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請求項1

ノイラミニダーゼを約10−2mg未満の用量でヒトまたは動物投与する段階を含む、ヘルペスウイルスに感染したヒトまたは動物のヘルペス関連疾患を治療する方法。

請求項2

該ノイラミニダーゼを定期的に投与する請求の範囲1の方法。

請求項3

該ノイラミニダーゼ用量が約10−2mgから10−8mgである請求の範囲1の方法。

請求項4

該ノイラミニダーゼ用量が約10−3mgから10−7mgである請求の範囲1の方法。

請求項5

該ノイラミニダーゼ用量が約10−4mgである請求の範囲1の方法。

請求項6

皮下注射でノイラミニダーゼを投与する請求の範囲1の方法。

請求項7

薬学的に許容される担体の中に約10−8mgから10−2mgのノイラミニダーゼが含まれている、ヘルペス関連疾患治療組成物

請求項8

該ノイラミニダーゼが約10−7mgから10−3mgの濃度で存在している請求の範囲7の組成物。

請求項9

該ノイラミニダーゼが約10−4mgの濃度で存在している請求の範囲7の組成物。

請求項10

該薬学的に許容される担体が固体状である請求の範囲7の組成物。

請求項11

該薬学的に許容される担体が徐放性マトリックスである請求の範囲7の組成物。

0000

ヘルペス関連疾患の治療方法および組成物発明の分野
本発明は、ヘルペス関連疾患を治療する方法および組成物に関するものである。
より詳細には、本発明は、ヘルペス関連疾患にかかったヒトまたは動物ノイ
ミニダーゼまたはノイラミニダーゼに関連した化合物を非常に低濃度投与する
段階を含む、ヘルペス関連疾患の治療に関する。
ここで用いる言葉「ノイラミニダーゼ」は、ノイラミニダーゼ活性を示すか或は
ノイラミニダーゼ活性を示す蛋白質に類似したアミノ酸配列を有する如何なる蛋
白質も意味している。本発明の実施で用いられ得るノイラミニダーゼはまた、不
活性化された酵素であるか或はその酵素の一部であってもよい。言葉「ヘルペス
関連疾患」は、ヘルペスウィルス感染(infection)によって生じるか
或はそれが仲介する如何なる疾患も意味している。この言葉「ヘルペスウィルス
」は、ヘルペス科の中の如何なるウィルスも意味している。これらには、これに
限定されるものではないが、単純ヘルペス型1および2、Epstejn−Ba
rrウィルス類、バリセラシスチル(varicellazoster) 、サ
イトメガロウィルス、ヘルペスウィルス・シミアエ(Herpesvirus 
51m1ae)およびヒトヘルペスウィルス−6が含まれる。
50種以上のヘルペスウィルスが異なる30種に渡って内寄生することが知られ
ている。^、J、 NahmiasおよびB、 RoizIllan、 New
 Engl、 J、 Med。
289.667−674頁(1973)。これらの中で臨床的に最も重要なもの
は、2種の天然に存在する単純ヘルペスウィルス(HS V)変種である。この
ウィルスの単一の貯蔵体はヒトである。この単純ヘルペスウィルスは1920年
に初めて単離された。B、 Lipschutz、^rch、Derm、 5y
ph、 (Berl) 136.428−482頁(1921)。1961年に
、2つの抗原型が区別された。一般に、H3V−1は非生殖部位に内寄生する一
方、H3V−2は生殖部位に内寄生する。しかしながら、生殖器ヘルペスの場合
でもH3V−1が単離され得る。伝染は直接的である。感染後、通常、口腔、目
、皮膚または生殖管の中に局在する潰瘍または病変進展する。汎発すると、新
生児脳炎および免疫抑制の原因となり得る。このウィルスは、ストレス、環境因
子、他の薬剤食品添加物または食物引金となって再発するまで、恐らくは数
年に渡り潜伏したままでいる可能性がある(^。
J、 NahmiasおよびB、 Roizman、 New Engl、 J
、 Med、 13.667−674頁(1973) ; W、E、 Rawl
s、 E、H,Lennette (編集)「ウィルス感染実験室診断」(L
aboratory Diagnosis of Viral Infecti
ons) 、Marcel Dekker、 Inc、B
N、 Y、 、 313−328頁(1985)参照)。
ヘルペスウィルス群からの他の病原体はEpstein−Barrウィルスであ
る。
これは1960年代発見され、そしてこれは感染性単核細胞症の主な病因子で
あり、バーキットリンパ腫および鼻咽頭悪性疾患に関連している(f、 He
n1eおよびG、 Hen1e、 M^、 EpsteinおよびB、G、 A
chong (編組、rTHE EfiEIN−BARRVIRUSJ 、Sp
ringer−Verlag、 Berlin、 29頂(1979)参照)。
感染性単核細胞症はリンパ節症発熱および咽頭炎特徴づけられる。
HS V変種と同様、このEpstein−Barrウィルスも潜伏内寄生を確
立する可能性があり、そしてこれはその宿主の免疫が抑制されたとき再活性化
得る(E、T、 Lennette、 E、l’1. Lennett (編集
)「ウィルス感染の実験室診断J (Laboratory Diagnosi
s of Vj、ral Infections) 、Marcel Dekk
er、 Inc、、N、 Y、、257−271頁(1985)参照)。
またヘルペスウィルスであるバリセラシスチル(VZ)ウィルスもまた、バリセ
ラ(水痘)とシスチル(帯状はう疹)の両方の原因となる因子である。水痘は主
に子供の時に生じるが、より局所的な帯状はう疹は大人になってから生じ、免疫
無防備状態になる。帯状はう疹は、実際、潜伏しているVZ内寄生が再活性化さ
れることによるものである。患者は痛みを伴う小胞性病変に苦しむことになる(
^、 GershonXE、H,Lennette (編集)[ウィルス感染の
実験室診断J (Laboratory Diagnosis ofViral
 Infections) 、Marcel Dekker、 Inc、 、 
N、Y、 、 329−340頁(1985)参照)。現在のところ鎮痛薬のみ
が帯状はう疹の治療である(R,Boyd他「基本的医学微生物学J (BAS
ICMEDICAL MICROBIOLOGY) 、第2版、Little、
 Brown and CompanylBoston、 527頁(1981
)参照)。
ひどく単純ヘルペス(HS V)が内寄生している患者は正常な患者で観察され
る以上の抗体タイターを示さないと報告されている。このように免疫応答が存在
していないことは、患者の細胞仲介免疫応答が不足していることによるものと推
測された(J、f、 St、 Geme他、New Engl、 JMed、 
273.229−234.0965)参照)。大部分の正常な成人の中にはH3
v−1に対する抗体刷存在してはいるが、このウィルスに対する体液の免疫応答
抗体産生)は、明らかに、この病気と戦って排除するには不充分である(C,
ChingおよびC,LopezSInfectII++wun、 26.49
−56頁(1979)参照)。ヘルペスに感染した細胞の細胞膜の上には、免疫
学的認識を行う糖蛋白質(糖蛋白質C)が存在していることも観察された。この
糖蛋白質Cは、免疫補体の第三成分のためのレセプタとして機能すると考えられ
ている(M、L、 Sm1leyおよびH,M、 Friedman、 J、 
Vir、 55.857−861頁(1984)参照)。
際だった免疫応答が存在していないことは、他の必要な因子が存在していないか
或はヘルペスウィルス感染に有効でないことを示している。
インビトロ試験において、H8V−1およびH3V2に感染した細胞が有意な数
で存在している場合、細胞仲介免疫NK細胞がこれらを溶かし得ることが示され
た(C,ChingおよびC,Lopez、 Infect、 I+uun、 
26.49−56頁(1979) : M、 YasukavaおよびM、J、
 Zarling、 J、 Ima+uno1.131.2011−2016頁
(1983)参照)。ひどく単純ヘルペスが内寄生している多くの也者は、非常
に低いNK細胞応答を示す(M、 YasukavaおよびM、J、 Zarl
ing、 J、 Ima+uno1.13L 2011−2016頁(1983
)参照)。
ヘルペスウィルスとは異なり、インフルエンザウィルスはインビトロでNK細胞
刺激することが実験的に示された。2種のノイラミニダーゼ糖蛋白質の1つが
この刺激の原因となっている可能性があると言う示唆が行われた(J、^ror
a他、J、 Virol、 52.839−845頁(1984)参照)。
NK細胞仲介免疫応答の関与を更に示す目的で、抗NK抗体存在下におけるマウ
スおよびハムスターインフルエンザウィルス感染による罹病率および死亡率
果が調査された(J、 5tein−8tereilenおよびJ、 Guff
eeSJ、 Immunol、 136、’1135−1441頁(1986)
参照)。罹病率と死亡率が劇的に上昇したことかj、ノイラミニダーゼと共にN
K細胞がこの抗インフルエンザウイルス免疫応答に必要であることが示された。
インフルエンザ感染に関するこのような抗NK誘発効果は、H3V感染がひどい
時に観察されるそれと類似している(M、 YasukawaおよびM、 J。
ZarlingSJ、 I++uauno1.131.2011−2016頁(
19Q3)参照)。インフルエンザウィルスを鼻腔内投与した患者で、もう1つ
免疫活性調節因子であるインターフェロンが数倍上昇することも示された(F
、A、 Ennis他、Lancet、 891−893頁(1981)参照)
、NK細胞とインターフェロンノ間の比例関係はよく確立されている(G、 T
rinchieri他、J、 Exp、 Med、 147.1299−131
3頁(1978) ;D、 5antoliおよびH,Koprowski、 
Immunol、 Rev、 44.125−163頁(1979) ;T、 
Timonen他、Eur、 J、 I+uuno1.10.422−427頁
(1980) ; O,HallerSCurr、 Top、 Microbi
ol、 I+nuno1.92.25−52頁(1981) ; T、 Tim
onen、 J、R,0taldoおよびR,B、 Herberman、 J

Exp、 Med、 153.569−582頁(1981) ; R,M、 
Welsh、 Curr、 Top、 Microbiof、 Illlmun
ol、 92.83−106頁(1981) ; J、 Djeu他、J、 E
xp、 Med、 156.1222−1234頁(1982)参照)。このイ
ンフルエンザウィルスはノイラミニダーゼと共に血球凝集素を有しており、これ
らの全てがNK細胞仲介活性で主要な役割を果していると考えられている(D、
^rora池、J、 Virology 52.839−845頁(1984)
参照)。
従って、H3V内寄生が明らかに持続することは、ヘルペスに感染した患者の中
には引金となるべき体の免疫応答が存在していないことに関係している(J、f
、 St、 Gerne他、New Engl、 J、 Med、 273.2
29−234頁(1965) ;^、J、 NahmiasおよびB、 Roi
zman、 New Engl、 J、 Med、 289.667−674頁
(1973) ;C,ChingおよびC,Lopez、 Infect、Io
+mun、 26.49−56頁(1979) ; J、 Ste趙(Ster
eilenおよびJ、 Guffee、 J、 I+IIII+uno1.13
6.1435−1441頁(1986JffM、 YasukawaおよびM、
J、 Zarling、 J、 I+uuno1.131.2011−2016
頁(1983)参照)。この病気の状態が持続することに関する1つの可能な理
由として、これらの患者の中にはナチュラルキラー細胞が示す細胞仲介免疫応答
が存在していないと推測された01. YasukavaおよびM、J、 Za
rling、 J、 Immunol、 131.2011−2016頁(19
83) :ClChingおよびC,Lopez、 Infect、 Iw+u
n、 26.49−56頁(1979) ; 5tein−3tereilen
およびJ、 GuffeeSJ、 Immunol、 136.1435−14
41頁(1986)参照)。
ヘルペス内寄生に関連した疾叡
数多くの疾患がヘルペスウィルス内寄生に関連していると考えられている。例え
ば、インビトロのHIV感染はヒトヘルペスウィルス−6(HHV−5)存在下
で増強されると報告された(Gallo他、^SM News56.523頁(
1990)参照) 、 Levy他は、このWHV−6は末梢血液単核細胞の感
染および精製CD4”リンパ球の感染を抑制すると報告した(+、evy他、J
、 Chin、 Micro、 28.2362−2364頁(1990)参照
)。
鼻咽頭癌はEpstein−Barrウィルス抗原に関係している。鼻咽頭癌に
がかった患者は、可溶Epstein−Barrウィルス抗原に対する抗体を表
すことが示された。加うるに、腫瘍成長進行性を示す時、鼻咽頭癌に苦しむ
患者の中に抗体タイターが現れ、そして腫瘍が後退している時はしばしばその同
じ抗体が検出されなくなる(Piessens、 W、F、、Cancer、 
(Phila) 26.1214頁(1970)参照)。
ヘルペスウィルスはまた慢性疲労症候群に関連付けられる。特に、このEpst
ein−Barrウィルスに対する抗体の異型プロファイルで患者を説明するい
くつか研究の一部を基にして、このEpstein−Barrウィルスは上記病
気と関連付けられ。(論評に関しては、Lopez、 C(編集)「持続性
ィルス内寄生の免疫学および病因論J (Immunology and Ph
athogenesis of Persjstent Virus Infe
ctions) 、^merican 5ociety for Microb
iology、 fashington、 D、C,286頁(198g)参照
)。ヘルペスウィルスに関連付けられている他の病気は、帯状はう疹、ヘルペス
型I (熱性はう疹)、ヘルペス型2(生殖器ヘルペス)、バーキットリンパ腫
および単核細胞症である(Davis他、MICROBIOLOGY、第4版、
J、B、 Lippincott C。
mpany、 Ph1ladelphia、 929頁(1990)参照)。
上に要約したように、ヘルペス関連ウィルスによる感染は幅広い範囲の病気に関
連付けられている。必要とされているのは、恐らくは病気になった組織に免疫シ
ステムを向かわせるようにして、ヒトまたは動物の免疫システムが有効に病気状
態の症状を補正するように、ヘルペスウィルス感染に関連した疾患を治療する方
法である。この方法および組成物は、安全であると共に投与が容易である必要が
あり、そして投与後短期間で有効性を示す必要があると共に、その副作用はあっ
たとしても長期に渡って無視できる程である必要がある。
発明の要約
本発明は、ヘルペスウィルスに関連した病気の状態およびそれに関連した疾患の
症状を和らげる方法および組成物を提供するものである。本発明は、ヘルペス関
連疾患にかがったヒトまたは動物に有効量のノイラミニダーゼまたはそれらの両
分もしくは誘導体を投与することを含んでいる。この有効量は極めて低く、ノイ
ラミニダーゼ蛋白質に対する免疫応答の如き副作用を生じさせるものではない。
ヘルペス型つィルス煽感染しているヒトまたは動物に極めて少量のノイラミニダ
ーゼを投与声ると、恐らくは免疫機能の調節を通して、ヘルペス仲介疾患の症状
をなくなることが見いだされた。
実用において、本発明は、ヘルペス型ウィルスに感染しているヒトまたは動物に
服用単位当たり約1o−”mg未満投与することを含んでいる。
ノイラミニダーゼまたはそれの活性誘導体の好適な服用量は約10−ff1mg
から10−’mgである。より好適なノイラミニダーゼ服用量は約10−’mg
からIQ−7mgである。最も好適なノイラミニダーゼ服用量は約10”mgで
ある。好適には、1日の全服用量は、被験者当たり約10−”mgを越えるもの
でなく、更により好適には約5xlO−”から10−’mgを越えるものではな
い。
本発明の2番目の面において、約10”mg以下の量のノイラミニダーゼまたは
それの画分もしくは誘導体と薬学的に不活性な材料とを含んでいる、ノイラミニ
ダーゼまたはそれの画分もしくは誘導体の単一投与用賦形剤を含む薬学組成物
提供する。好適な面において、この薬学組成物は、約10−2から約10−’m
 gのノイラミニダーゼまたはそれの画分もしくは誘導体を含んでいる。
実用において、本発明は、約10−2mgを越えない量を分割投与することを含
んでいるが、特定の場合として、いずれかの日に投与された1日の全ノイラミニ
ダーゼ量がその好適な範囲を越えることもあり得る。
このノイラミニダーゼは液状として投与され得るか、或はそれが生分解性または
生崩壊性を示すマトリックスの中に埋め込まれているか或は混和されている固体
として投与され得る。このマトリックスは徐放性(time rel、ease
)マトリックスであってもよい。これらのマトリックスは本分野の通常の技
によ(知られており、本発明にとって決定的ではない。このノイラミニダーゼは
注射または下ルートで投与され得る。1つの具体例において、この賦形剤は、
不活性な容器の中に入っている水溶液である。別の変法において、この組成物は
座薬の形態である。液状形態の組成物を皮下、筋肉内または静脈注射してもよい
。加うるに、この組成物は、粘膜、例えばの膜を通して投与され得る。
従って、本発明の1つの目的は、ヘルペス型ウィルス感染に関連した病気を治療
する方法を提供するものである。
本発明の更に別の目的は、慢性疲労症候群を治療する方法および組成物を提供す
ることにある。
本発明の更に別の目的は、単純はう疹を治療する方法および組成物を提供するこ
とにある。
本発明の更に別の目的は、鼻咽頭癌を治療する方法および組成物を提供すること
にある。
本発明の更に別の目的は、HIV感染を治療する方法および組成物を提供するこ
とにある。
本発明の更に別の目的は、帯状はう疹を治療する方法および組成物を提供するこ
とにある。
本発明の更に別の目的は、バーキットリンパ腫を治療する方法および組成物を提
供することにある。
本発明の更に別の目的は、熱性はう疹を治療する方法および組成物を提供するこ
とにある。
本発明の更に別の目的は、単核細胞症を治療する方法および組成物を提供するこ
とにある。
上記および他の目的41特徴および利点は、以下に詳述する開示具体例および添
付請求の範囲ネ再吟味することで明らかになるであろう。
詳細な説明
本発明は、ヘルペスウィルスに関連した病気の状態およびそれに関連した疾患の
症状を和らげる方法および組成物を提供するものである。本発明は、ヘルペス関
連疾患にかかったヒトまたは動物に有効量のノイラミニダーゼまたはそれらの画
分ちしくは誘導体を投与することを含んでいる。この有効量は極めて低く、ノイ
ラミニダーゼ型蛋白質に対する免疫応答を生じさせるものではない。
本発明に従い、適当な代謝および細胞調節システム(免疫、CNS内分泌物
または細胞生理事象)を刺激する新規な方法を提供するものであり、これによっ
てH3V−1およびH5V−2の症状およびそれに関連した病気状態の進行を遅
らせるものである。本発明は、恐らくは、体の免疫応答が適切にそのヘルペス感
染組織を標的にするように補正する制御過程の引金となり、モして/または二次
細胞制御代謝産物を通してその感染細胞内のウィルス発現逆転させるものであ
る。
ここで記述するように、ノイラミニダーゼを非経口で投与した後観察されるヘル
ペス症状の緩和は、ウィルス発現、免疫機能不全および/または制御代謝産物合
成がヘルペス感染症状を逆転する適当な代謝調節システムがそのヘルペス感染
者の中で刺激されることを反映している。
適当な恒常性を確立する上記再プログラム化により、治療されたヘルペス患者の
臨床的改良が生じる。
細胞寄生体(例えばウィルス)が初めて体細胞に感染すると、ユニークな抗原
誘導され、これらがその感染した細胞表面の上に提示される(^、 Nahmi
asおよびB、 Roizqn、New Eng、 J、 Med、 289.
667−674頁(1973)参照)。これらの新規な抗原は、今度は、この体
に初めて暴露される間に、種々の循環系T細胞リンパ球上のレセプタによって認
識される。
この細胞仲介応答が、感染因子に対する体の防御(免疫応答)で重要な要素の1
つを与える。この免疫応答に関係している細胞は、細胞毒性を示すT細胞または
ナチュラルキラー細胞(NK)である。これらの細胞は、感染した細胞またはヘ
ルパーT細胞(HT)を溶かす。これらのHT細胞は、明らかに、T細胞仲介抗
体−抗原相互作用補助を与えている。別のT細胞である抑制性T細胞(これも
また免疫応答において重要である)が、B細胞仲介抗体−抗原相互作用の反応ま
たはHTとNKの免疫応答を抑制し得る。
細胞表面上でのノイラミニダーゼ反応が、明らかに、その細胞表面上の細胞ムチ
ンを通して多くのウィルスまたは細菌が細胞に輸送されることを容易にしている
。この細胞表面上でノイラミニダーゼが反応すると、シアリン酸成分の開裂を生
じさせ、これもまた、その宿主細胞上の血球凝集素レセプタ部位崩壊を生じさ
せる(J、N、 Varghese、 f、G、 LaverおよびP、M、 
Co1o+an、 Nature (London) 303.35−40頁(
1983)参照)。
この細胞表面の上にシアリン酸成分が存在していると、細胞接着が上昇すること
から特定の細胞が安定化し得る(L、 Berwickおよびり、R,Coma
n。
Cancer Res、 22.982−986頁参照)か、或は細胞の移動が
容易になることから他の細胞が安定化し得る(M、M、 Yarnellおよび
E、 J、^mbrose、 Eura、 J、 Cancer 5.265−
269頁(1969)参照)。
本発明の実施で用いられ得るノイラミニダーゼ(アシルーノイラミニルヒドロ
ーゼ: EC3,2,1,18)は、これに限定されるものではないが、アル
ロバクター−4L/アファシエンス(^rthrobacter ureafa
ciens)、コレラ菌(Vibrio ch9erae) 、ウエルチ菌(C
lostridium perfringens)または哺乳動物源を言む如何
なる給源由来のものであってもよい。
典型的には、ノイラミニダーゼを低濃度で搬送する本発明の薬学服用単位は、液
状または固体状の薬学許容担体と有効量のノイラミニダーゼを含んでいる。上述
した有効量は、薬学的に許容される賦形剤と会合させた服用単位中、好適には約
1O−ffiから約IQ−’mg、更により好適には約10−’mgのノイラミ
ニダーゼである。好適な担体は0.9%の塩化ナトリウム中0.1%のフェノ
ルである(USP)。
他のウィルス感染、例えばライノウィルスおよびインフルエンザ感染をノイラミ
ニダーゼ型蛋白質で治療することに関する報告が存在してはいるが、これらの報
告では極めて高い服用量でノイラミニダーゼが用いられていることを特記する。
例えば、ヨーロッパ特許番号0004214には、上述したウィルスの治療で3
00Uから5000Uのノイラミニダーゼを投与することが開示されている。こ
の量は、1服用量たり約15mgから250mgのノイラミニダーゼに相当して
いる。本発明では、このノイラミニダーゼ服用範囲は0.0001mgから0.
01mgである。従って、この′ 214特許に開示されている最小服用量は、
本発明で有効な最小服用量の150.000倍であり、そして本発明に従う最大
服用量の1,500倍である。その′ 214特許が教示している高濃度でノイ
ラミニダーゼを投与すると、幅広い種類の副作用が生じる可能性があり、これら
の副作用には、アレルギー反応細胞表面蛋白質との交差反応性、並びにこの蛋
白質を後で投与することに関するアナフィラキシ−反応の可能性が含まれる。そ
の゛ 214特許が教示している濃度では、如何なるヘルy関連疾患においても
、本方法が示す治療学的効果は観察されない。
このノイラミニダーゼは、静脈、筋肉内および皮下ルートを含む準的な方法で
投与され得る。このノイラミニダーゼはまた舌下および鼻内ルートでも投与され
得る。1服用内の有効ノイラミニダーゼ量は極めて低いことから、本発明に従う
組成物は経皮肛門経由または経口でも投与され得る。この服用単位は液状もし
くは固体状のどちらであってもよい。典型的には、この服用単位は最大で1日当
たり約15回に及んで投与され得る。
以前に示された実験とは対照的に、この新規な低用量投与は、好適には、病変部
位の感染細胞に直接投与されるのではなく、好適には、体自身の防御システム
その病気状態の逆転を引き出すように全身投与され得る。この低用量でノイラミ
ニダーゼを全身投与することは、そのヘルペス感染細胞に直接作用するものでは
ないと考えられる。ノイラミニダーゼを直接組織培養物に添加する場合、即ちそ
れをH3V感染細胞に作用させる場合、本発明で用いるよりもずっと高い濃度の
ノイラミニダーゼが用いられている。例えば、細胞培養物の研究で用いられてい
るノイラミニダーゼは、免疫補体が機能する度合見付ける目的で用いられてい
る場合、1.000−10.000個のラビット角膜細胞当たり0゜03mgの
ノイラミニダーゼ蛋白質であるように高((H,HatanoおよびJ、0. 
Oh、 Current Eye Res、 6.53−57頁(1987)参
照)、モして溶菌増強を見付ける目的で用いられている場合、100,000個
の培養ヒト細胞当たり3mgのノイラミニダーゼ蛋白質である(i、^、F、 
TompkinS池、J、 Immunol、 116.489−495頁(1
976)参照)。これらのインビトロ試験におけるこのよう餐ユ細胞当たり10
3ggの濃度は、本発明で体細胞当たりに用いる→用量よりも約10兆倍高い濃
度である。
以下に示す説明で範囲が限定されることを望むものではないが、本発明の機構
関して、体の免疫システムまたは種々の代謝産物が有効にその感染細胞を抑制ま
たは標的にすることができるようにこの体に負のフィードバック機構を開始させ
るには、このように少量の蛋白質を投与することで充分であると考えられる。こ
の理論の下で、この低レベルのノイラミニダーゼまたはそれの誘導体は、異常な
合成/分解過程を補正するシグナルをその体に与える。この体のセンサー類が、
次に、ヘルペスに感染したか或はそれを発現する細胞を適当に認識するに必要な
免疫成分またはメツセンジャー代謝産物を産生ずるように調整することにより、
異常なプロセシングが緩和される。恐らくは、この免疫システムと共に内分泌物
およびCNS制御システムが、このヘルペス病の症状を逆転する機構を通して機
能するノイラミニダーゼを用いた低用量治療に応答して、完全な調節を行う役割
を果すのであろう。
以下に示す実施例を用いて本発明の更に一層の説明を行うが、これは如何なる様
式でも本発明の範囲に制限を与えるものと解釈されるべきではない。それとは対
照的に、明らかに、ここに示した記述を読んだ後の本分野の技術者が思い付く可
能性のある、本発明の精神および/または添付請求の範囲の範囲から逸脱するこ
とのない他の種々の具体例、修飾形およびそれらの同等物に対する手段と成り得
るものと理解されるべきである。
実施例■
口のヘルペス内寄生用治療剤で、40女性被験者を治療した。この患者に、
15分間隔で2時間半、0.9%のNaCl中0.1%のフェノールを50ミク
ロリ量1トル用いこの中に入れた10−’mgのノイラミニダーゼ(SigrA
a Che+*1cal’Company、 St、 Louis、 Mo)か
ら成る舌下服用を受けさせ、この間に病変の痛みが完全になくなった。次の
病変の痛みが戻ったため、治療を再び始める。2時間治療した後、この病変の痛
みは再びなくなった。このヘルペス病変は数日以内に治癒し、それ以前の20年
間にその患者がしばしば(月毎に)起こしていたようには再発しなかった。
実施例ll
37オの男性被験者は、この治療剤で初めて治療する前約1カ月に渡り、ひど(
痛みを伴う帯状はう疹を有していた。0.9%のNaC1中0.1%のフェノー
ルの中に10−’mgのノイラミニダーゼが入っている50ミクロリツトルを舌
下で1時間毎に12回服用させた後、劇的に痛みがなくなった。この患者は、最
初の治療段階の後3日間に渡って痛みを感じなかった。4日目に若干の痛みを経
験したことから、この時点で彼は2時間に渡る15分毎の舌下投与を開始した。
この治療後痛みがな(なった。彼を3週間、1日当たり1回の用量から成る維持
治療養生に置いた。17力月の追跡観察をしている間、彼は帯状はう疹に関連し
た症状から完全に解放されたままであった。
実施例lll
33才の患者は、1列置たり数回の割合で再発が生じる10年間のロヘルペス経
歴を有していた。病変はひどく、突発がひどいことからその患者はしばしば吐き
気を催していた。過去の経歴に従い、もしこの患者が病変の突発に関して何も対
策を取らないと、この感染(発熱、動悸)期間が通常3から4日間続いた後、こ
の状態が完全に治癒するまでに2週間かかった。
本治療剤を用いた治療を補始して初めてこの患者が病変に気が付いた時点で、彼
は、そのi11時間、燃えるような感じがなくなるまで15分毎に、0.1%
のフェノールが入っている0、9%のNaC1液50ミクロリツトル当たり10
−’mgのノイラミニダーゼから成る服用単位を取り始めた。非常に早い段階、
即ち病変が容易に見えるようになる前のかゆい感じが始まる時点で、この病変を
発見することができた場合、この病変が充分に進展することはなく、完全なほう
疹が現れる前に止まった。
この患者は、彼女のロヘルペスを治療する目的で取った他の薬剤を用いたのでは
、上記は不可能であったと報告した。この患者がもし充分早い時期に治療を受け
ないか、或はこの患者がっている間にその病変が一晩で進行した場合、このほ
う疹は痛みを伴うことから、彼女に吐き気を催させることになった。この服用を
舌下で数回受ける内に、感染と痛みのレベルが低くなる形態の軽減を経験すると
共に、それで生じる吐き気が少なくなる。その結果として、突発の頻度もまた劇
的に減少した。
実施例IV
生殖器ヘルペスであると診断された21才の女性は、頻繁にH3V−2感染が現
れる3年に渡る経歴を有していた。最初に不快な症状を感じた後1日に4回、5
0ミクロリツトル当たり10−’mgの本治療剤を用いた舌下治療を開始した後
、このH3V症状は、完全に膨らんだ病気状態にまで進行することなく、遮断
れそして逆転した。H3V症状がなくなった後2日間、予防のための治療を継続
し7た。この患者は、今日まで(1年間)ヘルペス症状のないままである。
実施例■
舌の下に痛みfWう大きな病変を有する40才の女性に、200ミクロリツトル
当たりio−’mgの本治療剤を皮下注射で投与することによって治療した。治
療を開始して6時間以内にこの痛みは劇的に減少し、そして次の朝までに完全に
なくなった。更に3日間予防のための皮下治療を継続した。最初に治療してから
5日以内に、この病変は完全に治癒した。
実施例VI
Epstein−Barrウィルスに関連した病気である慢性疲労症候群に関し
て、年令が45.53および67オの患者3人を治療した。1日当たり3回10
”mgの用量でノイラミニダーゼを3日間舌下投与した。これらの患者の3人全
てが、この養生で際だった改良を示した。
実施例Vll
Epstein−Barrウィルスに関連した鼻咽頭癌を有する患者は、外科
術を受けた後、放射線化学治療を受けた。この治療では、この腫瘍の拡大と成
長を止めることはできなかった。シクロホスファミドの治療を受けて1週間後、
ノイラミニダーゼの投与(日に4回)を開始した。ノイラミニダーゼ治療を3週
間行った後、この化学治療で引き起こされたひどい末梢神経障害の症状が逆転す
ることが示された。
勿論、上記は本発明の好適な具体例にのみ関するものであり、添付請求の範囲の
中に挙げる如き本発明の精神および範囲から逸脱しない限り数多くの修飾形また
は変更が成され得るものと理解されるべきである。
フロントページ続き
(81)指定国 EP(AT、BE、CH,DE。
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