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目的

結腸ポリープを除去若しくは抑制し、副作用を低減した組成物を提供する。

構成

下記一般式〔I〕

(式中、YはCH基若しくはN原子であり、R1は低級アルキル基、低級ハロアルキル基ハロゲン原子アルコキシ基若しくはベンジロキシ基から成る一群から独立に選ばれる1個以上の置換基であり、Qは少なくとも第1及び/若しくは第2アミノ基及び/若しくは水酸基を含有し、少なくとも分子量1000以上を有する高分子若しくは巨大分子脱プロトン化した残りの部分を示し、nは少なくとも2の整数である。)で表わされる化合物を含有する組成物。

概要

背景

米国国内だけでも毎年約60.000人が結腸癌によって死亡しており、また150.000以上の結腸癌の新規症例が診断されている。これはアメリカ全人口に対して、1人1人が6%の結腸癌となる寿命に対する危険度を有していることになり、今世記の癌の形態において第2の罹患率となるものである。結腸癌はまた西ヨーロッパにおいても高い罹患率を有している。

今日に至るまで、結腸直腸癌の予防及び治療はほとんど進歩しておらず、これは最近数十年間にわたる5年生存率が変化していないことに反映される。この癌に対する唯一の治療はごく初期段階において手術を行うことだけである。不都合なことに前記した癌は、ほとんどの場合、外科手術には遅くなってから発見されるが、この理由としてはほとんどの患者が、疾患の進行するまで症状を自覚しないことが挙げられる。

結腸癌の発生率年齢の増加にともない、特に40以後で増加する。アメリカ及び西ヨーロッパにおける人口の平均年齢が増加していることから、将来にわたって結腸直腸癌の罹患率が増加して行くものと推定される。前記した厳格な統計にもとづき、近年結腸癌の予防が研究されている。結腸癌は通常ポリープとして知られている良性の増殖物である前駆体から発生する。予防上の努力としては、結腸ポリープの発見とその除去することが強調されている。ポリープはX線及び/若しくは結腸鏡検査によって発見され、通常結腸鏡に取り付けた器具によって除去される。近年、結腸X線の使用及び結腸鏡検査が増加することによって、年間当り4から6倍の数の患者に結腸癌に進行する重要な前癌状態のポリープが臨床的に発見されている。過去5年間の間に3,500万から5,500万人(3.5to 5.5 million)が米国において腺腫状の結腸ポリープと診断されており、さらに多くの人々が前記した様な状態を有している若しくは進行中であると推定されるがこれはいまだ診断されたものではない。ここで、40才以上の人々の10から12%が臨床的に重要な腺腫状ポリープを形成しているものと推定されているという事実を挙げることができる。

ポリープの除去は、外科手術若しくはファイバーオプティック(fiber-optic)内視鏡的ポリープ切除術のいずれかによって行なわれるが、その手法は気持ちの良いものではなく、高額(1回のポリープ切除術の費用は、内視鏡による治療では1.000ドルから1.500ドルの範囲であり、外科手術ではさらに高額)であり、かつわずかながらも重要な結腸穿孔の危険性を有している。毎年米国では結腸癌の治療及び予防に約25億ドルが費されているのである。

前述した様に、各ポリープは癌に進行する可能性を有するものである。発癌の可能性はポリープを除去することによって減少させることができる。しかしながら前述した患者は、将来にわたってさらに別のポリープを進行させる傾向を示す。被らは、それ故に生存中ポリープの再発を定期的に監視されなければならない。

多くの場合(すなわちいわゆる通常の散発性ポリープ)では、ポリープの除去は発癌に対する危険度を低減させるのに有効である。症例には少い割合で(すなわちポリポーシス症候群)結腸の全部若しくは一部の除去が行なわれる。通常の散発性ポリープとポリポーシス症候群の相違は劇的である。通常の散発性ポリープ症は、比較的少数のポリープによって特徴づけられ、それらはそれぞれ結腸を完全に残しつつ除去できる。対照的にポリポーシス症候群は多数(すなわち100若しくはそれ以上)のポリープによって特徴づけられるものであって、文字通り結腸を被覆している場合もあり、ポリープの除去を安全に行うのが結腸の外科手術による除去以外には不可能である。各ポリープが明白に癌に進行する危険性を有しているため、ポリポーシス症候群の患者は治療せずに放置された場合には例外なく癌へと進行する。前述の患者の多数が外科手術の結果、生活様式の厳しい変更を受ける。患者らは、厳しく食事制限され、その多くが、腸管排棄物を集めるために人工肛門を装着しなければならない。

最近、いくつかの非ステロイド系の抗炎症薬(“NSAIDs”)が元来関節炎の治療のために開発されたが、これらがポリープを抑制し除去するのに効果的であることが判明した。患者が前述の薬剤を使用した場合、ポリープは実質的に消滅する。しかしながら現在利用できるNSAIDsを予防薬として使用するのは、ポリポーシス症候群の患者に対してであっても、胃腸に対する刺激性及び潰瘍を含む重度副作用をともなってしまう。前述した合併症によって一度NSAID療法を停止すれば、特にポリポーシス症候群の患者においてはポリープが再発してしまうのである。

概要

結腸ポリープを除去若しくは抑制し、副作用を低減した組成物を提供する。

下記一般式〔I〕

(式中、YはCH基若しくはN原子であり、R1は低級アルキル基、低級ハロアルキル基ハロゲン原子アルコキシ基若しくはベンジロキシ基から成る一群から独立に選ばれる1個以上の置換基であり、Qは少なくとも第1及び/若しくは第2アミノ基及び/若しくは水酸基を含有し、少なくとも分子量1000以上を有する高分子若しくは巨大分子脱プロトン化した残りの部分を示し、nは少なくとも2の整数である。)で表わされる化合物を含有する組成物。

目的

効果

実績

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請求項1

下記一般式〔I〕に記載の化合物

請求項

ID=000003HE=040 WI=088 LX=0610 LY=0400(式中、YはCH基若しくはN原子であり、R1 は低級アルキル基、低級ハロアルキル基ハロゲン原子アルコキシ基若しくはベンジロキシ基から成る一群から独立に選ばれる1個以上の置換基であり、Qは少なくとも第1及び/若しくは第2アミノ基及び/若しくは水酸基を含有し、少なくとも分子量1000以上を有する高分子若しくは巨大分子脱プロトン化した残りの部分を示し、nは少なくとも2の整数である。)

請求項2

YがCH基であり、R1 がメチル基トリフロロメチル基若しくは塩素原子である請求項1に記載の化合物。

請求項3

R1 が2,3−ジメチル基;2−メチル、3−クロロ基;若しくは2,6−ジクロロ、3−メチル基である請求項2に記載の化合物。

請求項4

R1 が3−トリフロロメチル基、若しくは2−メチル、3−トリフロロメチル基である請求項2の化合物。

請求項5

YがN原子であり、R1 が3−トリフロロメチル基若しくは2−メチル、3−トリフロロメチル基から選択される請求項1に記載の化合物。

請求項6

下記式〔I〕の化合物

請求項

ID=000004HE=040 WI=067 LX=0265 LY=1900(式中、YはCH基若しくはN原子であり、R1 は低級アルキル基、低級ハロアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基若しくはベンジロキシ基から成る一群から独立に選択される1個以上の置換基であり、Qはポリアミン若しくはポリヒドロキシ化合物を脱プロトン化した残りの部分であり、nは少なくとも2の整数である。)の療法上有効量を患者投与してポリープを除去することを含む、結腸ポリープを有する患者の治療方法

請求項7

YがCH基であり、R1 がメチル基、トリフロロメチル基若しくは塩素原子から選択される、請求項6に記載の方法。

請求項8

R1 が2,3−ジメチル基、2−メチル、3−クロロ基、若しくは2,6−ジクロロ、3−メチル基である請求項7に記載の方法。

請求項9

R1 が3−トリフロロメチル基若しくは2−メチル、3−トリフロロメチル基である、請求項7に記載の方法。

請求項10

YがN原子であり、R1 が3−トリフロロメチル基若しくは2−メチル、3−トリフロロメチル基から選択される、請求項6に記載の方法。

請求項11

前記の化合物を経口投与する請求項6に記載の方法。

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0001

本発明は、ブレンデルら(Brendel)によって1990年11月6日に出願された、名称置換フェニル及びピリジルアミカルボキシレートエステル及びアミド”として本明細書中引用される米国出願番号第07/609,887号の一部継続出願である。

0002

本発明は結腸ポリープ治療若しくは予防する組成物及び方法に関するものである。

背景技術

0003

米国国内だけでも毎年約60.000人が結腸癌によって死亡しており、また150.000以上の結腸癌の新規症例が診断されている。これはアメリカ全人口に対して、1人1人が6%の結腸癌となる寿命に対する危険度を有していることになり、今世記の癌の形態において第2の罹患率となるものである。結腸癌はまた西ヨーロッパにおいても高い罹患率を有している。

0004

今日に至るまで、結腸直腸癌の予防及び治療はほとんど進歩しておらず、これは最近数十年間にわたる5年生存率が変化していないことに反映される。この癌に対する唯一の治療はごく初期段階において手術を行うことだけである。不都合なことに前記した癌は、ほとんどの場合、外科手術には遅くなってから発見されるが、この理由としてはほとんどの患者が、疾患の進行するまで症状を自覚しないことが挙げられる。

0005

結腸癌の発生率年齢の増加にともない、特に40以後で増加する。アメリカ及び西ヨーロッパにおける人口の平均年齢が増加していることから、将来にわたって結腸直腸癌の罹患率が増加して行くものと推定される。前記した厳格な統計にもとづき、近年結腸癌の予防が研究されている。結腸癌は通常ポリープとして知られている良性の増殖物である前駆体から発生する。予防上の努力としては、結腸ポリープの発見とその除去することが強調されている。ポリープはX線及び/若しくは結腸鏡検査によって発見され、通常結腸鏡に取り付けた器具によって除去される。近年、結腸X線の使用及び結腸鏡検査が増加することによって、年間当り4から6倍の数の患者に結腸癌に進行する重要な前癌状態のポリープが臨床的に発見されている。過去5年間の間に3,500万から5,500万人(3.5to 5.5 million)が米国において腺腫状の結腸ポリープと診断されており、さらに多くの人々が前記した様な状態を有している若しくは進行中であると推定されるがこれはいまだ診断されたものではない。ここで、40才以上の人々の10から12%が臨床的に重要な腺腫状ポリープを形成しているものと推定されているという事実を挙げることができる。

0006

ポリープの除去は、外科手術若しくはファイバーオプティック(fiber-optic)内視鏡的ポリープ切除術のいずれかによって行なわれるが、その手法は気持ちの良いものではなく、高額(1回のポリープ切除術の費用は、内視鏡による治療では1.000ドルから1.500ドルの範囲であり、外科手術ではさらに高額)であり、かつわずかながらも重要な結腸穿孔の危険性を有している。毎年米国では結腸癌の治療及び予防に約25億ドルが費されているのである。

0007

前述した様に、各ポリープは癌に進行する可能性を有するものである。発癌の可能性はポリープを除去することによって減少させることができる。しかしながら前述した患者は、将来にわたってさらに別のポリープを進行させる傾向を示す。被らは、それ故に生存中ポリープの再発を定期的に監視されなければならない。

0008

多くの場合(すなわちいわゆる通常の散発性ポリープ)では、ポリープの除去は発癌に対する危険度を低減させるのに有効である。症例には少い割合で(すなわちポリポーシス症候群)結腸の全部若しくは一部の除去が行なわれる。通常の散発性ポリープとポリポーシス症候群の相違は劇的である。通常の散発性ポリープ症は、比較的少数のポリープによって特徴づけられ、それらはそれぞれ結腸を完全に残しつつ除去できる。対照的にポリポーシス症候群は多数(すなわち100若しくはそれ以上)のポリープによって特徴づけられるものであって、文字通り結腸を被覆している場合もあり、ポリープの除去を安全に行うのが結腸の外科手術による除去以外には不可能である。各ポリープが明白に癌に進行する危険性を有しているため、ポリポーシス症候群の患者は治療せずに放置された場合には例外なく癌へと進行する。前述の患者の多数が外科手術の結果、生活様式の厳しい変更を受ける。患者らは、厳しく食事制限され、その多くが、腸管排棄物を集めるために人工肛門を装着しなければならない。

0009

最近、いくつかの非ステロイド系の抗炎症薬(“NSAIDs”)が元来関節炎の治療のために開発されたが、これらがポリープを抑制し除去するのに効果的であることが判明した。患者が前述の薬剤を使用した場合、ポリープは実質的に消滅する。しかしながら現在利用できるNSAIDsを予防薬として使用するのは、ポリポーシス症候群の患者に対してであっても、胃腸に対する刺激性及び潰瘍を含む重度副作用をともなってしまう。前述した合併症によって一度NSAID療法を停止すれば、特にポリポーシス症候群の患者においてはポリープが再発してしまうのである。

発明が解決しようとする課題

0010

本発明は下記一般式〔I〕の新規化合物に関するものであり、これらはポリープの除去及び抑制に効果を有し、NSAIDsによる重度の副作用を有さないものである。本発明はまた、通常の散発性ポリープ及びポリポーシス症候群の患者に対する治療方法に関するものであり、一般式〔I〕の化合物の生理的有効量を前述の治療が必要な患者に投与することによってポリープを軽減若しくは除去するものである。

課題を解決するための手段

0011

前述の様に、本発明は一般式〔I〕

0012

0013

(式中、YはCH基若しくはN原子であり、R1 は低級アルキル基、低級ハロアルキル基ハロゲン原子アルコキシ基若しくはベンジロキシ基から成る一群から独立に選択される1個以上の置換基、Qは少なくとも1000以上の分子量を有し、かつ少なくとも2個の第1及び/若しくは第2アミノ基及び/若しくは水酸基を含む高分子若しくは巨大分子脱プロトン化した残りのものを示し、nは少なくとも2以上の整数である。)に関するものである。

0014

前記した用語「ハロ」若しくは「ハロゲン」とは塩素原子臭素原子フッ素原子、及びヨウ素原子を示すものであり、用語「アルキル」若しくは「アルコキシ」は、直鎖、分枝鎖若しくは環状のアルキル基若しくはアルコキシ基を示す。用語「ハロアルキル」は、1個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を示す。用語「低級アルキル」とは炭素数1個から6個のアルキル基を示す。

0015

前記した用語「巨大分子、巨大分子構造、若しくは高分子とは、少なくとも2個の第1及び/若しくは第2アミノ基、及び/若しくは水酸基を有する分子を示すものである。前述した様なアミノ基含有高分子若しくは巨大分子としては、ポリビニルアミンポリアリルアミンポリエチレンイミンキトサンポリアミノ酸ポリアミン交換樹脂(例えばアンバーライト(Amberlite))、ポリアミノアルカン等を挙げることができる。水酸基含有高分子若しくは巨大分子としては、ポリヒドロキシアルカンポリビニルアルコール炭水化物(例えばスクロース)、ポリエチレングリコール等を挙げることができる。用語「脱プロトン化した残りのもの」としては少なくとも例えば前記した巨大分子若しくは高分子においてアミノ及び/若しくは水酸基の少なくともいくつか(しかし、全てではない)を脱プロトン化した状態を挙げることができる。

0016

本発明の化合物が結腸ポリープの抑制に予期せぬ有効性を有するということは驚くべき発見であり、通常のNSAID療法を薬剤を局部に暴露させて行なうことによって結腸ポリープに効果をあげるというものである。前述した効果は多数の結腸ポリープが存在することによって特徴づけられる、家族性ポリポーシスの患者に対して発見された。結腸癌を回避する試みとして、前記の患者は外科手術によって結腸を切除し、自制回腸回腸吻合術若しくはコック(Kock) のを形成した。この申し分なく行なわれた外科手術で小腸末端から嚢が形成された。結腸のバクテリア環境が嚢中で進行し、広範囲にわたって腺腫性ポリープが形成された。ポリープはまた前記の開口部、小腸に近接する部位から形成した嚢から外部への排出口、及び十二指腸、小腸の開始部に至るまで進行した。NSAIDを経口投与した場合、前記した嚢中にあった数多くのポリープが消失したが、開口部若しくは十二指腸中のポリープは消失しなかった。前記薬剤がバクテリア酵素活性化させると同様に、前記薬剤の新陳代謝及び排せつ様式が解明されたところによると、前述の有益な発見によれば、前記薬剤が局部的に高濃度で存在することが嚢中での効果を生じたものであることが指唆される。他の部位のポリープ、特に嚢に近接する開口部のポリープの感受性がなかったことから、効果が局部的であり、かつ前記の薬剤の血液運搬性若しくは全身性はないことが明らかである。

0017

局部的な効果を有することが特に驚くべきことであるが、これはポリープの成長さらにはそれに続く悪性疾患に感受性を持つと考えられている細胞が、腸の陰窩深部上皮細胞ばかりではなく腸壁中の深部粘膜及び漿膜層における局所的な免疫防御機構を調節するものであると考えられているためである。本発明の化合物は活性薬剤を、巨大分子構造に活性薬剤を結合させて結腸へ活性薬剤を投薬するものである。結腸バクテリア酵素(若しくは他の結腸酵素)によって巨大分子から活性薬剤が分離され、活性薬剤の局所的高濃度を可能とし、かつ薬剤が結腸自体に付着してポリープの増殖を抑制することを可能とするものである。

0018

本療法の利点としては、活性薬剤は効果的な場所で濃縮されるが、全身的濃度を最低とすることができることにある。全身的濃度としては特に低い水準であるが、これは結腸によって受動的に吸収されるのみだからである。全身的濃度が無視できることは重要なことである。すなわちNSAIDsの慢性的濃度を維持することによって胃潰瘍といった合併症に強く影響を受け、長期にわたって予防手段とすることができないのである。

0019

したがって、活性薬剤の高い全身濃度によって、に合併症を引き起しつつも結腸中で所望の効果を達成するといった従来の方法とは反対に、本発明の化合物は、これらの活性薬剤の結腸上での局部的効果を考慮すれば、異ったより安全な療法を提供することができる。本発明はまた、結腸ポリープを有する患者の治療方法に関するものであり、一般式〔I〕(式中、Y、R1 及びnは前述と同じであり、Qがポリアミン若しくはポリヒドロキシ化合物である。)の化合物を療法上効果的な量で患者に投与することによってポリープを軽減するものである。

0020

一般式〔I〕の化合物は医薬的に許容できる、非経口注射、固状若しくは液状の経口投与、直腸投与等の担体とともに組成物として製剤化することができるが、経口投与が最も好ましい。本発明の組成物を非経口注射薬とする場合、医薬的に許容できる滅菌した水若しくは非水溶液、懸濁液若しくはエマルジョンを含有させることが可能である。好適な非水性の担体、希釈剤溶剤若しくは賦形剤としては、プロピレングリコール、例えばオリーブ油の様な植物油、及び例えばオレイン酸エチルの様な注射可能な有機エステルを挙げることができる。前述の組成物はまた、例えば保存剤湿潤剤乳化剤及び分散剤といった補助剤を含有していても良い。それらは例えばバクテリア固定フィルターによる濾過若しくは組成物に対して滅菌された薬剤を添加するなどの様にして滅菌することができる。またそれらは滅菌されたソールド(Soled)組成物の形態で製造することも可能であり、それらは滅菌した水若しくはある種の他の滅菌した注射可能な媒質使用直前に溶解されるのである。

0021

経口投与における固型投薬形態としては、カプセル剤錠剤ピル粉末剤トローチ剤、及び顆粒剤などが挙げられる。前述した固型投薬形態において、活性化合物は少なくとも1種の不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトース若しくはスターチなどと混合される。前述した投薬形態はまた、通常には希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムの様な滑剤を含有することも可能である。カプセル剤、錠剤、トローチ剤、及びピルの場合には、投薬形態はまた、緩衝剤を含有していても良い。錠剤、ピル及び顆粒剤はこれに加えてエンテリックコーティング(enteric coatings)を有することができる。

0022

経口投与に対する液状投薬形態としては、薬学的に許容できる乳剤溶液剤、懸濁剤シロップ剤及びエリキシル剤を挙げることができ、これらは本技術分野で通常に利用される、例えば水の様な不活性の希釈剤を含有する。前述の様な不活性の希釈剤の他にも、組成物はまた、例えば湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤及び甘味料調味料及び香料を含有することも可能である。

0023

直腸投与に対する組成物は坐剤であることが好ましく、活性物質の他例えばココアバター若しくは坐剤用ワックスを含有していても良い。本発明の組成物中での活性成分の実際的な投薬水準は、所望の投与方法に従った際に活性成分がポリープの除去に効果的な量で得られる様に変化させることができる。したがって、選択される投薬水準は、投与される活性化合物の性質投与経路、望まれる治療期間、その他の要因に依存することになる。必要に応じて、毎日の投薬を例えば1日2から4回という様に多数回の投与へ分割することもできる。

0024

本発明の化合物は次に示す5種類のスキームのうちの1つにより製造することができる。
スキームI

0025

0026

本スキームは、Qが水に対して膨潤するアミノ基を含有する高分子の場合に対して有効である。水溶性カルボジイミドアルコール水相中でアシル化し、水溶性の副生成物である尿素は水によりアシル化された高分子から除去される。本スキームによれば、酸塩化物若しくは酸無水物の形成と言った条件に敏感なカルボン酸によるアシル化が可能となる。

0027

キトサンゲル(GlcN)m をエス・ヒラノ(S. Hirano)らの方法(カルボハイドレートリサーチ、第201巻、1990年、145−149頁: Carbohyd.Res.201、(1990)pp. 145−149)に従って製造した。式中mはキトサン分子中の繰り返し単位の数である。前記のゲルを70%のメタノール水溶液中でR−カルボン酸(GlcN当り2当量;式中Rは一般式〔I〕から、結合しているカルボニル基を差し引いたもの)及び水溶性カルボジイミド(R′−N=C=N−R″;GlcN当り2当量)とともに0°−5℃で3日間撹拌した。式中、R′及びR″はシクロアルキル基若しくはアルキル基であり、カルボジイミドの溶解のために第4アンモニウム若しくはスルホン酸塩を含有する。得られたゲルを乳化し、蒸留水で良く洗浄し、5日間にわたってNaOH水溶液(GlcN当り1.2当量)中で撹拌した。その混合物を乳化し洗浄して中性とした。そのゲルをその後乾燥して無定形粉末とした。
スキームII

0028

0029

このスキームはR−COOHとポリアミンQとの塩がDMFに対して膨潤するか、溶解する場合に有効である。副生成物の尿素がジクロロメタンに溶解する様なカルボジイミドを選択されるが、これによって抽出で除去できることになる。水酸化ナトリウムを使用して未反応のR−COOHを抽出することから、本スキームはアシル化が困難でかつ完結しない様な場合に有効である。本スキームは特に、酸塩化物若しくは酸無水物が形成される様な条件下でのカルボン酸によるアシル化を可能とする。

0030

( GlcN)m“キトサン”ポリリシン若しくは類似のポリアミン“X”(0.01mol −NH2 基;式中mはポリアミン分子中のアミノ基−含有単位の繰り返し数である。)をそれ以上溶解が起らなくなるまでジメチルホルムアミド(“DMF”30ml)中、50℃です早く撹拌した。冷却(0℃)された混合物をカルボジイミド(R′−N=C=N−R″:0.011 mol)で処理し2日間撹拌を続けた。得られた溶液若しくは懸濁液を氷水中に注いだ。沈澱物を濾過し、水で洗浄した。これを(a)CH2 Cl2 (2×50ml);(b)0.1N−NaOH(2×50ml);(c)0.1N−HCl(2×50ml);(d)H2 O(2×50ml);及び(e)エーテル(2×50ml)から乳化及び濾過することによって精製した。得られた粉末を乾燥した。
スキームIII

0031

0032

本スキームは、Qが水酸基含有高分子であり、ジメチルホルムアミドに溶解若しくは膨潤する場合に好適である。ピバリン酸の嵩高いt−ブチル基がアシル化を防止し、かつジメチルアミノピリジンが困難であるoーアシル化の触媒となる。副生成物のピバリン酸はアシル化された高分子から、例えばトルエンと言った有機溶媒により抽出されて除去される。本スキームはカルボン酸がアシクロライド合成条件に敏感である場合に有効である。

0033

乾燥させたポリビニルアルコール、メチルセルロース、若しくは類似の膨潤性の炭水化物(〔X−OH〕m;0.01mol −OH;式中“m”は高分子化合物中の水酸基含有単位の繰り返し数である。)をす早く無水ジメチルホルムアミド(“DMF”、50ml)中50℃でそれ以上の溶解が起こらなくなるまで撹拌した。これとは別にカルボン酸(RCOOH;0.01mol )を無水テトラヒドロフラン(30ml)に溶解した。−10℃でピバリン酸クロライド(0.01mol )を加え、続いて第4アミン(R′3 N)(0.01mol 、例えばトリメチルアミンエチルジイソプロピルアミンなど)を適下する。アミン塩酸塩沈澱を濾過した。前記の溶液を適下させつつ撹拌、冷却(−10℃)したポリオール若しくはカルボキシレート混合物に加えた。混合された混合物を−10℃でp−ジメチルアミノピリジン(0.0001mol )で処理し、室温とし15時間維持した。トルエン(100ml)を加え撹拌した。この混合物をロータリーエバポレーター中蒸発乾燥させた。この残査を(a)トルエン(100ml)及び(b)水(2×100ml)中で乳化及び濾過した。フィルターケーキを40℃で真空乾燥することによって恒量とした。
スキームIV

0034

0035

本スキームは、Qがジメチルホルムアミド(DMF)に膨潤する高分子であり、かつアシル化のために高い反応性を有する試薬が必要な場合に有効である。本スキームは安定な酸塩化物を形成する様なカルボン酸に対して好適である。カルボン酸(R−COOH;0.01mol )をチオニルクロライド若しくはオキザリルクロライド(oxalylchloride) (20ml)とともに完全に溶液となりかつガスの発生が停止するまで還流させた。過剰の試薬を蒸発させて除去した。残った酸塩化物をテトラヒドロフラン(10ml)で希釈して溶液Aとした。

0036

ポリアミン(〔−X−NH2 〕m)、例えばキトサン、アミノエチルセルロース、ポリリシン(0.01mol −NH2 )、若しくはポリヒドロキシ化合物(〔−X−OH〕m)、例えばポリビニルアルコール若しくは炭水化物(例えばメチルセルロース;0.01mol −OH)を無水ジメチルホルムアミド中で50℃でそれ以上の溶解が起こらなくなるまで加熱した。ピリジン(0.01mol )及びp−ジメチルアミノピリジン(0.01mol )を加えた。その混合物を−10℃に冷却し、溶液Aを撹拌しつつゆっくりと添加した。室温で15時間後、トルエン(100mol )を加え、その溶液を真空中で蒸発させた。残査を(a)水(2×100ml);(b)エーテル(2×100ml)で乳化及び濾過して乾燥した。
スキームV

0037

0038

本スキームは、Qがジメチルホルムアミドに膨潤若しくは溶解するポリアミンの場合に有効である。特に、例えば塩、酸若しくは塩基といった副生成物を最終生成物から除去するのが困難である場合に好適である。すなわち、この場合には副生成物として二酸化炭素と低分子量のアルコールのみが生成されるのである。本スキームは特に酸塩化物の合成条件下でカルボン酸が分解する様な場合に有効である。

0039

キトサン、アミノエチルセルロース、ポリリシン若しくは類似のポリアミン(〔−X−NH2 〕m;0.01mol −NH2 基)をジメチルホルムアミド(30ml)中50℃でそれ以上の溶解が起きなくなるまです早く撹拌した。カルボン酸(RCOOH;0.01mol )を無水テトラヒドロフラン(30ml)に溶解した。まず初めにトリアルキルアミン(NR′3 ;0.01mol )及びその後にアルキルクロロカルボン酸(Cl−COOR″;0.01mol 、式中R″はエチル基若しくはイソブチル基である。)を加えた。沈澱したトリアルキルアンモニウムクロライド(R′3 NHCl)を濾過した。濾過液を冷却したポリアミン溶液(−30℃)に撹拌しつつ加えた。−15℃で15時間放置後、その混合物を撹拌しつつ(300g)中に注いだ。氷が溶解した後、沈澱物を濾過し、水で十分に洗浄し乾燥した。

0040

前述の内容は、次に示す実施例によってさらに良く理解されるが、これらは例示するための目的で記載するものであり、本発明の範囲を制限するものではない。後述する実施例で使用される例えば(1)、(2)、(3)などの化合物、及び例えばR、R1 、R2 などの置換基として引用されているものは、前述の反応スキーム及び一般式〔I〕の化合物及び置換基に相当するものである。

0041

ポリフルフェナミル(Polyflufenamyl)キトサン
フルフェナミック酸(0.02mol )をキトサンゲル(0.01mol −NH2 )にスキームIに従って結合させた。この方法によって所望の化合物(R1 =3−トリフロロメチル基;Y=CH基;Q=キトサン;m>50;n/m>0.2;n>10)を得た。

0043

ポリメクロフェナミル(Polymeclofenamyl)キトサン
a)メフェナミック(Mefenamic)酸クロライド
メフェナミック酸(0.726g、3mmol) 及び15mlのTHFをアルゴン中で室温で撹拌した。その後、438μlのチオニルクロライド(0.714g、6mmol、d =1.631)を加えた。この黄色の混合物を室温で0.5時間、その後に18時間60−65℃に加熱した。溶媒ロータリーエバポレーターで除去した。トルエン(5〜10ml)を添加し、再びロータリーエバポレーターで留去した。これを2回以上繰り返した。トルエンを再び加え、この黄色のトルエン溶液を濾過し、ロータリーエバポレーターで乾燥させて黄色固体(838mg) を得た。

0044

IR(HBr):3360、1700、1620、1565、1500、1460、1420、1320、1250、1200、1120、1040、920、865、820、775、760、740、725、660、及び490cm-1。1H NMR(CDCl3 ):2.18ppm 及び2.34ppm (2トリプレット、6H)、6.6から8.2ppm までの6.6ppm のダブレット、6.7ppm のトリプレット、7.1及び7.3ppm のマルチプレット、及び8.1ppm のダブレット、本領域の相対面積の合計7;9.85ppm (S 、1H)。
b)ポリメクロフェナミルキトサン
メクロフェナミック酸クロライドをキトサンゲル(0.01mol −NH2 )にスキームIに従って結合した。本方法によって所望の化合物(R1 =2,6−ジクロロ、3−メチル基;Q=キトサン;Y=CH基;m>50;n/m>0.2;n>10)を得た。

0045

ポリフルニキシル(Polyflunixyl)ポリリシン
フルニキシン(flunixin)(0.01mol )をポリリシン(0.01mol −NH2)にスキームIIに従って結合させた。本方法によって所望の化合物(R1 =2−CH3 、3−トリフロロメチル基;Y=N原子;Q=ポリリシン;m>50;n/m>0.2;n>10)を得た。

0046

ポリメフェナミルキトサン
メフェナミック酸(0.02mol )をキトサンゲル(0.01mol −NH2 )にスキームIに従って結合させた。本方法により所望の化合物(R1 =2,3−ジメチル基;Y=CH基;Q=キトサン;m>50;n/m>0.2;n>10)を得た。

0047

ポリニフルミル(Polyniflumyl)ポリリシン
ニフルミック酸(0.01mol )をスキームIIに従ってポリリシン(0.01mol−NH2 )に結合させた。本方法により所望の化合物(R1 =3−トリフロロメチル基;Y=N原子;Q=ポリリシン;m>50;n/m>0.2;n>10)を得た。

0048

ポリトルフェナミル(Polytolfenamyl)ポリリシン
トルフェナミック酸(0.01mol )をスキームIIに従ってポリリシン(0.01mol −NH2 )に結合させた。この方法によって所望の化合物(R1 =2−メチル、3−クロロ基;Y=CH基;Q=ポリリシン;m>50;n/m>0.2;n>20)を得た。

0049

ポリビニルアルコールのポリフルフェナミックエステル
a)フルフェナミック酸クロライド
チオニルクロライド(1.42ml、0.023mol )をトルエン30ml中に5gのフルフェナミック酸(0.018mol )を懸濁させた溶液に添加した。この混合物を窒素中で60分間還流させた。溶媒を真空除去して、フルフェナミック酸クロライドを淡赤色のオイルとして得た;IR(ニート)3354、2954、2923、1749、1712、1667、1576、1519、1377、1311、1193、1121cm-1。

0050

1H NMR(CDCl3 ):6.9ppm のトリプレット、7.15ppm のダブレット、7.5ppm周辺のマルチプレット及び8.25ppm のダブレットから成る6.8〜8.4ppm、本領域での相対面積の合計は8;9.05ppm (S 、1H)。
b)ポリビニルアルコールのポリフロフェナミックエステル
フルフェナミック酸クロライド5.32g(0.017mol )を20mlのピリジンに加えた。この溶液混合物に約1.57g(0.031mol )のポリビニルアルコール(“PVA”、平均分子量50,000)を加えた。この反応混合物を全てのPVAが溶解するまで徐々に加熱し、60分間還流させた。透明な溶液を真空中で濃縮し、その後濃い重炭酸ナトリウム溶液100mlで洗浄した。水相をデカンテーションし、残ったオイルを水200mlで5回洗浄してピリジン及び未反応のPVAを除去した。その生成物五酸化リン(P2 O5 )上真空デシケーター中で室温で12日間乾燥させた。ポリビニルアルコールのポリフルフェナミック酸エステルの固体5.2gを得た。

0051

IR(フィルム)3336、3326、2941、1735、1678、1657、1601、1583、1521cm-1。
C18H16NO3 ・1/2H2 O、FW360に対する元素分析計算値は;理論%C、60.00;H、4.44;N、4.00、であり観測%:C、60.49;H、4.67;H、4.37である。

0052

本方法によってR1 =3−トリフロロメチル基;Y=CH基Q=ポリビニルアルコール;n/m=0.50の所望の化合物を得た。

0053

ポリエチレンイミンのポリフルフェナミックアミド
フルフェナミック酸クロライド(4.95g;0.017mol )を実施例7aの方法によって製造しこれを25mlのピリジンに溶解した。この溶液混合物に1.46g(0.81mol )のポリエチレンイミン(純度99%、平均分子量;1800)を加えた。この反応混合物を撹拌し、60分間還流させた。この反応混合物を真空中で濃縮し、その後濃い重炭酸ナトリウム溶液100mlで洗浄した。水相をデカンテーションし、残ったオイルを水200mlで5回洗浄してピリジン及び未反応のポリエチレンイミンを除去した。その生成物を五酸化リン(P2 O5)上真空デシケーター中で室温で12日間乾燥させた。ポリエチレンイミンのポリフルフェナミックアミドの固体3.1gを得た。

0054

IR(フィルム)3324、2951、2857、1714、1647、1601、1583、1521、1490、1450、1375、1336、1163cm-1。
C16H13N2 OF3 FW306に対する元素分析計算は、理論%:C、62.74;H、4.24、であり観測%:C、63.15;H、4.67である。

0055

本方法によって、R1 =3−トリフロロメチル基;Y=CH基;Q=ポリビニルアルコール;n/m=0.50である所望の化合物を得た。

0056

ポリメクロフェナミルポリアリルアミン
a)メクロフェナミック酸クロライド
メクロフェナミック酸のナトリウム塩(3.181g、10mmol)及び50mlのトルエンをアルゴン下室温で撹拌した。その後、1.74mlのオキサリル(oxalyl)クロライド(2.540g、2mmol、d=1.455)を加えた。この黄色の混合物を室温で30分撹拌した後、60−65℃で18時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。トルエン(5−10ml)を添加し、再びロータリーエバポレーターで除去した。これを2回以上繰り返した。トルエンを再度加え、溶液を濾過し、乾燥させて黄色固体(2.931g、93%);mp121.7−122.7;IR(KBr)3340、1690、1610、1570、1455、1415、1310、1240、1200、1175、1125、881、810、760、741、690、670cm -1 ; 1H NMR(CDCl3 )2.43ppm (S 、3H、CH3 );6.3−9ppm (ArH、6.3ppm のダブレット、6.85ppm のトリプレット、7.25から7.4ppm のマルチプレット、9.25ppm のダブレット及び8.8ppm のシングレットから成る領域、相対面積6)を得た。
b)ポリメクロフェナミルポリアリルアミン
ポリアリルアミン塩酸塩(0.094、1mmol/アリルアミン単位)を250μlの1M KOHに溶解し、撹拌した。その後3mlのテトラヒドロフランを添加した。メクロフェナミック酸クロライド(0.079g、0.25mmol)を2mlのテトラヒドロフランに溶解し、これを前記の高分子溶液に加え、その高分子溶液を室温で17日間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。水(305ml)を添加し、再度ロータリーエバポレーターで除去した。これを2回以上行なった。フラスコの内容物をその後に透析バッグに注ぎ込み、水酸化ナトリウムでアルカリ性としたメタノールと水の50:50の混合物中で透析した。透析を13日間かけて行った。透析の進行を190−380nmのUV吸収を観測することにより監視した。この領域ではメクロフェナミック酸及びそのナトリウム塩が強い吸収を示す。その後、水による透析を24時間行った。透析バッグの内容物をロータリーエバポレーターで濃縮し、その後に凍結乾燥して22mgのポリメクロフェナミルポリアリルアミンをふわふわのオフホワイトの固体として得た。

0057

IR(KBr):3450、3025、1795、1735、1625、1512、1492、1450、1430、1370、1250、1210、1170、1070、870、795、740、670cm-1。
元素分析:観測% C、46.45;H、8.40;N、14.60;Cl、3.55。

0058

本方法によってR1 =2,6−ジクロロ基、3−メチル基;Q=ポリアリルアミン;Y=CH基;n/m=0.06の所望の化合物を得た。

0059

ポリビニルアルコールのポリニフルミックエステル
a)ニフルミック酸クロライド
チオニルクロライド(2.00ml)を30mlのトルエン中に5g(0.018mol )のニフルミック酸を懸濁させた溶液に加えた。その混合物を窒素下で45分間還流した。その溶媒を真空除去して黄色油状のニフルミック酸クロライドを得た。トルエン/石油エーテル混合溶媒から再結晶して精製し、5.03gの固体のニフルミック酸クロライドを得た。IR(ヌジョールムル(Mull))3380、2948、2912、1710、1615、1600、1460、1402、1377cm-1。

0060

1H NMR(CDCl3 ):6.91ppm のカルテット、7.37ppm のダブレット、7.4ppm のトリプレット、7.7ppm のダブレット、8.0ppm のシングレット及び8.5ppm付近のマルチプレットから成る6.8−8.6ppm で相対面積の合計が7;9.7ppm (S 、1H)。
b)ポリビニルアルコールのニフルミックエステル
ニフルミック酸クロライド5.03g(0.017mol )を150mlのピリジンに溶解した。この溶液に1.48g(0.031mol )のポリビニルアルコール(“PVA”、平均分子量50,000)を加えた。この反応混合物をPVAが溶解するまで徐々に加熱し、60分間還流した。透明な溶液を真空中で濃縮し、その後に100mlの重炭酸ナトリウム濃厚溶液で洗浄した。水層をデカンテーションし、残ったオイルを水200mlで5回洗浄し、ピリジン及び未反応のPVAを除去した。生成物を五酸化リン(P2 O5 )上、真空デシケーター中で室温で12日間乾燥させた。ポリビニルアルコールのポリニフルミックエステル4.2gを固体として得た。

0061

IR(ヌジョールムル)3336、3061、2927、2889、1723、1667、1607、1584、1491、1377、1132cm-1。
C17H15N2 O3 F3 、FW352に対する元素分析は、理論%:C、57.35;H、4.26;N、7.95であり観測%:C、57.26;H、3.70;N、8.47である。

0062

本方法によってR1 =3−トリフロロメチル基;Y=N原子;Q=ポリビニルアルコール;n/m=0.50である所望の化合物を得た。手法、製薬及びその使用の詳細において特に請求項に記載した様な変更及び改良を加えることができるが、これらは本発明の精神を逸脱するものではない。

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