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技術 新規なピリドチアジアジン、それらの製造法、およびそれらを含む医薬組成物

出願人 アディールエコンパニー
発明者 ベルナールピロットパスカルドゥチュリオベルナールマスレールジャックデラルジュジャンレパニョールピエールルナール
出願日 1994年3月25日 (26年10ヶ月経過) 出願番号 1994-094012
公開日 1995年1月6日 (26年1ヶ月経過) 公開番号 1995-002872
状態 特許登録済
技術分野 その他のIN系複素環式化合物 6員以上のNS含有複素環式化合物 Nおよび(O又はS)縮合複素環 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 非環式または炭素環式化合物含有医薬
主要キーワード 貫通経路 融解槽 部分的真空 モノニトロ化合物 基本電流 アンモニア気 フィルター状 スルホニルグアニジン
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (1)

目的

グルタメート作動性神経伝達機能障害に関連する病態を予防・治療するのに有用な新規ピリドチアジアジン誘導体を提供する。

構成

式(I)のピリドチアジアジン誘導体、その光学異性体および製薬上容認されるその塩、それらの製造方法、ならびに当該化合物または製薬上容認されるその塩を含む医薬組成物

〔式中、Aはそれが結合している2個の炭素原子と共にピリジン環を形成し、R1は水素;(置換シクロアルキル、低級アシル、低級アルコキシカルボニル等であり、R2は水素、(置換)シクロアルキル、低級アシル、低級アルコキシカルボニル、シクロアルコキシシクロアルチルチオアリール等であり、あるいはR1とR2はチアジアジン環の3位−4位間に二重結合を形成し、R4は水素、シクロアルキル、アリール等である〕

概要

背景

概要

グルタメート作動性神経伝達機能障害に関連する病態を予防・治療するのに有用な新規ピリドチアジアジン誘導体を提供する。

式(I)のピリドチアジアジン誘導体、その光学異性体および製薬上容認されるその塩、それらの製造方法、ならびに当該化合物または製薬上容認されるその塩を含む医薬組成物

〔式中、Aはそれが結合している2個の炭素原子と共にピリジン環を形成し、R1は水素;(置換シクロアルキル、低級アシル、低級アルコキシカルボニル等であり、R2は水素、(置換)シクロアルキル、低級アシル、低級アルコキシカルボニル、シクロアルコキシシクロアルチルチオアリール等であり、あるいはR1とR2はチアジアジン環の3位−4位間に二重結合を形成し、R4は水素、シクロアルキル、アリール等である〕

目的

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
4件

この技術が所属する分野

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請求項1

式(I)

請求項

ID=000003HE=035 WI=088 LX=0610 LY=0400[式中、R1は、・水素・R3であって、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキニルから選択される基であり、R3は未置換であるかまたは置換されているもの、・シクロアルキル置換シクロアルキル・低級シクロアルキルアルキル、・置換した低級シクロアルキルアルキル、・低級アシル、・低級アルコキシカルボニル・未置換であるかまたはアリール環置換基を有するアリールカルボニル、・未置換であるかまたはアリール環に置換基を有するアリールオキシカルボニル、から選択される基であるか、またはR1は式(I)に念まれるチアジアジン環の3位または4位の原子の間に二重結合を形成し、R2は、・水素・R10であって、R10は前記のR3と同じ意味を有し、R10は未置換であるかまたは置換されているもの、・R11であって、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルおよび低級ビシクロアルキルアルキルから選択される基であり、R11は未置換であるかまたは置換されているもの、・−O−R10であって、R10が前記で定義した通りであるもの、・チオキソ、・−S−R12であって、R12は低級アルキルであり、R12が未置換であるかまたは置換されているもの、・アリール・置換したアリール、および

請求項

ID=000004HE=030 WI=049 LX=1255 LY=0750(但し、R8およびR9は、互いに独立に、・水素・低級アルキル、・シクロアルキル・低級シクロアルキルアルキル、・ピロリジンピペリジンピペラジンモルホリンおよびチオモルホリンから選択される複素環R13から選択される基であるか、または・それらと結合している窒素原子一緒になって前記に定義した複素環R13を形成する)から選択される基であり、R4は、・水素、・R14であって、R14は前記のR3と同じ意味を有し、R14は未置換であるかまたは置換されているもの、・シクロアルキル・アリール・置換アリール・低級アシル、・低級アルコキシカルボニル、・未置換であるかまたはアリール環に置換基を有するアリールカルボニル、・未置換であるかまたはアリール環に置換基を有するアリールオキシカルボニルから選択される基であるか、またはR4は式(I)に含まれるチアジアジン環の2位および3位の原子の間に二重結合を形成し、Aはそれと結合している2個の炭素原子と共に、基A1、A2、A3およびA4

請求項

ID=000005HE=075 WI=118 LX=0460 LY=0300(式中、R5、R6およびR7は互いに独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシルメルカプト、低級アルコキシ、低級アルキルチオトリフルオロメチルカルボキシル、低級アシル、アリール、低級アリールアルキルアミノ、低級アルキルアミノおよび低級ジアルキルアミノである)から選択されるピリジン環を形成し、Aが式A1の未置換基であるときには、R2は水素原子、アミノ基またはメチル基であり、R5、R6およびR7は同時に水素原子を表わし、従って、R1は水素原子またはメチル基となることができないものと理解され、特に断らないかぎり、・「低級アルキル」、「低級アルコキシ」、「低級アシル」および「低級アルキルチオ」は、1〜6個の炭素原子を有する線形または分枝した基を意味し、・「低級アルケニル」は、1〜2個の二重結合を含んでなる2〜6個の炭素原子を有する線形または分枝した基を意味し、・「低級アルキニル」は、1〜2個の三重結合を含んでなる2〜6個の炭素原子を有する線形または分枝した基を意味し、・「シクロアルキル」は、3〜8個の炭素原子を有する環状基を意味し、・「ビシクロアルキル」は、6〜12個の炭素原子を有する二環状基を意味し、・「アリール」は、フェニルまたはナフチルを意味し、・基R3、R10およびR14に伴う「置換した」とは、このように記載されるこれらの基がハロゲン、ヒドロキシルおよび低級アルコキシから選択される基の1個または多数によって置換されていることを意味し、・「シクロアルキル」、「シクロアルキルアルキル」およびR11基に伴う「置換した」とは、このように記載されるこの基がヒドロキシル、低級アルキルおよび低級アルコキシから選択される基の1個または多数によって置換されているか、またはオキソ基によって置換されていることを意味し、・アリール基に伴う「置換した」とは、このように記載されるこの基が、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される基の1個または多数によって置換されていることを意味する]の化合物、その光学異性体、および製薬上許容可能な酸または塩基とのその付加塩

請求項2

4−イソプロピル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−ジオキシドである、請求項1に記載の化合物。

請求項3

3,4−ジメチル−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−ジオキシドである請求項1に記載の化合物。

請求項4

4−メチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−ジオキシドである、請求項1に記載の化合物。

請求項5

2,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−ジオキシドである、請求項1に記載の化合物。

請求項6

4−メチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−ジオキシドである、請求項1に記載の化合物。

請求項7

4−エチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−ジオキシドである、請求項1に記載の化合物。

請求項8

請求項1に記載の式(I)の化合物の製造法であって、式(II)

請求項

ID=000006HE=035 WI=086 LX=0620 LY=0300(式中、R1、R4およびAは請求項1で定義した通りである)の化合物をa) 式(III)

請求項

ID=000007HE=015 WI=076 LX=0220 LY=0850(式中、Raは請求項1で定義したようにR10、R11、アリールまたは置換アリール基である)の化合物と反応させるか、または熱時に、式(IV)

請求項

ID=000008HE=020 WI=108 LX=0510 LY=1000の化合物と反応させて、式(I/a)

請求項

ID=000009HE=035 WI=086 LX=0620 LY=1250(式中、R1、R4、RaおよびAは前記で定義した通りである)の化合物であって、R2がRa基である式(I)の化合物の特定の場合であるものを得て、またはパラホルムアルデヒドオルトギ酸エチルまたはギ酸酢酸混合無水物と反応させて、式(I/b)

請求項

ID=000010HE=035 WI=090 LX=0600 LY=1750(式中、R1、R4およびAは前記で定義した通りである)の化合物であって、R2が水素原子である式(I)の化合物の特定の場合であるものを得るか、あるいはb)尿素と反応させて、式(V)

請求項

ID=000011HE=035 WI=080 LX=0200 LY=2350(式中、R1、R4およびAは前記で定義した通りである)の化合物とし、これを次に、*塩形成した後、式(VI)R10−Hal (VI)(式中、R10は請求項1で定義した通りであり、Halはハロゲン原子である)の化合物と反応させて、式(I/c)

請求項

ID=000012HE=035 WI=092 LX=0590 LY=0350(式中、R1、R4、R10およびAは前記で定義した通りである)の化合物であって、R2が基−O−R10である式(I)の化合物の特定の場合であるものを得るか、または*チア化剤を施して、式(I/d)

請求項

ID=000013HE=035 WI=086 LX=0620 LY=0850(式中、R1、R4およびAは前記で定義した通りである)の化合物であって、R2がチオキソ基である式(I)の化合物の特定の場合であるものを得て、式(I/d)の化合物を式(VI)Hal′−R12 (VI)(式中、R12は請求項1で定義した通りであり、Hal′はハロゲン原子である)の化合物と反応させ、式(I/e)

請求項

ID=000014HE=035 WI=088 LX=0610 LY=1450(式中、R1、R4、R12およびAは前記で定義した通りである)の化合物であって、R2がアルキルチオ基である式(I)の化合物の特定の場合であるものを得た後、式(I/e)の化合物を式(VII)

請求項

ID=000015HE=030 WI=080 LX=0200 LY=2050(式中、R8およびR9は請求項1で定義した通りである)のアミンと反応させ、式(I/f)

請求項

ID=000016HE=040 WI=094 LX=0580 LY=2350(式中、R1、R4、R8、R9およびAは前記で定義した通りである)の化合物であって、R2が基−NR8R9である式(I)の化合物の特定の場合であるものを得て、式(I/a)〜(I/f)の化合物は、式(I)のまとめた化合物を形成し、式(I/a)、(I/b)、(I/c)、(I/e)および(I/f)の化合物を適宜選択的に還元して、チアジアジン環の2および3の原子または3および4原子の間の結合が飽和している式(I)の対応する化合物を得ることができることが理解され、式(I)の化合物を、結晶化、シリカカラム上でのクロマトグラフィ、抽出、濾過、および木炭または樹脂の通過から選択される1つ以上の精製法に従って精製し、純粋な形態でまたは混合形態で、その可能な光学異性体へ分離し、薬学上許容可能な酸または塩基で塩形成させることが可能であることを、特徴とする方法。

請求項9

請求項1に記載の式(I)の化合物の特定の場合である、式(I/a)

請求項

ID=000017HE=035 WI=086 LX=0620 LY=0800(式中、R1、R4およびAは請求項1で定義した通りであり、R15は請求項1で定義した基R10またはR11を表わす)の化合物の製造法であって、式(II/a)

請求項

ID=000018HE=035 WI=092 LX=0590 LY=1300(式中、R1,R4,R15およびAは前記で定義した通りである)の化合物を環化剤で処理して、式(I/a)の対応する化合物を得ることから成り、このようにして得られる式(I/a)の化合物を、結晶化、シリカカラム上でのクロマトグラフィ、抽出、濾過、および木炭または樹脂の通過から選択される1つ以上の精製法に従って精製し、純粋な形態でまたは混合形態で、その可能な光学異性体へ分離し、薬学上許容可能な酸または塩基で塩形成させることが可能であることを、特徴とする方法。

請求項10

請求項1に記載の式(I)の化合物の特定の場合である、式(I/g)

請求項

ID=000019HE=035 WI=082 LX=0640 LY=2000(式中、R4、R8、R9およびAは請求項1で定義した通りである)の化合物であって、R2が基−NR8R9であり、R1が水素原子である、式(I)の化合物の特定の場合のものの製造法であって、式(II/b)

請求項

ID=000020HE=025 WI=078 LX=1110 LY=2350(式中、R4、R8、R9およびAは前記で定義した通りであり、Hal′′はハロゲン原子であり)の化合物を塩基性媒質中で熱時反応させるか、または式(II)

請求項

ID=000021HE=040 WI=078 LX=0210 LY=0300(式中、R1、R4およびAは前記で定義した通りである)の化合物を、式(VIII)

請求項

ID=000022HE=030 WI=086 LX=0620 LY=0700(式中、R8およびR9は前記で定義した通りである)の化合物と反応させて、式(I/g)の対応する化合物を得ることからなり、式(I/g)の化合物を、結晶化、シリカカラム上でのクロマトグラフィ、抽出、濾過、および木炭または樹脂の通過から選択される1つ以上の精製法に従って精製し、純粋な形態でまたは混合形態で、その可能な光学異性体へ分離し、薬学上許容可能な酸または塩基で塩形成させることが可能であることを、特徴とする方法。

請求項11

請求項1に記載の式(I)の化合物の特定の場合である、式(I/h)

請求項

ID=000023HE=040 WI=078 LX=0210 LY=1700(式中、R1、R4およびAは請求項1で定義した通りであり、R1またはR4の置換基の少なくとも1つは水素原子以外のものであることが理解される)の化合物の製造法であって、式(I/i)

請求項

ID=000024HE=035 WI=080 LX=1100 LY=1300(式中、R2、R4およびAは前記で定義した通りである)の化合物を、式(XI)R1′−X (XI)(式中、R1′は水素以外の請求項1で定義したR1と同じ意味を有し、Xは脱離基である)の化合物と反応させ、および/またはR4が水素原子であるとき、式(XII)R4′−X′ (XII)(式中、R4′は水素以外の請求項1で定義したR4と同じ意味を有し、X′は脱離基である)の化合物と反応させ、得られた式(I/h)の化合物を、結晶化、シリカカラム上でのクロマトグラフィ、抽出、濾過、および木炭または樹脂の通過から選択される1つ以上の精製法に従って精製し、純粋な形態でまたは混合形態で、その可能な光学異性体へ分離し、薬学上許容可能な酸または塩基で塩形成させることが可能であることを、特徴とする方法。

請求項12

請求項1に記載の化合物または薬学上許容可能な酸または塩基とのその塩の一つを、1種類以上の薬学上許容可能な賦形剤またはビヒクルと組み合わせて含み、グルタメート作動性神経伝達機能障害に関係した病態治療または予防するための医薬組成物

請求項13

年齢および不安または鬱病症候群と関連している記憶−認識障害進行性神経変性症アルツハイマー病ピック萎縮ハンチントン舞踏病精神分裂病急性神経変性症の後続効果虚血の後続効果および癲癇の後続効果の治療および予防のための請求項12に記載の医薬組成物。

技術分野

0001

本発明は、新規ピリドチアジアジン、それらの製造法およびそれらを含む医薬製薬組成物に関する。

0002

興奮性アミノ酸、特にグルタミン酸塩は、生理学的なニューロン形成過程および学習および記憶を司る機構において重要な役割を果たすことが認められている。最近、病態生理学的研究により、グルタメート作動性(glutamatergic)神経伝達欠如アルツハイマー病発病(Neuroscienceand Biobehavioral Review,1992,16,13〜24;、Progress in Neurobiology,1992,39,517〜545)または大脳老化の時期(Brain Research,1992,589,320〜326)と密接に関連していることが明らかになってきた。更に、近年の多くの研究から、興奮性アミノ酸のレセプターサブタイプおよびそれらの機能上の相互作用が存在することが明らかになってきた(Molecular Neuropharmacology,1992,2,15〜31)。

0003

これらのレセプターの中では、AMPA(「α−アミノ−3−ヒドロキシ−5−メチル−4−イソキサゾールプロピオン酸」)レセプターは、生理学的なニューロン興奮性現象、特に記憶過程関与する現象に最も大きく関与するものと思われる。例えば、学習は、記憶−認識の過程に本質的な大脳の領域の一つである海馬におけるAMPAレセプターへのAMPAの結合の増加と関連しているものとして示されてきた(Brain Research,1992,573,228〜234;Behaviral and Neural Biology,1992,58,222〜231)。アニラセタム(aniracetam)のようなヌートロピック薬剤(Nootropic agents)も、ニューロン細胞のAMPAレセプターを積極的に調節するものとしてごく最近に報告されている(Journal of Neurochemistry,1992,58,1199〜1204)。

0004

本出願人は、AMPA流動に強力な促進作用を有し、従ってAMPAレセプターを伴う病態治療において臨床医に有用と思われる新規なピリドチアジアジンを見出した。例えば、AMPAレセプターの感度は大脳の老化の時点で低下することが判っている(Hippocampus,1992,2,457−468)。

0005

Kotovskaya等、Khim.−Farm.2h.(1979),第13巻,第4号,54〜57頁の報文に記載されているピリドチアジアジンは、従来技術から知られている。他のピリドチアジアジンは、利尿剤としてフランス国特許出願第2,267,775号明細書にも記載されている。

課題を解決するための手段

0006

更に詳細には、本発明は、式(I)

0007

R2は、
水素
・R10であって、R10は前記のR3と同じ意味を有し、R10は未置換であるかまたは置換されているもの、
・R11であって、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキルビシクロアルキルおよび低級ビシクロアルキルアルキルから選択される基であり、R11は未置換であるかまたは置換されているもの、
・−O−R10であって、R10が前記で定義した通りであるもの、
チオキソ
・−S−R12であって、R12は低級アルキルであり、R12が未置換であるかまたは置換されているもの、
アリール
・置換したアリール、および

0008

R4は、
・水素、
・R14であって、R14は前記のR3と同じ意味を有し、R14は未置換であるかまたは置換されているもの、
・シクロアルキル
・アリール
置換アリール
・低級アシル、
・低級アルコキシカルボニル
・未置換であるかまたはアリール環置換基を有するアリールカルボニル
・未置換であるかまたはアリール環に置換基を有するアリールオキシカルボニルから選択される基であるか、またはR4は式(I)に含まれるチアジアジン環の2位および3位の原子の間に二重結合を形成し、

0009

Aはそれと結合している2個の炭素原子と共に、基A1、A2、A3およびA4

0010

Aが式A1の未置換基であるときには、R2は水素原子、アミノ基またはメチル基であり、R5、R6およびR7は同時に水素原子を表わし、従って、R1は水素原子またはメチル基となることができないものと理解され、特に断らないかぎり、
・「低級アルキル」、「低級アルコキシ」、「低級アシル」および「低級アルキルチオ」は、1〜6個の炭素原子を有する線形または分枝した基を意味し、
・「低級アルケニル」は、1〜2個の二重結合を含んでなる2〜6個の炭素原子を有する線形または分枝した基を意味し、
・「低級アルキニル」は、1〜2個の三重結合を含んでなる2〜6個の炭素原子を有する線形または分枝した基を意味し、
・「シクロアルキル」は、3〜8個の炭素原子を有する環状基を意味し、
・「ビシクロアルキル」は、6〜12個の炭素原子を有する二環状基を意味し、
・「アリール」は、フェニルまたはナフチルを意味し、

0011

・基R3、R10およびR14に伴う「置換した」とは、このように記載されるこれらの基がハロゲンヒドロキシルおよび低級アルコキシから選択される基の1個または多数によって置換されていることを意味し、
・「シクロアルキル」、「シクロアルキルアルキル」およびR11基に伴う「置換した」とは、このように記載されるこの基がヒドロキシル、低級アルキルおよび低級アルコキシから選択される基の1個または多数によって置換されているか、またはオキソ基によって置換されていることを意味し、
アリール基に伴う「置換した」とは、このように記載されるこの基が、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される基の1個または多数によって置換されていることを意味する]の化合物、その光学異性体、および製薬上許容可能な酸または塩基とのその付加塩に関する。

0012

本発明の化合物と付加塩を形成するのに用いることができる製薬上許容可能な酸には、例えば、塩酸硫酸リン酸酒石酸リンゴ酸マレイン酸フマル酸シュウ酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸樟脳酸およびクエン酸を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

0013

本発明によって用いられる化合物を塩形成するのに用いることができる製薬上許容可能な塩基には、例えば、水酸化ナトリウム水酸化カリウムトリエチルアミンジエチルアミンエタノールアミンアルギニンリジンおよびジエタノールアミンを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

0014

本発明の一つの態様は、式(I)の化合物の製造法であって、式(II)

0015

b)尿素と反応させて、式(V)

0016

本発明は、式(I/a)

0017

本発明のもう一つの態様は、式(I/g)

0018

本発明は、式(I/h)

0019

前記の工程で用いられる出発物質は市販されているか、または文献で知られているか若しくは下記の調製例で提案される方法に従って当業者が容易に入手することができる。

0020

式(II)の化合物は、例えば式(IXa)

0021

式(II/a)の化合物は、例えば、式(IXb)

0022

式(II/b)の化合物も、例えば、式(IXc)

0023

ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物も、様々に置換した2−クロロ−3−ニトロピリジンから入手することができる。ニトロ基(3位、5位または3位および5位へ)の導入は、通常は2−アミノピリジンから出発して行う。5位に置換基があるときには、3−ニトロ誘導体のみが得られる。5位が空いているときには、3または5位のモノニトロ化合物並びに3および5位のジニトロ化合物を得て、分離することができる。

0024

2−アミノピリジンが市販されていないときには、場合によっては2−ヒドロキシピリジンを同様な方法でニトロ化することができる。また、2−クロロピリジンから、場合により2−アミノピリジンを得る。ピリド環の容易に入手できる置換基は、アルキル、特にメチル基、ニトロ官能基還元によるアミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基トリフルオロメチル基ハロ基、特に塩素および臭素、アルコキシ、特にメトキシ基、およびカルボキシルおよびアシル基である。

0025

本発明の化合物は、ラット皮質mRNAの注射によりグルタメートレセプターを発現するツメガエル凹窩細胞またはグルタメート作動性の神経伝達経路電機刺激の際の海馬のいずれでもAMPAによって誘発される興奮性の電気生理学的現象を選択的に高めることができるので、これらの化合物は有利な薬理特性を有する。

0026

ツメガエルの凹窩細胞に発現したまたは海馬中に天然に存在するAMPAによって誘発される興奮性に関して電気生理学的研究を行ったところ、これらの効果は対照化合物の効果より常に大きく、グルタメート作動性の神経伝達の機能不全によって誘発される障害、特にAMPAレセプターに関連した障害に対して、本発明の化合物に薬理上および治療上の効果を付与することが判った。

0027

グルタメート作動性の神経伝達は、学習および記憶の生理学的過程にとって、更に広義には注意、集中および覚醒能力を制御する過程にとって極めて重要であることが広く示されている。更に詳細には、AMPAとして知られるレセプターサブタイプはこれらの過程において基本的な役割を果たしているものと思われる。本発明の化合物は、このAMPAレセプターの活性化を選択的に促進することができるので、有利な薬理効果を示している。これらの効果は、驚くべきことには、ジアゾキシドおよびアニラセタムのような対照化合物の効果よりも遥かに強力である。

0028

従って、本発明の化合物はAMPAレセプターを助長することにより、下記のようなグルタメート作動性神経伝達の機能不全に関連した病態の治療および予防のための治療薬を構成する薬剤として有用である:年齢および不安または鬱病症候群と関連している記憶−認識障害進行性神経変性症、例えば、アルツハイマー病、ピック萎縮ハンチントン舞踏病精神分裂病急性神経変性症の後続効果、例えば虚血および癲癇の後続効果。

0029

本発明の化合物は、インシュリン分泌の機能不全に関連した糖尿病性の病態の治療にも有利であることが明らかになっており、インシュリン分泌はAMPAレセプターによって制御されていることが最近になり報告された(BritishJournal of Pharmacology,1992,106,354〜359)。

0030

本発明のもう一つの主題は、一般式(I)の化合物または製薬上許容可能な酸または塩基とのその塩の一つを製薬上許容可能な賦形剤またはビヒクルの一つ以上と組み合わせて念む医薬組成物である。本発明による医薬組成物としては、例えば経口、直腸経鼻または非経口投与に好適なものが挙げられ、特に錠剤糖衣錠ゼラチンカプセル小包シャルテラス(chartulas)、顆粒ピルペレット座薬クリーム軟膏エアゾール、カプセル、皮膚用ゲルおよび注射用若しくは飲用溶液を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

0031

用量は、患者年令、体重、性別、選択した投与経路、および病気性質および重篤度によって個人毎に変化する。用いた用量は1治療に対して1〜500mgの範囲であり、24時間につき1〜3回に分けることができる。

0032

下記の調製は、本発明の化合物の調製に有用である。それらは、本発明の一部を形成するものではない。使用略号:M.p.(融点)、Yd:(収率)、eq.(当量)。

0033

調製1
3−アミノピリジン−2−スルホンアミド
文献に記載の手法により、標題化合物を得る[R.Lejeune等、J.Pharm.Bel.(1984),Vol.39,pp.217〜224]。

0034

調製2
4−アミノピリジン−3−スルホンアミド.
4−クロロピリジン−3−スルホンアミド15gを、濃アンモニア水150cm3に溶解する。透明な溶液をアンモニア気流で正確に半時間飽和した後、封管に導入する。この封管を150℃で18時間置く。次に、反応混合物を冷却し、ロータリーエバポレーターで30cm3の容積まで濃縮する。得られる沈澱フィルター上に集め、少量の水で洗浄し、乾燥する。
収率:75〜80%。
融点:212〜215℃。

0035

調製3
4−イソプロピルアミノピリジン−3−スルホンアミド
4−クロロピリジン−3−スルホンアミド10gを、メタノール50cm3およびイソプロピルアミン50cm3に溶解する。溶液を封管に導入し、120℃まで18時間加熱する。冷却後、反応混合物を真空(ロータリーエバポレーター)で濃縮乾固し、残渣を水200cm3で回収する。標題化合物に対応する沈澱をフィルター上に集め、水で洗浄する。沈澱を希NaOH100cm3に再溶解させる。溶液を木炭で脱色し、濾過した後、酸性にしてpHを6.5〜7とする。得られる結晶性沈澱フィルター上に集めて、水で洗浄し、乾燥する。
収率:45〜50%。
融点:168〜171℃。

0036

調製4および5
これらの調製物を、J.Med.Chem.(1980),Vol.15,No.4,pp.299−304に記載の手法によって得る。
調製4
4−シクロヘキシルアミノピリジン−3−スルホンアミド.
調製5
4−シクロオクチルアミノピリジン−3−スルホンアミド.

0037

調製6
2−アミノピリジン−3−スルホンアミド
段階A: 2−クロロピリジン−3−スルホンアミド
3−アミノ−2−クロロピリジン(市販品)20gを氷酢酸200cm3および濃HCl74cm3に溶解する。この溶液を塩浴中で−10℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム13gを念む水性溶液20cm3を漸次添加することによってジアゾ化する。更に、CuCl28gを水40cm3に溶解したもの、次に前記で形成されたジアゾニウム塩溶液を、二酸化イオウを飽和した酢酸溶液(320cm3)に加える。数分後に懸濁液を濃縮乾固し、残渣を水/氷混合物に回収した後、ジエチルエーテルで徹底的に抽出する。エーテル相無水MgSO4で乾燥し、濾過した後、真空で濃縮する。2−クロロピリジン−3−スルホニルクロリドの残渣をアセトン30cm3に溶解し、濃アンモニア水30cm3に漸次添加する。撹拌を数分間行った後、混合物をロータリーエバポレーター上で濃縮乾固し、残渣を水50cm3で回収する。沈澱をフィルター上に集め、水で洗浄し、乾燥する。
収率: 60〜65%。
融点: 185〜187℃。

0038

段階B: 2−アミノピリジン−3−スルホンアミド
4−クロロピリジン−3−スルホンアミドを前段階で得られた化合物に代えること以外は、調製2と同様に反応を行うことによって、2−アミノピリジン−3−スルホンアミドを得る。
収率: 75〜80%。
融点: 170〜172℃。

0039

調製7
N−イソプロピル−4−アミノピリジン−3−スルホンアミド
段階A: N−イソプロピル−4−クロロピリジン−3−スルホンアミド
4−ヒドロキシピリジン−3−スルホン酸7.5g、五塩化リン30gおよびオキシ塩化リン5cm3を5時間還流温度で加熱する。冷却して、真空(ロータリーエバポレーター)で油状残渣を氷に投入し、水性相をジエチルエーテルによって3回抽出する。エーテル相を無水MgSO4上で乾燥し、濾過した後、真空で濃縮し、4−クロロピリジン−3−スルホニルクロリドの残渣をジオキサン20cm3に溶解させ、イソプロピルアミン2.6cm3およびトリエチルアミン5cm3をジオキサン40cm3に溶解したものに投入する。周囲温度で半時間後に、得られた懸濁液を真空(ロータリーエバポレーター)で濃縮乾固する。残渣を水100cm3で回収する。半時間撹拌した後、得られる結晶性沈殿物をフィルター上に回収し、水で洗浄して、乾燥する。
収率: 50〜55%。
融点: 109〜111℃。

0040

段階B: N−イソプロピル−4−アミノピリジン−3−スルホンアミド
前段階で得られた化合物から出発すること以外は調製2と同様に反応を行うことによって、N−イソプロピル−4−アミノピリジン−3−スルホンアミドが得られる。
収率: 70〜75%。
融点: 190〜193℃。

0041

調製8
2−メチルアミノピリジン−3−スルホンアミド
2−クロロピリジン−3−スルホンアミド(調製6の段階Aで得られたもの)10gを40%水性メチルアミン溶液100cm3に溶解させ、溶液を封管に導入する。封管を150℃で18時間加熱する。冷却した後、反応混合物を真空(ロータリーエバポレーター)で濃縮して、30cm3の容積にする。標題化合物に対応する結晶性沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄して、乾燥する。
収率: 80〜85%。
融点: 167〜169℃。

0042

調製9
N−ペンチル−4−アミノピリジン−3−スルホンアミド
段階A: N−ペンチル−4−クロロピリジン−3−スルホンアミド
イソプロピルアミドの代わりにペンチルアミン3.5cm3を用いることを除き、調製7の段階Aと同様に反応を行うことによって、標題化合物(油状生成物)が得られる。
収率: 50%。

0043

段階B: N−ペンチル−4−アミノピリジン−3−スルホンアミド
前段階で得た化合物から出発することを除き、調製2と同様に反応を行うことによって、標題化合物が得られ、これを0.1N HClに溶解し、可能なかぎりの不溶性物質を濾過し、木炭に吸収することによって脱色し、濾液を希NaOHで中和して、pH7.5とする。得られた沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄して、乾燥する。
収率: 30〜35%。
融点: 139〜142℃。

0044

調製10
N−シクロヘキシル−4−アミノピリジン−3−スルホンアミド
イソプロピルアミンの代わりにシクロヘキシルアミン3.4cm3を用いること以外は、調製7と同様に反応を行うことによって、標題化合物を得る。
段階A: N−シクロヘキシル−4−クロロピリジン−3−スルホンアミド
収率: 50%。
融点: 123〜125℃。
段階B: N−シクロヘキシル−4−アミノピリジン−3−スルホンアミド
収率: 75〜80%。
融点: 197〜200℃。

0045

調製11
N−フェニル−4−アミノピリジン−3−スルホンアミド
ペンチルアミンの代わりにアニリン2.8cm3を用いること以外は、調製9と同様に反応を行うことによって、標題化合物が得られる。
段階A: N−フェニル−4−クロロピリジン−3−スルホンアミド
収率: 30〜35%。
融点: 178〜180℃。
段階B: N−フェニル−4−アミノピリジン−3−スルホンアミド
収率: 60〜65%。
融点: 231〜236℃。

0046

調製12
N−メチル−4−アミノピリジン−3−スルホンアミド
段階A: N−メチル−4−クロロピリジン−3−スルホンアミド
4−ヒドロキシピリジン−3−スルホン酸10g、五塩化リン30gおよびオキシ塩化リン5cm3を還流温度で5時間加熱する。冷却して、真空(ロータリーエバポレーター)で濃縮した後、油状残渣を氷に投入し、水性相をジエチルエーテルによって3回抽出する。エーテル相を無水MgSO4上で乾燥し、濾過した後、真空で濃縮し、4−クロロピリジン−3−スルホニルクロリド残渣をジオキサン20cm3に溶解する。この溶液を、10%水性メチルアミン溶液100cm3にゆっくりと投入する。溶液を真空(ロータリーエバポレーター)で濃縮し、容積を40cm3とする。結晶性沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄して、乾燥した。
収率: 70〜75%。
融点: 187〜190℃。

0047

段階B: N−メチル−4−アミノピリジン−3−スルホンアミド
前段階で得た化合物から出発すること以外は調製2と同様に反応を行うことによって、標題化合物が得られる。
収率: 80〜85%。
融点: 168〜170℃。

0048

調製13
4−メチルアミノピリジン−3−スルホンアミド
4−クロロピリジン−3−スルホンアミド10gを40%水性メチルアミン溶液100cm3に溶解し、溶液を封管に導入する。封管を150℃で18時間加熱する。冷却した後、反応混合物を真空(ロータリーエバポレーター)で濃縮し、容積を30cm3とする。標題化合物に対応する結晶性沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄し、乾燥する。
収率: 85〜90%。
融点: 251〜254℃。

0049

調製14
4−クロロ−3−ピリジルスルホニルグアニジン
4−クロロピリジン−3−スルホニルクロリドを、調製12に記載の手法にしたがって4−ヒドロキシピリジン−3−スルホン酸5gから調製する。これをエーテル100cm3に溶解した後、グアニジンカーボネート(グアニジン2当量)4.25gを含む2N NaOH溶液25cm3と合わせる。1時間反応した後、標題化合物に対応する白色沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄し、乾燥する。
収率: 15〜20%。
融点: 174〜177℃。

0050

調製15
2,4−ジクロロ−5−ピリジルスルホニルグアニジン
段階A: 2,4−ジヒドロキシピリジン−5−スルホン酸
2,4−ジヒドロキシピリジン5gを、20%SO3を含み、HgSO4250mgを含んでいる硫酸化油12.5cm3に−10℃の範囲の温度でゆっくりと加える。常温に戻した後、混合物を漸次150℃まで加熱した後、この温度に16時間保持する。混合物を、約−50℃に冷却したMeOH/アセトン(50/50)混合物に投入する。ベージュ色の沈殿物が形成し、これを同じMeOH/アセトン混合物から再結晶させる。
収率: 35〜40%。
融点: 297〜300℃。
段階B: 2,4−ジクロロ−5−ピリジルスルホニルグアニジン
前段階で得たヒドロキシル化化合物から出発すること以外は、調製14と同様に反応を行うことによって、標題化合物が得られる。
融点: 202〜205℃。

0051

調製16
2,6−ジクロロ−3−ピリジルスルホニルグアニジン
段階A: 3−アミノ−2,6−ジクロロピリジン
2,6−ジクロロ−3−ニトロピリジン4gを、NH4Cl 1.6gを含む水/アルコール(50/50)溶液200cm3に還元鉄8gを懸濁させたものに加える。懸濁液を1時間還流を行う。次いで、不溶性物質を濾過によって除去する。濾液をNa2SO30.4gおよびNaH2PO20.4gで処理する。溶液をpH8に調整し、アルコールを減圧下にて濃縮して、沈澱させる。3−アミノ−2,6−ジクロロピリジンに対応する結晶をフィルター上に回収し、水で洗浄し、乾燥する。
収率: 70%。
融点: 121〜123℃。
段階B: 2,6−ジクロロ−3−ピリジルスルホニルグアニジン
2,6−ジクロロピリジン−3−スルホニルクロリドを3−アミノ−2,6−ジクロロピリジン10gから調製する。前者を、グアニジンカーボネート8.5gの存在下にて調製14と同じ条件下で処理する。
収率: 30〜35%。
融点: 245〜250℃。

0052

調製17
4−アミノ−3−シクロペンチルカルボニルアミノスルホニルピリジン
段階A: 4−シクロペンチルカルボキサミド−3−シクロペンチル−カルボニルアミノスルホニルピリジン
4−アミノピリジン−3−スルホンアミド(調製2)1g、シクロペンタンカルボン酸2cm3およびオキシ塩化リン8cm3の混合物を10分間還流温度で加熱する。次に、反応混合物を部分的真空(ロータリーエバポレーター)下で濃縮する。得られる油状残渣を氷冷水100cm3によって粉砕し、細かく分散した白色沈澱を得る。沈殿物をフィルター上に回収し、水で洗浄し、乾燥する。それをできるだけ少量の熱メタノールに溶解し、吸収性木炭で脱色し、濾過し、濾液に水2容を加えることによって精製する。一晩+4℃に保持した後、結晶をフィルターに回収し、水で洗浄し、乾燥する。
収率: 80〜85%。
融点: 219〜222℃。
219〜222℃。

0053

段階B: 4−アミノ−3−シクロペンチルカルボニルアミノスルホニルピリジン
前段階で得た4−シクロペンチルカルボキサミド−3−シクロペンチルカルボニルアミノスルホニルピリジン1gを、NaOH(2当量)0.22gを含む水20cm3に溶解する。溶液を還流温度で2時間加熱する。得られる熱溶液吸収用木炭で脱色して濾過する。冷却した濾液を、0.1N HClでpH6に調製する。得られた沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄して、乾燥する。
収率: 80〜85%。
融点: 215〜217℃。

0054

調製18
4−アミノ−3−トリフルオロアセチルアミノスルホニルピリジン
4−アミノピリジン−3−スルホンアミド(調製2)1gとトリフルオロ無水酢酸7.5cm3との混合物を4時間還流させる。冷却した後、沈澱を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。沈澱を沸騰メタノール25cm3に15分間再懸濁する。冷却した後、標題化合物に対応する不溶性物質をフィルター上に回収し、メタノールで洗浄した後、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。
収率: 80〜85%。
融点: 262〜266℃。

0055

調製19
4−アミノ−5−アセチルアミノスルホニル−2−クロロピリジン
段階A: 4−アミノ−2−クロロピリジン−5−スルホンアミド
3−アミノ−6−クロロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物一水和物(下記の例31で得られる化合物)1gを50%v/vH2SO430cm3に溶解したものを、還流温度まで15分間加熱する。冷却した後、溶液を氷冷した水300cm3で希釈し、次に固形のNaHCO3を用いてpH7に中和する。得られる白色結晶性沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄して、乾燥する。
収率: 80%。
融点: 240〜242℃。

0056

段階B: 4−アセチルアミノ−5−アセチルアミノスルホニル−2−クロロピリジン
4−アミノ−2−クロロピリジン−5−スルホンアミド(前段階で得られたもの)1gおよび無水酢酸10cm3の混合物を15分間還流温度で加熱する。冷却した後、結晶をフィルター上に回収して、無水酢酸で洗浄した後、ジエチルエーテルで洗浄し、乾爆する。
収率: 85〜90%。
融点: 219〜224℃。

0057

段階C: 4−アミノ−5−アセチルアミノスルホニル−2−クロロピリジン
4−アセチルアミノ−5−アセチルアミノスルホニル−2−クロロピリジン(前の段階)0.5gをNaOH(2当量)0.137gを含む水10cm3に溶解したものを、還流温度まで15分間加熱する。冷却した後、溶液をpH6に調製し、得られる沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄し、乾燥する。
収率: 50〜55%。
融点: 235〜238℃。

0058

調製20
2−アミノ−5−クロロピリジン−3−スルホンアミド
2−アミノ−5−クロロピリジン2gを−5℃(氷+塩浴)に保持されたクロロスルホン酸10cm3に溶解させる。反応混合物を周囲温度まで漸次上昇させた後、還流温度まで5時間加熱する。冷却した後、溶液を氷に投入し、2−アミノ−5−クロロピリジン−3−スルホニルクロリドの沈殿を濾過し、少量の水で洗浄する。沈澱をアンモニア水(10%)50cm3中で激しく撹拌して分散させる。得られた標題化合物を真空で濃縮して容積を20cm3とし、結晶性沈澱をフィルター上に回収して、水で洗浄して乾燥する。
収率: 45〜50%。
融点: 215〜220℃。

0059

調製21
4−エチルアミノピリジン−3−スルホンアミド
4−クロロピリジン−3−スルホンアミド2gおよび70%エチルアミン/水20cm3から出発することを除き、調製13と同様に反応を行うことによって化合物が得られる。
収率: 65〜70%。
融点: 192〜193℃。

0060

調製22
4−プロピルアミノピリジン−3−スルホンアミド
4−クロロピリジン−3−スルホンアミド2gをn−プロピルアミン10cm3およびイソプロパノール10cm3に溶解させる。混合物を還流温度まで2時間加熱する。得られる固形物を水(20cm3)に再懸濁する。不溶性物質を不溶性物質をフィルター上に回収し、水で洗浄し、乾燥した。
収率: 90〜95%。
融点: 180〜181℃

0061

調整23
4−ブチルアミノピリジン−3−スルホンアミド
n−ブチルアミンを用いて、調製22に記載の技術に従って、化合物を得る。
収率: 80〜85%。
融点: 143〜145℃。

0062

調製24
(2′,2′,2′−トリフルオロエチルアミノ)ピリジン−3−スルホンアミド.
50%v/vトリフルオロエチルアミン水溶液を用いて、調製13に記載の手法に従って、化合物を得る。
収率: 35〜40%。
融点: 221〜222℃。

0063

調製25
3−アミノ−5−メチルピリジン−2−スルホンアミド
段階A: 2−ヒドロキシ−5−メチル−3−ニトロピリジン
2−アミノ−5−メチルピリジン25gを、600cm3丸底フラスコ中で濃硫酸の50cm3で溶解する。濃硝酸40cm3と濃硫酸の40cm3との混合物を漸次加えた。反応混合物は発熱して、発泡する。酸の添加期間中、温度を130℃に保持する。次に、着色した溶液を氷300gに投入し、アンモニア水を加えて、pHを約3〜4とする。冷蔵庫放置した後、得られる沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄し、乾燥する。これを熱水から再結晶させる。
収率: 35〜40%。
融点: 243〜246℃。

0064

段階B: 2−クロロ−5−メチル−3−ニトロピリジン
2−ヒドロキシ−5−メチル−3−ニトロピリジン5gを、N,N−ジメチルホルムアミド2cm3を加えた塩化チオニル32cm3に溶解する。混合物を次に還流温度まで2時間加熱する。部分真空下で溶媒を留去した後、生成物蒸留水(30cm3)およびクロロホルム(3×100cm3)の間で分配する。クロロホルム画分を合わせ、MgSO4上で乾燥し、濾過した後、真空で濃縮する。残渣をエタノール/水から再結晶させる。
収率: 60〜65%。
融点: 48℃。

0065

段階C: (5−メチル−3−ニトロ−2−ピリジル)イソチオ尿素塩酸塩
2−クロロ−5−メチル−3−ニトロピリジン23gおよびチオ尿素11.14gをエタノール130cm3に溶解したものを、還流温度まで2時間加熱する。冷却し、石油エーテル(40〜60℃)20cm3を加えた後、得られる沈殿をフィルター上に回収し、石油エーテルで洗浄し、乾燥する。
収率: 70〜75%。
融点: 205〜206℃。

0066

段階D: 2−メルカプト−5−メチル−3−ニトロピリジン
イソチウロニウム塩19gを水110cm3に溶解したものを、撹拌を行いながら、炭酸ナトリウム10.05gで処理した後、NaOH7.59gを1NHCl10cm3に溶解したもので処理する。得られた沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄し、乾燥する。
収率: 75〜80%。
融点:198〜200℃。

0067

段階E: 5−メチル−3−ニトロピリジン−2−スルフェンアミド
2−メルカプト−5−メチル−3−ニトロピリジン12gとトリエチルアミン28.6gをジクロロメタン180cm3に溶解したものを、ヒドロキシルアミン−O−スルホン酸12gをできるだけ少量の水に溶解したもので滴下処理し、溶媒を部分真空下にて除去し、残渣を水20cm3に回収する。得られる沈殿をフィルター上に回収し、水で洗浄して、乾燥する。これをジクロロメタン/ワセリン混合物から再結晶させる。
収率: 90〜95%。
融点: 143〜145℃。

0068

段階F: 5−メチル−3−ニトロピリジン−2−スルホンアミド
5−メチル−3−ニトロピリジン−2−スルフェンアミド6gをアセトニトリル150cm3に溶解したものを、過マンガン酸カリウム2.5gをできるだけ少量の水に溶解したもので漸次処理する。反応の完了は薄層クロマトグラフィーによって観察する。黒色沈澱を濾去し、濾液を小容積に濃縮する。溶液をpH3に調整し、生成物を4℃で6時間結晶させる。結晶をフィルター上に回収し、水で洗浄して、乾燥する。
収率: 40〜50%。
融点: 160〜162℃。

0069

段階G: 3−アミノ−5−メチルピリジン−2−スルホンアミド
還元鉄3.46gおよび塩化アンモニウム0.53gを、5−メチル−3−ニトロピリジン−2−スルホンアミドの2.17gを水/アルコール(EtOH/H2O=1:1)60cm3に溶解したものに加える。混合物を還流温度まで20分間加熱した後、熱時濾過する。濾液を小容積まで濃縮し、4℃で12時間放置する。得られた結晶性沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄して、乾燥する。
収率: 95〜100%。
融点: 192〜193℃。

0070

下記の例により、本発明を説明するが、本発明を制限するものではない。
例1
2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物

0071

例2
2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
(還流時間が2〜4時間であることを除き)3−アミノピリジン−2−スルホンアミドの代わりに4−アミノピリジン−3−スルホンアミド(調製2)を用いること以外は、例1と同様に反応を行うことによって、標題化合物を得る。
収率: 70〜75%。
融点(一水和物):245〜248℃。

0072

例3
4−イソプロピル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
ガス状HClで飽和したる酢酸エチル10滴を加えたイソプロパノール20cm3に4−イソプロピルアミノピリジン−3−スルホンアミド(調製3)1gおよびパラホルムアルデヒド1gを混合したものを3時間還流加熱する。冷却した後、結晶性沈殿を濾過して、イソプロパノールで洗浄する。沈殿を熱メタノール150cm3に溶解させる。不溶性物質はできるだけ濾過する。濾液を濃縮乾固して、残渣を水30cm3に回収する。水性懸濁液をpH7〜7.5(NaHCO3)に調製し、標題化合物に対応する沈澱を濾過し、水で洗浄して、乾燥する。
収率: 80〜85%。
融点: 202〜203℃。

0073

例4
4−シクロヘキシル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
調製3の代わりに調製4を用いること以外は、例3と同様に反応を行うことによって、標題化合物が得られる。
収率: 75〜80%
融点: 247〜250℃。

0074

例5
4−メチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
ガス状HClで飽和した酢酸エチル4cm3を加えたイソプロパノール10cm3に4−メチルアミノピリジン−3−スルホンアミド(調製6)1gおよびパラホルムアルデヒド(過剰)1gを混合したものを還流温度まで10時間加熱する。加熱終了後、溶媒を部分的真空(ロータリーエバポレーター)下で除去し、残渣をメタノールに再溶解する。不溶性物質をできるだけ濾別し、濾液にジエチルエーテル2容を加えたものを放置して、結晶の形態で標題化合物を沈澱させる。結晶をフィルター上に回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。
収率: 60〜65%。
融点(塩酸塩): 291〜294℃。

0075

例6
4−シクロオクチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
調製6の代りに調製5を用いること以外は、例5と同様に反応を行うことによって、標題化合物が得られる。
収率: 65〜70%。
融点(塩酸塩): 254〜255℃。

0076

例7
2−イソプロピル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
[N−イソプロピル−4−アミノピリジン−3−スルホンアミド](調製7)0.5gおよびパラホルムアルデヒド0.5gを、ガス状HClで飽和した酢酸エチル50滴を加えたイソプロパノール15cm3に混合したものを、還流温度まで24時間加熱する。加熱終了後、溶媒を部分真空下にて留去する。残渣をメタノール20cm3に再溶解する。不溶性物質をできるだけ濾過によって除去する。水40cm3で処理し、+4℃で保存した濾液は、調製7のイソプロポキシメチレン化誘導体の沈澱を生成する。これをフィルター上に回収し、水で洗浄し、乾燥し、(CHCl3/石油エーテル(40〜60℃)(1/2)混合物から再結晶する。乾燥生成物を栓のない丸底フラスコに入れ、温度を180〜190℃にする。15〜30分後、溶融マス固化する。次に、これを冷却した後、小容積のクロロホルムに溶解する。石油エーテル(40〜60℃)1容を加えると、標題化合物の結晶の沈澱が生じる。これをフィルター上に回収し、石油エーテル(40〜60℃)で洗浄して、乾燥する。
収率: 25〜30%。
融点: 209〜213℃。

0077

例8
4−メチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
パラホルムアルデヒドの使用量を0.16gとし、還流を24時間保持し、MeOH/H2O(1/3)混合物から再結晶すること以外は、調製1の代りに調製8を用いることによって、例1と同様に反応させることによって、標題化合物が得られる。
収率: 75〜80%。
融点: 184〜187℃。

0078

例9
2−ペンチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド(4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
N−ペンチル−4−アミノピリジン−3−スルホンアミド(調製9)0.5gおよびパラホルムアルデヒド0.5gを、ガス状HClで飽和した酢酸エチル50滴を加えたイソプロパノール15cm3に混合したものを還流温度まで48時間加熱する。加熱終了後、溶媒を部分真空下にて留去する。残渣を0.1N NaOH 20cm3に懸濁させる。周囲温度で1時間撹拌した後、不溶性物質をフィルター上に回収し、水で洗浄し、メタノール/水(1/2)から2回再結晶した後、CHCl3/石油エーテル(40〜60℃)(1/1)から1回再結晶する。
収率: 30〜35%。
融点: 188〜192℃。

0079

例10
2−シクロヘキシル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
調製7の代わりに調製10を用いること以外は、例7と同様に反応を行うことによって、標題化合物が得られる。
融点: 173℃。

0080

例11
2−フェニル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1.1−二酸化物
調製9の代りに調製11を用いること以外は、例9と同様に反応を行うことによって、標題化合物が得られる。
収率: 30〜35%。
融点: 225〜230℃。

0081

例12
3−メチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
3−アミノピリジン−2−スルホンアミド(調製1)1gおよびアセトアルデヒド0.28gを、ガス状HClで飽和した酢酸エチル10滴を加えたイソプロパノール10cm3に混合したものを、還流温度まで1〜2時間加熱する。冷却後、標題化合物の結晶性沈殿をフィルター上に回収し、イソプロパノールで洗浄する。3−メチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物がCH3OH/H2O(1/4)混合物から再結晶する。
収率: 90%。
融点: 204〜209℃。

0082

例13
3−メチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
調製1の代りに調製2を用いること以外は、例12と同様に反応を行うことによって、標題化合物が得られる。
収率: 70〜75%。
融点(一水和物): 229〜231℃。

0083

例14
2,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e].[1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
N−メチル−4−アミノピリジン−3−スルホンアミド(調製12)1gを、イソプロパノール8cm3、アセトアルデヒド32cm3およびガス状HClを飽和した酢酸エチル6cm3の混合物中で還流温度まで6時間加熱する。加熱完了後、反応混合物を部分的真空(ロータリーエバポレーター)下で濃縮する。得られた油状マスを溶解し、NaHCO3でpH7に調整する。水性懸濁液をジクロロメタン100cm3で3回抽出する。有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固する。得られる残渣をメタノール10cm3に溶解し、ガス状HClで飽和した酢酸エチル10cm3を加える。ジエチルエーテル60cm3を加えると、標題化合物に対応する結晶の沈澱が生じる。これをフィルター上に回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。
収率: 60〜65%。
融点(塩酸塩): 252〜255℃。

0084

例15
2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
段階A: 4H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
2−アミノピリジン−3−スルホンアミド(調製6)2gおよびオルトギ酸エチル20cm3の混合物を還流温度まで1時間加熱する。冷却の後、得られた結晶性沈澱をフィルター上に回収し、エーテルで洗浄する。
収率: 90〜95%。
融点: 298〜301℃。

0085

段階B: 2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
4H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物1gを水30cm3に懸濁させる。水5cm3にNaBH40.83gを溶解したものを懸濁液に加える。周囲温度で15分間撹拌した後、溶液のpHを希HClを用いて6.5〜7に調整する。得られる沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。乾燥化合物をジクロロメタン200cm3に溶解する。不溶性物質をできるかぎり濾去する。濾液を等容の石油エーテル(40〜60℃)で処理し、+4℃で一晩保存する。得られる結晶をフィルター上に回収して、乾燥する。
収率: 75〜80%。
融点: 178〜179℃。

0086

例16
4H−ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
調製1を用いること以外は、例15の段階Aと同様に反応を行うことによって標題化合物が得られる。
収率: 85〜90%。
融点: 320〜325℃。

0087

例17
3−メチル−4H−ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
3−アミノピリジン−2−スルホンアミド(調製1)1gおよびp−トルエンスルホン酸1gを、オルト酢酸エチル6cm3に溶解する。室温で10分後に、得られる沈殿をフィルター上に回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。これを熱水から再結晶させる。
収率: 80〜85%。
融点: 263〜266℃。

0088

例18
4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
ギ酸3.3cm3および無水酢酸6.6cm3を、50℃で15分間撹拌を行う。4−アミノピリジン−3−スルホンアミド(調製2)1gをこの溶液に加え、反応混合物を還流温度まで2時間加熱する。冷却の後、得られる結晶をフィルター上に回収し、少量の酢酸、次にジエチルエーテルで洗浄して、乾燥する。
収率: 75〜80%。
融点: 296〜298℃。

0089

例19
2−イソプロピル−2H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
N−イソプロピル−4−アミノピリジン−3−スルホンアミド(調製7)0.5gおよびオルトギ酸エチル5cm3の混合物を開放容器で120℃に4時間維持する。部分的真空下で溶液を濃縮した後で、得られる油性残渣を氷冷した水10cm3で粉砕する。生成する結晶性沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄する。これをメタノール/水(112)混合物から再結晶させる。
収率: 80〜85%。
融点: 175〜178℃。

0090

例20
3−メチル−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
4−アミノピリジン−3−スルホンアミド(調製2)1gを無水酢酸10cm3中で還流温度に4〜6時間保持する。冷却の後、反応混合物をジエチルエーテルの60cm3によって処理する。得られる沈殿を濾過し、ジエチルエーテルによって洗浄し、乾燥する。これを熱水から再結晶させる。
収率: 70〜75%。
融点(一水和物): 264〜268℃。

0091

例21
3−エチル−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
4−アミノピリジン−3−スルホンアミド(調製2)1gおよび無水プロピオン酸10cm3の混合物を150℃で8時間加熱する。冷却の後、等容のジエチルエーテルを加え、得られる沈殿物をフィルター上に回収し、ジエチルエーテルによって洗浄して、乾燥する。これを熱水から再結晶させる。
収率: 45〜50%。
融点(一水和物): 220〜223℃。

0092

例22
3−プロピル−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物モノヒドレート
4−アミノピリジン−3−スルホンアミド(調製2)1gおよび無水酪酸10cm3の混合物を180℃まで18時間加熱する。冷却の後、得られる結晶をフィルター上に回収し、少量の無水酪酸およびジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥する。生成物を熱水から再結晶させる。
収率: 50〜55%。
融点(一水和物): 210〜212℃。

0093

例23
3−イソプロピル−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
4−アミノピリジン−3−スルホンアミド(調製2)1gおよび無水イソ酪酸10cm3の混合物を170℃で72時間保持する。冷却の後、得られる沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルによって洗浄して、乾燥する。生成物を、熱時にできるだけ少量のメタノールに溶解させる。熱溶液を吸収性木炭で脱色し、濾過した後、水3容で処理する。+4℃で一晩放置した後、得られる結晶をフィルター上に回収して、水で洗浄し、乾燥する。
収率: 40〜45%。
融点: 248〜250℃。

0094

例24
3−第三−ブチル−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
例23に記載の実験条件を適用することにより、4−アミノピリジン−3−スルホンアミド(調製2)とトリメチル無水酢酸から、標題化合物が得られる。
収率: 40〜45%。
融点: 290−293℃。

0095

例25
3,4−ジメチル−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
4−メチルアミノピリジン−3−スルホンアミド(調製13)1gおよび無水酢酸10cm3の混合物を還流温度で4時間加熱する。冷却の後、反応混合物を撹拌しながら、等容のジエチルエーテルによって処理する。結晶性沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。これを、できるだけ少量の熱メタノールに溶解し、水2容を加えることによって精製する。+4℃で放置した後、得られる結晶をフィルター上に回収し、水によって洗浄して、乾燥する。
収率: 80−85%
融点: 227−228℃

0096

例26
4−イソプロピル−3−メチル−4H−ピリド(4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
例25に記載の実験条件を適用することによって、4−イソプロピルアミノピリジン−3−スルホンアミド(調製3)から標題化合物が得られる。
収率: 70%
融点: 196−197℃

0097

例27
4−シクロヘキシル−3−メチル−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
例25に記載の実験条件を適用することによって、4−シクロヘキシルアミノピリジン−3−スルホンアミド(調製4)から標題化合物が得られる。
収率: 60−65%
融点: 224−226℃

0098

例28
4−シクロオクチル−3−メチル−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
例25に記載の実験条件を適用することによって、4−シクロオクチルアミノピリジン−3−スルホンアミド(調製5)から標題化合物が得られる。
収率: 60−65%
融点: 207−210℃

0099

例29
2−シクロヘキシル−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
例19に記載の実験条件を適用することによって、N−シクロヘキシル−4−アミノピリジン−3−スルホンアミド(調製10)から標題化合物が得られる。
収率: 80−85%
融点: 144−147℃

0100

例30
3−アミノ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物

0101

例31
3−アミノ−6−クロロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
調製15から出発すること以外は、例30と同様に反応を行うことによって、標題化合物が得られる。
収率: 40−45%
融点(一水和物): 316−319℃

0102

例32
3−アミノ−6−クロロ−4H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
例30で記載した手法に従って、調製16から、表題化合物が得られる。
収率: 75パーセント
融点(一水和物): 327−330℃

0103

例33
3−シクロペンチル−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
4−アミノ−3−シクロペンチルカルボニルアミノスルホニルピリジン(調製17)1gをDMF1cm3およびオキシ塩化リン10cm3に溶解したものを、周囲温度で3時間撹拌する。溶媒を部分的真空(ロータリーエバポレーター)下にて留去し、残渣を水10cm3に溶解させる。溶液をpH4(NaHCO3)に合わせ、得られる結晶性沈殿をフィルター上に回収し、水で洗浄し、乾燥させる。
収率: 15−20%
融点: 263−266℃

0104

例34
3−トリフルオロメチル−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
4−アミノ−3−トリフルオロアセチルアミノスルホニルピリジン(調製18)1gおよびオキシ塩化リン20cm3の混合物を、還流温度まで18時間加熱する。溶媒を部分的真空下で留去し、および得られる油状生成物を氷冷した水5mlによって粉砕すると、沈殿を生じる。後者をフィルター上に回収し、水で洗浄し、乾燥する。次いで、これをできるだけ少量のメタノールに溶解した後、ジエチルエーテル3容および石油エーテル(40〜60℃)3容を加えることによって精製する。得られる結晶をフィルター上に回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。
収率: 60−65%
融点(一水和物): 236−240℃

0105

例35
6−クロロ−3−メチル−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
4−アミノ−5−アセチルアミノスルホニル−2−クロロピリジン(調製19)0.2gを、240℃の油浴に設置した開放した丸底フラスコに導入する。油浴の温度を240℃から270℃まで30分間かけて上げる。次に、溶融マスを冷却する。これを、なまぬるいNaHCO3溶液(2%m/v)4cm3中に溶解する。溶液を吸収用木炭で脱色し、濾過した後、ギ酸を用いてpH4に調整する。得られる結晶性沈殿をフィルター上に回収し、水で洗浄し、乾燥する。
収率: 40%
融点(一水和物): 309−312℃

0106

例36
7−クロロ−3−メチル−4H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
2−アミノ−5−クロロピリジン−3−スルホンアミド(調製20)1gおよび無水酢酸10cm3の混合物を、還流温度まで6時間加熱する。冷却した後、結晶を濾別し、少量の無水酢酸で洗浄した後、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。結晶を0.1N NaOH50cm3に再溶解する。不溶性物質をできるだけ濾過によって除去する。濾液を、ギ酸を用いてpH4に調整したものを結晶を沈澱させる。それをフィルター上に回収し、水で洗浄して、乾燥する。
収率: 60−65%
融点: >340℃

0107

例37
3−イソプロポキシ−4H−ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
段階A: 3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
3−アミノピリジン−2−スルホンアミド(調製1)5gおよび尿素1.91gの緊密な混合物を200℃(溶融)の温度に漸次加熱する。ガスの発生が止み、マスが固化した後、反応混合物を周囲温度まで冷却する。固形マスを1N NaOHに再溶解し、得られる溶液を場合によっては吸収用木炭で脱色した後、1N HClでpH2に調整する。表題化合物に相当する白色沈殿をフィルター上に回収し、水で洗浄し、乾燥させる。
収率: 85−90%
融点: >300℃

0108

段階B: 3−イソプロポキシ−4H−ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
前段階で得られる3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物(0.5g)のナトリウム塩は、メタノール溶液(7cm3)中で、NaOH(0.11g)1.1当量と反応させることによって調製される。部分真空下で溶媒を留去した後、固形物塩をDMF5cm3に再溶解した後、ヨウ化イソプロピル0.4cm3で処理する。周囲温度で7時間反応した後、溶媒を部分的真空下で留去し、残渣を水15cm3で回収する。水性懸濁液のpHを2N NaOHにより12に合わせる。2−イソプロピル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物(融点:218−221℃)から成る不溶性物質を濾去する。濾液を、1N HClを用いて2とする。表題化合物に対応する沈殿をフィルター上に回収し、水で洗浄して、乾燥する。
融点: 196−199℃

0109

例38
3−チオキソ−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
段階A: 3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
例37に記載の実験条件を適用することにより、表題化合物が4−アミノ−ピリジン−3−スルホンアミド(調製2)から得られる。
収率: 85〜90%
融点(一水和物): >330℃。

0110

段階B: 3−チオキソ−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
前段階において得られる3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物3gおよびP2O55.022gを無水ピリジン30cm3中で混合したものを、還流温度まで24時間加熱する。次に、反応混合物を部分真空下(ロータリーエバポレーター)にて濃縮する。残渣をできるだけ少ない量の2N NaOHに溶解する。沈澱をフィルター上に回収して、H2Oで洗浄する。これを水性NaHCO3溶液(2.5%m/v)に再溶解し、活性炭で処理し、1N HClを用いてpH2で再沈澱させる。
収率: 45−50%
融点(一水和物): 292−294℃

0111

例39
3−メチルチオ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
第一の方法
3−チオキソ−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物(例38で得られる)5.5gをNaHCO34gを含む水165cm3に溶解する。メタノール120cm3、次いでヨウ化メチル8cm3をこの溶液に添加する。周囲温度で1時間撹拌した後、反応混合物を150cm3の容積まで濃縮した後(ロータリーエバポレーター)、pH2〜3に調整する。得られる沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄し、乾燥する。
収率: 65−70%
融点(一水和物): 242−245℃

0112

第二の方法
硫酸ジメチル1.2cm3を、3−チオキソ−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物1gを無水DMF10cm3に溶解したものに添加する。周囲温度で数時間後に、溶媒を部分真空下にて除去し、残渣をできるだけ少量の1N NaOHに再溶解する。吸収用木炭で脱色して、濾過した溶液のpHを0.1N HClで7に調整する。標題化合物に対応する白色沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄して、乾燥する。
収率: 80−85%

0113

例40
3−イソプロピルアミノ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
例39で得られる3−メチルチオ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物0.7gをイソプロピルアミン7cm3に溶解したものを150℃の封管に4時間保持する。冷却した後、溶液を濃縮乾固し、残渣を水10cm3に回収し、pHを7に調整する。得られる沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄し、熱水から再結晶する。
収率:75%
融点(一水和物): 197−200℃

0114

例42
3−プロピルアミノ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物一水和物
イソプロピルアミンをプロピルアミンに代えること以外は、例40と同様に反応させることによって標題化合物が得られる。
収率: 75−80%
MP:194−197℃

0115

例42〜44
イソプロピルアミンを適当なアミンに代えること以外は、例40と同様に反応を行うことによって、下記の標題化合物が得られる。
例42
3−ブチルアミノ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
収率:80−85%
融点:167−170℃
例43
3−(2−メチルプロピル)アミノ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
収率:75−80%
融点:221−224℃
例44
3−(1−メチルプロピル)アミノ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
収率:75−80%
融点(一水和物):212−215℃

0116

例45
3−(1,2−ジメチルプロピル)アミノ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
例39で得られる3−メチルチオ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物0.8gを1,2−ジメチルプロピルアミンに溶解したものを還流温度で2日間加熱する。部分真空下にて溶媒を留去した後、残渣を水10cm3に回収し、pHを7に調整する。水性懸濁液を3つのCHCl3分画で抽出する。有機相を乾燥させ(MgSO4)、部分真空下にて濃縮乾固する。得られる油状生成物を少量の酢酸エチルに回収し、+4℃で一晩保存すると、標題化合物の沈澱を生成する。これをフィルター上に集め、石油エーテル(40〜60℃)で洗浄し、乾燥する。
収率: 80−85%
融点: 199−202℃

0117

例46
3−シクロヘキシルアミノ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
3−メチルチオ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物0.7gをシクロヘキシルアミンの7cm3に溶解したものを、還流温度で4時間加熱する。反応混合物を部分真空下にて濃縮し、残渣を水10cm3に回収し、10%水酸化ナトリウム溶液を加えて若干塩基性にする。水性相をジエチルエーテル25cm3と共に撹拌し、シクロヘキシルアミンの過剰量を抽出する。沈降により分離した後、水性溶液のpHを7に調整し、白色沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄する。これを熱水から再結晶する。
収率: 90−95%
融点(一水和物): 134−137℃

0118

例47および48
適当なアミンを用いること以外は、例46と同様な反応を行うことによって、下記の例の化合物が得られる。
例47
3−シクロペンチルアミノ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
収率:90−95%
融点(一水和物):237−240℃
例48
3−(4モルホリニル)アミノ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
収率:70−75%
融点(一水和物):291−293℃
例49
6−クロロ−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
例1に記載の実験条件下で、表題化合物が4−アミノ−2−クロロピリジン−5−スルホンアミド(調製19の段階Aで得られる)から得られる。
収率:65%
融点:202−206℃

0119

例50
3−アミノ−4H−ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
3−アミノピリジン−2−スルホンアミド1gおよびグアニジンカーボネート2.1gの緊密な混合物を漸次溶融状態(200℃)へ加熱した後、この温度で24時間加熱する。不溶性物質を濾過し、濾液を動物性木炭で処理し、酸性にしてpH7とする。白色沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄し、熱水から再結晶する。
収率:35−40%
融点(一水和物): >330℃

0120

例51
3−エチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
4−アミノピリジン−3−スルホンアミド(調製2)0.5gおよびプロピオンアルデヒド0.34g(2当量)を、酢酸エチルを塩酸で飽和した溶液10滴を加えたイソプロパノール5cm3に導入する。2時間還流した後、得られる溶液を濃縮乾固し、残渣を1/3イソプロパノール/石油エーテル(40〜60℃)混合物から再結晶させる。
収率:75−80%
融点:215−217℃

0121

例52
3−プロピル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
プロピオンアルデヒドの代わりにブチルアルデヒドを用いること以外は、例51と同様に反応を行うことによって、標題化合物が得られる。しかしながら、2時間還流した後に、得られた結晶懸濁液を冷却する。結晶をフィルター上に回収し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥して、1/2メタノール/ジエチルエーテルから再結晶させる。
収率:70−75%
融点:229−234℃

0122

例53〜56
ブチルアルデヒドの代わりに適当なアルデヒドを用いること以外は、例52と同様な反応を行うことによって、下記の実施例の化合物が得られる。
例53
3−イソプロピル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
収率:75−80%
融点:250−254℃
例54
3−エチルプロピル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
収率.:75−80%
融点:224−226℃
例55
3−シクロヘキシル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
再結晶溶媒:1/2メタノール/水
収率:75−80%
融点:272−276℃
例56
3−フェニル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
再結晶溶媒:1/3イソプロパノール/石油エーテル(40−60℃)
収率:70−75%
融点:214−216℃
例57
3−クロロメチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
収率:70−75%
融点(塩酸塩):264−267℃

0123

例58:2−メチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
表題化合物は、例9に記載の実験条件を適用することによって、N−メチル−4−アミノピリジン−3−スルホンアミド(調製12)から得られる。しかしながら、24時間還流した後に、溶媒を部分真空下にて留去する。残渣をシリカカラム上で、溶離相として95/5クロロホルム/メタノール混合物を用いて、精製する。次に、回収した化合物を4/1 クロロホルム/メタノール混合物から再結晶させる。
収率:40−45%
融点:209−211℃

0124

例59:4−エチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
例59の化合物は、例3に記載の実験条件を適用することによって、4−エチルアミノピリジン−3−スルホンアミド(調製21)から得られる。
収率.:90−95%
融点:229−230℃

0125

例60:4−プロピル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
例3に記載の実験条件を適用することによって、4−プロピルアミノピリジン−3−スルホンアミド(調製22)から、例60の化合物が得られる。
収率.:75−80%
融点:160−163℃

0126

例61
4−ブチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
化合物は、例3似ついて記載した実験条件を適用することによって4−ブチルアミノ−ピリジン−3−スルホンアミドから得られる。対応する塩酸塩は酢酸エチル中に塩基化合物を溶解することによって、および酢酸エチルを塩酸で飽和した溶液を加えることによって、得られる。塩酸塩が沈澱する。これをフィルター上に集めて、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させる。
収率:65−70%
融点:277−280℃(塩酸塩)

0127

例62
4−(2′,2′,2′−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
化合物は、例3に示した実験条件を適用することによって4−(2′,2′,2′−トリフルオロエチルアミノ)ピリジン−3−スルホンアミド(調製24)から得られる。
収率:70−75%
融点:200−201℃

0128

例63
4−メチル−4H−ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
炭酸カリウム1.2gおよびヨードメタン1.37gを、4H−ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物(例16)0.6gをアセトニトリル15cm3に溶解したものに加える。懸濁液を50℃で3時間加熱する。次に、アセトニトリルを部分真空下にて留去する。残渣を水20cm3に回収する。標題生成物は水にほとんど溶解しないが、これをフィルター上に回収して、水で洗浄して、乾燥する。
収率:60−65%
融点:227−228℃

0129

例64
4−メチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
NaBH40.08gを、4−メチル−4H−ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物(例63)0.1gをイソプロパノール6cm3に溶解したものに加える。混合物を周囲温度で45分間撹拌する。次いで、溶媒を部分真空下にて留去し、残渣を水5cm3で処理する。得られる懸濁液のpHを7に調整した後、クロロホルム(3×100cm3)で抽出する。有機相を水(25cm3)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮乾固して、標題化合物を提供する。
収率:95−100%
融点:208−210℃

0130

例65
4−エチル−4H−ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
実施例63で記載したのと同じ方法によって、4H−ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物(例16)0.1gおよび臭化エチル0.17gから出発して、この化合物が得られる。
収率:65−70%
融点:154−156℃

0131

例66
4−エチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
例64で記載したのと同じ方法によって、4−エチル−4H−ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1,−二酸化物(例65)から出発して、この化合物が得られる。
収率:85−90%
融点.190−191℃

0132

例67
3,4−ジメチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1.1−二酸化物
4−メチルアミンピリジン−3−スルホンアミド(調整12)0.5gおよびアセトアルデヒド0.75cm3を、酢酸エチルを塩酸で飽和した溶液3滴を加えたイソプロパノール5cm3に溶解したものを、50℃で2時間加熱する。次に、溶媒を部分真空下にて、留去し、得られる残渣を最初にイソプロパノールから、次にメタノールから再結晶させる。
収率:45−50%
融点:189−190℃

0133

例68
3−エチル−4−メチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
4−メチルアミノピリジン−3−スルホンアミド(調製12)0.5gおよびプロピオンアルデヒド0.9cm3を、酢酸エチルを塩酸で飽和した溶液3滴を加えたイソプロパノール5cm3に溶解したものを50℃で3時間加熱する。次に、溶媒を部分真空下にて留去し、得られる残渣をクロロホルム/石油エーテル(1/3)混合物から数回再結晶させる。
収率:35−40%
融点:147−149℃

0134

例69:2−メチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
炭酸カリウム0.52gおよびヨードメタン0.94gを、2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物(例1)0.25gをアセトニトリル10cm3に溶解したものに加える。懸濁液を50℃で3時間加熱する。次に、アセトニトリルを部分真空下にて留去し、得られる残渣を水10cm3に回収する。懸濁液をクロロホルム(5×100cm3)で抽出する。抽出溶媒をMgSO4上で乾燥した後、濃縮乾固する。得られる固形物をシリカカラム上でクロマトグラフィによって精製する(溶出溶媒:1/9MeOH/CHCl3)。
収率:60−65%
融点:182−183℃

0135

例70
2,4−ジメチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
4−メチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物(例5)0.25gをアセトニトリルの8cm3に溶解したものを、炭酸カリウム(±3当量)0.5gで処理した後、p−トルエンスルホン酸メチル0.26gで処理する。得られる懸濁液を還流温度まで2時間加熱する。次に、溶媒を減圧下で留去し、残渣を水10cm3およびクロロホルム100mlに分配する。次いで、水性相をクロロホルム50cm3で2回抽出する。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過した後、濃縮乾固する。残渣をできるだけ少量のクロロホルムに溶解する。過剰量の石油エーテル(40〜60℃)を加えると、標題生成物の結晶が沈澱する。これをフィルター上に回収して、石油エーテル(40−60℃)で洗浄し、乾燥する。
収率:60−65%
融点:167−169℃

0136

例71
4−メチル−2−プロピル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
炭酸カリウムおよびp−トルエンスルホン酸メチルの代わりにそれぞれ水素化ナトリウム(2当量)および臭化プロピル(3当量)を用いること以外は、表題化合物を、例70に記載した方法に従って、4−メチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物(例5)から出発すると、標題化合物が得られる。
収率:50−55%
融点:130−131℃

0137

例72
4−イソプロピル−2−メチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
臭化プロピルの代わりにp−トルエンスルホン酸メチルを用い、還流時間を1時間に制限すること以外は、例71に記載の手順に従って、4−イソプロピル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物(例3)から出発すると、標題化合物が得られる。
収率:45−50%

0138

例73
2,4−ジメチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
4−メチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[3,2−e][12,4]チアジアジン=1,1−二酸化物(例64)0.3g、炭酸カリウム0.62g、およびヨードメタン0.63gから出発して、50℃の加熱時間を1時間半に限定すると、例69について記載したのと同じ手順によって、標題化合物が得られる。得られる生成物を、酢酸エチル10cm3に溶解し、ガス状塩酸で飽和した酢酸エチル4cm3を加えた後、塩酸塩に変換する。得られる沈澱をフィルター上に回収し、酢酸エチルで洗浄して、乾燥する。
収率:50−55%
融点(塩酸塩):172−173℃

0139

例74
4−エチル−2−メチル−2‖3−ジヒドロ−4H−ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
表題化合物は、4−エチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物(例66)から出発して、例70に記載したのと同じ手続きに従って、得られる。
収率:60−65%
融点:103−104℃

0140

例75
6−メチル−4H−ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
エチルオルトギ酸の13cm3において3−アミノ−5−メチルピリジン−2−スルホンアミド(調製25)1.3gをオルトギ酸エチル13cm3に懸濁したものを還流温度まで2時間加熱する。冷却した後、得られる沈澱をフィルター上に回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。
収率:95−100%
融点:322−324℃

0141

例76
4,6−ジメチル−4H−ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
6−メチル−4H−ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物(例75)0.6gをアセトニトリル15cm3に溶解したものを、炭酸カリウム2.5gおよびp−トルエンスルホン酸メチル0.9gで処理する。16時間還流した後、溶媒を部分真空下にて留去し、得られる固形物を水15cm3に回収する。沈澱をフィルター状に回収し、水で洗浄して、乾燥する。
収率:75−80%
融点:247−249℃

0142

例77
4,6−ジメチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
4,6−ジメチル−4H−ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物(例76)0.5gを1/1イソプロパノール/クロロホルム混合物25cm3に溶解したものを、少しずつ、水素化ホウ素ナトリウム0.4gで、良好に撹拌しながら且つ不活性な雰囲気下にて処理する。周囲温度で30後に、過剰の水素化ホウ素化合物を、酢酸を数滴加えて破壊し、溶媒を減圧下にて留去する。残渣を水10cm3に回収し、混合物のpHを中性にする。得られる沈澱をフィルター上に集め、、水で洗浄して乾燥する。
収率:75−80%
融点:220−221℃

0143

例78
4−エチル−6−メチル−4H−ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
6−メチル−4H−ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物(例75)1.2gをアセトニトリル15cm3に溶解したものを炭酸カリウム2.5gおよび臭化エチル2gで処理する。16時間還流した後、溶媒を部分真空下で留去し、得られる固形物を水15cm3に回収する。沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄し、乾燥する。
収率:60−65%
融点:185−187℃

0144

例79
4−エチル−6−メチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
4−エチル−6−メチル−4H−ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物(例78)0.6gを1/1イソプロパノール/クロロホルム混合物30cm3に溶解したものを、良好に撹拌しながら、且つ不活性雰囲気下にて、水素化ホウ素ナトリウム0.45gで少しずつ処理する。周囲温度で30分間後に、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを酢酸数滴を加えることによって破壊し、溶媒を減圧下にて留去する。残渣を水10cm3に回収し、混合物のpHを中性にする。得られる沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄して、乾燥する。
収率:60−65%
融点:146−148℃

0145

例80
2,6−ジメチル−4−エチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
4−エチル−6−メチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物(例79)0.2gをアセトニトリルの10cm3に溶解したものをNaOHの2当量で処理した後、撹拌しながら15分間環流を行う。混合物をp−トルエンスルホン酸ナトリウム0.18gで処理し、周囲温度で2時間撹拌する。次に、溶媒を減圧下にて留去し、残渣を水5cm3で回収する。沈澱をフィルター上に回収して、水で洗浄し、乾燥する。これを、シリカカラム(1/1クロロホルム/ジエチルエーテル)上でクロマトグラフィによって精製する。
収率:50−55%
融点:121−122℃

0146

例81〜83
4−エチル−2−アルキル(アリール)オキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
一般的手順
4−エチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[3,2−e][1,2,4)チアジアジン=1,1−二酸化物(例66)9.4×10−4モル、炭酸カリウム3.8×10−3モル(4当量)およびアセトニトリル17cm3を、50cm3丸底フラスコに導入する。アルキル(またはアリール)クロロホルメート1.3×10−3(1.2当量)を、撹拌を行いながらこの懸濁液へ加える。周囲温度で4時間後に、不溶性物質(炭酸ナトリウム)を濾過によって除去し、濾液を減圧下にて濃縮乾固する。残渣を石油エーテル(40〜60℃)10cm3に回収し、乾燥し、水で洗浄し、再度乾燥する。このようにして得られる化合物は純粋である。
例81
4−エチル−2−メチルオキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[3,2−e][1,2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
収率:70−75%
融点:138−140℃
例82
4−エチル−2−エチルオキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[3,2−e][1.2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
収率:60−65%
融点50−55℃(分解)
例83
4−エチル−2−フェニルオキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[3,2−e]e][1.2,4]チアジアジン=1,1−二酸化物
収率:50−55%
融点:90−95℃(分解)

0147

薬理学的例
例A:アフリカツメガエル凹窩細胞においてAMPAによって引き起こされる興
奮性電流の検討
a)方法
mRNAを、チオシアン酸グアニジニウムフェノール/クロロホルム法によって雄性Wistarラットの大脳皮質から調製する。ポリA+mRNAをオリゴ−dTセルロース上でクロマトグラフィによって単離し、、凹窩細胞に対して50ngの割合で注入する。凹窩細胞を18℃で2〜3日間インキュベーションさせ、レセプターを発現できるようにし、次いで、8〜10℃で保存する。電気生理学的記録は、2個の電極による電圧クランプ法によるOR2培地(J.Exp.Zool.、1973,184,321−334)において20−24℃のPlexiglassRチャンバーにおいて第三の電極を対照として用いる浴に入れる。総ての成分はインキュベーション媒質を介して適用され、電流を適用期間の終了時に測定する。AMPAは30μMの濃度で用いる。AMPA単独によって誘発される電流の強度を2倍にする(EC2X)または5倍にする(EC5X)濃度を(50〜100nA)試験を行う各化合物について特性決定する。

0148

b)結果
本発明の化合物はAMPAの興奮性作用を非常に強力に増強し、下表に示すように、その活性は対照化合物よりも著しく大きい。

0149

例B:海馬セクション電気刺激によって誘発されるシナプス興奮電位の検討
a)方法
雄性Wistar系ラットからの横の海馬切片(500μM)を組織チョッパを用いて調製した後、それらを次に10μM Mg++を含み、カルシウムを含まない媒質中で45分間インキュベートする。これを次に、pHを7.35に調整したKrebsで安定化させ、周囲温度でO2/CO2(95%/5%)により酸素化する。これらの切片を35℃で浸漬させ、シナプス後興奮性電位(PSEPs)は双極性タングステン電極によって貫通経路の30秒毎の刺激(50−100μA、50μsec)の間歯状回顆粒細胞樹状突起領域において記録する。PSEPの獲得および分析歯、A−DコンバータTL−1インタフェースおよび「pCLAMPソフトウェアによって実施する。PSEPの振幅および期間を、基本電流に関して負の波について評価する。化合物を、MgSO4(1mm)を含む超融解槽で10〜20分間適用して、NMDAレセプターの活性化を阻害する。振幅(A50)または期間(D50)を50%増加させるPSEPの濃度をそれぞれの成分について特性決定する。

0150

b)結果
本発明の化合物は、下記の表に示されるように、対照化合物よりも低い投与量でPSEPの期間を増加する。

0151

例C
DBA2マウスにおける聴覚ストレスによって誘発される大脳の興奮を促進する効果の検討
a)方法
DBA2マウス(Iffa−Credo,l′Arbresic,France),21〜26日令に、の中で音響のストレスを加える。このストレスにより興奮の症状が生じ、次いで、強度を大きくすると(1,400Hz,100dB)、痙攣を起こす。これらの挙動の結果は、グルタメート作動性神経伝達を遮断する化合物によって拮抗される。低周波で(1,800Hz,100dB)で適用するときには、音響ストレスは興奮症状をほとんどまたは全く引き起こさない。グルタメート作動性神経伝達を促進する化合物は、これらの症状を強めることができ、それらの強度に従ってそれそれの動物に対して1〜4に分類される。動物のそれぞれ群(n=10)は、音響ストレスの30分前にIP経路によって化合物の投与を受ける。対照群(n=10)は溶媒を投与される。対照に比較して興奮が倍増する投与量を測定する。

0152

b)結果
AMPAによって誘導される電流の増強はインビトロで表わされ、イン・ビボでは、EC2X値が10μMである例66の化合物は1mg/kgIPの投与量では興奮は2倍になるからである。同じ投与条件下では、ジアゾキシドおよびアニラセタムは不活性である。

0153

本発明の化合物では、経口投与の際には、毒性を示唆する死亡率または挙動症状は、試験を実施した最大投与量である300mg/kgまで、見られない。

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