし、次いで水素の作用に付す。48時間後に、パラジウムを濾別し、溶剤を次いで蒸発除去する。

0075

工程E:メチル3−[6−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル]プロパノエート
上記工程で得られた化合物を、例5の工程Aに記載の方法にしたがいスルホニル化反応に付する。この生成物を、シリカカラムにおいて、溶出剤として、シクロヘキサン/酢酸エチル(80/20)混合物を使用するクロマトグラフィにより精製する。

0076

工程F:3−{6−[(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル}プロピオン酸、ナトリウム塩
例1の工程Lに記載の方法にしたがい、所望の生成物が得られる。
元素微量分析:
C% H% N% Cl% S%
計算値: 54.88 4.61 3.37 8.52 7.71
実測値: 55.19 4.76 3.54 8.66 7.08

0077

例 7
3−{6−[(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ]−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル}プロピオン酸
下記の方法により、遊離酸の形態の例1の化合物をまた得ることができる。
工程AおよびB:これらの工程は、例5の工程AおよびBと同一である。
工程C、DおよびE:これらの工程は、例1の工程C、DおよびEと同一である。

0078

工程F:エチル6−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ−2−トリメチルシリル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキシレート
上記工程で得られた化合物69ミリモルおよびエチルトリメチルシリルプロピノエート276ミリモルを、デカリン150mlの存在の下に、180℃に72時間加熱する。冷却させ、デカリンを蒸発させた後に、この粗製生成物を、シリカカラムにおいて、溶出剤として、シクロヘキサン/酢酸エチル(80/20)混合物を使用するクロマトグラフィにより精製する。
収率:72%

0079

工程G:エチル6−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ−2−ヨウド−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキシレート
この所望の生成物は、Angew.Chem.Int.、7、488−489、1977に記載の方法によって得られる。上記工程で得られた化合物46ミリモルをジクロロメタン300ml中に溶解し、ICl46ミリモル(ジクロロメタン中の1M溶液)と一緒にする。1時間30分後に、溶媒を蒸発除去し、この粗製生成物を、シリカカラムにおいて、溶出剤として、シクロヘキサン/酢酸エチル(80/20)混合物を使用するクロマトグラフィにより精製する。
収率:85%

0080

工程H:エチル6−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキシレート
この所望の生成物は、Tet.Lett.、33、17、2413−2416、1992に記載の方法にしたがい得られる。N−メチルピロリドン200ml中の、上記工程で得られた化合物39ミリモルに、テトラメチルスズ196ミリモルを、次いでテトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム2ミリモルを順次添加する。この反応混合物を、8時間110℃に維持する。溶媒を引き続いて蒸発除去し、この粗製生成物を、シリカカラムにおいて、溶出剤として、シクロヘキサン/酢酸エチル(80/20)混合物を使用するクロマトグラフィにより精製する。
収率:95%

0081

工程I、J、KおよびL:これらの工程は、例1の工程H、I、JおよびKと同一である。
工程M:3−[6−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル]プロピオン酸
上記工程で得られた化合物30ミリモルを、水性1N水酸化ナトリウム溶液90ミリモルの存在の下に、メタノール10ml中に溶解する。この反応混合物を、30分間還流させ、次いで1N塩酸により酸性にする。次いで所望の生成物を、酢酸エチルにより抽出し、次いで溶剤を蒸発除去する。融点:203℃
元素微量分析:
C% H% N% Cl% S%
計算値: 58.89 5.44 3.43 8.69 7.86
実測値: 58.63 5.39 3.58 8.87 7.53

0082

例 7aおよび7b:例7の化合物のαおよびβ異性体
工程A−Hは、例7の工程A−Hと同一である。
工程I:エチル6−アミノ−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキシレート
上記工程で得られた化合物13ミリモルをDMPU50mlおよびテトラヒドロフラン100ml中に溶解し、次いでサマリウムヨウダイド80ミリモルとともに、5時間還流させることにより処理する。溶媒を蒸発させた後に、この生成物をスルホン酸樹脂に結合させ、水で洗浄し、次いで水性アンモニアにより溶離する。得られた2種のエナンチオマーを引き続いて、キラル酸を使用する慣用の方法で分離する。この酸塩を次いで、溶離する。各エナンチオマーをそれぞれ、下記の一連の反応に付する:

0083

工程J:エチル6−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキシレート、αおよびβ異性体
使用した実施方法は、例5の工程Aと同一である。
工程K、L、MおよびN:これらの工程は、例1の工程H、I、JおよびKと同一である。
工程O:この工程は、例7の工程Mと同一である。

0084

例 8:3−[6−(1−ナフチルスルホニルアミノ)−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル]プロピオン酸
工程A:4−(1−ナフチルスルホニルアミノ)シクロヘキサノール
トランス−4−アミノシクロヘキサノール塩酸塩18.6gを、クロロホルム700ml中に懸濁し、5℃において、トリエチルアミン34mlを、次いでクロロホルム100ml中に1−ナフチルスルホニルクロライド18.6gを含有する溶液を添加する。15時間の反応の後に、この反応混合物を水500ml上に注ぎ入れる。この沈殿を濾別することによって、所望の生成物が得られる。
収率:89%
融点:174℃

0085

工程B:4−(1−ナフチルスルホニルアミノ)シクロヘキサノン
使用する実施方法は、例5の工程Bの実施方法と同一である。
収率:94%
工程C、DおよびE:これらの工程における所望の生成物は、例1の工程D、EおよびFに記載の方法にしたがい得られる。

0086

工程F:メチル6−(1−ナフチルスルホニル)アミノ−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキシレート
工程Eで得られた化合物11.8ミリモルを、デカリン100ml中に溶解し、メチルブチノエート48ミリモルを添加する。この反応混合物を、オートクレーブ内で、270℃で6時間加熱する。この生成物は、シリカカラムにおける、溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル(80/20)混合物を使用するクロマトグラフィにより精製する。

0087

工程G、H、I、JおよびK:これらの工程における所望の生成物は、例7の工程I、J、K、LおよびMに記載の方法にしたがい得られる。所望の3−[6−(1−ナフチルスルホニルアミノ)−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル]プロピオン酸は、CDCl3 に溶解させてプロトン核磁気共鳴により分析する。その純度は、HPLCにより確認する。
元素微量分析:
C% H% N% S%
計算値: 68.06 5.95 3.31 7.57
実測値: 67.50 6.13 3.39 7.83

0088

例 9:3−[6−(4−トリルスルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル]プロピオン酸
工程A、B、CおよびDは、例6の工程A、B、CおよびDと同一である。
工程E:メチル3−[6−(4−トリルスルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル]プロパノエート
この所望の生成物は、スルホニルクロライドの代わりに、パラ−トルエンスルホニルクロライドを使用して、例6の工程Eに記載の実施方法にしたがい得られる。

0089

工程F:3−[6−(4−トリルスルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル]プロピオン酸
この所望の生成物は、例7の工程Mに記載の方法にしたがい得られる。元素
量分析:
C% H% N% S%
計算値: 64.32 6.21 3.75 8.59
実測値: 64.67 6.29 3.84 8.63

0090

例 10:3−{6−[(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ]−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル}プロピオン酸
工程A:2,3−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロクロム−3−エン−5−オン
この所望の生成物は、Tet.Lett.、39、3407、1975に記載の方法にしたがい、1,3−シクロヘキサンジオン0.99モルとチグリンアルデヒド1.19モルとを、ピリジン中で反応させることによって、油状物の形態で得られる。
ID=000066HE=020 WI=050 LX=0350 LY=1750

0091

工程B:エチル3−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキシレート
この所望の生成物は、上記工程に記載の化合物およびエチルプロピオレートから、J.Org.Chem.、41、2918、1976に記載の方法にしたがい得られる。
ID=000067HE=020 WI=050 LX=0350 LY=2300

0092

工程C:エチル3−メチル−5−ヒドロキシイミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキシレート
この所望の生成物は、上記工程で得られた化合物およびヒドロキシルアミンから、J.Med.Chem.、863、1972に記載の方法にしたがい得られる。
工程D:エチル3−メチル−5−トシルオキシイミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキシレート
この所望の生成物は、上記工程で得られた化合物およびトシルクロライドから、J.Med.Chem.、863、1972に記載の方法にしたがい得られる。

0093

工程E:エチル3−メチル−5−オキソ−6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキシレート、塩酸塩
エタノール66mlおよびベンゼン730ml中に溶解した、ナトリウム142ミリモルに、上記工程で得られた化合物150ミリモルを添加する。室温で20時間撹拌した後に、沈殿を濾別し、エーテルによりすすぐ。この有機相を集め、10%塩酸により抽出する。この水性相を蒸発させた後に、所望の生成物が、固形物の形態で得られる。この生成物は、エタノール/エーテル(50/50)混合物により洗浄する。

0094

工程F:エチル6−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキシレート
上記工程で得られた化合物35ミリモルを、酢酸80ml中で、10%木炭上水酸化パラジウム3gの存在の下に、水素添加する。1当量の水素が吸収された後に、70%過塩素酸3mlを添加し、水素添加分解を続ける。触媒を次いで濾別し、濾液に酢酸20ml中の酢酸カリウム2.1gを加える。沈殿を濾別した後に、濾液を蒸発させる。得られた残留物を、トリエチルアミン70ミリモルの存在の下に、クロロホルム中の4−クロロフェニルスルホニルクロライド35ミリモルの添加により、アミド化する。蒸発後に、得られた油状物をシリカカラムにおける、溶出剤としてジクロロメタン/メタノール(99/1)混合物を使用するクロマトグラフィにより精製する。

0095

工程G:6−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ−3−メチル−1 −ヒドロキシメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン
この所望の生成物は、例1の工程Hに記載の方法にしたがい、得られる。
工程H:6−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキシアルデヒド
この所望の生成物は、例1の工程Iに記載の方法にしたがい、得られる。
工程I:メチル3−[6−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル]−2−プロペノエート
この所望の生成物は、例1の工程Jに記載の方法にしたがい、得られる。

0096

工程J:メチル3−[6−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル]プロパノエート
この所望の生成物は、例1の工程Kに記載の方法にしたがい、得られる。
工程K:3−{6−[(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ]−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル}プロピオン酸
この所望の生成物は、例7の工程Mに記載の方法にしたがい、得られる。
融点:170−173℃
元素微量分析:
C% H% N% Cl% S%
計算値: 58.89 5.44 3.43 8.69 7.88
実測値: 58.84 5.50 3.50 8.69 7.80

0097

例 11:3−{6−[(4−フルオロフェニルスルホニル)アミノ]−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル}プロピオン酸
工程Fにおいて、4−クロロフェニルスルホニルクロライドの代わりに、4−フルオロフェニルスルホニルクロライドを使用して、例10に記載の方法にしたがい、所望の生成物が得られる。
融点:174−176℃
元素微量分析:
C% H% N% S%
計算値: 61.37 5.66 3.58 8.19
実測値: 61.57 5.71 3.64 7.92

0098

例 12
3−{6−[(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ]−2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル}プロピオン酸
工程A−F:これらの工程は、例1の工程A−Fと同一である。
工程G:メチル6−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ−2−トリブチルスタニル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキシレート
この所望の生成物は、メチル2−ブチノエートの代わりに、メチル3−トリブチルスタニルプロピノエートを使用して、例1の工程Gに記載の方法にしたがい得られる。

0099

工程H:メチル6−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ−2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキシレート
上記工程で得られた化合物1gを、N−メチルピロリドン20mlに溶解し、ここにブロモベンゼン750mlおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム80mgを順次添加する。この反応混合物を、16時間110℃に維持する。溶媒を蒸発させ、シリカカラムにおける、溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル(80/20)混合物を使用するクロマトグラフィにより精製し、所望の生成物を得る。

0100

工程I−M:これらの工程は、例7の工程I−Mと同一であり、所望の生成物が得られる。
融点:98−100℃
元素微量分析:
C% H% N% Cl% S%
計算値: 63.89 5.15 2.98 7.54 6.82
実測値: 63.61 5.15 3.03 8.45 6.43

0101

例 13:3−{6−[(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ]−2−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル}プロピオン酸
この所望の化合物は、メチル2−ブチノエートの代わりに、メチル4−メチル−2−ペンチノエートを使用して、例1に記載の方法にしたがい、得られる。工程Lにおいて、酢酸エチルにより抽出することにより、遊離酸が直接に得られる。
融点:167−169℃
元素微量分析:
C% H% N% Cl% S%
計算値: 60.61 6.01 3.21 8.13 7.35
実測値: 60.60 5.95 3.30 8.20 6.76

0102

例 14:3−{6−[(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ]−3−(3−ピリジニル)メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル}プロピオン酸
工程A−Fは、例1の工程A−Fと同一である。
工程G:3−ブロモ−6−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ]−2−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[e]ピラン
所望の化合物は、Synthesis、34(8)、2239−2244、1969に記載の方法にしたがい得られる。工程Fで得られた化合物50gを酢酸500ml中に懸濁する。この混合物を、激しく撹拌し、次いで臭素8mlを加える。室温で4時間撹拌した後に、溶媒を蒸発除去する。この残留物を、シリカカラムにおける、溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル(50/50)混合物を使用するクロマトグラフィにより精製する。
融点:168−170℃

0103

工程H:メチル3−ブロモ−6−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキシレート
上記工程で得られた化合物5gを、メチルプロピノエート5mlおよびデカリン80mlとともに、オートクレーブに入れ、この混合物を16時間200℃に維持する。シリカカラムにおける、溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル(80/20)混合物を使用するクロマトグラフィにより精製した後に、所望の生成物が得られる。
工程I:3−ブロモ−6−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ−1−ヒドロキシメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン
例1の工程Hに記載の方法にしたがい、所望の生成物を得る。

0104

工程J:3−ブロモ−6−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキシアルデヒド
例1の工程Iに記載の方法にしたがい、所望の生成物を得る。
工程K:6−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ−3−(3−ピリジニル)メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキシアルデヒド
上記工程で得られた化合物1.57gをN−メチルピロリドン10ml中に溶解し、3−トリブチルスタニルメチルピリジン3.75gおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0.4gを順次添加する。この反応混合物を、7時間110℃に維持する。溶媒を蒸発させ、シリカカラムにおける、溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル(40/60)混合物を使用するクロマトグラフィにより精製した後に、所望の生成物が得られる。

0105

工程L:メチル3−[6−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ−3−(3−ピリジル)メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル]−2−プロペノエート
上記工程で得られた化合物930mgを、ジクロロメタン25ml中に溶解し、(カルボメトキシメチリデン)トリフェニルホスホラン800mgを加える。室温で48時間後に、溶媒を蒸発除去し、次いでシリカカラムにおける、溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル(50/50)混合物を使用するクロマトグラフィにより精製した後に、所望の生成物が得られる。

0106

工程M:メチル3−[6−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ−3−(3−ピリジル)メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル]プロパノエート
上記工程で得られた化合物800mgを、メタノール20ml中に溶解し、引き続いて室温で、コバルトクロライド6水和物95mgを、次いでホウ水素化ナトリウム121mgを少しづつ加える。2時間撹拌した後に、溶媒を蒸発除去する。シリカカラムにおける、溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル(50/50)混合物を使用するクロマトグラフィにより精製し、所望の生成物を得る。

0107

工程N:3−{6−[(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ]−3−(3−ピリジル)メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル}プロピオン酸
上記工程で得られた化合物610mgを、メタノール50ml中に溶解し、1N水酸化ナトリウム4mlを添加する。この混合物を、2時間還流させる。この溶液を冷却した後に、酢酸を添加して、pH=6にする。次いで濾過により、所望の生成物を得る。

0108

例 15
3−{6−[(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ]−2−メチル−3−(3−ピリジニル)メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル}プロピオン酸
工程Hにおいて、メチルプロピノエートの代わりに、メチル2−ブチノエートを使用して、例14に記載の方法にしたがい、所望の生成物を得る。

0109

例 16
3−[3−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ−8−クロマニル]プロピオン酸
工程A:3−(2−ブロモフェノキシ)プロピオン酸
3−ブロモプロピオン酸のカリウム塩1モルおよびカリウム2−ブロモフェネート1モルを、エタノール1リットルおよび水200ml中で還流させる。溶媒を蒸発させ、この残留物を水中に取り、そのpHを7.2にする。この水性相を酢酸エチルにより洗浄し、酸性にし、生成された沈殿を濾別することによって、所望の生成物が得られる。
工程B:3−ブロモ−4−クロマノン
上記工程で得られた化合物326ミリモルを、ポリリン酸500gの存在の下に、100℃で加熱する。この混合物に、1.5kgを次いで添加し、酢酸エチルにより抽出し、蒸発させ、所望の生成物を得る。
融点:48−51℃

0110

工程C:メチル3−(4−オキソクロマン−8−イル)−2−プロペノエート
上記工程で得られた化合物20ミリモル、メチルアクリレート24.5ml、トリエチルアミン300ml、パラジウムアセテート0.6gおよびトリ−オルト−トリルホスフィン10ミリモルを、10時間100℃に維持する。減圧の下に濃縮した後に、この残留物を、ジクロロメタン中に取る。この有機相を1N塩酸により、次いで水により洗浄し、蒸発させ、所望の生成物を得る。

0111

工程D、EおよびF:これらの工程は、例10の工程C、DおよびEと同一であり、メチル3−(3−アミノ−4−オキソクロマン−8−イル)−2−プロペノエートを得る。
工程G:メチル3−[3−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノクロマン−8−イル]プロパノエート
上記工程で得られた化合物を、酢酸中で70℃および3バールの圧力において、木炭上パラジウムの存在の下に、水素添加する。2当量の水素が吸収された後に、過塩素酸を70℃で加え、水素添加分解を続ける。この生成物を次いで、例10の工程Fに記載の条件と同一の条件で処理する。

0112

工程H:3−[3−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノクロマン−8−イル]プロピオン酸
例10の工程Kに記載の条件の下に、上記工程に記載の化合物をケン化することによって、所望の生成物を得る。
元素微量分析:
C% H% N% S%
計算値: 54.61 4.58 3.54 8.10
実測値: 54.51 4.50 3.68 7.90

0113

例 17
3−[3−(4−フルオロフェニルスルホニル)アミノクロマン−8−イル]プロピオン酸
4−フルオロフェニルスルホニルクロライドを使用して、例16に記載の方法にしたがい、所望の生成物を得る。
元素微量分析:
C% H% N% S%
計算値: 56.98 4.78 3.69 8.45
実測値: 56.46 5.03 3.60 8.55

0114

本発明の誘導体の薬理試験
例 18:ウサギにおける血小板凝集
ウサギ(2−3kg)を、ペントバルビタールナトリウム(30mg/kg、i.v.)により麻酔する。左頸動脈カテーテルを付けた後に、血液をクエン酸ナトリウム(0.109M)上に採取する(クエン酸塩1容量/血液9容量)。20分間、250gで遠心処理(20℃)することによって、血小板に富む血漿PRP)を、また1000g(10分間)で遠心処理することによって、血小板が少ない血漿(PPP)を得る。PRP中の血小板(PL)の数を、自己由来PPPによる稀釈により、300−350000PL/mm3 に調節する。このPRPは、試験時点まで、室温で保存し、採血して4時間以内に使用する。

0115

血小板凝集は、凝集検出計使用して、シリコーン処理ガラス管内で37℃において行う。PRPおよびPLを、1000rpm(回転/分)で撹拌する。トロンボキサン拮抗剤としての活性を試験するために、上記PRPを37℃で1分間インキュベートし、次いで被験拮抗剤を、3分間で添加し、その後にアゴニストU46619(1mM)を添加する。セル内の最終容量は、250mlである。血小板凝集の強度は、凝集グラフ最大振幅を読み取ることによって測定し、光透過パーセンテージ(%T)で表す。被験拮抗剤の活性は、IC50、すなわちU46619により誘発される凝集応答の50%抑制を生じさせる物質の濃度、で表す。本発明の化合物は、TXA2 アゴニスト、U46619により誘発される血小板凝集を抑制する。下記の表に示されているIC50は、本発明の化合物の活性が、対照化合物、BAYU3405の活性と同等であるか、またはBAYU3405の活性よりも大きいことを示している。

0116

0117

例 19:イヌにおける血小板凝集
動物を、ペントバルビタールナトリウム(30mg/kg、i.v.)により麻酔した後に、動脈血液をクエン酸ナトリウム(0.109M)上に採取する(クエン酸塩1容量/血液9容量)。10分間、200gで遠心処理(20℃)することによって、血小板に富む血漿(PRP)を得る。このPRP中の血小板の数は、平均して、300,000PL/mm3 である。このPRPは、試験時点まで、室温で保存し、採血して4時間以内に使用する。

0118

イヌ血小板は、U46619単独に対しては弱い応答を示す。それ自体は凝集を誘発しない、アドレナリンを添加すると、U46619に対するさらに強力な凝集応答が得られる。PRPは、被験拮抗剤の存在の下に、3分間インキュベートする。アドレナリン(10μM)を添加し、引き続いて30秒後にU46619(1mM)を添加すると、凝集が生じる。被験拮抗剤の効果を測定し、U46619+アドレナリンに対する凝集応答の50%抑制を生じさせるのに要する拮抗剤の濃度として、IC50を決定する。本発明の化合物は、TXA2アゴニスト、U46619により誘発される血小板凝集を抑制する。下記の表に示されているIC50は、本発明の化合物の活性が、対照化合物、BAYU3405の活性と同等であるか、またはBAYU3405の活性よりも大きいことを示している。

0119

0120

例 20:ヒトにおける血小板凝集
試験前の少なくとも14日間、アスピリン服用していない、ヒト献血者から静脈血液を採取する。血液は、クエン酸ナトリウム(0.109M)中に採取する(クエン酸塩1容量/血液9容量)。10分間、200gで遠心処理(20℃)することによって、血小板に富む血漿(PRP)を得る。このPRP中の血小板の数は、平均して、250,000PL/mm3 である。このPRPは、試験時点まで、室温で保存し、採血して2時間以内に使用する。U46619を0.3mMの濃度で使用して、例19に記載の方法にしたがい、拮抗剤の試験を行う。本発明の化合物は、TXA2アゴニスト、U46619により誘発される血小板凝集を抑制する。例1の化合物のIC50は、84nMであるのに対して、対照化合物、BAYU3405のIC50は、180nMである。

0121

例 21:ヒト血小板膜に対する特異結合
血小板TXA2レセプターに対する特異結合に係わる試験を、リガンドとして3 H−SQ29548を使用して行う(A.HedbergらによるJ.Pharm.Exp.Ther.、245、786−792、1988に記載の試験方法に従う)。試験は、血小板膜0.1mgを存在させて、0.2mlの最終反応容量で、25℃の温度において行う。この血小板膜は、洗浄し、粉砕し、次いで遠心処理したヒト血小板から調製する。本発明の化合物の活性の測定は、競合試験によって行う。すなわち、一定濃度の3 H−SQ29548の存在の下に、被験化合物の濃度を増加して行う。この方法によって、各被験拮抗剤に係わる抑制グラフを作成することができる。

0122

C.Michaelisの質量作用の法則(mass action law)(Biochem.Zeitschrift、40、333−369、1913)にしたがい計算される、M.S.Caceci等により開示された「シンプレックス」(Simplex)法による非線型回帰によって、50%抑制濃度を決定する。次いで、ChengおよびPrusoffの式(Biochem.Pharmacol.22、3099−3108、1973)を使用して、抑制定数を決定する。本発明の化合物は、3 H−SQ29548の特異結合を抑制する。例1の化合物のKiは、0.96nMであり、この数値は、血小板TXA2レセプターに対する強力な親和性を示している。この活性は、この同一試験において3.61nMのKiを示す、対照化合物、BAYU3405の活性に比較して、大きい。

0123

例 22:イヌにおけるex vivo血小板凝集
この試験は、麻酔していないイヌにおいて行った。ぎょう側皮静脈中に、止血帯を付け、針を挿入した後に、血液をクエン酸ナトリウム(0.109M)上に採取する。この血液を室温で保存する。凝集検出計において、インピーダンスプローベを使用して、全血の血小板凝集を測定する。トロンボキサンレセプターアゴニストである、U46619の前凝集活性を、アドレナリン(10μM)の存在の下に、試験する。対照テストを行った後に、本発明の化合物および対照化合物を、イヌに経口投与する。引き続いて、U46619の凝集活性が充分に戻るまで、一定の時点:t=30分、1時間、2時間、4時間、6時間、24時間、48時間などの時点で血液試料を採取する。

0124

本発明の化合物は、U46619により誘発されるex vivo血小板凝集を完全に抑制する。例1の化合物は、10−3000μg/kgの投与量で、少なくとも3日間、また上記の最高投与量で、11日間まで、U46619の血小板凝集を完全に抑制する。その後、U46619の前凝集活性が徐々に回復する。例1の化合物は、10μg/kgの経口投与で、少なくとも3日間、U46619の血小板凝集を完全に抑制する。例1の化合物はまた、100μg/kgの最高経口投与量で、少なくとも8日間、U46619の血小板凝集を抑制する。同一の結果が、この化合物を3mg/kgの量で経口投与した場合に得られる。

0125

例10の化合物は、100μg/kgの経口投与で、5日間にわたりU46619によって誘発される血小板凝集を抑制する。本発明の化合物の抗凝集効果は、BAYU3405の場合に見出だされるものよりも長く持続する。確かなこととして、100μg/kgの経口投与において、BAYU3405により得られる凝集の全体的抑制は、6日間持続するのみである。これらの試験は、本発明の化合物が、経口により十分に吸収され、かつまた血小板TXA2レセプターに対して、非常に格別な作用持続性を有することを示している。

0126

例 23:モルモット頚動脈実験血栓症
Roux等により近年開示された技法(Thrombosis and Haemostasis、71、252−256、1994)を使用して、本発明の化合物の抗血栓症効果を測定した。雄のモルモット(390−420kg)をケタミン塩酸塩(90mg/kg、i.m.)およびキシラジン(12mg/kg、i.m.)により麻酔する。左頸静脈にカテーテルを挿入し、被験物質静脈注入を可能にする。右頸動脈を用意し、ドプラー(Doppler)プローベ(20MHz)を付け、これにより血液を流動させる。このドプラープローベから2mm離して、クランプを使用して、内皮下層病巣を生じさせる(“ピンチング”)。この病巣の誘発後に、血液流動は減少し、次いで完全に止まる(1−2分)。この流動が0である時点で、動脈に触り、閉塞血栓を取り除くと、流動が回復する(Roux等による上記刊行物、1994参照)。

0127

この血栓形成プロセスを反復し、この流動に関わる反復減少(CFV=cyclic flow variations=反復流動変化)を20分間あたりの数として表す。対照頸動脈(n=4)では、このCFVの数を各回20分の2期間にわたり測定する:第一期間中に、9±1CFV/20分が測定され、第二期間中に、8±1CFV/20分が測定される。例1の化合物で処置した動物の群(n=3)では、この処置前に、10±2CFV/20分が測定され、そして100μg/kgの静脈注射後に、0.3±0.3CFV/20分が測定される。これらの結果は、強力な抗血栓症効果を証明している。

0128

例 24:医薬組成物
10mg用量を含有する錠剤1000個を調製するための組成
例1の化合物10g
ヒドロキシプロピルセルロース2g
小麦デンプン10g
乳糖100g
ステアリン酸マグネシウム3g

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