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技術 感温性ハイドロゲル並びにこれを用いてなる医療用外用材

出願人 日東電工株式会社
発明者 齋藤純一杉井哲次山本敏幸
出願日 1993年10月19日 (26年8ヶ月経過) 出願番号 1993-286119
公開日 1995年5月9日 (25年1ヶ月経過) 公開番号 1995-118144
状態 特許登録済
技術分野 医薬品製剤 医療用材料 付加系(共)重合体、後処理、化学変成
主要キーワード 耐細菌性 体積相転移 水分非透過性 自己制御型 飽和含水率 有機高分子ゲル スクイージ 含水処理
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(1995年5月9日)のものです。
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目的

本発明は、特定の配合割合からなるメトキシエチルアクリレートN−ビニル−2−ピロリドン共重合物成膜架橋及び含水処理することにより、透明性、柔軟性、密着性に優れる新規な感温収縮型の感温性ハイドロゲル並びにそれを用いてなる医療用外用材を提供することを目的とする。

構成

本発明は、メトキシエチルアクリレート60〜80重量部、N−ビニル−2ーピロリドン20〜40重量部である単量体組成物の共重合物を成膜、架橋及び含水処理してなるものである。

概要

背景

ゲル相転移現象発見以来、有機高分子ゲルに対する関心が高まり始め、現在では様々な角度から盛んな研究活動が行なわれており、ゲル関連技術の急速な発展には目を見張るものがある。

なかでも、感温収縮熱応答性を有するメチルセルロースポリビニルメチルエーテルポリ酢酸ビニル部分ケン化物ポリ−N−イソプロピルアクリルアミド、イソプロピルアクリルアミド/アクリル酸共重合体等のハイドロゲルドラッグデリバリー農園芸用保水剤光学表示材料、メカノケミカル材料等、幅広い用途が考えられている。

岡野等はポリ−N−イソプロピルアクリルアミドゲルを用いて自己制御型熱刺激応答型薬剤放出システムを利用したインテリジェント製剤を提唱している。その中で温度が上昇してゲルが収縮する時に水と同時に薬物も放出されるメカニズム、いわゆるスクイージング効果が説明されている。

また岡野等の温度感応性を有するポリ−N−イソプロピルアクリルアミド及びその共重合体からなる創傷被覆用ハイドロゲル(特開平5−84290号公報)は疼痛抑制密着性に優れ、更に治癒完了後はゲルを冷やすだけで容易に剥がすことができるというものである。

概要

本発明は、特定の配合割合からなるメトキシエチルアクリレートN−ビニル−2−ピロリドン共重合物成膜架橋及び含水処理することにより、透明性、柔軟性、密着性に優れる新規な感温収縮型の感温性ハイドロゲル並びにそれを用いてなる医療用外用材を提供することを目的とする。

本発明は、メトキシエチルアクリレート60〜80重量部、N−ビニル−2ーピロリドン20〜40重量部である単量体組成物の共重合物を成膜、架橋及び含水処理してなるものである。

目的

本発明は、特定の配合割合からなるメトキシエチルアクリレート/N−ビニル−2−ピロリドン共重合物を成膜、架橋及び含水処理することにより、透明性、柔軟性、密着性に優れる新規な感温収縮型の感温性ハイドロゲル並びにそれを用いてなる医療用外用材を提供するものである。

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
5件

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請求項1

メトキシエチルアクリレート60〜80重量部、N−ビニル−2ーピロリドン20〜40重量部である単量体組成物共重合物成膜架橋及び含水処理してなる感温性ハイドロゲル

請求項2

請求項1の感温性ハイドロゲルを用いてなる医療用外用材

技術分野

0001

本発明は特定の親水性アクリル系共重合物成膜架橋及び含水処理してなる感温性ハイドロゲル並びにこれを用いてなる医療用外用材に関し、更に詳しくは、柔軟で伸びがあり、かつ透明である親水性アクリル系共重合物の膜状物に架橋及び含水処理を施してなる、感温収縮性体積相転移現象を生ずる感温性ハイドロゲル並びにこれを用いた医療用外用材に関する。

背景技術

0002

ゲル相転移現象の発見以来、有機高分子ゲルに対する関心が高まり始め、現在では様々な角度から盛んな研究活動が行なわれており、ゲル関連技術の急速な発展には目を見張るものがある。

0004

岡野等はポリ−N−イソプロピルアクリルアミドゲルを用いて自己制御型熱刺激応答型薬剤放出システムを利用したインテリジェント製剤を提唱している。その中で温度が上昇してゲルが収縮する時に水と同時に薬物も放出されるメカニズム、いわゆるスクイージング効果が説明されている。

0005

また岡野等の温度感応性を有するポリ−N−イソプロピルアクリルアミド及びその共重合体からなる創傷被覆用ハイドロゲル(特開平5−84290号公報)は疼痛抑制密着性に優れ、更に治癒完了後はゲルを冷やすだけで容易に剥がすことができるというものである。

発明が解決しようとする課題

0006

しかしながら、この創傷被覆用ハイドロゲルは水分の放出或いは乾燥により水分量が低下してくると透明性に欠けるうえ、柔軟性が乏しく伸縮部における追従性に欠けるのであり、しかも密着性が不充分であるので、使用中に浮きが生じたり、創傷部からの滲出液の吸収性が悪いなどの課題が予想されるのである。

0007

そして、これまで、透明性、柔軟性、密着性に優れるアクリル酸エステルN−ビニル−2−ピロリドン共重合体からなる感温性を特徴とするハイドロゲル並びにそれを用いた医療用外用材は知られていなかった。

0008

本発明は、特定の配合割合からなるメトキシエチルアクリレート/N−ビニル−2−ピロリドン共重合物を成膜、架橋及び含水処理することにより、透明性、柔軟性、密着性に優れる新規な感温収縮型の感温性ハイドロゲル並びにそれを用いてなる医療用外用材を提供するものである。

課題を解決するための手段

0009

上記目的を達成するために、本発明の感温性ハイドロゲルにおいては、メトキシエチルアクリレート60〜80重量部、N−ビニル−2ーピロリドン20〜40重量部である単量体組成物の共重合物を成膜、架橋及び含水処理してなるものである。

0010

以下、本発明の感温性ハイドロゲルについて詳細に説明する。本発明の感温性ハイドロゲルは、メトキシエチルアクリレート60〜80重量部とN−ビニル−2−ピロリドン20〜40重量部からなる単量体組成物の共重合物を、成膜、架橋及び含水処理を施すことによって得られるものであり、このように構成することによって、透明性、吸水性、柔軟性、密着性及び感温性が優れるのである。

0011

本発明において、メトキシエチルアクリレートとN−ビニル−2−ピロリドンからなる単量体組成物の配合割合において、メトキシエチルアクリレートが60重量部未満と少なく、かつN−ビニル−2−ピロリドンが40重量部を超える場合には、水溶性が過剰で、かつ低含水時の柔軟性が不充分となるために好ましくなく、メトキシエチルアクリレートが80重量部を超え、かつN−ビニル−2−ピロリドンが20重量部未満の場合には、吸水性が低下し、かつ低含水時に過度粘着性発現する等の理由により、透明性、吸水性、柔軟性、密着性及び感温性が優れた感温性ハイドロゲルが得難く、従って、特に、この配合割合はメトキシエチルアクリレートが70重量部程度、N−ビニル−2−ピロリドンが30重量部程度とするのが望ましい。

0012

本発明の共重合物は上述のモノマーの混合物を通常知られている重合方法により共重合することによって製造することができる。この共重合方法としては、溶液重合乳化重合懸濁重合塊状重合光重合のいずれの方法も可能であるが、残存モノマー量の低減等の観点から溶液重合が好ましく行なわれるのである。

0013

例えば、溶液重合は極性溶剤或いは非極性溶剤中で通常の操作を行うことができる。極性溶剤としては、例えば水、メタノールエタノールイソプロパノールアセトンメチルエチルケトン等が挙げられるのであり、また非極性溶剤としては、例えば酢酸メチル酢酸エチルトルエンキシレンエチレングリコールモノアルキルエーテル等が挙げられるのであり、これらは単独或いは2種以上を混合して用いることができる。

0014

この場合、重合開始剤としては、例えばベンゾイルパーオキサイドキュメンハイドロパーオキサイドジイソプロピルパーオキシジカーボネートアゾビスイソブチロニトリル等が挙げられるのであり、これらは単独或いは2種以上を混合して用いることができる。

0015

上記のモノマー、溶剤、重合開始剤の混合物を通常の操作でラジカル重合することによって得られる共重合物に成膜、架橋及び含水処理を施すことにより、本発明の感温性ハイドロゲルを得ることができる。

0016

成膜方法は、本共重合物熱可塑性に優れることから、キャスティング法押出し法等の一般に知られているあらゆる方法を用いることができるが、膜厚が75μm以下の場合はキャスティング法、膜厚が75μmを超える場合は押出し法が好ましく用いられるのである。

0017

架橋処理は、γ線電子線等の放射線照射等の物理的方法や多官能アクリレート又はメタクリレート有機過酸化物イソシアネート化合物有機金属塩金属アルコラート金属キレート化合物エポキシ基含有化合物一級アミ基含有化合物等による化学的方法が挙げられるのであり、架橋及び減菌が同時にできることから線量が25kGy以上のγ線照射が好適である。また、光重合の場合は多官能アクリレート又はメタクリレートも好ましく用いられるのである。

0018

含水処理は、架橋を施した成膜を水中に浸漬することにより膨潤させるか、或いは該ポリマー水溶液に架橋を施して不溶化することによって行う。この水分としては蒸留水注射用蒸留水、減菌精製水生理食塩水リン酸緩衝生理食塩水等を用いることができる上、更に薬物を含有させてもよい。

0019

この含有可能な薬物としては、水溶性であれば特に制限はないが、具体的には、例えば抗菌剤としてのポピドンヨードヨードサルファジアジンスルフィソミジンナトリウムスルファメトキサゾールナトリウム塩化セタルコニウム塩化ベンザルコニウム塩化ベンゼトニウムアクリノールグルコン酸クロルヘキシジン硫酸ネオマイシンベンジルペニシリンカリウム、セファシンセファロリジン塩酸テトラサイクリン塩酸リンコマイシンナイスタシン、塩酸バンコマイシン硫酸カナマイシンペニシリナーゼ抵抗性ペニシリン硫酸フラジオマイシン等の抗生物質サリチル酸ナトリウム塩酸トラマドール、メシルジメトチアジン塩酸チアラミド塩酸ブプレノルフィンヒアルロン酸ナトリウム等の消炎鎮痛剤塩酸テトラカイン塩酸プロカイン塩酸ジブカイン等の局所麻酔薬塩酸ジフェンヒドラミン等の抗ヒスタミン薬塩酸プロプラノロール塩酸アルプレノール酒石酸メトプロロール等のβ−遮断薬塩酸クロニジン、塩酸ブニトロロール等の血圧降下薬アシクロビルビダラビン等の抗ウィルス薬アルプロスタジル等のプロスタグランジン類、TGF、FGF、PDGF、EGF等の成長因子ホルモン薬、水溶液コラーゲンコンドロイチン硫酸、各種水溶性ビタミン等が挙げられる。

0020

本発明の感温性ハイドロゲルは、温度が上昇すると収縮して水分を放出するという性質を有するのであり、例えば20℃(常温)の蒸留水で飽和膨潤させたハイドロゲルを37℃(体温)に昇温すると、収縮して水分の一部を放出する。

0021

この場合、薬物が含まれると、水分と同時に薬物の一部がスクイージング効果によって徐々に放出されるため、ハイドロゲルの形状とサイズ、含有薬物濃度含水率、温度差を調節することにより、薬物の放出を制御することが可能である。

0022

本発明の感温性ハイドロゲルの含有可能な水分率(W/W)は、10%以上96%以下であり、低温であるほど飽和含水率は高くなるが、実質的には、常温における含水率は80%以上94%以下が好ましく、90%以上94%以下が更に好ましい。

0023

本発明の感温性ハイドロゲルの基材であるメトキシエチルアクリレート/N−ビニル−2−ピロリドン共重合物は柔軟性に優れるため、多量の水分を放出して含水率が低下した状態においても、満足できる柔軟性を保持することができるのである。

0024

以上のように、本発明は、特定の配合割合からなるメトキシエチルアクリレート/N−ビニル−2−ピロリドン共重合物を成膜、架橋及び含水処理することにより、透明性、柔軟性及び密着性に優れる上、至極優れた感温収縮型の感温性ハイドロゲルが得られるのである。

0025

本発明の医療用外用材は、上記目的を達成するために、本発明の感温性ハイドロゲルを用いてなるものである。

0026

本発明において、医療用外用材としては、後述するように、創傷用被覆材、ハイドロゲルドレッシング材ヘルペス帯状庖及び水庖等に有効な治癒材、ドラッグデリバリーに優れる製剤などが挙げられる。

0027

即ち、本発明の感温性ハイドロゲルに適宜の濃度の抗菌剤或いは抗生物質を含有させ、体温付近での徐放性を制御することにより、耐細菌性に優れる上、汚染性の高い創傷治癒に有効な創傷用被覆材として用いることができる。

0028

本発明の感温性ハイドロゲルに適宜の濃度の治癒促進物質、例えば、プロスタグランジン類やEGF等を含有させ、体温付近での徐放性を制御することにより、治癒性に優れるハイドロゲルドレッシング材を得ることができる。

0029

本発明の感温性ハイドロゲルに適宜の濃度の抗ウィルス剤を含有させ、体温付近での徐放性を制御することにより、ヘルペス、帯状庖疹、水庖等に有効な治癒材を得ることができる。

0030

本発明の感温性ハイドロゲルに適宜の濃度の経皮吸収性に優れる薬物を含有させ、体温付近での徐放性を制御することにより、ドラッグデリバリーに優れる製剤を得ることができる。

0031

また、本発明の医療用外用材においては、必要に応じて、補強材或いは支持体を設けることができる。この補強材或いは支持体としてはあらゆる素材を用いることができる。この素材としては、具体的には、例えば、紙、不織布、綿布合成樹脂布、合成樹脂フィルム合成樹脂発泡体メッシュ状或いはネット状の紙、不織布、綿布、合成樹脂布、合成樹脂フィルム、更にこれらを基材とするサージカルテープ医療用粘着シート粘着包帯等が挙げられる。

0032

本発明の感温性ハイドロゲルにおいては、メトキシエチルアクリレート60〜80重量部、N−ビニル−ピロリドン20〜40重量部である単量体組成物の共重合物を成膜、架橋及び含水処理してなるのであり、低いガラス転移点を有する水溶性アクリル系共重合物を架橋して不溶化し、適度に含水させてゲル状としたものであり、また、このゲルは特有の相転移現象を生じるために、透明性、吸水性、柔軟性、密着性及び感温性が優れる作用を有するのである。

0033

特に、本発明の感温性ハイドロゲルにおいては、特定の配合割合からなるメトキシエチルアクリレート/N−ビニル−2−ピロリドン共重合物は柔軟性に優れるため、多量の水分を放出して含水率が低下した状態においても、満足できる柔軟性を保持することができる作用を有するのである。

0034

又、本発明の医療用外用材は、本発明の感温性ハイドロゲルを用いてなるので、透明性、吸水性、柔軟性、密着性及び感温性が優れる作用を有するのである。

0035

以下、本発明を実施例に基づいて説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
実施例1
20L容撹拌機密閉型反応器にアゾビスイソブチロニトリル0.2重量部、2−メトキシエチルアクリレート70重量部、N−ビニル−2−ピロリドン30重量部及びトルエン66.7重量部を仕込み、500ml/minの流量で2時間窒素置換した後、撹拌及び溶剤滴下(滴下量166.7重量部)により反応器内を58℃〜68℃に維持しながら4時間反応させた。

0036

続いて、80℃で2時間撹拌することにより、反応を完結させた後、室温まで冷却して、アクリル系共重合物の溶液を得た。

0037

このアクリル系共重合物の溶液を剥離性紙に一定の厚みで塗布した後、130℃で5分間乾燥することにより、溶剤及び未反応モノマーを除去し、厚みが50μmの透明なフィルムとして親水性アクリル系ポリマーを得た。この親水性アクリル系ポリマーを塗工機ドライ化した。

0038

このドライ化の条件は新鮮気流下で塗工速度=1.5m/分、乾燥塔長=6.0m、乾燥時間=4分、乾燥温度=120℃〜140℃、フィルム厚み=50μmであり、得られた透明フィルムは積層して2cm厚のロール状とした後、適当な大きさで短冊状に裁断した。

0039

この短冊状試料単軸押出し機にてTダイ成形した。すなわち、軸回転数=60rpm、成形温度=150℃〜170℃、ダイリップ幅=0.5mm、ダイリップ長=100mm、引取り速度=15m/分とすることにより、平均厚み400μmの無色透明シートを得た。更に、このシートを5cm角に裁断した後、線量が27.7kGyのγ線を照射し、医療用吸水性ポリマーシートを得た。

0040

得られた医療用吸水性ポリマーシートを20℃の蒸留水中に24時間浸漬して十分に吸水膨潤させることにより、含水率が93.8%である本発明の感温性ハイドロゲルを得た。

0041

本品水分不透過性アルミ包材中に封入し、37℃で5時間放置した後、開封したところ、ハイドロゲルは収縮して水分を放出しており、含水率は86.7%であった。

0042

実施例2
実施例1で得られた医療用吸水性ポリマーシートを5℃の蒸留水中に24時間浸漬して十分に吸水膨潤させることにより、含水率が95.5%である本発明の感温性ハイドロゲルを得た。

0043

本品を水分非透過性のアルミ包材中に封入し、37℃で5時間放置した後、開封したところ、ハイドロゲルは収縮して水分を放出しており、含水率は86.7%であった。

0044

実施例3
実施例1で得られた医療用吸水性ポリマーシートを20℃のリン酸緩衝生理食塩水中(pH=7.4)に24時間浸漬して十分に吸水膨潤させることにより、含水率が93.1%である本発明の感温性ハイドロゲルを得た。

0045

本品を水分非透過性のアルミ包材中に封入し、37℃で5時間放置した後、開封したところ、ハイドロゲルは収縮して水分を放出しており、含水率は83.3%であった。

0046

実施例4
実施例1で得られた医療用吸水性ポリマーシートを5℃のリン酸緩衝生理食塩水中(pH=7.4)に24時間浸漬して十分に吸水膨潤させることにより、含水率が95.1%である本発明の感温性ハイドロゲルを得た。

0047

本品を水分非透過性のアルミ包材中に封入し、37℃で5時間放置した後、開封したところ、ハイドロゲルは収縮して水分を放出しており、含水率は83.3%であった。

0048

実施例5
実施例1で得られた医療用吸水性ポリマーシートを20℃の0.05%(W/W)グルコン酸クロルヘキシジン水溶液に24時間浸漬して十分に吸収膨潤させることにより、含水率が93.5%である耐細菌性を有するハイドロゲルドレッシング材として、本発明の医療用外用材を得た。

0049

実施例6
実施例1で得られた医療用吸水性ポリマーシートを20℃の0.06%(W/W)ビダラビン生理食塩水溶液に24時間浸漬して十分に吸収膨潤させることにより、含水率が93.5%である抗ウィルス性帯状庖疹治療材として、本発明の医療用外用材を得た。

0050

実施例7
実施例1で得られた医療用吸水性ポリマーシートを20℃の3%(W/W)酢酸水溶液に24時間浸漬して十分に吸収膨潤させることにより、含水率が93.7%である耐MRSA性を有する貼付材として、本発明の医療用外用材を得た。

0051

実施例8
実施例1で得られたドライ化した親水性アクリル系ポリマー6重量部を20℃の蒸留水94重量部に溶解したものを、厚み2mm、縦10cm、横10cmの剥離性シリコン型内に溜延し、両面を剥離性PETセパレータ被覆した後、28.5kGyのγ線を照射することにより、本発明の感温性ハイドロゲルを得た。

0052

比較例1
ポリエチレンオキシド4重量部及び水96重量部の混合物をγ線架橋してなる市販のハイドロゲルを20℃の蒸留水中で24時間放置した後の含水率は98.4%であった。このものを密封包材中に封入し、37℃で5時間放置したところ、その含水率は98.1%となり、明らかな感温性は認められなかった。

0053

比較例2
精製したN−イソプロピルアクリルアミド100重量部と、アゾビスイソブチロニトリル0.4重量部をベンゼン200重量部に溶解し、2時間窒素置換した後、窒素気流下60℃で15時間撹拌して重合した。この重合物テトラヒドロフランに溶解し、エチルエーテル再沈した。

0054

さらに室温で48時間、減圧乾燥することによりポリ−N−イソプロピルアクリルアミド78重量部を得た。得られたポリ−N−イソプロピルアクリルアミド5重量部に蒸留水95重量部を加えて、室温で十分に撹拌することにより、流動性ハイドロゲルを得た。

0055

このハイドロゲルを水分非透過性のアルミ包材中に封入し、37℃で5時間放置した後、開封したところ、ハイドロゲルは収縮して水分を放出したが、白色不透明で著しく柔軟性に劣るポリ−N−イソプロピルアクリルアミドが残存した。

発明の効果

0056

本発明の感温性ハイドロゲルは、上記構成を有する結果、透明性、柔軟性、密着性に優れる上、優れた感温収縮性を発現するなどの効果を有するのである。

0057

又、本発明の医療用外用材は、本発明の感温性ハイドロゲルを用いてなるので、透明性、吸水性、柔軟性、密着性及び感温性が優れる結果、外用材として至極有益である。

0058

この場合、適宜の濃度の薬物を含有させ、体温付近での徐放性を制御することにより、薬物の放出制御が可能となる結果、医療用外用材として至極有益である。

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