技術 新規なピリドチアジアジン、それらの製造法、およびそれらを含む医薬組成物

0001

本発明は、新規なピリドチアジアジン、それらの製造法およびそれらを含む医薬製薬組成物に関する。

0002

興奮性アミノ酸、特にグルタミン酸塩は、生理学的なニューロン形成過程および学習および記憶を司る機構において重要な役割を果たすことが認められている。最近、病態生理学的研究により、グルタメート作動性（ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ）神経伝達の欠如がアルツハイマー病の発病（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅａｎｄ Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗ，１９９２，１６，１３〜２４；、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１９９２，３９，５１７〜５４５）または大脳の老化の時期（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９２，５８９，３２０〜３２６）と密接に関連していることが明らかになってきた。更に、近年の多くの研究から、興奮性アミノ酸のレセプターのサブタイプおよびそれらの機能上の相互作用が存在することが明らかになってきた（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９２，２，１５〜３１）。

0003

これらのレセプターの中では、ＡＭＰＡ（「α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸」）レセプターは、生理学的なニューロン興奮性現象、特に記憶過程に関与する現象に最も大きく関与するものと思われる。例えば、学習は、記憶−認識の過程に本質的な大脳の領域の一つである海馬におけるＡＭＰＡレセプターへのＡＭＰＡの結合の増加と関連しているものとして示されてきた（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９２，５７３，２２８〜２３４；Ｂｅｈａｖｉｒａｌ ａｎｄ Ｎｅｕｒａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９９２，５８，２２２〜２３１）。アニラセタム（ａｎｉｒａｃｅｔａｍ）のようなヌートロピック薬剤（Ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ ａｇｅｎｔｓ）も、ニューロン細胞のＡＭＰＡレセプターを積極的に調節するものとしてごく最近に報告されている（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２，５８，１１９９〜１２０４）。

0004

本出願人は、ＡＭＰＡ流動に強力な促進作用を有し、従ってＡＭＰＡレセプターを伴う病態の治療において臨床医に有用と思われる新規なピリドチアジアジンを見出した。例えば、ＡＭＰＡレセプターの感度は大脳の老化の時点で低下することが判っている（Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ，１９９２，２，４５７−４６８）。

0005

Ｋｏｔｏｖｓｋａｙａ等、Ｋｈｉｍ．−Ｆａｒｍ．２ｈ．（１９７９），第１３巻，第４号，５４〜５７頁の報文に記載されているピリドチアジアジンは、従来技術から知られている。他のピリドチアジアジンは、利尿剤としてフランス国特許出願第２，２６７，７７５号明細書にも記載されている。

0006

更に詳細には、本発明は、式（Ｉ）

0007

Ｒ２は、
・水素
・Ｒ１０であって、Ｒ１０は前記のＲ３と同じ意味を有し、Ｒ１０は未置換であるかまたは置換されているもの、
・Ｒ１１であって、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルおよび低級ビシクロアルキルアルキルから選択される基であり、Ｒ１１は未置換であるかまたは置換されているもの、
・−Ｏ−Ｒ１０であって、Ｒ１０が前記で定義した通りであるもの、
・チオキソ、
・−Ｓ−Ｒ１２であって、Ｒ１２は低級アルキルであり、Ｒ１２が未置換であるかまたは置換されているもの、
・アリール
・置換したアリール、および

0008

Ｒ４は、
・水素、
・Ｒ１４であって、Ｒ１４は前記のＲ３と同じ意味を有し、Ｒ１４は未置換であるかまたは置換されているもの、
・シクロアルキル
・アリール
・置換アリール
・低級アシル、
・低級アルコキシカルボニル、
・未置換であるかまたはアリール環に置換基を有するアリールカルボニル、
・未置換であるかまたはアリール環に置換基を有するアリールオキシカルボニルから選択される基であるか、またはＲ４は式（Ｉ）に含まれるチアジアジン環の２位および３位の原子の間に二重結合を形成し、

0009

Ａはそれと結合している２個の炭素原子と共に、基Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４

0010

Ａが式Ａ１の未置換基であるときには、Ｒ２は水素原子、アミノ基またはメチル基であり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は同時に水素原子を表わし、従って、Ｒ１は水素原子またはメチル基となることができないものと理解され、特に断らないかぎり、
・「低級アルキル」、「低級アルコキシ」、「低級アシル」および「低級アルキルチオ」は、１〜６個の炭素原子を有する線形または分枝した基を意味し、
・「低級アルケニル」は、１〜２個の二重結合を含んでなる２〜６個の炭素原子を有する線形または分枝した基を意味し、
・「低級アルキニル」は、１〜２個の三重結合を含んでなる２〜６個の炭素原子を有する線形または分枝した基を意味し、
・「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有する環状基を意味し、
・「ビシクロアルキル」は、６〜１２個の炭素原子を有する二環状基を意味し、
・「アリール」は、フェニルまたはナフチルを意味し、

0011

・基Ｒ３、Ｒ１０およびＲ１４に伴う「置換した」とは、このように記載されるこれらの基がハロゲン、ヒドロキシルおよび低級アルコキシから選択される基の１個または多数によって置換されていることを意味し、
・「シクロアルキル」、「シクロアルキルアルキル」およびＲ１１基に伴う「置換した」とは、このように記載されるこの基がヒドロキシル、低級アルキルおよび低級アルコキシから選択される基の１個または多数によって置換されているか、またはオキソ基によって置換されていることを意味し、
・アリール基に伴う「置換した」とは、このように記載されるこの基が、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される基の１個または多数によって置換されていることを意味する］の化合物、その光学異性体、および製薬上許容可能な酸または塩基とのその付加塩に関する。

0012

本発明の化合物と付加塩を形成するのに用いることができる製薬上許容可能な酸には、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、樟脳酸およびクエン酸を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

0013

本発明によって用いられる化合物を塩形成するのに用いることができる製薬上許容可能な塩基には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、アルギニン、リジンおよびジエタノールアミンを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

0014

本発明の一つの態様は、式（Ｉ）の化合物の製造法であって、式（ＩＩ）

0015

ｂ）尿素と反応させて、式（Ｖ）

0016

本発明は、式（Ｉ／ａ）

0017

本発明のもう一つの態様は、式（Ｉ／ｇ）

0018

本発明は、式（Ｉ／ｈ）

0019

前記の工程で用いられる出発物質は市販されているか、または文献で知られているか若しくは下記の調製例で提案される方法に従って当業者が容易に入手することができる。

0020

式（ＩＩ）の化合物は、例えば式（ＩＸａ）

0021

式（ＩＩ／ａ）の化合物は、例えば、式（ＩＸｂ）

0022

式（ＩＩ／ｂ）の化合物も、例えば、式（ＩＸｃ）

0023

ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物も、様々に置換した２−クロロ−３−ニトロピリジンから入手することができる。ニトロ基（３位、５位または３位および５位へ）の導入は、通常は２−アミノピリジンから出発して行う。５位に置換基があるときには、３−ニトロ誘導体のみが得られる。５位が空いているときには、３または５位のモノニトロ化合物並びに３および５位のジニトロ化合物を得て、分離することができる。

0024

２−アミノピリジンが市販されていないときには、場合によっては２−ヒドロキシピリジンを同様な方法でニトロ化することができる。また、２−クロロピリジンから、場合により２−アミノピリジンを得る。ピリド環の容易に入手できる置換基は、アルキル、特にメチル基、ニトロ官能基の還元によるアミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基、トリフルオロメチル基、ハロ基、特に塩素および臭素、アルコキシ、特にメトキシ基、およびカルボキシルおよびアシル基である。

0025

本発明の化合物は、ラットの皮質ｍＲＮＡの注射によりグルタメートレセプターを発現するツメガエルの凹窩細胞またはグルタメート作動性の神経伝達経路の電機刺激の際の海馬のいずれでもＡＭＰＡによって誘発される興奮性の電気生理学的現象を選択的に高めることができるので、これらの化合物は有利な薬理特性を有する。

0026

ツメガエルの凹窩細胞に発現したまたは海馬中に天然に存在するＡＭＰＡによって誘発される興奮性に関して電気生理学的研究を行ったところ、これらの効果は対照化合物の効果より常に大きく、グルタメート作動性の神経伝達の機能不全によって誘発される障害、特にＡＭＰＡレセプターに関連した障害に対して、本発明の化合物に薬理上および治療上の効果を付与することが判った。

0027

グルタメート作動性の神経伝達は、学習および記憶の生理学的過程にとって、更に広義には注意、集中および覚醒の能力を制御する過程にとって極めて重要であることが広く示されている。更に詳細には、ＡＭＰＡとして知られるレセプターサブタイプはこれらの過程において基本的な役割を果たしているものと思われる。本発明の化合物は、このＡＭＰＡレセプターの活性化を選択的に促進することができるので、有利な薬理効果を示している。これらの効果は、驚くべきことには、ジアゾキシドおよびアニラセタムのような対照化合物の効果よりも遥かに強力である。

0028

従って、本発明の化合物はＡＭＰＡレセプターを助長することにより、下記のようなグルタメート作動性神経伝達の機能不全に関連した病態の治療および予防のための治療薬を構成する薬剤として有用である：年齢および不安または鬱病症候群と関連している記憶−認識障害、進行性神経変性症、例えば、アルツハイマー病、ピック萎縮、ハンチントン舞踏病、精神分裂病、急性神経変性症の後続効果、例えば虚血および癲癇の後続効果。

0029

本発明の化合物は、インシュリン分泌の機能不全に関連した糖尿病性の病態の治療にも有利であることが明らかになっており、インシュリン分泌はＡＭＰＡレセプターによって制御されていることが最近になり報告された（ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９２，１０６，３５４〜３５９）。

0030

本発明のもう一つの主題は、一般式（Ｉ）の化合物または製薬上許容可能な酸または塩基とのその塩の一つを製薬上許容可能な賦形剤またはビヒクルの一つ以上と組み合わせて念む医薬組成物である。本発明による医薬組成物としては、例えば経口、直腸、経鼻または非経口投与に好適なものが挙げられ、特に錠剤、糖衣錠、ゼラチン、カプセル、小包、シャルテュラス（ｃｈａｒｔｕｌａｓ）、顆粒、ピル、ペレット、座薬、クリーム、軟膏、エアゾール、カプセル、皮膚用ゲルおよび注射用若しくは飲用溶液を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

0031

用量は、患者の年令、体重、性別、選択した投与経路、および病気の性質および重篤度によって個人毎に変化する。用いた用量は１治療に対して１〜５００ｍｇの範囲であり、２４時間につき１〜３回に分けることができる。

0032

下記の調製は、本発明の化合物の調製に有用である。それらは、本発明の一部を形成するものではない。使用略号：Ｍ．ｐ．（融点）、Ｙｄ：（収率）、ｅｑ．（当量）。

0033

調製１
３−アミノピリジン−２−スルホンアミド
文献に記載の手法により、標題化合物を得る［Ｒ．Ｌｅｊｅｕｎｅ等、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｅｌ．（１９８４），Ｖｏｌ．３９，ｐｐ．２１７〜２２４］。

0034

調製２
４−アミノピリジン−３−スルホンアミド．
４−クロロピリジン−３−スルホンアミド１５ｇを、濃アンモニア水１５０ｃｍ３に溶解する。透明な溶液をアンモニア気流で正確に半時間飽和した後、封管に導入する。この封管を１５０℃で１８時間置く。次に、反応混合物を冷却し、ロータリーエバポレーターで３０ｃｍ３の容積まで濃縮する。得られる沈澱をフィルター上に集め、少量の水で洗浄し、乾燥する。
収率：７５〜８０％。
融点：２１２〜２１５℃。

0035

調製３
４−イソプロピルアミノピリジン−３−スルホンアミド
４−クロロピリジン−３−スルホンアミド１０ｇを、メタノール５０ｃｍ３およびイソプロピルアミン５０ｃｍ３に溶解する。溶液を封管に導入し、１２０℃まで１８時間加熱する。冷却後、反応混合物を真空（ロータリーエバポレーター）で濃縮乾固し、残渣を水２００ｃｍ３で回収する。標題化合物に対応する沈澱をフィルター上に集め、水で洗浄する。沈澱を希ＮａＯＨ１００ｃｍ３に再溶解させる。溶液を木炭で脱色し、濾過した後、酸性にしてｐＨを６．５〜７とする。得られる結晶性沈澱フィルター上に集めて、水で洗浄し、乾燥する。
収率：４５〜５０％。
融点：１６８〜１７１℃。

0036

調製４および５
これらの調製物を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８０），Ｖｏｌ．１５，Ｎｏ．４，ｐｐ．２９９−３０４に記載の手法によって得る。
調製４
４−シクロヘキシルアミノピリジン−３−スルホンアミド．
調製５
４−シクロオクチルアミノピリジン−３−スルホンアミド．

0037

調製６
２−アミノピリジン−３−スルホンアミド
段階Ａ： ２−クロロピリジン−３−スルホンアミド
３−アミノ−２−クロロピリジン（市販品）２０ｇを氷酢酸２００ｃｍ３および濃ＨＣｌ７４ｃｍ３に溶解する。この溶液を氷−塩浴中で−１０℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム１３ｇを念む水性溶液２０ｃｍ３を漸次添加することによってジアゾ化する。更に、ＣｕＣｌ２８ｇを水４０ｃｍ３に溶解したもの、次に前記で形成されたジアゾニウム塩溶液を、二酸化イオウを飽和した酢酸溶液（３２０ｃｍ３）に加える。数分後に懸濁液を濃縮乾固し、残渣を水／氷混合物に回収した後、ジエチルエーテルで徹底的に抽出する。エーテル相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した後、真空で濃縮する。２−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドの残渣をアセトン３０ｃｍ３に溶解し、濃アンモニア水３０ｃｍ３に漸次添加する。撹拌を数分間行った後、混合物をロータリーエバポレーター上で濃縮乾固し、残渣を水５０ｃｍ３で回収する。沈澱をフィルター上に集め、水で洗浄し、乾燥する。
収率： ６０〜６５％。
融点： １８５〜１８７℃。

0038

段階Ｂ： ２−アミノピリジン−３−スルホンアミド
４−クロロピリジン−３−スルホンアミドを前段階で得られた化合物に代えること以外は、調製２と同様に反応を行うことによって、２−アミノピリジン−３−スルホンアミドを得る。
収率： ７５〜８０％。
融点： １７０〜１７２℃。

0039

調製７
Ｎ−イソプロピル−４−アミノピリジン−３−スルホンアミド
段階Ａ： Ｎ−イソプロピル−４−クロロピリジン−３−スルホンアミド
４−ヒドロキシピリジン−３−スルホン酸７．５ｇ、五塩化リン３０ｇおよびオキシ塩化リン５ｃｍ３を５時間還流温度で加熱する。冷却して、真空（ロータリーエバポレーター）で油状残渣を氷に投入し、水性相をジエチルエーテルによって３回抽出する。エーテル相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した後、真空で濃縮し、４−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドの残渣をジオキサン２０ｃｍ３に溶解させ、イソプロピルアミン２．６ｃｍ３およびトリエチルアミン５ｃｍ３をジオキサン４０ｃｍ３に溶解したものに投入する。周囲温度で半時間後に、得られた懸濁液を真空（ロータリーエバポレーター）で濃縮乾固する。残渣を水１００ｃｍ３で回収する。半時間撹拌した後、得られる結晶性沈殿物をフィルター上に回収し、水で洗浄して、乾燥する。
収率： ５０〜５５％。
融点： １０９〜１１１℃。

0040

段階Ｂ： Ｎ−イソプロピル−４−アミノピリジン−３−スルホンアミド
前段階で得られた化合物から出発すること以外は調製２と同様に反応を行うことによって、Ｎ−イソプロピル−４−アミノピリジン−３−スルホンアミドが得られる。
収率： ７０〜７５％。
融点： １９０〜１９３℃。

0041

調製８
２−メチルアミノピリジン−３−スルホンアミド
２−クロロピリジン−３−スルホンアミド（調製６の段階Ａで得られたもの）１０ｇを４０％水性メチルアミン溶液１００ｃｍ３に溶解させ、溶液を封管に導入する。封管を１５０℃で１８時間加熱する。冷却した後、反応混合物を真空（ロータリーエバポレーター）で濃縮して、３０ｃｍ３の容積にする。標題化合物に対応する結晶性沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄して、乾燥する。
収率： ８０〜８５％。
融点： １６７〜１６９℃。

0042

調製９
Ｎ−ペンチル−４−アミノピリジン−３−スルホンアミド
段階Ａ： Ｎ−ペンチル−４−クロロピリジン−３−スルホンアミド
イソプロピルアミドの代わりにペンチルアミン３．５ｃｍ３を用いることを除き、調製７の段階Ａと同様に反応を行うことによって、標題化合物（油状生成物）が得られる。
収率： ５０％。

0043

段階Ｂ： Ｎ−ペンチル−４−アミノピリジン−３−スルホンアミド
前段階で得た化合物から出発することを除き、調製２と同様に反応を行うことによって、標題化合物が得られ、これを０．１Ｎ ＨＣｌに溶解し、可能なかぎりの不溶性物質を濾過し、木炭に吸収することによって脱色し、濾液を希ＮａＯＨで中和して、ｐＨ７．５とする。得られた沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄して、乾燥する。
収率： ３０〜３５％。
融点： １３９〜１４２℃。

0044

調製１０
Ｎ−シクロヘキシル−４−アミノピリジン−３−スルホンアミド
イソプロピルアミンの代わりにシクロヘキシルアミン３．４ｃｍ３を用いること以外は、調製７と同様に反応を行うことによって、標題化合物を得る。
段階Ａ： Ｎ−シクロヘキシル−４−クロロピリジン−３−スルホンアミド
収率： ５０％。
融点： １２３〜１２５℃。
段階Ｂ： Ｎ−シクロヘキシル−４−アミノピリジン−３−スルホンアミド
収率： ７５〜８０％。
融点： １９７〜２００℃。

0045

調製１１
Ｎ−フェニル−４−アミノピリジン−３−スルホンアミド
ペンチルアミンの代わりにアニリン２．８ｃｍ３を用いること以外は、調製９と同様に反応を行うことによって、標題化合物が得られる。
段階Ａ： Ｎ−フェニル−４−クロロピリジン−３−スルホンアミド
収率： ３０〜３５％。
融点： １７８〜１８０℃。
段階Ｂ： Ｎ−フェニル−４−アミノピリジン−３−スルホンアミド
収率： ６０〜６５％。
融点： ２３１〜２３６℃。

0046

調製１２
Ｎ−メチル−４−アミノピリジン−３−スルホンアミド
段階Ａ： Ｎ−メチル−４−クロロピリジン−３−スルホンアミド
４−ヒドロキシピリジン−３−スルホン酸１０ｇ、五塩化リン３０ｇおよびオキシ塩化リン５ｃｍ３を還流温度で５時間加熱する。冷却して、真空（ロータリーエバポレーター）で濃縮した後、油状残渣を氷に投入し、水性相をジエチルエーテルによって３回抽出する。エーテル相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した後、真空で濃縮し、４−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド残渣をジオキサン２０ｃｍ３に溶解する。この溶液を、１０％水性メチルアミン溶液１００ｃｍ３にゆっくりと投入する。溶液を真空（ロータリーエバポレーター）で濃縮し、容積を４０ｃｍ３とする。結晶性沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄して、乾燥した。
収率： ７０〜７５％。
融点： １８７〜１９０℃。

0047

段階Ｂ： Ｎ−メチル−４−アミノピリジン−３−スルホンアミド
前段階で得た化合物から出発すること以外は調製２と同様に反応を行うことによって、標題化合物が得られる。
収率： ８０〜８５％。
融点： １６８〜１７０℃。

0048

調製１３
４−メチルアミノピリジン−３−スルホンアミド
４−クロロピリジン−３−スルホンアミド１０ｇを４０％水性メチルアミン溶液１００ｃｍ３に溶解し、溶液を封管に導入する。封管を１５０℃で１８時間加熱する。冷却した後、反応混合物を真空（ロータリーエバポレーター）で濃縮し、容積を３０ｃｍ３とする。標題化合物に対応する結晶性沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄し、乾燥する。
収率： ８５〜９０％。
融点： ２５１〜２５４℃。

0049

調製１４
４−クロロ−３−ピリジルスルホニルグアニジン
４−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドを、調製１２に記載の手法にしたがって４−ヒドロキシピリジン−３−スルホン酸５ｇから調製する。これをエーテル１００ｃｍ３に溶解した後、グアニジンカーボネート（グアニジン２当量）４．２５ｇを含む２Ｎ ＮａＯＨ溶液２５ｃｍ３と合わせる。１時間反応した後、標題化合物に対応する白色沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄し、乾燥する。
収率： １５〜２０％。
融点： １７４〜１７７℃。

0050

調製１５
２，４−ジクロロ−５−ピリジルスルホニルグアニジン
段階Ａ： ２，４−ジヒドロキシピリジン−５−スルホン酸
２，４−ジヒドロキシピリジン５ｇを、２０％ＳＯ３を含み、ＨｇＳＯ４２５０ｍｇを含んでいる硫酸化油１２．５ｃｍ３に−１０℃の範囲の温度でゆっくりと加える。常温に戻した後、混合物を漸次１５０℃まで加熱した後、この温度に１６時間保持する。混合物を、約−５０℃に冷却したＭｅＯＨ／アセトン（５０／５０）混合物に投入する。ベージュ色の沈殿物が形成し、これを同じＭｅＯＨ／アセトン混合物から再結晶させる。
収率： ３５〜４０％。
融点： ２９７〜３００℃。
段階Ｂ： ２，４−ジクロロ−５−ピリジルスルホニルグアニジン
前段階で得たヒドロキシル化化合物から出発すること以外は、調製１４と同様に反応を行うことによって、標題化合物が得られる。
融点： ２０２〜２０５℃。

0051

調製１６
２，６−ジクロロ−３−ピリジルスルホニルグアニジン
段階Ａ： ３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン
２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン４ｇを、ＮＨ４Ｃｌ １．６ｇを含む水／アルコール（５０／５０）溶液２００ｃｍ３に還元鉄８ｇを懸濁させたものに加える。懸濁液を１時間還流を行う。次いで、不溶性物質を濾過によって除去する。濾液をＮａ２ＳＯ３０．４ｇおよびＮａＨ２ＰＯ２０．４ｇで処理する。溶液をｐＨ８に調整し、アルコールを減圧下にて濃縮して、沈澱させる。３−アミノ−２，６−ジクロロピリジンに対応する結晶をフィルター上に回収し、水で洗浄し、乾燥する。
収率： ７０％。
融点： １２１〜１２３℃。
段階Ｂ： ２，６−ジクロロ−３−ピリジルスルホニルグアニジン
２，６−ジクロロピリジン−３−スルホニルクロリドを３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン１０ｇから調製する。前者を、グアニジンカーボネート８．５ｇの存在下にて調製１４と同じ条件下で処理する。
収率： ３０〜３５％。
融点： ２４５〜２５０℃。

0052

調製１７
４−アミノ−３−シクロペンチルカルボニルアミノスルホニルピリジン
段階Ａ： ４−シクロペンチルカルボキサミド−３−シクロペンチル−カルボニルアミノスルホニルピリジン
４−アミノピリジン−３−スルホンアミド（調製２）１ｇ、シクロペンタンカルボン酸２ｃｍ３およびオキシ塩化リン８ｃｍ３の混合物を１０分間還流温度で加熱する。次に、反応混合物を部分的真空（ロータリーエバポレーター）下で濃縮する。得られる油状残渣を氷冷水１００ｃｍ３によって粉砕し、細かく分散した白色沈澱を得る。沈殿物をフィルター上に回収し、水で洗浄し、乾燥する。それをできるだけ少量の熱メタノールに溶解し、吸収性木炭で脱色し、濾過し、濾液に水２容を加えることによって精製する。一晩＋４℃に保持した後、結晶をフィルターに回収し、水で洗浄し、乾燥する。
収率： ８０〜８５％。
融点： ２１９〜２２２℃。
２１９〜２２２℃。

0053

段階Ｂ： ４−アミノ−３−シクロペンチルカルボニルアミノスルホニルピリジン
前段階で得た４−シクロペンチルカルボキサミド−３−シクロペンチルカルボニルアミノスルホニルピリジン１ｇを、ＮａＯＨ（２当量）０．２２ｇを含む水２０ｃｍ３に溶解する。溶液を還流温度で２時間加熱する。得られる熱溶液を吸収用木炭で脱色して濾過する。冷却した濾液を、０．１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６に調製する。得られた沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄して、乾燥する。
収率： ８０〜８５％。
融点： ２１５〜２１７℃。

0054

調製１８
４−アミノ−３−トリフルオロアセチルアミノスルホニルピリジン
４−アミノピリジン−３−スルホンアミド（調製２）１ｇとトリフルオロ無水酢酸７．５ｃｍ３との混合物を４時間還流させる。冷却した後、沈澱を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。沈澱を沸騰メタノール２５ｃｍ３に１５分間再懸濁する。冷却した後、標題化合物に対応する不溶性物質をフィルター上に回収し、メタノールで洗浄した後、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。
収率： ８０〜８５％。
融点： ２６２〜２６６℃。

0055

調製１９
４−アミノ−５−アセチルアミノスルホニル−２−クロロピリジン
段階Ａ： ４−アミノ−２−クロロピリジン−５−スルホンアミド
３−アミノ−６−クロロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物一水和物（下記の例３１で得られる化合物）１ｇを５０％ｖ／ｖＨ２ＳＯ４３０ｃｍ３に溶解したものを、還流温度まで１５分間加熱する。冷却した後、溶液を氷冷した水３００ｃｍ３で希釈し、次に固形のＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ７に中和する。得られる白色結晶性沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄して、乾燥する。
収率： ８０％。
融点： ２４０〜２４２℃。

0056

段階Ｂ： ４−アセチルアミノ−５−アセチルアミノスルホニル−２−クロロピリジン
４−アミノ−２−クロロピリジン−５−スルホンアミド（前段階で得られたもの）１ｇおよび無水酢酸１０ｃｍ３の混合物を１５分間還流温度で加熱する。冷却した後、結晶をフィルター上に回収して、無水酢酸で洗浄した後、ジエチルエーテルで洗浄し、乾爆する。
収率： ８５〜９０％。
融点： ２１９〜２２４℃。

0057

段階Ｃ： ４−アミノ−５−アセチルアミノスルホニル−２−クロロピリジン
４−アセチルアミノ−５−アセチルアミノスルホニル−２−クロロピリジン（前の段階）０．５ｇをＮａＯＨ（２当量）０．１３７ｇを含む水１０ｃｍ３に溶解したものを、還流温度まで１５分間加熱する。冷却した後、溶液をｐＨ６に調製し、得られる沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄し、乾燥する。
収率： ５０〜５５％。
融点： ２３５〜２３８℃。

0058

調製２０
２−アミノ−５−クロロピリジン−３−スルホンアミド
２−アミノ−５−クロロピリジン２ｇを−５℃（氷＋塩浴）に保持されたクロロスルホン酸１０ｃｍ３に溶解させる。反応混合物を周囲温度まで漸次上昇させた後、還流温度まで５時間加熱する。冷却した後、溶液を氷に投入し、２−アミノ−５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドの沈殿を濾過し、少量の水で洗浄する。沈澱をアンモニア水（１０％）５０ｃｍ３中で激しく撹拌して分散させる。得られた標題化合物を真空で濃縮して容積を２０ｃｍ３とし、結晶性沈澱をフィルター上に回収して、水で洗浄して乾燥する。
収率： ４５〜５０％。
融点： ２１５〜２２０℃。

0059

調製２１
４−エチルアミノピリジン−３−スルホンアミド
４−クロロピリジン−３−スルホンアミド２ｇおよび７０％エチルアミン／水２０ｃｍ３から出発することを除き、調製１３と同様に反応を行うことによって化合物が得られる。
収率： ６５〜７０％。
融点： １９２〜１９３℃。

0060

調製２２
４−プロピルアミノピリジン−３−スルホンアミド
４−クロロピリジン−３−スルホンアミド２ｇをｎ−プロピルアミン１０ｃｍ３およびイソプロパノール１０ｃｍ３に溶解させる。混合物を還流温度まで２時間加熱する。得られる固形物を水（２０ｃｍ３）に再懸濁する。不溶性物質を不溶性物質をフィルター上に回収し、水で洗浄し、乾燥した。
収率： ９０〜９５％。
融点： １８０〜１８１℃

0061

調整２３
４−ブチルアミノピリジン−３−スルホンアミド
ｎ−ブチルアミンを用いて、調製２２に記載の技術に従って、化合物を得る。
収率： ８０〜８５％。
融点： １４３〜１４５℃。

0062

調製２４
（２′，２′，２′−トリフルオロエチルアミノ）ピリジン−３−スルホンアミド．
５０％ｖ／ｖトリフルオロエチルアミン水溶液を用いて、調製１３に記載の手法に従って、化合物を得る。
収率： ３５〜４０％。
融点： ２２１〜２２２℃。

0063

調製２５
３−アミノ−５−メチルピリジン−２−スルホンアミド
段階Ａ： ２−ヒドロキシ−５−メチル−３−ニトロピリジン
２−アミノ−５−メチルピリジン２５ｇを、６００ｃｍ３丸底フラスコ中で濃硫酸の５０ｃｍ３で溶解する。濃硝酸４０ｃｍ３と濃硫酸の４０ｃｍ３との混合物を漸次加えた。反応混合物は発熱して、発泡する。酸の添加期間中、温度を１３０℃に保持する。次に、着色した溶液を氷３００ｇに投入し、アンモニア水を加えて、ｐＨを約３〜４とする。冷蔵庫に放置した後、得られる沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄し、乾燥する。これを熱水から再結晶させる。
収率： ３５〜４０％。
融点： ２４３〜２４６℃。

0064

段階Ｂ： ２−クロロ−５−メチル−３−ニトロピリジン
２−ヒドロキシ−５−メチル−３−ニトロピリジン５ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｃｍ３を加えた塩化チオニル３２ｃｍ３に溶解する。混合物を次に還流温度まで２時間加熱する。部分真空下で溶媒を留去した後、生成物を蒸留水（３０ｃｍ３）およびクロロホルム（３×１００ｃｍ３）の間で分配する。クロロホルム画分を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した後、真空で濃縮する。残渣をエタノール／水から再結晶させる。
収率： ６０〜６５％。
融点： ４８℃。

0065

段階Ｃ： （５−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）イソチオ尿素塩酸塩
２−クロロ−５−メチル−３−ニトロピリジン２３ｇおよびチオ尿素１１．１４ｇをエタノール１３０ｃｍ３に溶解したものを、還流温度まで２時間加熱する。冷却し、石油エーテル（４０〜６０℃）２０ｃｍ３を加えた後、得られる沈殿をフィルター上に回収し、石油エーテルで洗浄し、乾燥する。
収率： ７０〜７５％。
融点： ２０５〜２０６℃。

0066

段階Ｄ： ２−メルカプト−５−メチル−３−ニトロピリジン
イソチウロニウム塩１９ｇを水１１０ｃｍ３に溶解したものを、撹拌を行いながら、炭酸ナトリウム１０．０５ｇで処理した後、ＮａＯＨ７．５９ｇを１ＮＨＣｌ１０ｃｍ３に溶解したもので処理する。得られた沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄し、乾燥する。
収率： ７５〜８０％。
融点：１９８〜２００℃。

0067

段階Ｅ： ５−メチル−３−ニトロピリジン−２−スルフェンアミド
２−メルカプト−５−メチル−３−ニトロピリジン１２ｇとトリエチルアミン２８．６ｇをジクロロメタン１８０ｃｍ３に溶解したものを、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸１２ｇをできるだけ少量の水に溶解したもので滴下処理し、溶媒を部分真空下にて除去し、残渣を水２０ｃｍ３に回収する。得られる沈殿をフィルター上に回収し、水で洗浄して、乾燥する。これをジクロロメタン／ワセリン混合物から再結晶させる。
収率： ９０〜９５％。
融点： １４３〜１４５℃。

0068

段階Ｆ： ５−メチル−３−ニトロピリジン−２−スルホンアミド
５−メチル−３−ニトロピリジン−２−スルフェンアミド６ｇをアセトニトリル１５０ｃｍ３に溶解したものを、過マンガン酸カリウム２．５ｇをできるだけ少量の水に溶解したもので漸次処理する。反応の完了は薄層クロマトグラフィーによって観察する。黒色沈澱を濾去し、濾液を小容積に濃縮する。溶液をｐＨ３に調整し、生成物を４℃で６時間結晶させる。結晶をフィルター上に回収し、水で洗浄して、乾燥する。
収率： ４０〜５０％。
融点： １６０〜１６２℃。

0069

段階Ｇ： ３−アミノ−５−メチルピリジン−２−スルホンアミド
還元鉄３．４６ｇおよび塩化アンモニウム０．５３ｇを、５−メチル−３−ニトロピリジン−２−スルホンアミドの２．１７ｇを水／アルコール（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ＝１：１）６０ｃｍ３に溶解したものに加える。混合物を還流温度まで２０分間加熱した後、熱時濾過する。濾液を小容積まで濃縮し、４℃で１２時間放置する。得られた結晶性沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄して、乾燥する。
収率： ９５〜１００％。
融点： １９２〜１９３℃。

0070

下記の例により、本発明を説明するが、本発明を制限するものではない。
例１
２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物

0071

例２
２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
（還流時間が２〜４時間であることを除き）３−アミノピリジン−２−スルホンアミドの代わりに４−アミノピリジン−３−スルホンアミド（調製２）を用いること以外は、例１と同様に反応を行うことによって、標題化合物を得る。
収率： ７０〜７５％。
融点（一水和物）：２４５〜２４８℃。

0072

例３
４−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
ガス状ＨＣｌで飽和したる酢酸エチル１０滴を加えたイソプロパノール２０ｃｍ３に４−イソプロピルアミノピリジン−３−スルホンアミド（調製３）１ｇおよびパラホルムアルデヒド１ｇを混合したものを３時間還流加熱する。冷却した後、結晶性沈殿を濾過して、イソプロパノールで洗浄する。沈殿を熱メタノール１５０ｃｍ３に溶解させる。不溶性物質はできるだけ濾過する。濾液を濃縮乾固して、残渣を水３０ｃｍ３に回収する。水性懸濁液をｐＨ７〜７．５（ＮａＨＣＯ３）に調製し、標題化合物に対応する沈澱を濾過し、水で洗浄して、乾燥する。
収率： ８０〜８５％。
融点： ２０２〜２０３℃。

0073

例４
４−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
調製３の代わりに調製４を用いること以外は、例３と同様に反応を行うことによって、標題化合物が得られる。
収率： ７５〜８０％
融点： ２４７〜２５０℃。

0074

例５
４−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
ガス状ＨＣｌで飽和した酢酸エチル４ｃｍ３を加えたイソプロパノール１０ｃｍ３に４−メチルアミノピリジン−３−スルホンアミド（調製６）１ｇおよびパラホルムアルデヒド（過剰）１ｇを混合したものを還流温度まで１０時間加熱する。加熱終了後、溶媒を部分的真空（ロータリーエバポレーター）下で除去し、残渣をメタノールに再溶解する。不溶性物質をできるだけ濾別し、濾液にジエチルエーテル２容を加えたものを放置して、結晶の形態で標題化合物を沈澱させる。結晶をフィルター上に回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。
収率： ６０〜６５％。
融点（塩酸塩）： ２９１〜２９４℃。

0075

例６
４−シクロオクチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
調製６の代りに調製５を用いること以外は、例５と同様に反応を行うことによって、標題化合物が得られる。
収率： ６５〜７０％。
融点（塩酸塩）： ２５４〜２５５℃。

0076

例７
２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
［Ｎ−イソプロピル−４−アミノピリジン−３−スルホンアミド］（調製７）０．５ｇおよびパラホルムアルデヒド０．５ｇを、ガス状ＨＣｌで飽和した酢酸エチル５０滴を加えたイソプロパノール１５ｃｍ３に混合したものを、還流温度まで２４時間加熱する。加熱終了後、溶媒を部分真空下にて留去する。残渣をメタノール２０ｃｍ３に再溶解する。不溶性物質をできるだけ濾過によって除去する。水４０ｃｍ３で処理し、＋４℃で保存した濾液は、調製７のイソプロポキシメチレン化誘導体の沈澱を生成する。これをフィルター上に回収し、水で洗浄し、乾燥し、（ＣＨＣｌ３／石油エーテル（４０〜６０℃）（１／２）混合物から再結晶する。乾燥生成物を栓のない丸底フラスコに入れ、温度を１８０〜１９０℃にする。１５〜３０分後、溶融マスが固化する。次に、これを冷却した後、小容積のクロロホルムに溶解する。石油エーテル（４０〜６０℃）１容を加えると、標題化合物の結晶の沈澱が生じる。これをフィルター上に回収し、石油エーテル（４０〜６０℃）で洗浄して、乾燥する。
収率： ２５〜３０％。
融点： ２０９〜２１３℃。

0077

例８
４−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
パラホルムアルデヒドの使用量を０．１６ｇとし、還流を２４時間保持し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／３）混合物から再結晶すること以外は、調製１の代りに調製８を用いることによって、例１と同様に反応させることによって、標題化合物が得られる。
収率： ７５〜８０％。
融点： １８４〜１８７℃。

0078

例９
２−ペンチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド（４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
Ｎ−ペンチル−４−アミノピリジン−３−スルホンアミド（調製９）０．５ｇおよびパラホルムアルデヒド０．５ｇを、ガス状ＨＣｌで飽和した酢酸エチル５０滴を加えたイソプロパノール１５ｃｍ３に混合したものを還流温度まで４８時間加熱する。加熱終了後、溶媒を部分真空下にて留去する。残渣を０．１Ｎ ＮａＯＨ ２０ｃｍ３に懸濁させる。周囲温度で１時間撹拌した後、不溶性物質をフィルター上に回収し、水で洗浄し、メタノール／水（１／２）から２回再結晶した後、ＣＨＣｌ３／石油エーテル（４０〜６０℃）（１／１）から１回再結晶する。
収率： ３０〜３５％。
融点： １８８〜１９２℃。

0079

例１０
２−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
調製７の代わりに調製１０を用いること以外は、例７と同様に反応を行うことによって、標題化合物が得られる。
融点： １７３℃。

0080

例１１
２−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１．１−二酸化物
調製９の代りに調製１１を用いること以外は、例９と同様に反応を行うことによって、標題化合物が得られる。
収率： ３０〜３５％。
融点： ２２５〜２３０℃。

0081

例１２
３−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
３−アミノピリジン−２−スルホンアミド（調製１）１ｇおよびアセトアルデヒド０．２８ｇを、ガス状ＨＣｌで飽和した酢酸エチル１０滴を加えたイソプロパノール１０ｃｍ３に混合したものを、還流温度まで１〜２時間加熱する。冷却後、標題化合物の結晶性沈殿をフィルター上に回収し、イソプロパノールで洗浄する。３−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物がＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／４）混合物から再結晶する。
収率： ９０％。
融点： ２０４〜２０９℃。

0082

例１３
３−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
調製１の代りに調製２を用いること以外は、例１２と同様に反応を行うことによって、標題化合物が得られる。
収率： ７０〜７５％。
融点（一水和物）： ２２９〜２３１℃。

0083

例１４
２，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］．［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
Ｎ−メチル−４−アミノピリジン−３−スルホンアミド（調製１２）１ｇを、イソプロパノール８ｃｍ３、アセトアルデヒド３２ｃｍ３およびガス状ＨＣｌを飽和した酢酸エチル６ｃｍ３の混合物中で還流温度まで６時間加熱する。加熱完了後、反応混合物を部分的真空（ロータリーエバポレーター）下で濃縮する。得られた油状マスを溶解し、ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に調整する。水性懸濁液をジクロロメタン１００ｃｍ３で３回抽出する。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固する。得られる残渣をメタノール１０ｃｍ３に溶解し、ガス状ＨＣｌで飽和した酢酸エチル１０ｃｍ３を加える。ジエチルエーテル６０ｃｍ３を加えると、標題化合物に対応する結晶の沈澱が生じる。これをフィルター上に回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。
収率： ６０〜６５％。
融点（塩酸塩）： ２５２〜２５５℃。

0084

例１５
２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
段階Ａ： ４Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
２−アミノピリジン−３−スルホンアミド（調製６）２ｇおよびオルトギ酸エチル２０ｃｍ３の混合物を還流温度まで１時間加熱する。冷却の後、得られた結晶性沈澱をフィルター上に回収し、エーテルで洗浄する。
収率： ９０〜９５％。
融点： ２９８〜３０１℃。

0085

段階Ｂ： ２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
４Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物１ｇを水３０ｃｍ３に懸濁させる。水５ｃｍ３にＮａＢＨ４０．８３ｇを溶解したものを懸濁液に加える。周囲温度で１５分間撹拌した後、溶液のｐＨを希ＨＣｌを用いて６．５〜７に調整する。得られる沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。乾燥化合物をジクロロメタン２００ｃｍ３に溶解する。不溶性物質をできるかぎり濾去する。濾液を等容の石油エーテル（４０〜６０℃）で処理し、＋４℃で一晩保存する。得られる結晶をフィルター上に回収して、乾燥する。
収率： ７５〜８０％。
融点： １７８〜１７９℃。

0086

例１６
４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
調製１を用いること以外は、例１５の段階Ａと同様に反応を行うことによって標題化合物が得られる。
収率： ８５〜９０％。
融点： ３２０〜３２５℃。

0087

例１７
３−メチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
３−アミノピリジン−２−スルホンアミド（調製１）１ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸１ｇを、オルト酢酸エチル６ｃｍ３に溶解する。室温で１０分後に、得られる沈殿をフィルター上に回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。これを熱水から再結晶させる。
収率： ８０〜８５％。
融点： ２６３〜２６６℃。

0088

例１８
４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
ギ酸３．３ｃｍ３および無水酢酸６．６ｃｍ３を、５０℃で１５分間撹拌を行う。４−アミノピリジン−３−スルホンアミド（調製２）１ｇをこの溶液に加え、反応混合物を還流温度まで２時間加熱する。冷却の後、得られる結晶をフィルター上に回収し、少量の酢酸、次にジエチルエーテルで洗浄して、乾燥する。
収率： ７５〜８０％。
融点： ２９６〜２９８℃。

0089

例１９
２−イソプロピル−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
Ｎ−イソプロピル−４−アミノピリジン−３−スルホンアミド（調製７）０．５ｇおよびオルトギ酸エチル５ｃｍ３の混合物を開放容器で１２０℃に４時間維持する。部分的真空下で溶液を濃縮した後で、得られる油性残渣を氷冷した水１０ｃｍ３で粉砕する。生成する結晶性沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄する。これをメタノール／水（１１２）混合物から再結晶させる。
収率： ８０〜８５％。
融点： １７５〜１７８℃。

0090

例２０
３−メチル−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
４−アミノピリジン−３−スルホンアミド（調製２）１ｇを無水酢酸１０ｃｍ３中で還流温度に４〜６時間保持する。冷却の後、反応混合物をジエチルエーテルの６０ｃｍ３によって処理する。得られる沈殿を濾過し、ジエチルエーテルによって洗浄し、乾燥する。これを熱水から再結晶させる。
収率： ７０〜７５％。
融点（一水和物）： ２６４〜２６８℃。

0091

例２１
３−エチル−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
４−アミノピリジン−３−スルホンアミド（調製２）１ｇおよび無水プロピオン酸１０ｃｍ３の混合物を１５０℃で８時間加熱する。冷却の後、等容のジエチルエーテルを加え、得られる沈殿物をフィルター上に回収し、ジエチルエーテルによって洗浄して、乾燥する。これを熱水から再結晶させる。
収率： ４５〜５０％。
融点（一水和物）： ２２０〜２２３℃。

0092

例２２
３−プロピル−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物モノヒドレート
４−アミノピリジン−３−スルホンアミド（調製２）１ｇおよび無水酪酸１０ｃｍ３の混合物を１８０℃まで１８時間加熱する。冷却の後、得られる結晶をフィルター上に回収し、少量の無水酪酸およびジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥する。生成物を熱水から再結晶させる。
収率： ５０〜５５％。
融点（一水和物）： ２１０〜２１２℃。

0093

例２３
３−イソプロピル−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
４−アミノピリジン−３−スルホンアミド（調製２）１ｇおよび無水イソ酪酸１０ｃｍ３の混合物を１７０℃で７２時間保持する。冷却の後、得られる沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルによって洗浄して、乾燥する。生成物を、熱時にできるだけ少量のメタノールに溶解させる。熱溶液を吸収性木炭で脱色し、濾過した後、水３容で処理する。＋４℃で一晩放置した後、得られる結晶をフィルター上に回収して、水で洗浄し、乾燥する。
収率： ４０〜４５％。
融点： ２４８〜２５０℃。

0094

例２４
３−第三−ブチル−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
例２３に記載の実験条件を適用することにより、４−アミノピリジン−３−スルホンアミド（調製２）とトリメチル無水酢酸から、標題化合物が得られる。
収率： ４０〜４５％。
融点： ２９０−２９３℃。

0095

例２５
３，４−ジメチル−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
４−メチルアミノピリジン−３−スルホンアミド（調製１３）１ｇおよび無水酢酸１０ｃｍ３の混合物を還流温度で４時間加熱する。冷却の後、反応混合物を撹拌しながら、等容のジエチルエーテルによって処理する。結晶性沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。これを、できるだけ少量の熱メタノールに溶解し、水２容を加えることによって精製する。＋４℃で放置した後、得られる結晶をフィルター上に回収し、水によって洗浄して、乾燥する。
収率： ８０−８５％
融点： ２２７−２２８℃

0096

例２６
４−イソプロピル−３−メチル−４Ｈ−ピリド（４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
例２５に記載の実験条件を適用することによって、４−イソプロピルアミノピリジン−３−スルホンアミド（調製３）から標題化合物が得られる。
収率： ７０％
融点： １９６−１９７℃

0097

例２７
４−シクロヘキシル−３−メチル−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
例２５に記載の実験条件を適用することによって、４−シクロヘキシルアミノピリジン−３−スルホンアミド（調製４）から標題化合物が得られる。
収率： ６０−６５％
融点： ２２４−２２６℃

0098

例２８
４−シクロオクチル−３−メチル−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
例２５に記載の実験条件を適用することによって、４−シクロオクチルアミノピリジン−３−スルホンアミド（調製５）から標題化合物が得られる。
収率： ６０−６５％
融点： ２０７−２１０℃

0099

例２９
２−シクロヘキシル−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
例１９に記載の実験条件を適用することによって、Ｎ−シクロヘキシル−４−アミノピリジン−３−スルホンアミド（調製１０）から標題化合物が得られる。
収率： ８０−８５％
融点： １４４−１４７℃

0100

例３０
３−アミノ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物

0101

例３１
３−アミノ−６−クロロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
調製１５から出発すること以外は、例３０と同様に反応を行うことによって、標題化合物が得られる。
収率： ４０−４５％
融点（一水和物）： ３１６−３１９℃

0102

例３２
３−アミノ−６−クロロ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
例３０で記載した手法に従って、調製１６から、表題化合物が得られる。
収率： ７５パーセント
融点（一水和物）： ３２７−３３０℃

0103

例３３
３−シクロペンチル−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
４−アミノ−３−シクロペンチルカルボニルアミノスルホニルピリジン（調製１７）１ｇをＤＭＦ１ｃｍ３およびオキシ塩化リン１０ｃｍ３に溶解したものを、周囲温度で３時間撹拌する。溶媒を部分的真空（ロータリーエバポレーター）下にて留去し、残渣を水１０ｃｍ３に溶解させる。溶液をｐＨ４（ＮａＨＣＯ３）に合わせ、得られる結晶性沈殿をフィルター上に回収し、水で洗浄し、乾燥させる。
収率： １５−２０％
融点： ２６３−２６６℃

0104

例３４
３−トリフルオロメチル−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
４−アミノ−３−トリフルオロアセチルアミノスルホニルピリジン（調製１８）１ｇおよびオキシ塩化リン２０ｃｍ３の混合物を、還流温度まで１８時間加熱する。溶媒を部分的真空下で留去し、および得られる油状生成物を氷冷した水５ｍｌによって粉砕すると、沈殿を生じる。後者をフィルター上に回収し、水で洗浄し、乾燥する。次いで、これをできるだけ少量のメタノールに溶解した後、ジエチルエーテル３容および石油エーテル（４０〜６０℃）３容を加えることによって精製する。得られる結晶をフィルター上に回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。
収率： ６０−６５％
融点（一水和物）： ２３６−２４０℃

0105

例３５
６−クロロ−３−メチル−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
４−アミノ−５−アセチルアミノスルホニル−２−クロロピリジン（調製１９）０．２ｇを、２４０℃の油浴に設置した開放した丸底フラスコに導入する。油浴の温度を２４０℃から２７０℃まで３０分間かけて上げる。次に、溶融マスを冷却する。これを、なまぬるいＮａＨＣＯ３溶液（２％ｍ／ｖ）４ｃｍ３中に溶解する。溶液を吸収用木炭で脱色し、濾過した後、ギ酸を用いてｐＨ４に調整する。得られる結晶性沈殿をフィルター上に回収し、水で洗浄し、乾燥する。
収率： ４０％
融点（一水和物）： ３０９−３１２℃

0106

例３６
７−クロロ−３−メチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
２−アミノ−５−クロロピリジン−３−スルホンアミド（調製２０）１ｇおよび無水酢酸１０ｃｍ３の混合物を、還流温度まで６時間加熱する。冷却した後、結晶を濾別し、少量の無水酢酸で洗浄した後、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。結晶を０．１Ｎ ＮａＯＨ５０ｃｍ３に再溶解する。不溶性物質をできるだけ濾過によって除去する。濾液を、ギ酸を用いてｐＨ４に調整したものを結晶を沈澱させる。それをフィルター上に回収し、水で洗浄して、乾燥する。
収率： ６０−６５％
融点： ＞３４０℃

0107

例３７
３−イソプロポキシ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
段階Ａ： ３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
３−アミノピリジン−２−スルホンアミド（調製１）５ｇおよび尿素１．９１ｇの緊密な混合物を２００℃（溶融）の温度に漸次加熱する。ガスの発生が止み、マスが固化した後、反応混合物を周囲温度まで冷却する。固形マスを１Ｎ ＮａＯＨに再溶解し、得られる溶液を場合によっては吸収用木炭で脱色した後、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に調整する。表題化合物に相当する白色沈殿をフィルター上に回収し、水で洗浄し、乾燥させる。
収率： ８５−９０％
融点： ＞３００℃

0108

段階Ｂ： ３−イソプロポキシ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
前段階で得られる３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物（０．５ｇ）のナトリウム塩は、メタノール溶液（７ｃｍ３）中で、ＮａＯＨ（０．１１ｇ）１．１当量と反応させることによって調製される。部分真空下で溶媒を留去した後、固形物塩をＤＭＦ５ｃｍ３に再溶解した後、ヨウ化イソプロピル０．４ｃｍ３で処理する。周囲温度で７時間反応した後、溶媒を部分的真空下で留去し、残渣を水１５ｃｍ３で回収する。水性懸濁液のｐＨを２Ｎ ＮａＯＨにより１２に合わせる。２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物（融点：２１８−２２１℃）から成る不溶性物質を濾去する。濾液を、１Ｎ ＨＣｌを用いて２とする。表題化合物に対応する沈殿をフィルター上に回収し、水で洗浄して、乾燥する。
融点： １９６−１９９℃

0109

例３８
３−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
段階Ａ： ３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
例３７に記載の実験条件を適用することにより、表題化合物が４−アミノ−ピリジン−３−スルホンアミド（調製２）から得られる。
収率： ８５〜９０％
融点（一水和物）： ＞３３０℃。

0110

段階Ｂ： ３−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
前段階において得られる３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物３ｇおよびＰ２Ｏ５５．０２２ｇを無水ピリジン３０ｃｍ３中で混合したものを、還流温度まで２４時間加熱する。次に、反応混合物を部分真空下（ロータリーエバポレーター）にて濃縮する。残渣をできるだけ少ない量の２Ｎ ＮａＯＨに溶解する。沈澱をフィルター上に回収して、Ｈ２Ｏで洗浄する。これを水性ＮａＨＣＯ３溶液（２．５％ｍ／ｖ）に再溶解し、活性炭で処理し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ２で再沈澱させる。
収率： ４５−５０％
融点（一水和物）： ２９２−２９４℃

0111

例３９
３−メチルチオ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
第一の方法
３−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物（例３８で得られる）５．５ｇをＮａＨＣＯ３４ｇを含む水１６５ｃｍ３に溶解する。メタノール１２０ｃｍ３、次いでヨウ化メチル８ｃｍ３をこの溶液に添加する。周囲温度で１時間撹拌した後、反応混合物を１５０ｃｍ３の容積まで濃縮した後（ロータリーエバポレーター）、ｐＨ２〜３に調整する。得られる沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄し、乾燥する。
収率： ６５−７０％
融点（一水和物）： ２４２−２４５℃

0112

第二の方法
硫酸ジメチル１．２ｃｍ３を、３−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物１ｇを無水ＤＭＦ１０ｃｍ３に溶解したものに添加する。周囲温度で数時間後に、溶媒を部分真空下にて除去し、残渣をできるだけ少量の１Ｎ ＮａＯＨに再溶解する。吸収用木炭で脱色して、濾過した溶液のｐＨを０．１Ｎ ＨＣｌで７に調整する。標題化合物に対応する白色沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄して、乾燥する。
収率： ８０−８５％

0113

例４０
３−イソプロピルアミノ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
例３９で得られる３−メチルチオ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物０．７ｇをイソプロピルアミン７ｃｍ３に溶解したものを１５０℃の封管に４時間保持する。冷却した後、溶液を濃縮乾固し、残渣を水１０ｃｍ３に回収し、ｐＨを７に調整する。得られる沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄し、熱水から再結晶する。
収率：７５％
融点（一水和物）： １９７−２００℃

0114

例４２
３−プロピルアミノ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物一水和物
イソプロピルアミンをプロピルアミンに代えること以外は、例４０と同様に反応させることによって標題化合物が得られる。
収率： ７５−８０％
ＭＰ：１９４−１９７℃

0115

例４２〜４４
イソプロピルアミンを適当なアミンに代えること以外は、例４０と同様に反応を行うことによって、下記の標題化合物が得られる。
例４２
３−ブチルアミノ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
収率：８０−８５％
融点：１６７−１７０℃
例４３
３−（２−メチルプロピル）アミノ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
収率：７５−８０％
融点：２２１−２２４℃
例４４
３−（１−メチルプロピル）アミノ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
収率：７５−８０％
融点（一水和物）：２１２−２１５℃

0116

例４５
３−（１，２−ジメチルプロピル）アミノ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
例３９で得られる３−メチルチオ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物０．８ｇを１，２−ジメチルプロピルアミンに溶解したものを還流温度で２日間加熱する。部分真空下にて溶媒を留去した後、残渣を水１０ｃｍ３に回収し、ｐＨを７に調整する。水性懸濁液を３つのＣＨＣｌ３分画で抽出する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、部分真空下にて濃縮乾固する。得られる油状生成物を少量の酢酸エチルに回収し、＋４℃で一晩保存すると、標題化合物の沈澱を生成する。これをフィルター上に集め、石油エーテル（４０〜６０℃）で洗浄し、乾燥する。
収率： ８０−８５％
融点： １９９−２０２℃

0117

例４６
３−シクロヘキシルアミノ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
３−メチルチオ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物０．７ｇをシクロヘキシルアミンの７ｃｍ３に溶解したものを、還流温度で４時間加熱する。反応混合物を部分真空下にて濃縮し、残渣を水１０ｃｍ３に回収し、１０％水酸化ナトリウム溶液を加えて若干塩基性にする。水性相をジエチルエーテル２５ｃｍ３と共に撹拌し、シクロヘキシルアミンの過剰量を抽出する。沈降により分離した後、水性溶液のｐＨを７に調整し、白色沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄する。これを熱水から再結晶する。
収率： ９０−９５％
融点（一水和物）： １３４−１３７℃

0118

例４７および４８
適当なアミンを用いること以外は、例４６と同様な反応を行うことによって、下記の例の化合物が得られる。
例４７
３−シクロペンチルアミノ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
収率：９０−９５％
融点（一水和物）：２３７−２４０℃
例４８
３−（４モルホリニル）アミノ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
収率：７０−７５％
融点（一水和物）：２９１−２９３℃
例４９
６−クロロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
例１に記載の実験条件下で、表題化合物が４−アミノ−２−クロロピリジン−５−スルホンアミド（調製１９の段階Ａで得られる）から得られる。
収率：６５％
融点：２０２−２０６℃

0119

例５０
３−アミノ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
３−アミノピリジン−２−スルホンアミド１ｇおよびグアニジンカーボネート２．１ｇの緊密な混合物を漸次溶融状態（２００℃）へ加熱した後、この温度で２４時間加熱する。不溶性物質を濾過し、濾液を動物性木炭で処理し、酸性にしてｐＨ７とする。白色沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄し、熱水から再結晶する。
収率：３５−４０％
融点（一水和物）： ＞３３０℃

0120

例５１
３−エチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
４−アミノピリジン−３−スルホンアミド（調製２）０．５ｇおよびプロピオンアルデヒド０．３４ｇ（２当量）を、酢酸エチルを塩酸で飽和した溶液１０滴を加えたイソプロパノール５ｃｍ３に導入する。２時間還流した後、得られる溶液を濃縮乾固し、残渣を１／３イソプロパノール／石油エーテル（４０〜６０℃）混合物から再結晶させる。
収率：７５−８０％
融点：２１５−２１７℃

0121

例５２
３−プロピル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
プロピオンアルデヒドの代わりにブチルアルデヒドを用いること以外は、例５１と同様に反応を行うことによって、標題化合物が得られる。しかしながら、２時間還流した後に、得られた結晶懸濁液を冷却する。結晶をフィルター上に回収し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥して、１／２メタノール／ジエチルエーテルから再結晶させる。
収率：７０−７５％
融点：２２９−２３４℃

0122

例５３〜５６
ブチルアルデヒドの代わりに適当なアルデヒドを用いること以外は、例５２と同様な反応を行うことによって、下記の実施例の化合物が得られる。
例５３
３−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
収率：７５−８０％
融点：２５０−２５４℃
例５４
３−エチルプロピル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
収率．：７５−８０％
融点：２２４−２２６℃
例５５
３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
再結晶溶媒：１／２メタノール／水
収率：７５−８０％
融点：２７２−２７６℃
例５６
３−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
再結晶溶媒：１／３イソプロパノール／石油エーテル（４０−６０℃）
収率：７０−７５％
融点：２１４−２１６℃
例５７
３−クロロメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
収率：７０−７５％
融点（塩酸塩）：２６４−２６７℃

0123

例５８：２−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
表題化合物は、例９に記載の実験条件を適用することによって、Ｎ−メチル−４−アミノピリジン−３−スルホンアミド（調製１２）から得られる。しかしながら、２４時間還流した後に、溶媒を部分真空下にて留去する。残渣をシリカカラム上で、溶離相として９５／５クロロホルム／メタノール混合物を用いて、精製する。次に、回収した化合物を４／１ クロロホルム／メタノール混合物から再結晶させる。
収率：４０−４５％
融点：２０９−２１１℃

0124

例５９：４−エチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
例５９の化合物は、例３に記載の実験条件を適用することによって、４−エチルアミノピリジン−３−スルホンアミド（調製２１）から得られる。
収率．：９０−９５％
融点：２２９−２３０℃

0125

例６０：４−プロピル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
例３に記載の実験条件を適用することによって、４−プロピルアミノピリジン−３−スルホンアミド（調製２２）から、例６０の化合物が得られる。
収率．：７５−８０％
融点：１６０−１６３℃

0126

例６１
４−ブチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
化合物は、例３似ついて記載した実験条件を適用することによって４−ブチルアミノ−ピリジン−３−スルホンアミドから得られる。対応する塩酸塩は酢酸エチル中に塩基化合物を溶解することによって、および酢酸エチルを塩酸で飽和した溶液を加えることによって、得られる。塩酸塩が沈澱する。これをフィルター上に集めて、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させる。
収率：６５−７０％
融点：２７７−２８０℃（塩酸塩）

0127

例６２
４−（２′，２′，２′−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
化合物は、例３に示した実験条件を適用することによって４−（２′，２′，２′−トリ−フルオロエチルアミノ）ピリジン−３−スルホンアミド（調製２４）から得られる。
収率：７０−７５％
融点：２００−２０１℃

0128

例６３
４−メチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
炭酸カリウム１．２ｇおよびヨードメタン１．３７ｇを、４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物（例１６）０．６ｇをアセトニトリル１５ｃｍ３に溶解したものに加える。懸濁液を５０℃で３時間加熱する。次に、アセトニトリルを部分真空下にて留去する。残渣を水２０ｃｍ３に回収する。標題生成物は水にほとんど溶解しないが、これをフィルター上に回収して、水で洗浄して、乾燥する。
収率：６０−６５％
融点：２２７−２２８℃

0129

例６４
４−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
ＮａＢＨ４０．０８ｇを、４−メチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物（例６３）０．１ｇをイソプロパノール６ｃｍ３に溶解したものに加える。混合物を周囲温度で４５分間撹拌する。次いで、溶媒を部分真空下にて留去し、残渣を水５ｃｍ３で処理する。得られる懸濁液のｐＨを７に調整した後、クロロホルム（３×１００ｃｍ３）で抽出する。有機相を水（２５ｃｍ３）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮乾固して、標題化合物を提供する。
収率：９５−１００％
融点：２０８−２１０℃

0130

例６５
４−エチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
実施例６３で記載したのと同じ方法によって、４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物（例１６）０．１ｇおよび臭化エチル０．１７ｇから出発して、この化合物が得られる。
収率：６５−７０％
融点：１５４−１５６℃

0131

例６６
４−エチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
例６４で記載したのと同じ方法によって、４−エチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１，−二酸化物（例６５）から出発して、この化合物が得られる。
収率：８５−９０％
融点．１９０−１９１℃

0132

例６７
３，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１．１−二酸化物
４−メチルアミンピリジン−３−スルホンアミド（調整１２）０．５ｇおよびアセトアルデヒド０．７５ｃｍ３を、酢酸エチルを塩酸で飽和した溶液３滴を加えたイソプロパノール５ｃｍ３に溶解したものを、５０℃で２時間加熱する。次に、溶媒を部分真空下にて、留去し、得られる残渣を最初にイソプロパノールから、次にメタノールから再結晶させる。
収率：４５−５０％
融点：１８９−１９０℃

0133

例６８
３−エチル−４−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
４−メチルアミノピリジン−３−スルホンアミド（調製１２）０．５ｇおよびプロピオンアルデヒド０．９ｃｍ３を、酢酸エチルを塩酸で飽和した溶液３滴を加えたイソプロパノール５ｃｍ３に溶解したものを５０℃で３時間加熱する。次に、溶媒を部分真空下にて留去し、得られる残渣をクロロホルム／石油エーテル（１／３）混合物から数回再結晶させる。
収率：３５−４０％
融点：１４７−１４９℃

0134

例６９：２−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
炭酸カリウム０．５２ｇおよびヨードメタン０．９４ｇを、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物（例１）０．２５ｇをアセトニトリル１０ｃｍ３に溶解したものに加える。懸濁液を５０℃で３時間加熱する。次に、アセトニトリルを部分真空下にて留去し、得られる残渣を水１０ｃｍ３に回収する。懸濁液をクロロホルム（５×１００ｃｍ３）で抽出する。抽出溶媒をＭｇＳＯ４上で乾燥した後、濃縮乾固する。得られる固形物をシリカカラム上でクロマトグラフィによって精製する（溶出溶媒：１／９ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）。
収率：６０−６５％
融点：１８２−１８３℃

0135

例７０
２，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
４−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物（例５）０．２５ｇをアセトニトリルの８ｃｍ３に溶解したものを、炭酸カリウム（±３当量）０．５ｇで処理した後、ｐ−トルエンスルホン酸メチル０．２６ｇで処理する。得られる懸濁液を還流温度まで２時間加熱する。次に、溶媒を減圧下で留去し、残渣を水１０ｃｍ３およびクロロホルム１００ｍｌに分配する。次いで、水性相をクロロホルム５０ｃｍ３で２回抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した後、濃縮乾固する。残渣をできるだけ少量のクロロホルムに溶解する。過剰量の石油エーテル（４０〜６０℃）を加えると、標題生成物の結晶が沈澱する。これをフィルター上に回収して、石油エーテル（４０−６０℃）で洗浄し、乾燥する。
収率：６０−６５％
融点：１６７−１６９℃

0136

例７１
４−メチル−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
炭酸カリウムおよびｐ−トルエンスルホン酸メチルの代わりにそれぞれ水素化ナトリウム（２当量）および臭化プロピル（３当量）を用いること以外は、表題化合物を、例７０に記載した方法に従って、４−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物（例５）から出発すると、標題化合物が得られる。
収率：５０−５５％
融点：１３０−１３１℃

0137

例７２
４−イソプロピル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
臭化プロピルの代わりにｐ−トルエンスルホン酸メチルを用い、還流時間を１時間に制限すること以外は、例７１に記載の手順に従って、４−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物（例３）から出発すると、標題化合物が得られる。
収率：４５−５０％

0138

例７３
２，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
４−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物（例６４）０．３ｇ、炭酸カリウム０．６２ｇ、およびヨードメタン０．６３ｇから出発して、５０℃の加熱時間を１時間半に限定すると、例６９について記載したのと同じ手順によって、標題化合物が得られる。得られる生成物を、酢酸エチル１０ｃｍ３に溶解し、ガス状塩酸で飽和した酢酸エチル４ｃｍ３を加えた後、塩酸塩に変換する。得られる沈澱をフィルター上に回収し、酢酸エチルで洗浄して、乾燥する。
収率：５０−５５％
融点（塩酸塩）：１７２−１７３℃

0139

例７４
４−エチル−２−メチル−２‖３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
表題化合物は、４−エチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物（例６６）から出発して、例７０に記載したのと同じ手続きに従って、得られる。
収率：６０−６５％
融点：１０３−１０４℃

0140

例７５
６−メチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
エチルオルトギ酸の１３ｃｍ３において３−アミノ−５−メチルピリジン−２−スルホンアミド（調製２５）１．３ｇをオルトギ酸エチル１３ｃｍ３に懸濁したものを還流温度まで２時間加熱する。冷却した後、得られる沈澱をフィルター上に回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。
収率：９５−１００％
融点：３２２−３２４℃

0141

例７６
４，６−ジメチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
６−メチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物（例７５）０．６ｇをアセトニトリル１５ｃｍ３に溶解したものを、炭酸カリウム２．５ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸メチル０．９ｇで処理する。１６時間還流した後、溶媒を部分真空下にて留去し、得られる固形物を水１５ｃｍ３に回収する。沈澱をフィルター状に回収し、水で洗浄して、乾燥する。
収率：７５−８０％
融点：２４７−２４９℃

0142

例７７
４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
４，６−ジメチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物（例７６）０．５ｇを１／１イソプロパノール／クロロホルム混合物２５ｃｍ３に溶解したものを、少しずつ、水素化ホウ素ナトリウム０．４ｇで、良好に撹拌しながら且つ不活性な雰囲気下にて処理する。周囲温度で３０後に、過剰の水素化ホウ素化合物を、酢酸を数滴加えて破壊し、溶媒を減圧下にて留去する。残渣を水１０ｃｍ３に回収し、混合物のｐＨを中性にする。得られる沈澱をフィルター上に集め、、水で洗浄して乾燥する。
収率：７５−８０％
融点：２２０−２２１℃

0143

例７８
４−エチル−６−メチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
６−メチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物（例７５）１．２ｇをアセトニトリル１５ｃｍ３に溶解したものを炭酸カリウム２．５ｇおよび臭化エチル２ｇで処理する。１６時間還流した後、溶媒を部分真空下で留去し、得られる固形物を水１５ｃｍ３に回収する。沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄し、乾燥する。
収率：６０−６５％
融点：１８５−１８７℃

0144

例７９
４−エチル−６−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
４−エチル−６−メチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物（例７８）０．６ｇを１／１イソプロパノール／クロロホルム混合物３０ｃｍ３に溶解したものを、良好に撹拌しながら、且つ不活性雰囲気下にて、水素化ホウ素ナトリウム０．４５ｇで少しずつ処理する。周囲温度で３０分間後に、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを酢酸数滴を加えることによって破壊し、溶媒を減圧下にて留去する。残渣を水１０ｃｍ３に回収し、混合物のｐＨを中性にする。得られる沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄して、乾燥する。
収率：６０−６５％
融点：１４６−１４８℃

0145

例８０
２，６−ジメチル−４−エチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
４−エチル−６−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物（例７９）０．２ｇをアセトニトリルの１０ｃｍ３に溶解したものをＮａＯＨの２当量で処理した後、撹拌しながら１５分間環流を行う。混合物をｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム０．１８ｇで処理し、周囲温度で２時間撹拌する。次に、溶媒を減圧下にて留去し、残渣を水５ｃｍ３で回収する。沈澱をフィルター上に回収して、水で洗浄し、乾燥する。これを、シリカカラム（１／１クロロホルム／ジエチルエーテル）上でクロマトグラフィによって精製する。
収率：５０−５５％
融点：１２１−１２２℃

0146

例８１〜８３
４−エチル−２−アルキル（アリール）オキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
一般的手順
４−エチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４）チアジアジン＝１，１−二酸化物（例６６）９．４×１０−４モル、炭酸カリウム３．８×１０−３モル（４当量）およびアセトニトリル１７ｃｍ３を、５０ｃｍ３丸底フラスコに導入する。アルキル（またはアリール）クロロホルメート１．３×１０−３（１．２当量）を、撹拌を行いながらこの懸濁液へ加える。周囲温度で４時間後に、不溶性物質（炭酸ナトリウム）を濾過によって除去し、濾液を減圧下にて濃縮乾固する。残渣を石油エーテル（４０〜６０℃）１０ｃｍ３に回収し、乾燥し、水で洗浄し、再度乾燥する。このようにして得られる化合物は純粋である。
例８１
４−エチル−２−メチルオキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
収率：７０−７５％
融点：１３８−１４０℃
例８２
４−エチル−２−エチルオキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１．２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
収率：６０−６５％
融点５０−５５℃（分解）
例８３
４−エチル−２−フェニルオキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］ｅ］［１．２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
収率：５０−５５％
融点：９０−９５℃（分解）

0147

薬理学的例
例Ａ：アフリカツメガエル凹窩細胞においてＡＭＰＡによって引き起こされる興
奮性電流の検討
ａ）方法
ｍＲＮＡを、チオシアン酸グアニジニウム／フェノール／クロロホルム法によって雄性Ｗｉｓｔａｒラットの大脳皮質から調製する。ポリＡ＋ｍＲＮＡをオリゴ−ｄＴセルロース上でクロマトグラフィによって単離し、、凹窩細胞に対して５０ｎｇの割合で注入する。凹窩細胞を１８℃で２〜３日間インキュベーションさせ、レセプターを発現できるようにし、次いで、８〜１０℃で保存する。電気生理学的記録は、２個の電極による電圧−クランプ法によるＯＲ２培地（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｚｏｏｌ．、１９７３，１８４，３２１−３３４）において２０−２４℃のＰｌｅｘｉｇｌａｓｓＲチャンバーにおいて第三の電極を対照として用いる浴に入れる。総ての成分はインキュベーション媒質を介して適用され、電流を適用期間の終了時に測定する。ＡＭＰＡは３０μＭの濃度で用いる。ＡＭＰＡ単独によって誘発される電流の強度を２倍にする（ＥＣ２Ｘ）または５倍にする（ＥＣ５Ｘ）濃度を（５０〜１００ｎＡ）試験を行う各化合物について特性決定する。

0148

ｂ）結果
本発明の化合物はＡＭＰＡの興奮性作用を非常に強力に増強し、下表に示すように、その活性は対照化合物よりも著しく大きい。

0149

例Ｂ：海馬セクションの電気刺激によって誘発されるシナプス興奮電位の検討
ａ）方法
雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラットからの横の海馬切片（５００μＭ）を組織チョッパを用いて調製した後、それらを次に１０μＭ Ｍｇ＋＋を含み、カルシウムを含まない媒質中で４５分間インキュベートする。これを次に、ｐＨを７．３５に調整したＫｒｅｂｓで安定化させ、周囲温度でＯ２／ＣＯ２（９５％／５％）により酸素化する。これらの切片を３５℃で浸漬させ、シナプス後興奮性電位（ＰＳＥＰｓ）は双極性タングステン電極によって貫通経路の３０秒毎の刺激（５０−１００μＡ、５０μｓｅｃ）の間歯状回の顆粒細胞の樹状突起領域において記録する。ＰＳＥＰの獲得および分析歯、Ａ−Ｄコンバータ、ＴＬ−１インタフェースおよび「ｐＣＬＡＭＰ」ソフトウェアによって実施する。ＰＳＥＰの振幅および期間を、基本電流に関して負の波について評価する。化合物を、ＭｇＳＯ４（１ｍｍ）を含む超融解槽で１０〜２０分間適用して、ＮＭＤＡレセプターの活性化を阻害する。振幅（Ａ５０）または期間（Ｄ５０）を５０％増加させるＰＳＥＰの濃度をそれぞれの成分について特性決定する。

0150

ｂ）結果
本発明の化合物は、下記の表に示されるように、対照化合物よりも低い投与量でＰＳＥＰの期間を増加する。

0151

例Ｃ
ＤＢＡ２マウスにおける聴覚ストレスによって誘発される大脳の興奮を促進する効果の検討
ａ）方法
ＤＢＡ２マウス（Ｉｆｆａ−Ｃｒｅｄｏ，ｌ′Ａｒｂｒｅｓｉｃ，Ｆｒａｎｃｅ），２１〜２６日令に、柵の中で音響のストレスを加える。このストレスにより興奮の症状が生じ、次いで、強度を大きくすると（１，４００Ｈｚ，１００ｄＢ）、痙攣を起こす。これらの挙動の結果は、グルタメート作動性神経伝達を遮断する化合物によって拮抗される。低周波で（１，８００Ｈｚ，１００ｄＢ）で適用するときには、音響ストレスは興奮症状をほとんどまたは全く引き起こさない。グルタメート作動性神経伝達を促進する化合物は、これらの症状を強めることができ、それらの強度に従ってそれそれの動物に対して１〜４に分類される。動物のそれぞれ群（ｎ＝１０）は、音響ストレスの３０分前にＩＰ経路によって化合物の投与を受ける。対照群（ｎ＝１０）は溶媒を投与される。対照に比較して興奮が倍増する投与量を測定する。

0152

ｂ）結果
ＡＭＰＡによって誘導される電流の増強はイン・ビトロで表わされ、イン・ビボでは、ＥＣ２Ｘ値が１０μＭである例６６の化合物は１ｍｇ／ｋｇＩＰの投与量では興奮は２倍になるからである。同じ投与条件下では、ジアゾキシドおよびアニラセタムは不活性である。

0153

本発明の化合物では、経口投与の際には、毒性を示唆する死亡率または挙動症状は、試験を実施した最大投与量である３００ｍｇ／ｋｇまで、見られない。