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図面 (1)

構成

化1

[式中、R1 は保護基で保護されていてもよいヒドロキシを、R2 は低級アルキルを示す。R3 は水素原子、低級アルキル、保護基で保護されていてもよいヒドロキシまたは低級アルコキシを示し、該低級アルキルは保護基で保護されていてもよいヒドロキシ、アミノまたは低級アルキルアミノ置換されていてもよい。R4 はエステルまたはアミドに変換されていてもよいカルボキシルを、Aはアルキレンを示す]で示される化合物またはその塩類ならびにその合成中間体

効果

本発明化合物[I]は蛋白安定化作用と脂質過酸化物生成抑制作用を有しており、優れた白内障治療剤となることが期待される。

概要

背景

本発明化合物基本骨格である1,4−ベンゾチアジン誘導体の2位にベンジリデン基を有する化合物は、除草剤(アメリカ特許第3923709号)、トランキライザー特公昭49−10671)やベンゾチアゼピン誘導体合成中間体となること(特開昭60−72875)が報告されている。しかし、これらの公知文献に開示されている化合物は3位にオキソ基を有しており、本発明化合物とは骨格となる化学構造を異にしている。さらに、本発明化合物の効果としての特徴である蛋白安定化作用や脂質過酸化物生成抑制作用についての情報は何ら報告されていない。

また、特開平1−287077号公報には活性酸素消去作用や脂質過酸化物生成抑制作用を有する2−ベンジリデン−3−オキソ−1,4−ベンゾチアジン誘導体が開示されているが、この公報に開示されている化合物と本発明化合物とでは骨格となる化学構造が異なっていることは無論のこと、この公報には蛋白安定化作用については何ら記載がない。

概要

[式中、R1 は保護基で保護されていてもよいヒドロキシを、R2 は低級アルキルを示す。R3 は水素原子、低級アルキル、保護基で保護されていてもよいヒドロキシまたは低級アルコキシを示し、該低級アルキルは保護基で保護されていてもよいヒドロキシ、アミノまたは低級アルキルアミノ置換されていてもよい。R4 はエステルまたはアミドに変換されていてもよいカルボキシルを、Aはアルキレンを示す]で示される化合物またはその塩類ならびにその合成中間体。

本発明化合物[I]は蛋白安定化作用と脂質過酸化物生成抑制作用を有しており、優れた白内障治療剤となることが期待される。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
1件

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請求項1

下記一般式[I] で示される化合物またはその塩類

請求項

ID=000003HE=030 WI=067 LX=0265 LY=0500[式中、R1 は保護基で保護されていてもよいヒドロキシ基を示す。R2 は低級アルキル基を示す。R3 は水素原子、低級アルキル基、保護基で保護されていてもよいヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示し、該低級アルキル基は保護基で保護されていてもよいヒドロキシ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基置換されていてもよい。R4 はエステルまたはアミドに変換されていてもよいカルボキシル基を示す。Aはアルキレン基を示す。]

請求項2

下記一般式[I] で表わされる化合物またはその塩類。

請求項

ID=000004HE=030 WI=074 LX=0230 LY=1400[式中、R1 はヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ基アリールスルホニルオキシ基、低級アルコキシメチルオキシ基ベンゾイルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基またはトリメチルシリルオキシ基を示す。R2 は低級アルキル基を示す。R3 は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、低級アルコキシメチルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基または低級アルコキシ基を示し、該低級アルキル基はヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、低級アルコキシメチルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい。R4 はカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基アリール低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基またはアリール低級アルキルカルバモイル基を示す。Aはアルキレン基を示す。]

請求項3

R1 がヒドロキシ基または低級アルカノイルオキシ基で、R4 がカルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基である請求項2記載の化合物またはその塩類。

請求項4

R1 がヒドロキシ基または低級アルカノイルオキシ基で、R3 が水素原子または低級アルキル基で、R4 がカルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基である請求項2記載の化合物またはその塩類。

請求項5

R1 がヒドロキシ基またはアセトキシ基で、R2 がメチル基または tert.-ブチル基で、R3 が水素原子、メチル基または tert.- ブチル基で、R4 がカルボキシル基、メトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基で、Aがメチレン基またはプロピレン基である請求項2記載の化合物またはその塩類。

請求項6

R1 がヒドロキシ基で、R2 がメチル基または tert.-ブチル基で、R3 が水素原子、メチル基または tert.- ブチル基で、R4 がカルボキシル基で、Aがメチレン基またはプロピレン基である請求項2記載の化合物またはその塩類。

請求項7

4−カルボキシメチル−2−(3,5−ジ-tert.-ブチル−4−ヒドロキシベンジリデン)−3,4−ジヒドロ−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン

請求項8

請求項1記載の化合物またはその塩類を有効成分として含む白内障治療剤

請求項9

下記一般式[II]で示される化合物またはその塩類。

請求項

ID=000005HE=030 WI=041 LX=1295 LY=1700[式中、R1 は保護基で保護されていてもよいヒドロキシ基を示す。R2 は低級アルキル基を示す。R3 は水素原子、低級アルキル基、保護基で保護されていてもよいヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示し、該低級アルキル基は保護基で保護されていてもよいヒドロキシ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい。]

請求項10

下記一般式[II]で表わされる化合物またはその塩類。

請求項

ID=000006HE=030 WI=065 LX=1175 LY=2500[式中、R1 はヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、低級アルコキシメチルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基またはトリメチルシリルオキシ基を示す。R2 は低級アルキル基を示す。R3 は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、低級アルコキシメチルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基または低級アルコキシ基を示し、該低級アルキル基はヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、低級アルコキシメチルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい。]

請求項11

R1 がヒドロキシ基または低級アルカノイルオキシ基で、R3 が水素原子または低級アルキル基である請求項10記載の化合物またはその塩類。

請求項12

2−(3,5−ジ-tert.-ブチル−4−ヒドロキシベンジリデン)−3,4−ジヒドロ−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン。

技術分野

0001

本発明は、蛋白安定化作用および脂質過酸化物生成抑制作用を有し、白内障治療剤等の医薬として有用な新規3−チオキソ−1,4−ベンゾチアジン誘導体に関するものである。

背景技術

0002

本発明化合物基本骨格である1,4−ベンゾチアジン誘導体の2位にベンジリデン基を有する化合物は、除草剤(アメリカ特許第3923709号)、トランキライザー特公昭49−10671)やベンゾチアゼピン誘導体合成中間体となること(特開昭60−72875)が報告されている。しかし、これらの公知文献に開示されている化合物は3位にオキソ基を有しており、本発明化合物とは骨格となる化学構造を異にしている。さらに、本発明化合物の効果としての特徴である蛋白安定化作用や脂質過酸化物生成抑制作用についての情報は何ら報告されていない。

0003

また、特開平1−287077号公報には活性酸素消去作用や脂質過酸化物生成抑制作用を有する2−ベンジリデン−3−オキソ−1,4−ベンゾチアジン誘導体が開示されているが、この公報に開示されている化合物と本発明化合物とでは骨格となる化学構造が異なっていることは無論のこと、この公報には蛋白安定化作用については何ら記載がない。

発明が解決しようとする課題

0004

白内障は、水晶体混濁視力を失う難治性眼疾患である。白内障の発症要因機序およびその治療法等については古くから種々研究されているものの、効果的な薬物は非常に少ないのが現状である。

0005

水晶体中の過酸化物の増加が白内障の発症に関係するといわれており、脂質過酸化物生成抑制作用を有する化合物が白内障に有効であると報告されている(Current Eye Res., 5, 37-40 (1986) )。また、白内障患者では水晶体中の蛋白の変性がみられることも報告されている(眼科, 19, 1283-1296 (1977))。

0006

これらのことから、脂質過酸化物生成抑制作用と蛋白安定化作用とを併せ持つ化合物が白内障に特に有用であると考えられる。しかしながら、この2つの作用を併せ持つ化合物に関する研究については未だ行なわれておらず、このような化合物の開発が望まれていた。

課題を解決するための手段

0007

本発明者等は脂質過酸化物生成抑制作用と蛋白安定化作用とを併せ持つ化合物を見い出すべく鋭意検討を行なった結果、2位がベンジリデン基、3位がチオキソ基、4位がカルボキシアルキル基置換された3−チオキソ−1,4−ベンゾチアジン化合物であって、ベンジリデン基のフェニル環がさらにヒドロキシ基と低級アルキル基で置換された化合物が脂質過酸化物生成抑制作用と蛋白安定化作用の2つの作用を併せ持っていることを見い出した。

発明の開示

0008

本発明は下記一般式[I] で示される化合物またはその塩類(以下、本発明化合物[I] とする)および下記一般式[II]で示される本発明化合物[I] の合成中間体またはその塩類(以下、本発明化合物[II]とする)に関するものである。

0009

0010

本発明化合物[I] および[II]は、医薬として許容される塩の形態をなしていてもよい。このような塩の例としては、ナトリウムカリウムカルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩、アンモニウム塩ジエチルアミントリエタノールアミン塩等の有機アミンとの塩、また、塩酸硝酸硫酸等の無機酸との塩が挙げられる。

0011

本発明化合物[I] の代表的な合成法は、以下に示すとおりである。

0012

ID=000010HE=030 WI=098 LX=0560 LY=2450
ベンジリデン基のフェニル環に置換したヒドロキシ基は、反応の前または後に汎用される方法に従って、前述した保護基により保護してもよく、その保護基は汎用される方法により脱離させることができる。

0013

本発明化合物[I] において、ベンゾチアジンの4位に置換したカルボキシル基は、汎用される方法を用いて反応の前または後にエステルアミドに変換することができる。逆に、エステルやアミドは、汎用される方法を用いて加水分解させ、カルボン酸とすることができる。

0014

上記の方法によって得られた化合物は、常法により前述のような塩類としてもよい。なお、本発明化合物[I] および本発明化合物[II]には立体異性体光学活性体も存在するが、それらはいずれも本発明に包含される。例えば、本発明化合物[I] および本発明化合物[II]はベンジリデン基を有するのでZ−体とE−体が存在するが、本発明はそれらを全て包含するものである。

0015

脂質過酸化物生成抑制作用と蛋白安定化作用とを併せ持つ化合物が白内障に特に有用であると考えられるが、この2つの作用を併せ持つ化合物に関する研究については未だ行われておらず、このような化合物の開発が望まれていた。

0016

本発明者等は、2位にベンジリデン基、3位にオキソ基を導入した1,4−ベンゾチアジン誘導体が脂質過酸化物生成抑制作用を有するとの情報(特開平1−287077)を基に、1,4−ベンゾチアジンを骨格とし、上記の課題を解決するべく検討を行った。その結果、2位にベンジリデン基、3位にチオキソ基を導入した2−ベンジリデン−3−チオキソ−1,4−ベンゾチアジン誘導体が脂質過酸化物生成抑制作用と蛋白安定化作用とを併せ持っており、抗白内障剤として有用であることを見いだした。

0017

本発明化合物[I] の基本的構成要件は、3−チオキソ−1,4−ベンゾチアジンの4位がカルボキシアルキル基で置換され、2位がベンジリデン基で置換され、さらにそのベンジリデン基のフェニル環が少なくとも1つのヒドロキシ基と1つの低級アルキル基を有することにある。ところで、医薬品として用いられる化合物においては、生体内における吸収促進、持続性向上等を目的とするプロドラッグ化や、製剤化する上での安定化等を目的として、カルボン酸のエステル化、ヒドロキシ基の適切な保護基による保護等の技術が汎用されており、さらには製造手段として、すなわち合成中間体としてそれらの誘導体を用いる技術も汎用されている。従って、本発明においてもヒドロキシ基はヒドロキシ基の保護基として汎用されている保護基で保護されていてもよく、また、カルボキシアルキル基のカルボキシル基はカルボン酸の汎用誘導体であるエステルやアミドの形に変換されていてもよい。

0018

本発明化合物[I] の構造的特徴は上記のとおりであるが、その中でもベンジリデン基のフェニル環の置換基に関して好ましい例を述べると、ヒドロキシ基が4位に位置するのが好ましく、さらにヒドロキシ基の隣接位置に低級アルキル基が置換されているのが好ましい。すなわち、低級アルキル基が3位と5位の両方に置換している化合物が好ましい。また、低級アルキル基については tert.-ブチル基がより好適な例である。

0019

本発明化合物[I] にカルボキシアルキル基を導入する前の段階である本発明化合物[II]は、本発明化合物[I] の合成中間体として特に有用な新規物質である。

0020

また、蛋白安定化作用や脂質過酸化物生成抑制作用を有する化合物は抗炎症剤となることも報告されており(Lancet, 1, 169-170 (1965) 、Biochem. Biophys. Acta, 489, 163-172 (1977) )、本発明化合物[I] は抗炎症剤としても有用であると期待される。

0022

本発明化合物[I] の投与量は症状、年令剤型等によって適宜選択できるが、経口剤であれば通常1日当り0.1〜5000mg、好ましくは1〜100mgを1回または数回に分けて投与すればよい。また、点眼剤であれば0.001%〜10%の濃度のもの、好ましくは0.1%〜3%の濃度のものを1日1〜数回点眼すればよい。

0023

以下に、本発明化合物[I] および本発明化合物[II]の製造例および製剤例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

0024

[製造例]
実施例1
2−(3,5−ジ-tert.-ブチル−4−ヒドロキシベンジリデン)−3,4−ジヒドロ−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン(化合物1−1)

0025

m.p.171.1〜175.9℃(分解)
IR(KBr,cm-1):3614,3168,3110,2961,1589,1536,1480,1438,1417,1367,1324,1263,1241,1209,1144

0026

実施例1と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
・2−(3−tert.-ブチル−4−ヒドロキシ−5−メチルベンジリデン)−3,4−ジヒドロ−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン(化合物1−2)
・2−(3−tert.-ブチル−4−ヒドロキシベンジリデン)−3,4−ジヒドロ−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン(化合物1−3)
・3,4−ジヒドロ−2−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシベンジリデン)−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン(化合物1−4)
・3,4−ジヒドロ−2−(4−ヒドロキシ−3−メチルベンジリデン)−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン(化合物1−5)
・2−(3−tert.-ブチル−5−ジメチルアミノメチル−4−ヒドロキシベンジリデン)−3,4−ジヒドロ−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン(化合物1−6)

0027

実施例2
2−(3,5−ジ-tert.-ブチル−4−ヒドロキシベンジリデン)−3,4−ジヒドロ−4−エトキシカルボニルメチル−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン(化合物2−1)

0028

IR(Film,cm-1):3625,2960,1732,1592,1567,1542,1462,1440,1421,1392,1366,1296,1258,1212,1141,1119

0029

実施例2と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。

0030

・2−(3,5−ジ-tert.-ブチル−4−ヒドロキシベンジリデン)−3,4−ジヒドロ−4−メトキシカルボニルメチル−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン(化合物2−2)
・4−ブトキシカルボニルメチル−2−(3,5−ジ-tert.- ブチル−4−ヒドロキシベンジリデン)−3,4−ジヒドロ−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン(化合物2−3)
・2−(3,5−ジ-tert.- ブチル−4−ヒドロキシベンジリデン)−3,4−ジヒドロ−4−(3−エトキシカルボニルプロピル)−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン(化合物2−4)
・2−(3,5−ジ-tert.- ブチル−4−ヒドロキシベンジリデン)−3,4−ジヒドロ−4−(7−エトキシカルボニルヘプチル)−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン(化合物2−5)
・2−(3−tert.-ブチル−4−ヒドロキシ−5−メチルベンジリデン)−3,4−ジヒドロ−4−エトキシカルボニルメチル−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン(化合物2−6)
・2−(3−tert.-ブチル−4−ヒドロキシベンジリデン)−3,4−ジヒドロ−4−エトキシカルボニルメチル−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン(化合物2−7)
・3,4−ジヒドロ−2−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシベンジリデン)−4−エトキシカルボニルメチル−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン(化合物2−8)
・3,4−ジヒドロ−4−エトキシカルボニルメチル−2−(4−ヒドロキシ−3−メチルベンジリデン)−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン(化合物2−9)
・2−(3−tert.-ブチル−5−ジメチルアミノメチル−4−ヒドロキシベンジリデン)−3,4−ジヒドロ−4−エトキシカルボニルメチル−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン(化合物2−10)

0031

実施例3
4−カルボキシメチル−2−(3,5−ジ-tert.-ブチル−4−ヒドロキシベンジリデン)−3,4−ジヒドロ−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン(化合物3−1)

0032

m.p. 173〜174℃(分解)
IR(KBr,cm-1):3615,2960,2909,1716,1592,1566,1544,1461,1439,1418,1392,1366,1310,1257,1239,1211

0033

実施例3と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
・4−(3−カルボキシプロピル)−2−(3,5−ジ-tert.-ブチル−4−ヒドロキシベンジリデン)−3,4−ジヒドロ−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン(化合物3−2)
・2−(3−tert.-ブチル−4−ヒドロキシ−5−メチルベンジリデン)−4−カルボキシメチル−3,4−ジヒドロ−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン(化合物3−3)
・2−(3−tert.-ブチル−4−ヒドロキシベンジリデン)−3,4−ジヒドロ−4−カルボキシメチル−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン(化合物3−4)
・2−(3−tert.-ブチル−5−ジメチルアミノメチル−4−ヒドロキシベンジリデン)−4−カルボキシメチル−3,4−ジヒドロ−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン(化合物3−5)

0034

実施例4
4−カルバモイルメチル−2−(3,5−ジ-tert.-ブチル−4−ヒドロキシベンジリデン)−3,4−ジヒドロ−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン(化合物4−1)

0035

実施例4と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
・2−(3,5−ジ-tert.-ブチル−4−ヒドロキシベンジリデン)−3,4−ジヒドロ−4−(N−メチルカルバモイルメチル)−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン(化合物4−2)
・2−(3,5−ジ-tert.- ブチル−4−ヒドロキシベンジリデン)−3,4−ジヒドロ−4−(N,N−ジメチルカルバモイルメチル)−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン(化合物4−3)
・4−(N−ベンジルカルバモイルメチル)−2−(3,5−ジ-tert.- ブチル−4−ヒドロキシベンジリデン)−3,4−ジヒドロ−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン(化合物4−4)

0036

実施例5
2−(3,5−ジ-tert.-ブチル−4−メトキシメトキシベンジリデン)−3,4−ジヒドロ−4−エトキシカルボキシメチル−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン(化合物5−1)

0037

実施例5と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。

0038

・2−(4−ベンジルオキシメトキシ−3,5−ジ-tert.-ブチルベンジリデン)−3,4−ジヒドロ−4−エトキシカルボキシメチル−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン(化合物5−2)

0039

実施例6
2−(4−アセトキシ−3,5−ジ-tert.-ブチルベンジリデン)−3,4−ジヒドロ−4−エトキシカルボニルメチル−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン(化合物6−1)

0040

実施例6と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
・2−(3,5−ジ-tert.-ブチル−4−プロパノイルオキシベンジリデン)−3,4−ジヒドロ−4−エトキシカルボニルメチル−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン(化合物6−2)
・2−(4−ベンゾイルオキシ−3,5−ジ-tert.- ブチルベンジリデン)−3,4−ジヒドロ−4−エトキシカルボニルメチル−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン(化合物6−3)

0041

[製剤例]本発明化合物の経口剤および点眼剤の一般的な製剤例を以下に示す。

0042

1)錠剤
処方1 100mg中
本発明化合物[I] 1 mg
乳糖66.4mg
トウモロコシデンプン20 mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム6 mg
ヒドロキシプロピルセルロース4 mg
ステアリン酸マグネシウム0.6mg

0043

上記処方の錠剤に、コーティング剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等通常のコーティング剤)2mgを用いてコーティングし、目的とする錠剤を得る(以下の処方の錠剤も同じ)。

0044

処方2 100mg中
本発明化合物[I] 5 mg
乳糖62.4mg
トウモロコシデンプン20 mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム6 mg
ヒドロキシプロピルセルロース4 mg
ステアリン酸マグネシウム0.6mg
コーティング剤2 mg

0045

2)点眼剤

0046

3)眼軟膏

0047

薬理試験]本発明化合物[I] の有用性を調べるべく、蛋白安定化作用と脂質過酸化物生成抑制作用について検討した。

0048

1)蛋白安定化作用
化合物の蛋白安定化作用を調べる方法として、牛血清アルブミンの熱凝集に対する安定化効果を測定する方法(Lancet, 1, 169-170 (1965) )が知られており、この文献に記載された方法に準じて検討した。

0049

実験方法氷冷下で、0.75%の濃度となるように牛血清アルブミン(シグマ社製)を0.2Mのリン酸カリウム緩衝液(pH5.3)に溶解した。このアルブミン溶液2.7mlに被験化合物を溶解したジメチルスルホキシド溶液0.3mlを添加、撹拌した後、約15分間放置して室温に戻した。67℃の水浴中で2分間この溶液を振とうしながら反応させた後、氷冷し反応を停止させた。この反応液を室温に戻した後、熱凝集による水溶性蛋白の白濁によって生じた吸光度を660nmの波長で測定し、次に示す式を用いて被験化合物の蛋白安定化効果を求めた。

0050

ID=000017HE=015 WI=086 LX=0620 LY=0300
A0 :被験化合物を添加しないときの吸光度
A1 :被験化合物を添加したときの吸光度

0051

(結果)実験結果の一例を示すと、化合物3−1は蛋白の熱凝集を明らかに抑制し、10-4Mの濃度で98.9%と優れた蛋白安定化効果を示した。

0052

2)脂質過酸化物生成抑制作用
(実験方法)被験化合物を含有する0.04Mトリス緩衝液(0.09Mの塩化カリウムを含む、pH7.4)中でラット肝ミクロゾームADP(13.2mM)、Fe2+(0.9mM)およびアスコルビン酸(0.5mM)と37℃で15分間反応させ、生成した脂質過酸化物をTBA法(Biochem. Med., 15, 212 (1976) )により定量した。

0053

(結果)実験結果の一例を示すと、化合物3−1は10-6Mの濃度で抑制率100.2%と優れた脂質過酸化物生成抑制効果を示した。

0054

上記薬理試験1),2)の結果より、本発明化合物[I] は蛋白安定化作用と脂質過酸化物生成抑制作用を有しており、優れた白内障の治療剤となることが期待される。

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